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      用可溶性I型補(bǔ)體受體(sCR1)治療慢性腎病的制作方法

      文檔序號:909086閱讀:343來源:國知局
      專利名稱:用可溶性I型補(bǔ)體受體(sCR1)治療慢性腎病的制作方法
      技術(shù)領(lǐng)域
      本發(fā)明涉及藥物組合物,所述藥物組合物用于治療與最終損害腎功能的旁路途徑補(bǔ)體活化調(diào)節(jié)異常相關(guān)的疾病,特別是非典型性溶血性尿毒性綜合癥(aHUS)和致密沉積物病(DDD,也稱為II型膜 增生性腎小球性腎炎或MPGN2),以及最近報道的被稱為具有分離的C3沉積物的腎小球性腎炎(GN-C3)或C3腎小球病的綜合癥。具體地,本發(fā)明涉及包含可溶性I型補(bǔ)體受體(sCRl)的藥物組合物治療此類疾病的用途。
      背景技術(shù)
      補(bǔ)體系統(tǒng)包含多于40種不同的蛋白質(zhì),它們通過三條不同的活化途徑直接或間接介導(dǎo)對微生物、外源顆粒和改變的自身細(xì)胞的攻擊和消除:經(jīng)典途徑、旁路途徑和凝集素途徑(參見The Complement System,第二版修訂版,Rother等人(編著);SpringerVerlag, 1998)。補(bǔ)體系統(tǒng)是先天免疫的主要組分,是對感染的中心宿主防御。通過涉及抗原-抗體復(fù)合物的經(jīng)典途徑、通過凝集素途徑或通過涉及某些細(xì)胞壁多糖的識別的旁路途徑的補(bǔ)體級聯(lián)的活化介導(dǎo)多種活性,包括微生物的裂解、趨化性、調(diào)理作用、血管和其他平滑肌細(xì)胞的刺激、肥大細(xì)胞的脫粒、小血管通透性的增加、白細(xì)胞的定向遷移和B淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的活化。膜攻擊復(fù)合物(MAC)是活化的補(bǔ)體級聯(lián)的終產(chǎn)物。它是細(xì)胞溶解性多蛋白質(zhì)復(fù)合物,對病原體是致命的,并且在亞溶解水平導(dǎo)致細(xì)胞因子和生長因子例如β -FGF和VEGF從成核細(xì)胞(例如平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞)釋放。一些人類疾病的特征是通過一個或多個這些活化途徑的不需要的補(bǔ)體級聯(lián)活化,這由升高的典型活化標(biāo)志物(如補(bǔ)體級聯(lián)的下游組分,例如補(bǔ)體系統(tǒng)的切割產(chǎn)物和抑制劑-蛋白酶復(fù)合物)的水平反映。特異性C3轉(zhuǎn)化酶蛋白水解切割C3在補(bǔ)體活化中起主要作用。C3轉(zhuǎn)化酶生成C3b的形式,其代表了新C3轉(zhuǎn)化酶分子的可能的組分,從而刺激級聯(lián)。自身細(xì)胞和組織的保護(hù)通常被以流體相(可溶形式)和/或膜結(jié)合形式存在的特異性補(bǔ)體調(diào)控蛋白或抑制劑緊密調(diào)控。膜結(jié)合補(bǔ)體調(diào)控蛋白包括結(jié)合C3b和C4b,分解C3轉(zhuǎn)化酶并允許因子I降解C3b/C4b的I型補(bǔ)體受體(CRl或⑶35);與C3b結(jié)合并分解C3/C5轉(zhuǎn)化酶的衰變加速因子(DAF或CD55);以及結(jié)合C3b和C4b以允許其被因子I降解的膜輔因子蛋白(MCP或CD46)。除了錨定于膜上的補(bǔ)體調(diào)控蛋白,可溶性調(diào)控蛋白因子H通過附著于自身細(xì)胞的多陰離子表面,在此增加補(bǔ)體抑制潛能,作為細(xì)胞的有力的保護(hù)因子的發(fā)揮作用(Jozsi等人,Histol.Histopathol.,19:251-8 (2004))。因子H的保護(hù)活性是通過其有效減短旁路C3轉(zhuǎn)化酶的壽命實現(xiàn)的,所述有效減短旁路C3轉(zhuǎn)化酶的壽命是通過(I)與共價結(jié)合的C3b結(jié)合并取代Bb (衰變加速),和(2)催化通過絲氨酸蛋白酶因子I的蛋白水解性切割(輔因子活性:產(chǎn)生例如iC3b、C3c)使C3b永久失活實現(xiàn)的(The ComplementSystem,第 2 版修訂版,Rother 等人(編著);Springer Verlag, 1998 ;第 28, 34-7 頁)。通過因子H依靠C端短共有重復(fù)序列與位于表面的蛋白多糖結(jié)合促進(jìn)因子H在表層的外相(約20-140nm)作為因子I的輔因子活性(Jozsi等人(2004),見上文)。因子H的保護(hù)性潛力局部地限制了補(bǔ)體級聯(lián)的進(jìn)展。這對表達(dá)少量錨定于膜的補(bǔ)體調(diào)控子的細(xì)胞或完全沒有此類補(bǔ)體調(diào)控蛋白的組織(例如腎小球基膜)特別重要(Hogasen等人,J.Clin.1nvest.,95:1054-61(1995)) ο由于例如降低或消除的因子H表達(dá),或?qū)е庐a(chǎn)生無功能性或具有降低的功能性的突變體因子H的因子H基因的突變,所導(dǎo)致的因子H蛋白的顯著減少或缺乏已被證明是疾病(例如非典型性溶血性尿毒性綜合癥(aHUS)、致密沉積物病(DDD,也稱為II型膜增生性腎小球性腎炎或MPGN2)以及具有分離的C3沉積物的腎小球性腎炎(GN-C3,有時也稱為C3腎小球病或C3G))的一個可能病因。這些疾病最終損害腎功能。由于腎小球膜缺乏內(nèi)源性補(bǔ)體調(diào)控膜蛋白,在此位置發(fā)生連續(xù)的C3切割,導(dǎo)致補(bǔ)體活化產(chǎn)物的沉積,導(dǎo)致C3轉(zhuǎn)化酶介導(dǎo)的腎小球基膜和上皮小管和內(nèi)皮細(xì)胞的損害、通過細(xì)胞外基質(zhì)和/或補(bǔ)體系統(tǒng)組分(例如C3切割產(chǎn)物)和抗體的沉積的膜增厚,并因此導(dǎo)致有缺陷的濾過(蛋白尿)。致密沉積物病(DDD),也稱為II型膜增生性腎小球性腎炎或MPGN2,是罕見疾病,其特征是在腎小球毛細(xì)管壁的基膜內(nèi)的含有補(bǔ)體的密集沉積物,然后毛細(xì)血管壁增厚、系膜細(xì)胞增殖和腎小球纖維化(Ault, P·ediatr.Nephrol.,14:1045-53 (2000))。除了 DDD,有兩種其他類型的膜增生性腎小球腎炎,即I型和III型(分別是MPGNl和MPGN3)。膜增生性腎小球腎炎是具有多種并且通常不清楚的病因的疾病,在兒童和成人中分別占腎病綜合癥主要腎病因的 4%和 7% (Orth 等人,New Engl.J.Med.,338:1202-1211 (1998))。I型和III型膜增生性腎小球腎炎(MPGN)是免疫復(fù)合物介導(dǎo)的疾病的變體;與之相反,II型MPGN與免疫復(fù)合物沒有已知的關(guān)聯(lián)(Appel等人,"Membranoproliferativeglomerulonephritistype II (Dense Deposit Disease):an update, " J.Am.Soc.Nephrol.,16:1392-1403(2005))。DDD在兒童MPGN病例中占不到20%,在成人病例中只占百分之幾(Orth等人,1998,見上文;Habib 等人,Kidney Int.,7:204-15 (1975) ;Habib 等人,Am.J.KidneyDiseas.,10:198-207 (1987))。兩性都被均等地影響,診斷通常在表現(xiàn)出非特異性發(fā)現(xiàn)例如血尿、蛋白尿、急性腎綜合癥或腎病綜合癥的5至15歲的兒童中進(jìn)行(Appel等人.,2005,見上文)。超過80%的DDD患者也是血清C3腎因子(C3NeF)陽性的,所述C3腎因子是針對補(bǔ)體級聯(lián)旁路途徑的轉(zhuǎn)化酶C3bBb的自身抗體(Schwertz等人,Pediatr.AllergyImmunol.,12:166-172 (2001))。C3NeF見于多達(dá)一半患有I型和III型MPGN的患者和健康個體中,使得腎小球基膜(GBM)中致密沉積物的電子顯微證明成為DDD確診所必需的(Appel等人.,2005,見上文)。這一形態(tài)學(xué)標(biāo)志是DDD的特征,也是“致密沉積物病”或“DDD”成為此MPGN的更常用術(shù)語的原因。C3NeF自身抗體在超過50%的DDD患者的病程中始終存留(Schwertz等人,2001)。它的存在通常與補(bǔ)體活化的證據(jù),例如CH50的減少、C3的減少、C3dg/C3d的增加以及補(bǔ)體級聯(lián)旁路途徑的持續(xù)高水平活化相關(guān)。在DDD中,C3NeF與C3bBb (或組裝的轉(zhuǎn)化酶)結(jié)合以延長此酶的半壽期,導(dǎo)致持續(xù)的C3消耗,壓倒控制C3bBb和補(bǔ)體活化水平的正常調(diào)控機(jī)制(Appel等人.,2005,見上文)。大部分DDD患者沒有因子H的致病突變,然而兩種H因子和補(bǔ)體因子H相關(guān)5基因(CFHR5)的一些等位基因優(yōu)先地與 DDD 相關(guān)聯(lián)(Abrera_Abeleda,M.A.,等人,Journal of Medical Genetics, 43:582-589(2006))。DDD的自發(fā)緩解不常見(Habib等人,1975,見上文;Habib等人,1987,見上文;Cameron等人,Am.J.Med.,74:175-192 (1983))。更常見的結(jié)果是腎功能的慢性惡化,在約一半患者中在診斷后10年內(nèi)導(dǎo)致晚期腎病(ESRD) (Barbiano di Belgiojoso等人,Nephron.,19:250-258 (1977)) ;Swainson 等人,J.Pathol.,141:449-468 (1983))。在一些患者中,在不存在明顯引發(fā)事件下,發(fā)生蛋白尿迅速波動,有急性腎惡化現(xiàn)象;在其他患者中,盡管有持續(xù)的蛋白尿,疾病保持穩(wěn)定數(shù)年。非典型性溶血性尿毒性綜合癥(aHUS)由微血管病性溶血性貧血、血小板減少癥和腎衰竭三者組成。盡管罕見,aHUS是嚴(yán)重的疾病,急性期死亡率高達(dá)25 %,50 %發(fā)展為晚期腎病((Noris,M.,等人,N.Engl.J.Med.,361:1676-1687 (2009))。研究已將非典型性溶血性尿毒性綜合癥與補(bǔ)體系統(tǒng)不受控的活化相聯(lián)系。約一半aHUS患者在分別編碼補(bǔ)體調(diào)控蛋 白補(bǔ)體因子H、因子I和膜輔因子蛋白的CFH、CFI和MCP中有突變。也報道了旁路途徑級聯(lián)的關(guān)鍵蛋白、補(bǔ)體因子B(CFB)和C3中的獲得功能性突變(Goicoechea de Jorge, E.等人.,Proc.Natl.Acad.Sc1.USA, 104:240-245 (2007);Fremeaux-Bacchi, V.等人,Blood, 112:4948-4952 (2008))。最近,已經(jīng)將編碼凝血調(diào)節(jié)蛋白的基因(THBD)中的突變與aHUS相關(guān)聯(lián)(Delvaeye,M.,等人,N.Engl.J.Med.,361:345-357(2009)),凝血調(diào)節(jié)蛋白是具有抗凝活性的膜結(jié)合糖蛋白,它調(diào)節(jié)細(xì)胞表面的補(bǔ)體活化。最后,以零星形式說明了與抗CFH自身抗體相關(guān)聯(lián)的aHUS,大部分與因子H相關(guān)蛋白I 和 3 的缺陷相關(guān)(Moore, 1.,等人,Blood, 115:379-387 (2009))。用重組或血漿純化的era、MCP、CFI和THBD進(jìn)行的體外功能測試都證明aHUS相關(guān)的突變損傷調(diào)控蛋白控制內(nèi)皮細(xì)胞表面上補(bǔ)體旁路途徑活性的能力(Noris,M等人,2009,見上文)。另一方面,CFB和C3中的獲得功能性突變導(dǎo)致C3轉(zhuǎn)化酶的功能亢進(jìn)性組分,導(dǎo)致補(bǔ)體在體外沉積在細(xì)胞表面(Goicoechea de Jorge, E.等人,2007,見上文;Fremeaux-Bacchi, V.等人.,2008,見上文)。這些發(fā)現(xiàn)表明aHUS是內(nèi)皮細(xì)胞上過度補(bǔ)體活化的疾病,所述過度補(bǔ)體活化最終導(dǎo)致腎微血管血栓形成。因子H替換治療尤其被提出用于aHUS和DDD患者(參見例如美國專利公開2009-0118163),然而在正常水平的非功能性突變體因子H導(dǎo)致的疾病中有困難。過去不知道解決通過旁路途徑的持續(xù)補(bǔ)體活化是否是有效療法,對新的治療方法的持續(xù)需求是顯而易見的。發(fā)明概述本發(fā)明涉及可溶性I型補(bǔ)體受體蛋白用于腎病,特別是非典型性溶血性尿毒性綜合癥(aHUS)、致密沉積物病(DDD,也稱為II型膜增生性腎小球性腎炎或MPGN2),以及具有分離的C3沉積物的腎小球性腎炎(GN-C3,有時也稱為C3腎小球病或C3G)的治療療法的用途。因此,一方面,本發(fā)明提供用于治療aHUS、DDD或GN-C3的新藥物組合物,其包含有效地抑制補(bǔ)體的量的可溶性CRl蛋白和可藥用的載體。
      另一方面,本發(fā)明涉及可溶性I型補(bǔ)體受體(sCRl)多肽在特征為不希望的旁路途徑補(bǔ)體活化的腎病的治療中的用途。在本發(fā)明優(yōu)選的方面,用于本文的方法的sCRl多肽選自至少包含短共有重復(fù)序列8-11的CRl片段;至少包含短共有重復(fù)序列15-18的人CRl片段;包含人CRl短共有重復(fù)序列8-11和15-18的可溶性CRl多肽;包含長同源重復(fù)序列B的人CRl片段;包含長同源重復(fù)序列C的CRl片段;包含長同源重復(fù)序列B和C的人CRl片段;包含長同源重復(fù)序列B、C和D的CRl片段;至少包含長同源重復(fù)序列A和B的人CRl片段;包含長同源重復(fù)序列A、B和C的人CRl片段;包含長同源重復(fù)序列A、B、C和D的人CRl片段;包含CRl細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域的人CRl片段;包含CRl細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域并缺失N端LHR A的CRl片段(sCRl [desLHR-A]);具有改善體內(nèi)血清半壽期的經(jīng)修飾的糖基化的可溶性CRl多肽;具有經(jīng)修飾以表現(xiàn)唾液酰Lewis X部分的糖基化的可溶性CRl多肽(SCRl_SLex);具有連接于載體分子的兩個或更多CRl多肽部分的可溶性CRl構(gòu)建體;及其組合。在本發(fā)明的另一方面,用于本文公開的方法的sCRl多肽或其片段表現(xiàn)選自以下的補(bǔ)體調(diào)控活性:⑴結(jié)合C3b的能力;(ii)結(jié)合C4b的能力;(iii)結(jié)合C3b和C4b的能力;(iv)因子I輔因子活性;(V)抑制經(jīng)典C3轉(zhuǎn)化酶活性的能力;(vi)抑制旁路C3轉(zhuǎn)化酶活性的能力;(vii)抑制經(jīng)典C5轉(zhuǎn)化酶活性的能力;(viii)抑制旁路C5轉(zhuǎn)化酶活性的能力;Qx)抑制嗜中性粒細(xì)胞氧化爆發(fā)(oxidative burst)的能力;(x)抑制補(bǔ)體介導(dǎo)的溶血作用的能力;(xi)抑制C3a生產(chǎn)的能力;和(xii)抑制C5a生產(chǎn)的能力。在本發(fā)明的另一個方面,sCRl多肽或其片段表現(xiàn)上述活性的組合。在另一方面,用于本文公開的方法的sCRl多肽或其片段表現(xiàn)抑制通過經(jīng)典活化途徑和旁路活化途徑的補(bǔ)體活化的能力。本發(fā)明的另一方面涉及可溶性I型補(bǔ)體受體(sCRl)多肽在治療哺乳動物(包括人)中的特征為不希望的旁路途徑補(bǔ)體活化的腎病中的用途。

      在本發(fā)明的另一方面,特征為不希望的旁路途徑補(bǔ)體活化的腎病導(dǎo)致腎組織中C3沉積。在本發(fā)明的一方面,本文描述的sCRl多肽在治療腎病中的用途導(dǎo)致腎組織中進(jìn)一步的C3沉積的減少和/或至少部分地逆轉(zhuǎn)現(xiàn)有的C3沉積并減少腎組織中進(jìn)一步的C3沉積。在本發(fā)明的另一方面,可溶性I型補(bǔ)體受體(sCRl)多肽在治療特征為不希望的旁路途徑補(bǔ)體活化的腎病中的用途減少腎損傷,減少進(jìn)一步腎損傷和/或至少部分低逆轉(zhuǎn)現(xiàn)有的腎損傷。在本發(fā)明的另一方面,可溶性I型補(bǔ)體受體(sCRl)多肽在治療特征為不希望的旁路途徑補(bǔ)體活化的腎病中的用途減少腎功能惡化和/或改善腎功能。在本發(fā)明的一方面,改善的腎功能是如由i)減少的蛋白尿,ii)減少的血清肌酸酐,和/或iii)改善的腎小球濾過率中一個或多個所指示的。在本發(fā)明的另一方面,可溶性I型補(bǔ)體受體(sCRl)多肽在治療特征為不希望的旁路途徑補(bǔ)體活化的腎病中的用途增加C3的血清水平。本發(fā)明的另一方面涉及治療DDD的方法,包括向患有DDD的哺乳動物對象施用有效抑制旁路途徑補(bǔ)體活化的量的可溶性CRl蛋白。本發(fā)明的另一方面涉及治療aHUS的方法,包括向患有aHUS的哺乳動物對象施用有效抑制旁路途徑補(bǔ)體活化的量的可溶性CRl蛋白。本發(fā)明的另一方面涉及治療GN-C3的方法,包括向患有GN-C3的哺乳動物對象施用有效抑制旁路途徑補(bǔ)體活化的量的可溶性CRl蛋白。本發(fā)明的另一方面涉及治療DDD的方法,包括向患有DDD的哺乳動物對象全身施用有效抑制旁路途徑補(bǔ)體活化的量的可溶性CRl蛋白。在此方面,可溶性CRl蛋白的施用可以是靜脈內(nèi)(IV)、皮下(SC)、肌肉內(nèi)(IM)、動脈內(nèi)、腹膜內(nèi)(IP)、鞘內(nèi)、肺或口腔施用。本發(fā)明的另一方面涉及治療aHUS的方法,包括向患有aHUS的哺乳動物對象全身施用有效抑制旁路途徑補(bǔ)體活化的量的可溶性CRl蛋白。在此方面,可溶性CRl蛋白的施用可以是靜脈內(nèi)(IV)、皮下(SC)、肌肉內(nèi)(IM)、動脈內(nèi)、腹膜內(nèi)(IP)、鞘內(nèi)、肺或口腔施用。本發(fā)明的另一方面涉及治療GN-C3的方法,包括向患有GN-C3的哺乳動物對象全身施用有效抑制旁路途徑補(bǔ)體活化的量的可溶性CRl蛋白。在此方面,可溶性CRl蛋白的施用可以是靜脈內(nèi)(IV)、皮下(SC)、肌肉內(nèi)(IM)、動脈內(nèi)、腹膜內(nèi)(IP)、鞘內(nèi)、肺或口腔施用。也考慮用于治療DDD、GN_3C或aHUS的藥物組合物,其包含可溶性I型補(bǔ)體受體和可藥用的稀釋劑,載體或賦形劑。也考慮可溶性I型補(bǔ)體受體在制造用于治療DDD、GN-C3或aHUS的藥物中的用途。附圖簡述

      圖1圖示了 sCRl對旁路途徑(AP)補(bǔ)體活化的劑量依賴性抑制。圖2圖示了 aHUS患者和DDD患者的體外溶血測定結(jié)果,顯示sCRl在兩類患者中,甚至在存在C3NeF的DDD患者中是C3轉(zhuǎn)化酶活性的有力的抑制劑。圖3圖示了以50mg/kg注射的單次劑量的sCRl的Cfh-/-小鼠中的C3水平的體內(nèi)研究的結(jié)果。注射了 sCRl的小鼠中的C3水平在24小時后顯著增加。圖4是比較用單次劑量的sCRl處理的Cfh-/-測試動物(注射I和注射2)與陰性對照(未處理和PBS)在48小時時腎中C3沉積的組織病理學(xué)切片。圖5圖示了在0、24和48小時時以25mg/kg和50mg/kg的劑量注射的3次劑量的sCRl的Cfh-/-tg_m小鼠中C3濃度的體內(nèi)研究結(jié)果。在O、12、36和60小時時測量C3濃度。圖6是比較用單次劑量的sCRl (25mg/kg和50mg/kg)處理的Cfh-/_tg_m小鼠測試動物與陰性對照(Omg/kg)在注射后60小時時腎中C3沉積的組織病理切片。發(fā)明詳述本發(fā)明基于以下重要而出乎意料的發(fā)現(xiàn):施用補(bǔ)體抑制性蛋白,特別是可溶性CRl能有效抑制患者中的旁路途徑補(bǔ)體活性,所述患者患有慢性腎病/腎小球病,特別是非典型性溶血性尿毒性綜合癥(aHUS)、致密沉積物病(DDD,也稱為II型膜增生性腎小球性腎炎或MPGN2)以及具有分離的C3沉積物的腎小球性腎炎(GN-C3,有時也稱為C3腎小球病或C3G)。為使本發(fā)明可更完整地被理解,限定了以下術(shù)語。

      如本文所用的術(shù)語“腎病”或“腎變病”指腎的損傷、疾病或病癥,包括與不希望的旁路途徑補(bǔ)體活化和/或腎組織中補(bǔ)體活化產(chǎn)物的沉積相關(guān)的疾病/病癥,包括非典型性溶血性尿毒性綜合癥(aHUS)和/或致密沉積物病(DDD)和/或具有分離的C3沉積物的腎小球性腎炎(GN-C3)。如本文所用的術(shù)語“補(bǔ)體抑制性蛋白”指對補(bǔ)體活化具有負(fù)調(diào)控活性的任何補(bǔ)體調(diào)控蛋白。用于本發(fā)明的補(bǔ)體抑制性蛋白具體地包括可溶性I型補(bǔ)體受體(sCRl)、C4結(jié)合蛋白(C4-P)、衰變加速因子(DAF)、膜輔因子蛋白(MCP)和因子H。如本文所用,術(shù)語“可溶性I型補(bǔ)體受體”、“可溶性CRl多肽”或“可溶性CRl ”或“sCRl”將用于指全長人CRl蛋白的部分,所述部分與天然CRl蛋白相反,不作為跨膜蛋白表達(dá)于細(xì)胞表面但仍表現(xiàn)出補(bǔ)體調(diào)控活性,例如結(jié)合C3b、結(jié)合C4b、抑制經(jīng)典補(bǔ)體活化途徑和/或旁路補(bǔ)體活化途徑和/或凝集素補(bǔ)體活化途徑的能力等。特別地,基本缺少跨膜區(qū)的CRl多肽,或者優(yōu)選地包含全部或部分CRl的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域并保持補(bǔ)體調(diào)控活性的CRl多肽是可溶性CRl多肽。在優(yōu)選的實施方式中,用于本發(fā)明的可溶性CRl多肽是由在其中表達(dá)該多肽的細(xì)胞分泌的。適當(dāng)?shù)目扇苄訡Rl多肽和制劑在例如美國專利號5,981,481 ;美國專利號5,456,909 ;和美國專利號6,193,979中詳細(xì)說明,將所述專利并入本文作為參考。優(yōu)選具有至少一個完整的C3b/C4b結(jié)合位點(diǎn)的可溶性CRl多肽,因為此類分子具有阻斷通過經(jīng)典活化途徑和旁路活化途徑的補(bǔ)體活化的能力。具體的補(bǔ)體抑制性蛋白包括通過截斷或切出不需要的多肽區(qū)段生產(chǎn)的此類蛋白的片段,只要保留有補(bǔ)體調(diào)控活性。也考慮通過一個或多個氨基酸替換或連接到其他結(jié)構(gòu)(例如載體蛋白或免疫球蛋白恒定區(qū))得到的衍生物,同樣只要保留有補(bǔ)體調(diào)控活性。特別地,優(yōu)選具有兩個完整的C3b/C4b結(jié)合位點(diǎn)(具體地,短共有重復(fù)序列(SCR) 8-11和15-18)中的至少一個的可溶性CRl多肽,因為此類分子將保留阻斷通通過旁路補(bǔ)體途徑的補(bǔ)體活化的能力。具體涉及如美國專利號6,193,979中所述的具有經(jīng)修飾以表現(xiàn)唾液酰Lewis X部分的糖基化的可溶性CRl多肽(SCRl-SLex);如美國專利號5,456,909中所述的具有增長的體內(nèi)半壽期的可溶性CRl的新糖形制劑;的具有兩個或更多個與載體分子連接的CRl部分的可溶性構(gòu)建體,例如,如美國專利號6,458,360中所述的sCRl-F (ab) 2融合蛋白。也考慮如美國專利號6,713,606中公開的具有至少一個完整的C3b或C4b結(jié)合位點(diǎn)的可溶性CRl多肽,所述至少一個完整的C3b或C4b結(jié)合位點(diǎn)與脂肽共價連接以協(xié)助在細(xì)胞表面上定位。更優(yōu)選地,本發(fā)明的方法利用包含成熟人CRl的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域(SEQ ID NO: I)的多肽。如本文所用,術(shù)語“治療”指減輕疾病或病癥的一種或多種癥狀、抑制疾病或病癥的發(fā)展、阻止疾病或病癥·的發(fā)展或逆向發(fā)展(導(dǎo)致逆轉(zhuǎn))或防止疾病或病癥發(fā)作的任何方案。治療包括預(yù)防,包括但不要求疾病或病癥的痊愈。如本文所用,術(shù)語“疾病”和“病癥”具有本領(lǐng)域廣泛熟知和了解的含義,包含宿主個體的功能或健康的任何異常狀況。通過直接檢測和/或考慮一個或多個診斷測試的結(jié)果,可由醫(yī)療專業(yè)人員診斷特別的疾病或病癥,例如非典型性溶血性尿毒性綜合癥(aHUS)和/或致密沉積物病(DDD)和/或具有分離的C3沉積物的腎小球性腎炎(GN-C3)。本文描述的“包含”一個或多個提到的元素或步驟的組合物或方法是開放式的,表示提到的元素或步驟是必要的,但可在組合物或方法的范圍內(nèi)加入其它元素或步驟。為避免冗長,也應(yīng)理解,任何被描述為“包含” 一個或多個提到的元素或步驟的組合物或方法也描述了相應(yīng)的、更受限的、“基本由”相同的提到的元素或步驟“組成”的組合物或方法,意味著組合物或方法包括提到的必要的元素或步驟,并且也可包括不實質(zhì)地影響組合物或方法的基本和新穎的特征的額外的元素或步驟。也應(yīng)理解,任何本文中描述為“包含”或“基本由”一個或多個提到的元素或步驟“組成”的組合物或方法也描述了相應(yīng)的、更受限的、封閉式的組合物或方法,“由”提到的成分或步驟“組成”,排除任何其他未提到的元素或步驟。在本文公開的任何組合物或方法中,任何提到的必要元素或步驟的已知或公開的等價物可取代該元素或步驟。本文中所用的其他術(shù)語的限定是本領(lǐng)域技術(shù)人員理解和使用的并且/或從其在文本中的使用,對本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見的??赏ㄟ^使用任何能有效阻斷旁路途徑補(bǔ)體活化的可溶性I型補(bǔ)體受體來實施本發(fā)明的方法。此類補(bǔ)體抑制性蛋白包括例如SEQ ID NO:1的可溶性I型補(bǔ)體受體(sCRl),即包含人CRl的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域,或保留補(bǔ)體抑制特性(例如抑制補(bǔ)體活化、結(jié)合C3b或結(jié)合C3b和C4b或因子I輔因子活性的能力)的CRl的片段。優(yōu)選地,用于本文所述方法的補(bǔ)體抑制性蛋白是可溶(非膜結(jié)合)形式的人CR1,至少包含長同源重復(fù)序列(LHR)B和/或C,優(yōu)選地包含LHR B和C,更優(yōu)選地包含長同源重復(fù)序列A、B和C或A、B、C和D,最優(yōu)選地基本上包含人CRl的整個細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域或分子sCRl [desLHR-A],所述分子是CRl的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域,包括 LHRBCD 但刪去了 N 端 LHR A (參見 Scesney, S.M.等人,Eur.J.1mmunol.,26:1729-35 (1996)) ο適當(dāng)?shù)目扇苄訡Rl多肽和制劑在例如美國專利號5,981,481 ;美國專利號5,456,909 ;和美國專利號6,193,979中詳細(xì)描述。也可使用經(jīng)修飾的sCRl分子,其具有例如經(jīng)修飾的糖基化,例如以改善血清半壽期,如美國專利號5,456,909中所述。也可使用如美國專利號6,193,979所述的具有經(jīng)修飾以表現(xiàn)唾液酰Lewis X部分的糖基化的可溶性CRl多肽(稱為SCRl-SLex)。也可使用具有兩個或更多個與載體分子連接的CRl部分的可溶性構(gòu)建體,例如,如美國專利號6,458,360所述的sCRl-F (ab) 2融合蛋白。如下文更充分地討論,本文證明了施用sCRl減輕了不希望的旁路途徑補(bǔ)體活化的作用,特別是在腎病例如非典型性溶血性尿毒性綜合癥(aHUS)、致密沉積物病(DDD)或具有分離的C3沉積物的腎小球性腎炎(GN-C3)中。因此,我們發(fā)現(xiàn)在相關(guān)的aHUS或MPGN2模型中向?qū)ο笫┯醚a(bǔ)體抑制性蛋白降低和/或減輕旁路途徑和末端補(bǔ)體級聯(lián)的大規(guī)?;罨碗S后補(bǔ)體活化產(chǎn)物(iC3b、C3c、C3d、sMAC)在腎小球基膜中的沉積的發(fā)病機(jī)理。已在體內(nèi)證明sCRl在腎病中 的作用,證明了以前未知的重要方面,即,是否能遞送sCRl從而影響C3在缺乏補(bǔ)體調(diào)控蛋白的特別的組織處(例如腎小球基膜)的沉積,sCRl的調(diào)控活性是否能在體內(nèi)持續(xù)有意義的一段時間從而減輕未調(diào)控的補(bǔ)體活化作用以及作為腎組織中C3沉積的此類外在指標(biāo),以及以使sCRl成為現(xiàn)實的候選治療劑的劑量水平施用sCRl是否能有效?,F(xiàn)在也已證明sCRl可有效地與C3Nef自身抗體競爭并抵消在約85%的DDD患者中發(fā)生的C3Nef介導(dǎo)的補(bǔ)體活化。稱為I型補(bǔ)體受體(CRl)或⑶35的人C3b/C4b受體天然存在于紅細(xì)胞、單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞、粒細(xì)胞、B細(xì)胞、某些T細(xì)胞、脾濾泡樹突狀細(xì)胞和腎小球足狀細(xì)胞的膜上。(Fearon, 1980, J.Exp.Med.,152:20, Wilson, J.G.,等人,1983,J.1mmunol.,131:684)。CRl特異性地結(jié)合C3b、C4b、iC3b和iC4b。CRl能抑制經(jīng)典和旁路途徑C3/C5轉(zhuǎn)化酶并作為通過因子I的C3b和C4b切割的輔因子發(fā)揮作用,表明CRl除了作為受體,也具有補(bǔ)體調(diào)控功能。(Fearon,D.T.,1979,Proc.Natl.Acad.Sc1.U.S.A.,76:5867 ;Iida, K.1.和 Nussenzweig, V.,1981, J.Exp.Med.,153:1138)。在補(bǔ)體活化的旁路途徑中,雙分子復(fù)合物C3bBb是C3蛋白酶(轉(zhuǎn)化酶)。CRl可結(jié)合C3b從而促進(jìn)片段Bb從復(fù)合物解離。在補(bǔ)體活化的旁路途徑中,三分子復(fù)合物C3bC3bBb是C5蛋白酶(轉(zhuǎn)化酶)。CRl可結(jié)合C3bC3b從而促進(jìn)片段Bb從復(fù)合物解離。此外,C3b與CRl結(jié)合使得C3b易受通過因子I的不可逆蛋白水解失活,導(dǎo)致產(chǎn)生C3b的失活的衍生物(即iC3b、C3d和C3dg)。在補(bǔ)體活化的經(jīng)典途徑中,雙分子復(fù)合物C4bC2a是C3轉(zhuǎn)化酶。CRl結(jié)合C4b從而促進(jìn)C2a從復(fù)合物解離。在補(bǔ)體活化的經(jīng)典途徑中,復(fù)合物C3bC4bC2a是C5轉(zhuǎn)化酶。CRl結(jié)合C4b和/或C3b從而促進(jìn)C2a從復(fù)合物解離。結(jié)合使得C4b和/或C3b易受通過因子I的不可逆蛋白水解失活。最后,凝集素途徑(也稱為甘露糖結(jié)合性凝集素或MBL途徑)匯入C3轉(zhuǎn)化酶上游的經(jīng)典途徑。因此,CRl通過其在C3和C5活化步驟對經(jīng)典途徑的抑制性活性抑制凝集素途徑活化。
      因子H具有CRl表現(xiàn)出的某些性質(zhì),但不能有效阻斷兩條活化途徑。因子H只在旁路途徑具有衰變加速活性和因子I輔因子活性。此外,因子H的活性限于非活化表面。這是與CRl的重要區(qū)別,后者在活化和非活化表面都有活性,并因此更適用于發(fā)展中的疾病的情況下?;罨砻婵砂ɡ绱嬖趬乃篮桶l(fā)炎的組織。通過重組DNA方法,通過從表達(dá)的DNA除去跨膜和細(xì)胞質(zhì)區(qū),生成了若干可溶性(非膜結(jié)合的)CRl片段。參見,例如Fearon等人,Intl.Patent Publn.W089/09220,Oct.5,1989??扇苄訡Rl片段是有功能活性的,S卩,取決于CRl片段含有的天然CRl區(qū),保留了結(jié)合C3b和/或C4b、抑制補(bǔ)體活化和表現(xiàn)因子I輔因子活性的能力。此類構(gòu)建體在體外抑制補(bǔ)體活化的結(jié)果,例如嗜中性粒細(xì)胞氧化爆發(fā)、補(bǔ)體介導(dǎo)的溶血作用、C3a和C5a的生產(chǎn)和C5b-9(MAC)的生產(chǎn)??扇苄詷?gòu)建體sCRl/pBSCRlc也在反向被動Arthus反應(yīng)中表現(xiàn)出體內(nèi)活性(Yeh等人,1991, J.1mmunol., 146:250),抑制缺血后心肌炎癥和壞死(Weisman等人,1990,Science, 249:146-151)和提高移植后存活率(Pruitt 等人,1991,J.Surg.Res.,50:350 ;Pruitt 等人,1991, Transplantation, 52:868)。人CRl蛋白的完整cDNA編碼序列和氨基酸序列在美國專利號5,981,481中描述,以并入本文作為參考。全長CRl基因的分離、全長蛋白及其活性片段的表達(dá)和純化,以及全長蛋白和源自全長蛋白的片段的活性的證明在美國專利號5,981,481中描述。用于本發(fā)明的方法的補(bǔ)體抑制性蛋白例如sCRl是用重組DNA技術(shù),在宿主細(xì)胞(例如細(xì)菌細(xì)胞、哺乳動物細(xì)胞或甚至植物細(xì)胞)中表達(dá)蛋白質(zhì)有利地大量生產(chǎn)的。對于本文考慮的補(bǔ)體抑制性蛋白,優(yōu)選哺乳動物細(xì)胞,例如中國倉鼠卵巢(CHO)細(xì)胞、非洲綠猴腎(COS)細(xì)胞或人細(xì)胞、源自視網(wǎng)膜的細(xì)胞(例如PER.C6細(xì)胞)。也考慮酵母表達(dá)、大腸桿菌表達(dá)、桿狀病毒表達(dá)和植物表達(dá),其中非哺乳動物糖基化圖式對生物功能或藥物動力學(xué)沒有顯著影響。生產(chǎn)重組蛋白的其他表達(dá)系統(tǒng)也將用于生產(chǎn)本文考慮的I型補(bǔ)體受體多肽??梢詫⒕幋a所需蛋白的分離的基因插入到適當(dāng)?shù)目寺≥d體中。可使用大量本領(lǐng)域熟知的載體-宿主系統(tǒng)。可能的載體包括但不限于質(zhì)?;蚪?jīng)修飾的病毒。載體系統(tǒng)必須與所用的宿主細(xì)胞相容。此類載體包括但不限于噬菌體例如λ衍生物或質(zhì)粒例如pBR322、pUC或CDM8質(zhì)粒(Seed,1987,Nature,329:840-842)或這些眾所周知是載體的衍生物。可通過轉(zhuǎn)化、轉(zhuǎn)染、感染、電穿孔等將重組分子引入宿主細(xì)胞。美國模式培養(yǎng)物保藏中心(AmericanType Culture Collection),Rockville,MD保藏了生產(chǎn)優(yōu)選形式的sCRl的重組細(xì)胞(登錄號CRL10052)。保藏的細(xì)胞是攜帶編碼人CRl的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域的pBSCRlc/pTCSgpt克隆35.6質(zhì)粒的中國倉鼠卵巢細(xì)胞系DUX Bll0純化形式的此類sCRl多肽是由Celldex Therapeutics, Inc.(Needham, MA)以產(chǎn)品名稱TPlO和名稱CDX-1135生產(chǎn)的。在宿主細(xì)胞中表達(dá)后,可通過標(biāo)準(zhǔn)方法(包括色譜(例如離子交換、親和、和分篩(sizing)柱色譜、高壓液相色譜)、離心、差別性溶解度)或通過蛋白質(zhì)純化的其他標(biāo)準(zhǔn)技術(shù),分離和純化可溶性CRl分子。優(yōu)選的純化方法在美國專利號6,316,604、美國專利號5,252,216和美國專利號5,840,858中描述,它們以引文合并入本文作為參考。可溶性CRl蛋白在調(diào)節(jié)補(bǔ)體介導(dǎo)的疾病(即特征為不適當(dāng)或不希望的補(bǔ)體活化的疾病或病況)中有治療性用途。能結(jié)合C3b和/或保留抑制旁路或經(jīng)典C3或C5轉(zhuǎn)化酶的能力,和/或保留因子I輔因子活性的可溶性CRl蛋白或片段可用于本文公開的方法和用途。在本發(fā)明中,我們已經(jīng)證明可溶性CRl可用于減輕或抑制由DDD和/或aHUS導(dǎo)致的腎病的發(fā)病機(jī)理中的不希望的補(bǔ)體活性。在本發(fā)明的方法中,對患有aHUS、DDD和/或GN-C3的對象施用可溶性CRl多肽,從而減弱補(bǔ)體活化及其在血清C3持續(xù)減少和補(bǔ)體活化產(chǎn)物沉積的發(fā)病機(jī)理中的作用,其中血清C3持續(xù)減少和補(bǔ)體活化產(chǎn)物沉積導(dǎo)致C3轉(zhuǎn)化酶介導(dǎo)的腎小球基膜、上皮小管和內(nèi)皮細(xì)胞損傷,通過細(xì)胞外基質(zhì)和/或補(bǔ)體系統(tǒng)組分(例如C3切割產(chǎn)物)以及抗體的沉積的膜增厚,以及因此導(dǎo)致缺陷的濾過(蛋白尿)。在根據(jù)本發(fā)明的治療DDD、aHUS或GN-C3的方法中,向需要此類治療的哺乳動物對象施用治療活性量的可溶性I型補(bǔ)體受體多肽。優(yōu)選的對象是人。施用的量應(yīng)當(dāng)足以抑制補(bǔ)體活化和/或恢復(fù)正常的旁路途徑調(diào)控。治療有效劑量的確定是在本領(lǐng)域技術(shù)人員的能力范圍內(nèi)的,然而,作為實例,在本文描述的采用全身施用sCRl以治療DDD的方法的實施方式中,人的有效劑量將在0.l-150mg/kg的范圍內(nèi);優(yōu)選地l-100mg/kg,更優(yōu)選地3_75mg/kg,最優(yōu)選地5-60mg/ kg患者體重(例如5mg/kg、10mg/kg、25mg/kg、50mg/kg等)的范圍內(nèi)。施藥途徑可影響推薦的劑量。取決于采用的施藥模式,考慮重復(fù)的全身劑量從而保持有效水平,例如以減弱或抑制患者身體中的補(bǔ)體活化。可溶性CRl可與其他用于DDD和/或aHUS和/或GN-C3的處方治療劑組合或交替施用。為了施藥,可將sCRl或其他治療蛋白配制為適當(dāng)?shù)乃幬锝M合物。此類組合物通常含有治療活性量的sCRl或其他蛋白質(zhì)和可藥用的賦形劑或載體例如生理鹽水、緩沖生理鹽水、鹽溶液(例如BSS )、磷酸鹽緩沖液、葡萄糖或無菌水。組合物也可包含特別的穩(wěn)定劑例如糖,包括甘露糖和甘露醇。多種遞送系統(tǒng)是已知的并可用于遞送根據(jù)本發(fā)明的補(bǔ)體抑制性蛋白質(zhì)例如sCRl多肽,例如封裝于脂質(zhì)體、微?;蛭⒛z囊中。適當(dāng)?shù)氖┧幠J桨ǖ幌抻谄?nèi)、肌肉內(nèi)、腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)、皮下、鞘內(nèi)或硬膜外注射,以及口服或肺遞送??筛鶕?jù)常規(guī)方法,將含有一種或多種用于本發(fā)明的補(bǔ)體抑制性蛋白的藥物組合物配制為用于對患有DDD和/或aHUS和/或GN-C3的個體全身施藥的藥物組合物。通常用于全身施藥的組合物是無菌水緩沖液中的溶液。必要時,組合物也可包括增溶劑和局部麻醉劑例如利多卡因以減輕注射處的疼痛。通常,成分將以單位劑量形式單獨(dú)或混合提供,例如,作為密封的容器(例如安瓿(ampoule)或袋)中的干燥凍干粉劑或無水濃縮物提供,所述容器標(biāo)示了以活性單位計的活性劑的量。當(dāng)要通過注射施用組合物時,可提供用于注射的無菌水或生理鹽水的安瓿,使得成分可在施藥前混合。
      也考慮包含一個或多個容器的藥物包裝,所述容器裝有藥物組合物的一種或多種成分。以下實施例說明本發(fā)明的方法。它們以說明的方式提供,不用于限制。實施例1由人CRl的細(xì)胞外部分組成,在CHO細(xì)胞中生產(chǎn)的重組可溶性I型補(bǔ)體受體(sCRl)用于以下實驗。sCRl 獲得自 Celldex Therapeutics, Inc.(Needham, MA)。補(bǔ)體活性測定使用Wieslab補(bǔ)體AP測定試劑盒(Wieslab AB, Lund,瑞典)在流體相中評價了旁路途徑(AP)補(bǔ)體活性。此方法組合了用于補(bǔ)體活化的溶血測定的原理和經(jīng)標(biāo)記的抗體的使用,所述抗體是由于補(bǔ)體活化所生產(chǎn)的新抗原特異性的。生成的新抗原的量與旁路途徑的功能活性成比例。將20 微升混合的正常血清(Innovative research, Cat#IPLA_CSER, Novo,MI)在含有特異性阻斷劑的340μ I稀釋劑(Wieslab補(bǔ)體AP測定試劑盒;Wieslab AB,Lund,瑞典)中稀釋以確保只有旁路途徑被活化。加入可溶性CRl多肽(TP10,CelldexTherapeutics, Inc.,Needham, MA)至終濃度為 10 μ g/ml、5 μ g/ml、2.5 μ g/ml、l.25 μ g/ml、0.63 μ g/ml、0.31 μ g/ml*0y g/ml。然后將混合物在冰上孵育15分鐘;然后,將每份經(jīng)稀釋的血清以100微升等分試樣轉(zhuǎn)移到微量滴定孔中。在于微量滴定孔中孵育經(jīng)稀釋的血清的過程中,活化開始,所述微量滴定孔涂覆有旁路途徑的特異性補(bǔ)體活化劑,即LPS(脂多糖)。用提供的緩沖液洗孔,并使用提供的磷酸酶標(biāo)記的、針對在MAC形成過程中暴露的新抗原的抗體檢測C5b-9 (MAC)。數(shù)據(jù)顯示sCRl以劑量依賴性方式強(qiáng)烈地抑制旁路途徑的流體相活化(見圖1)。溶血測定羊紅細(xì)胞裂解測定測量細(xì)胞表面上旁路途徑活化后的補(bǔ)體介導(dǎo)的羊紅細(xì)胞裂解。羊紅細(xì)胞一般作為人血清中補(bǔ)體介導(dǎo)的裂解的非活化劑。通過旁路途徑緩慢運(yùn)轉(zhuǎn)(tick-over)而自發(fā)生成的少量C3b分子沉積于羊紅細(xì)胞表面。在正常人血清中,因子H通過N端結(jié)構(gòu)域結(jié)合C3b分子,通過C端結(jié)構(gòu)域結(jié)合羊紅細(xì)胞。這些相互作用保護(hù)羊紅細(xì)胞免受補(bǔ)體,并且沒有觀察到裂解。在將20微升患者A血清(圖2,aHUS,深藍(lán))和羊紅細(xì)胞(50 μ 1,I X 108/ml)在Mg+VEGTA存在下(AP活化是可能的)在37°C混合30分鐘后觀察到溶血。在平行測試中,在加入羊紅細(xì)胞(50 μ I, I XlOVml)前,將多種量的sCRl (至終濃度O μ g/ml、10 μ g/ml、20 μ g/ml、30 μ g/ml、40 μ g/ml)加入相同量的來自患者A的血清(20 μ I)中并在冰上孵育15分鐘。通過加入sCRl大大降低了溶血作用(見圖2)?;颊連患有致密沉積物病(DDD)和非常強(qiáng)的C3NeF活性,這導(dǎo)致不受控的旁路途徑活化,大量消耗C3。因此,旁路途徑補(bǔ)體因子被完全消耗。為測試sCRl能否阻止C3NeF穩(wěn)定C3轉(zhuǎn)化酶,將10 μ I患者B的 血清加入用預(yù)先形成的C3轉(zhuǎn)化酶包被的10 μ I羊紅細(xì)胞(I XlO9Ail)中。允許預(yù)先形成的C3轉(zhuǎn)化酶在30°C (水浴)衰變20分鐘。預(yù)先形成的C3轉(zhuǎn)化酶是通過向羊紅細(xì)胞加入正常人血清并先在室溫(水浴)孵育8分鐘,然后在冰上孵育40分鐘制備的。在C3轉(zhuǎn)化酶長期存在的條件下,羊紅細(xì)胞裂解。通過加入大鼠血清(在GVB-EDTA緩沖液中1:5稀釋)作為C3-9的來源測定溶血(圖2,DDD,淺藍(lán))。在平行測試中,在與羊紅細(xì)胞混合前,將多種量的SCRl (至終濃度O μ g/ml、10 μ g/ml,20 μ g/ml、30 μ g/ml,40 μ g/ml)加入患者血清中并在冰上孵育15分鐘。數(shù)據(jù)顯示sCRl以劑量依賴性方式抑制C3NeF活性(見圖2)。用來自10位DDD患者的血清重復(fù)此實驗顯示了相似的結(jié)
      果OaHUS患者和DDD患者的體外溶血測定的結(jié)果顯示,即使存在C3NeF,sCRl是C3轉(zhuǎn)化酶活性的有力的抑制劑。實施例2Cfh-/-體內(nèi)小鼠研究補(bǔ)體因子H(CFH)缺陷已與致密沉積物病(DDD)和aHUS相關(guān)聯(lián)(Fakhouri等人,Kidney International, 78:279-286 (2010))?;虬邢虻?Ci7H缺陷小鼠(Cfh-/-)自發(fā)地發(fā)展出低血漿C3水平和沿著鼠腎小球基膜的C3沉積,這與人致密沉積物病類似(Pickering,MC,等人,Nat.Genet.,31:424-428 (2002))。因此,選擇Cfh-/-小鼠作為此實驗的動物模型。以50mg/kg的劑量向由倫敦帝國理工學(xué)院的Dr.Matthew Pickering和MarinaBotto贈送的5只Cfh-/-小鼠注射sCRl (尾靜脈注射)。作為對照,用同樣量的PBS注射一只同窩小鼠,另一只同窩小鼠未作處理。在0、24和48小時時通過尾部采血收集血清。用小鼠補(bǔ)體C3試劑盒(Kamiya Biomedical, Seattle, WA)測量血清C3水平。在sCRl注射的小鼠中C3水平在24小時時顯著增加(升高至接近正常參考值的下限, 300-1500mg/L);然而,在所有注射的小鼠中 ,到48小時時,C3水平降低至接近注射前狀態(tài)(見圖3)。在安樂死(48小時)時收獲腎并埋入組織冷凍介質(zhì)(Triangle BiomedicalSciences, Durham, NC)。將大塊組織切至5微米厚,用FITC綴合的C3抗體(MPBiomedicals, Solon, 0H)測定 C3 沉積。在注射sCRl的全部小鼠中C3沉積減少(見圖4)。C3免疫熒光在單次劑量的sCRl后48小時時降低。到48小時時,C3水平的降低證明旁路途徑活化再次增強(qiáng)(見圖3)。C3免疫熒光的降低反映了在注射sCRl后的24小時的時間段中,對C3轉(zhuǎn)化酶活性的短暫控制。用芝加哥大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的Dr.Richard Quig贈送的Cfh-ZSgM1小鼠(即轉(zhuǎn)基因了人CRl的因子H敲除小鼠)重復(fù)了實驗。這些小鼠與上述Cfh-/-小鼠相同,然而它們已經(jīng)與人 CRl 轉(zhuǎn)基因小鼠雜交(Repik, A.等人,Clinical and Experimental Immunology,140:230-240(2005)) o 以 25mg/kg(2 只小鼠)或 50mg/kg(2 只小鼠)的劑量在 O、24 和 48小時時(每只小鼠3次注射)用sCRl注射(腹膜內(nèi))4只小鼠。作為對照,用同樣體積的PBS注射2只額外的小鼠。在0、12、36和60小時時測量C3水平。由于Cfh-/-# 小鼠表達(dá)人CR1,它未作出針對sCRl的免疫應(yīng)答,并適于使用多劑量的sCRl的較長研究。結(jié)果如圖5所示。在注射sCRl的小鼠中C3水平表現(xiàn)出顯著和持續(xù)的增加(同樣,升高至接近正常參考值的下限, 300-1500mg/L)。在安樂死(60小時)時收集腎并埋入組織冷凍介質(zhì)(Triangle BiomedicalSciences, Durham, NC)。將大塊組織切至5微米厚,用FITC綴合的C3抗體(MPBiomedicals, Solon, 0H)測定C3沉積。結(jié)果如圖6所示。在注射兩種濃度的sCRl的全部Cfh-/_tg_m小鼠中C3沉積都減少(見圖5)。在50mg/kg的三劑量方案sCRl后60小時時,C3免疫熒光顯著降低。如圖6所示,導(dǎo)致直至實驗結(jié)束的持續(xù)的sCRl水平(見圖5)的三劑量方案導(dǎo)致實驗結(jié)束時腎切片上的C3沉積顯著降低。這些結(jié)果提示可通過全身施用sCRl保護(hù)DDD中易感的腎組織。這些數(shù)據(jù)提示了對罕見的補(bǔ)體介導(dǎo)的疾病DDD (MPGN2)和/或aHUS和/或GN-C3的治療,以在短期減輕不希望的補(bǔ)體活性,并在長期改善或保護(hù)腎功能。接著上述的說明,可方便地測試、制備含有補(bǔ)體調(diào)控蛋白sCRl的其他實施方式的額外的治療制劑并用于治療DDD (MPGN2)和/或aHUS和/或GN-C3。通過研究上述描述,本發(fā)明的額外的實施方式和適合于特別的組合物和遞送模式的備選方法將是明顯的。所有此類實施方式和明顯的備選方案意欲處于本發(fā)明的范圍內(nèi),所述范圍如以下的權(quán)利要求書所限定。用于根據(jù)本文公開內(nèi)容的用途的優(yōu)選的可溶性I型補(bǔ)體受體多肽具有如下氨基酸序列:Gln Cys Asn Ala Pro Glu Trp Leu Pro Phe Ala Arg Pro Thr Asn Leu151015Thr Asp Glu Phe Glu Phe Pro He Gly Thr Tyr Leu Asn Tyr Glu Cys2025 30Arg Pro Gly Tyr Ser Gly Arg Pro Phe Ser Ile He Cys Leu Lys Asn
      3540 45Ser Val Trp Thr Gly Ala Lys Asp Arg Cys Arg Arg Lys Ser Cys Arg5055 60Asn Pro Pro Asp Pro Val Asn Gly Met Val His Val He Ly5 Gly Ile6570 7580Gln Phe Gly Ser Gln He Lys Tyr Ser Cys Thr Lys Gly Tyr Arg Leu859095He Gly Ser Ser Ser Ala Thr Cys Ile He Ser Gly Asp Thr Val Ile100105110Trp Asp Asn Glu Thr Pro lie Cys Asp Arg lie Pro Cys Gly Leu Pro115120 125Pro Thr lie Thr Asn Gly Asp Phe lie Ser Thr Asn Arg Glu Asn Phe130135 140His Tyr Gly Ser Val Val Thr Tyr Arg Cys Asn Pro Gly Ser Gly Gly145150 155160Arg Lys Val Phe Glu Leu Val Gly Glu Pro Ser lie Tyr Cys Thr Ser165170175Asn Asp Asp Gln Val Gly lie Trp Ser Gly Pro Ala Pro Gln Cys lie180185190lie Pro Asn Lys Cys Thr Pro Pro Asn Val Glu Asn Gly lie Leu Val195200 205Ser Asp Asn Arg Ser Leu Phe Ser Leu Asn Glu Val Val Glu Phe Arg
      210215220Cys Gln Pro Gly Phe Val Met Lys Gly Pro Arg Arg Val Lys Cys Gln225230235240Ala Leu Asn Lys Trp Glu Pro Glu Leu Pro Ser Cys Ser Arg Val Cys245250255Gln Pro Pro Pro Asp Val Leu His Ala Glu Arg Thr Gln Arg Asp Lys260265270Asp Asn Phe Ser Pro Gly Gln Glu Val Phe Tyr Ser Cys Glu Pro Gly27528 0285Tyr Asp Leu Arg Gly Ala Ala Ser Met Arg Cys Thr Pro Gln Gly Asp290295300Trp Ser Pro Ala Ala Pro Thr Cys Glu Val Lys Ser Cys Asp Asp Phe305310315320Met Gly Gln Leu Leu Asn Gly Arg Val Leu Phe Pro Val Asn Leu Gln325330335Leu Gly Ala Lys Val Asp Phe Val Cys Asp Glu Gly Phe Gln Leu Lys340345350Gly Ser Ser Ala Ser Tyr Cys Val Leu Ala Gly Met Glu Ser Leu Trp355360365Asn Ser Ser Val Pro Val Cys Glu Gln He Phe Cys Pro Ser Pro Pro370375380Val He Pro Asn Gly Arg His Thr Gly Lys Pro Leu Glu Val Phe Pro385390395400Phe Gly Lys Ala Val Asn Tyr Thr Cys Asp Pro His Pro Asp Arg Gly405410415Thr Ser Phe Asp Leu He Gly Glu Ser Thr He Arg Cys Thr Ser Asp420425430Pro Gln Gly Asn Gly Val Trp Ser Ser Pro Ala Pro Arg Cys Gly He435440445Leu Gly His Cys Gln Ala Pro Asp His Phe Leu Phe Ala Lys Leu Lys450455460Thr Gln Thr Asn Ala Ser Asp Phe Pro He Gly Thr Ser Leu Lys Tyr465470475480Glu Cys Arg Pro Glu Tyr Tyr Gly Arg Pro Phe Ser He Thr Cys Leu485490495Asp Asn Leu Val Trp Ser Ssr Pro Lys Asp Val Cys Lys Arg Lys Ser500505510Cys Lys Thr Pro Pro Asp Pro Val Asn Gly Met Val His Val He Thr51552052權(quán)利要求
      1.治療哺乳動物對象中特征為不希望的旁路途徑補(bǔ)體活化的腎病的方法,所述方法包括向需要治療的哺乳動物對象施用有效量的可溶性I型補(bǔ)體受體(SCRl)多肽。
      2.根據(jù)權(quán)利要求I的方法,其中所述sCRl多肽選自以下所組成的組 至少包含短共有重復(fù)序列8-11的人CRl的片段; 至少包含短共有重復(fù)序列15-18的人CRl的片段; 包含人CRl短共有重復(fù)序列8-11和15-18的可溶性CRl多肽; 包含長同源重復(fù)序列B的人CRl的片段; 包含長同源重復(fù)序列C的人CRl的片段; 包含長同源重復(fù)序列B和C的人CRl的片段; 包含長同源重復(fù)序列B、C和D的人CRl的片段; 至少包含長同源重復(fù)序列A和B的人CRl的片段; 包含長同源重復(fù)序列A、B和C的人CRl的片段; 包含長同源重復(fù)序列A、B、C和D的人CRl的片段; 包含CRl的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域的人CRl的片段; 包含CRl的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域并缺失N端LHR A的人CRl的片段(sCRl [desLHR-A]); 具有改善體內(nèi)血清半壽期的經(jīng)修飾的糖基化的可溶性CRl多肽; 具有經(jīng)修飾以表現(xiàn)唾液酰Lewis X部分的糖基化的可溶性CRl多肽(SCRl_SLex); 具有與載體分子連接的兩個或更多個CRl多肽部分的可溶性CRl構(gòu)建體;和 其組合。
      3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法,其中所述sCRl多肽選自以下所組成的組 包含CRl的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域的人CRl的片段; 具有改善體內(nèi)血清半壽期的經(jīng)修飾的糖基化的可溶性CRl多肽; 具有經(jīng)修飾以表現(xiàn)唾液酰Lewis X部分的糖基化的可溶性CRl多肽(SCRl_SLex);和 其組合。
      4.上述權(quán)利要求中任一項的方法,其中所述sCRl多肽或其片段表現(xiàn)補(bǔ)體調(diào)控活性,所述補(bǔ)體調(diào)控活性選自以下所組成的組 (i)結(jié)合C3b的能力; (ii)結(jié)合C4b的能力; (iii)結(jié)合C3b和結(jié)合C4b的能力; (iv)因子I輔因子活性; (v)抑制經(jīng)典C3轉(zhuǎn)化酶活性的能力; (vi)抑制旁路C3轉(zhuǎn)化酶活性的能力; (vii)抑制經(jīng)典C5轉(zhuǎn)化酶活性的能力; (viii)抑制旁路C5轉(zhuǎn)化酶活性的能力; (ix)抑制嗜中性粒細(xì)胞氧化爆發(fā)的能力; (X)抑制補(bǔ)體介導(dǎo)的溶血作用的能力; (xi)抑制C3a生產(chǎn)的能力;和 (xii)抑制C5a生產(chǎn)的能力。
      5.上述權(quán)利要求中任一項的方法,其中所述sCRl多肽或其片段表現(xiàn)抑制通過經(jīng)典活化途徑和旁路活化途徑的補(bǔ)體活化的能力。
      6.根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項的方法,其中所述哺乳動物是人。
      7.根據(jù)權(quán)利要求6的方法,其中所述特征為不希望的旁路途徑補(bǔ)體活化的腎病導(dǎo)致腎組織中C3沉積。
      8.根據(jù)權(quán)利要求7的方法,其中施用sCRl多肽或其片段減少腎組織中進(jìn)一步的C3沉積。
      9.根據(jù)權(quán)利要求7的方法,其中施用sCRl多肽或其片段至少部分地逆轉(zhuǎn)腎組織中現(xiàn)有的C3沉積。
      10.根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項的方法,其中施用SCRl多肽或其片段減少腎損傷。
      11.根據(jù)權(quán)利要求10的方法,其中施用sCRl多肽或其片段減少進(jìn)一步的腎損傷。
      12.根據(jù)權(quán)利要求10的方法,其中施用sCRl多肽或其片段至少部分地逆轉(zhuǎn)現(xiàn)有的腎損傷。
      13.根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項的方法,其中施用sCRl多肽或其片段減少腎功能惡化。
      14.根據(jù)權(quán)利要求13的方法,其中施用sCRl多肽或其片段改善腎功能。
      15.根據(jù)權(quán)利要求14的方法,其中如由i)減少的蛋白尿,ii)減少的血清肌酸酐,和/或iii)改善的腎小球濾過率中一個或多個所指示的,施用sCRl多肽或其片段改善腎功能。
      16.根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項的方法,其中施用sCRl多肽增加C3血清水平。
      17.根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項的方法,其中腎病是致密沉積物病(DDD)。
      18.根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項的方法,其中腎病是非典型性溶血性尿毒性綜合癥(aHUS)。
      19.根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項的方法,其中腎病是具有分離的C3沉積物的原發(fā)性腎小球腎炎(GN-C3)。
      20.根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項的方法,其中所述多肽是通過皮內(nèi)、肌肉內(nèi)、腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)、皮下、鞘內(nèi)、硬膜外、口腔或肺途徑施用的。
      21.可溶性I型補(bǔ)體受體多肽在治療特征為不希望的旁路途徑補(bǔ)體活化的腎病中的用途。
      22.根據(jù)權(quán)利要求21的用途,其中所述sCRl多肽選自以下所組成的組 至少包含短共有重復(fù)序列8-11的人CRl的片段; 至少包含短共有重復(fù)序列15-18的人CRl的片段; 包含人CRl短共有重復(fù)序列8-11和15-18的可溶性CRl多肽; 包含長同源重復(fù)序列B的人CRl的片段; 包含長同源重復(fù)序列C的人CRl的片段; 包含長同源重復(fù)序列B和C的人CRl的片段; 包含長同源重復(fù)序列B、C和D的人CRl的片段; 至少包含長同源重復(fù)序列A和B的人CRl的片段; 包含長同源重復(fù)序列A、B和C的人CRl的片段; 包含長同源重復(fù)序列A、B、C和D的人CRl的片段; 包含CRl的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域的人CRl的片段;包含CRl的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域并缺失N端LHR A的人CRl片段(sCRl [desLHR-A]); 具有改善體內(nèi)血清半壽期的經(jīng)修飾的糖基化的可溶性CRl多肽; 具有經(jīng)修飾以表現(xiàn)唾液酰Lewis X部分的糖基化的可溶性CRl多肽(SCRl_SLex); 具有與載體分子連接的兩個或更多個CRl多肽部分的可溶性CRl構(gòu)建體;和 其組合。
      23.根據(jù)權(quán)利要求22的用途,其中所述sCRl多肽選自以下所組成的組: 包含CRl的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域的人CRl的片段; 具有改善體內(nèi)血清半壽期的經(jīng)修飾的糖基化的可溶性CRl多肽; 具有經(jīng)修飾以表現(xiàn)唾液酰Lewis X部分的糖基化的可溶性CRl多肽(SCRl_SLex);和 其組合。
      24.根據(jù)權(quán)利要求21-23中任一項的用途,其中所述sCRl多肽或其片段表現(xiàn)補(bǔ)體調(diào)控活性,所述補(bǔ)體調(diào)控活性選自以下所組成的組: (i)結(jié)合C3b的能力; (ii)結(jié)合C4b的能力; (iii)結(jié)合C3b和結(jié)合C4b的能力; (iv)因子I輔因子活性; (v)抑制經(jīng)典C3轉(zhuǎn)化酶活性的能力; (vi)抑制旁路C3轉(zhuǎn)化酶活性的能力; (vii)抑制經(jīng)典C5轉(zhuǎn)化酶活性的能力; (viii)抑制旁路C5轉(zhuǎn)化酶活性的能力; (ix)抑制嗜中性粒細(xì)胞氧化爆發(fā)的能力; (X)抑制補(bǔ)體介導(dǎo)的溶血作用的能力; (xi)抑制C3a生產(chǎn)的能力;和 (xii)抑制C5a生產(chǎn)的能力。
      25.根據(jù)權(quán)利要求21-24中任一項的用途,其中所述sCRl多肽或其片段表現(xiàn)抑制通過經(jīng)典活化途徑和旁路活化途徑的補(bǔ)體活化的能力。
      26.根據(jù)權(quán)利要求21-25中任一項的用途,其中所述哺乳動物是人。
      27.根據(jù)權(quán)利要求26的用途,其中所述特征為不希望的旁路途徑補(bǔ)體活化的腎病導(dǎo)致腎組織中C3沉積。
      28.根據(jù)權(quán)利要求27的用途,其中sCRl多肽減少腎組織中進(jìn)一步的C3沉積。
      29.根據(jù)權(quán)利要求27的用途,其中sCRl多肽至少部分地逆轉(zhuǎn)腎組織中現(xiàn)有的C3沉積。
      30.根據(jù)權(quán)利要求21-29中任一項的用途,其中sCRl多肽減少腎損傷。
      31.根據(jù)權(quán)利要求30的用途,其中sCRl多肽減少進(jìn)一步的腎損傷。
      32.根據(jù)權(quán)利要求30的用途,其中施用sCRl多肽至少部分地逆轉(zhuǎn)現(xiàn)有的腎損傷。
      33.根據(jù)權(quán)利要求21-32中任一項的用途,其中sCRl多肽減少腎功能惡化。
      34.根據(jù)權(quán)利要求33的用途,其中施用sCRl多肽改善腎功能。
      35.根據(jù)權(quán)利要求34的用途,其中如由i)減少的蛋白尿,ii)減少的血清肌酸酐,和/或iii)改善的腎小球濾過率中一個或多個所指示的,施用sCRl多肽改善腎功能。
      36.根據(jù)權(quán)利要求21-35中任一項的用途,其中sCRl多肽增加C3的血清水平。
      37.根據(jù)權(quán)利要求21-36中任一項的用途,其中腎病是致密沉積物病(DDD)。
      38.根據(jù)權(quán)利要求21-36中任一項的用途,其中腎病是非典型性溶血性尿毒性綜合癥(aHUS)。
      39.根據(jù)權(quán)利要求21-36中任一項的用途,其中腎病是具有分離的C3沉積物的原發(fā)性腎小球腎炎(GN-C3)。
      40.可溶性I型補(bǔ)體受體多肽在制備用于治療特征為不希望的旁路途徑補(bǔ)體活化的腎病的藥物中的用途。
      41.可溶性I型補(bǔ)體受體多肽,其用于治療特征為不希望的旁路途徑補(bǔ)體活化的腎病。
      42.可溶性I型補(bǔ)體受體多肽,其用于根據(jù)權(quán)利要求41的用途,其中所述sCRl多肽選自以下所組成的組 至少包含短共有重復(fù)序列8-11的人CRl的片段; 至少包含短共有重復(fù)序列15-18的人CRl的片段; 包含人CRl短共有重復(fù)序列8-11和15-18的可溶性CRl多肽; 包含長同源重復(fù)序列B的人CRl的片段; 包含長同源重復(fù)序列C的人CRl的片段; 包含長同源重復(fù)序列B和C的人CRl的片段; 包含長同源重復(fù)序列B、C和D的人CRl的片段; 至少包含長同源重復(fù)序列A和B的人CRl的片段; 包含長同源重復(fù)序列A、B和C的人CRl的片段; 包含長同源重復(fù)序列A、B、C和D的人CRl的片段; 包含CRl的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域的人CRl的片段; 包含CRl的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域并缺失N端LHR A的人CRl片段(sCRl [desLHR-A]); 具有改善體內(nèi)血清半壽期的經(jīng)修飾的糖基化的可溶性CRl多肽; 具有經(jīng)修飾以表現(xiàn)唾液酰Lewis X部分的糖基化的可溶性CRl多肽(SCRl_SLex); 具有與載體分子連接的兩個或更多個CRl多肽部分的可溶性CRl構(gòu)建體;和 其組合。
      43.可溶性I型補(bǔ)體受體多肽,其用于根據(jù)權(quán)利要求42的用途,其中所述sCRl多肽選自以下所組成的組 包含CRl的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域的人CRl的片段; 具有改善體內(nèi)血清半壽期的經(jīng)修飾的糖基化的可溶性CRl多肽; 具有經(jīng)修飾以表現(xiàn)唾液酰Lewis X部分的糖基化的的可溶性CRl多肽(SCRl-SLex);和 其組合。
      44.可溶性I型補(bǔ)體受體多肽,其用于根據(jù)權(quán)利要求41-43中任一項的用途,其中所述sCRl多肽或其片段表現(xiàn)補(bǔ)體調(diào)控活性,所述補(bǔ)體調(diào)控活性選自以下所組成的組 (i)結(jié)合C3b的能力; (ii)結(jié)合C4b的能力; (iii)結(jié)合C3b和結(jié)合C4b的能力; (iv)因子I輔因子活性; (v)抑制經(jīng)典C3轉(zhuǎn)化酶活性的能力;(vi)抑制旁路C3轉(zhuǎn)化酶活性的能力; (vii)抑制經(jīng)典C5轉(zhuǎn)化酶活性的能力; (viii)抑制旁路C5轉(zhuǎn)化酶活性的能力; (ix)抑制嗜中性粒細(xì)胞氧化爆發(fā)的能力; (X)抑制補(bǔ)體介導(dǎo)的溶血作用的能力; (xi)抑制C3a生產(chǎn)的能力;和 (xii)抑制C5a生產(chǎn)的能力。
      45.可溶性I型補(bǔ)體受體多肽,其用于根據(jù)權(quán)利要求41-44中任一項的用途,其中所述sCRl多肽或其片段表現(xiàn)抑制通過經(jīng)典活化途徑和旁路活化途徑的補(bǔ)體活化的能力。
      46.可溶性I型補(bǔ)體受體多肽,其用于根據(jù)權(quán)利要求41-45中任一項的用途,其中所述哺乳動物是人。
      47.可溶性I型補(bǔ)體受體多肽,其用于根據(jù)權(quán)利要求46的用途,其中所述特征為不希望的旁路途徑補(bǔ)體活化的腎 病導(dǎo)致腎組織中C3沉積。
      48.可溶性I型補(bǔ)體受體多肽,其用于根據(jù)權(quán)利要求47的用途,其中sCRl多肽減少腎組織中進(jìn)一步的C3沉積。
      49.可溶性I型補(bǔ)體受體多肽,其用于根據(jù)權(quán)利要求47的用途,其中sCRl多肽至少部分地逆轉(zhuǎn)腎組織中現(xiàn)有的C3沉積。
      50.可溶性I型補(bǔ)體受體多肽,其用于根據(jù)權(quán)利要求41-49中任一項的用途,其中sCRl多肽減少腎損傷。
      51.可溶性I型補(bǔ)體受體多肽,其用于根據(jù)權(quán)利要求50的用途,其中sCRl多肽減少進(jìn)一步的腎損傷。
      52.可溶性I型補(bǔ)體受體多肽,其用于根據(jù)權(quán)利要求50的用途,其中施用sCRl多肽至少部分地逆轉(zhuǎn)現(xiàn)有的腎損傷。
      53.可溶性I型補(bǔ)體受體多肽,其用于根據(jù)權(quán)利要求41-52中任一項的用途,其中sCRl多肽減少腎功能惡化。
      54.可溶性I型補(bǔ)體受體多肽,其用于根據(jù)權(quán)利要求53的用途,其中施用sCRl多肽改善腎功能。
      55.可溶性I型補(bǔ)體受體多肽,其用于根據(jù)權(quán)利要求54的用途,其中如由i)減少的蛋白尿,ii)減少的血清肌酸酐,和/或iii)改善的腎小球濾過率中一個或多個所指示的,施用sCRl多肽改善腎功能。
      56.可溶性I型補(bǔ)體受體多肽,其用于根據(jù)權(quán)利要求41-55中任一項的用途,其中sCRl多肽增加C3血清水平。
      57.可溶性I型補(bǔ)體受體多肽,其用于根據(jù)權(quán)利要求41-56中任一項的用途,其中腎病是致密沉積物病(DDD)。
      58.可溶性I型補(bǔ)體受體多肽,其用于根據(jù)權(quán)利要求41-56中任一項的用途,其中腎病是非典型性溶血性尿毒性綜合癥(aHUS)。
      59.可溶性I型補(bǔ)體受體多肽,其用于根據(jù)權(quán)利要求35-41-56中任一項的用途,其中腎病是具有分離的C3沉積物的原發(fā)性腎小球腎炎(GN-C3)。
      全文摘要
      公開了通過施用補(bǔ)體抑制性蛋白例如可溶性I型補(bǔ)體受體(sCR1)治療涉及不希望的旁路途徑補(bǔ)體活化的腎病的方法。
      文檔編號A61K38/00GK103237557SQ201180044689
      公開日2013年8月7日 申請日期2011年9月15日 優(yōu)先權(quán)日2010年9月15日
      發(fā)明者R·J·H·史密斯, Y·張, H·C·馬施 申請人:賽爾戴克斯治療公司, 愛荷華大學(xué)研究基金會
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