專利名稱：組織粘合用片制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及ー種片制劑(sheet preparation)及其制備方法,所述片制劑由包含血纖蛋白原和凝血酶作為活性成分的片形載體組成。更具體地講，本發(fā)明涉及用于組織粘合的片制劑及其制備方法，所述片制劑的特征在于血纖蛋白原固定(hold)在片形載體的ー個(gè)表面上，凝血酶固定在片形載體的另ー個(gè)表面上。
背景技術(shù)：
血纖蛋白原是在凝血級(jí)聯(lián)系統(tǒng)最后階段中起作用的很重要的凝固因子。血纖蛋白原，例如，在受傷后凝固系統(tǒng)激活吋，通過(guò)凝血酶從其可溶形式轉(zhuǎn)化成不溶的血纖蛋白，不溶的血纖蛋白在止血和傷ロ愈合中起重要作用。血纖蛋白原在止血和傷ロ愈合中具有重要作用。例如，在臨床上，血纖蛋白原已在針對(duì)先天性和后天性血纖蛋白原缺乏等的補(bǔ)充療法中用作靜脈注射劑型，以通過(guò)増加血中的血纖蛋白原水平來(lái)阻止嚴(yán)重出血。另外，近年來(lái)，由血纖蛋白原和凝血酶組成的血纖蛋白粘合劑在外科中用作粘合劑來(lái)替代軟組織(例如，肝和脾)的縫合，或者作為縫合的助劑。血纖蛋白原也已廣泛用于其它臨床安排(set-up)。能夠粘合到傷ロ或組織表面的這類血纖蛋白粘合劑可提高粘合部位或接合傷ロ的拉伸強(qiáng)度，可在活體內(nèi)完 全吸收，并且可促進(jìn)傷ロ愈合。血纖蛋白粘合劑在溶液形式不穩(wěn)定，因此在臨床實(shí)踐中以冷凍溶液或凍干粉末的劑型使用。因此，必須在應(yīng)用前使購(gòu)得的制劑解凍或再水合，任何一種情況都要浪費(fèi)很多時(shí)間。具體地講，從凍干產(chǎn)物制備的血纖蛋白粘合劑由血纖蛋白原的凍干粉末、血纖蛋白原溶液、凝血酶的凍干粉末和凝血酶溶液組成。在花時(shí)間溶解凍干粉末和花時(shí)間準(zhǔn)備涂布和混合血纖蛋白原溶液和凝血酶溶液時(shí)，有會(huì)不利地影響患者的憂慮，尤其在緊急外科手術(shù)的情況下。另外，為了得到作為血纖蛋白粘合劑足夠的粘合作用，需要溶解較高濃度的血纖蛋白原。為了充分凝固，較高濃度的血纖蛋白原更有利。然而，有高濃度血纖蛋白原溶液不適用于緊急外科手術(shù)的問(wèn)題，因?yàn)橐ㄩL(zhǎng)時(shí)間從凍干血纖蛋白原制劑制備溶液。已報(bào)告由固定凝血酶的生物可吸收片和血纖蛋白原溶液組成的片制劑(專利參考文獻(xiàn)1，專利參考文獻(xiàn)2)。片制劑用于外科手術(shù)的臨床安排，使得固定凝血酶的片浸入血纖蛋白原溶液，然后施加到手術(shù)部位。片制劑可發(fā)揮極佳的止血和粘合作用。然而，雖然凝血酶預(yù)先固定在片上，但片制劑仍不能用于緊急用途，因?yàn)橐〞r(shí)間制備血纖蛋白原溶液。因此，在臨床安排中尋求的藥物制劑為(I)具有高的粘合和止血作用的藥物制劑；(2)不需要時(shí)間制備的劑型，即，其中血纖蛋白原和凝血酶固定在一起的一體化片制劑。目前準(zhǔn)許臨床使用的一體化片制劑包括片制劑(TachoComb (注冊(cè)商標(biāo)):CSLBehring),其中血纖蛋白原和凝血酶混合并固定在由馬膠原制成的載體上。然而，所述片制劑的效力受到限制，并且不能令外科醫(yī)生滿意。另外，制備所述片制劑的方法極為復(fù)雜(專利參考文獻(xiàn)3)。因此，在臨床安排中，需要能夠應(yīng)付緊急外科手術(shù)并且具有強(qiáng)力的組織粘合、封閉和止血作用的藥物制劑。此外，發(fā)明ー種制備片制劑的更便利方法允許提供在臨床安排中具有強(qiáng)力的組織粘合、封閉和止血作用的廉價(jià)藥物制劑。已知由雙層生物可吸收載體組成的片形血纖蛋白粘合劑，其中ー層固定血纖蛋白原作為有效成分，另ー層固定凝血酶作為有效成分(專利參考文獻(xiàn)4)。然而，由于所述發(fā)明由雙層載體組成，施加到患部的操作麻煩，并且，在顯微鏡手術(shù)情況下，施加到患部困難。此夕卜，在緊急手術(shù)或不規(guī)則出血的情況下，它也難施加。具有室(ventricle)的物理性質(zhì)-即，5-lOON/cm的彈性模量、l-lOmg/cm3的密
度，大于0.75mm且小于4mm的直徑，和/或小于3mm平均直徑-中的至少ー種的載體和
包含固定了固體血纖蛋白原和固體凝血酶的所述載體的固體組合物為已知(專利參考文獻(xiàn)5)。然而，由于所述發(fā)明不是片制劑，因此，難以用壓カ使用該組合物。另外，所述組合物具有低拉伸強(qiáng)度和差的組織封閉能力。此外，它的操作也很麻煩，因?yàn)榉筚N器(applicator)是施加到患部所必需的。另外，由于在載體上固定了固體血纖蛋白原和固體凝血酶，可使兩種成分相互瞬時(shí)反應(yīng)成血纖蛋白，因此產(chǎn)生對(duì)要施加的組織的不充分粘合。為了發(fā)揮高粘合作用，關(guān)鍵的是，血纖蛋白原在滲透進(jìn)入組織粘合部位的同時(shí)，與凝血酶反應(yīng)而膠凝。專利文獻(xiàn)I:ffO 2004/064878 專利文獻(xiàn) 2:ffO 2005/113030
專利文獻(xiàn)3:日本專利公布N0.2004-520124 專利文獻(xiàn)4:日本專利公布N0.2010-69031 專利文獻(xiàn)5:日本專利公布N0.2007-190399。

發(fā)明內(nèi)容
(發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題)
在這些情況下，本發(fā)明的目的是提供(I)具有高的粘合和止血作用的藥物制劑；(2)不需要時(shí)間制備的劑型；(3)可很容易制備并且廉價(jià)的藥物制劑，即，其中血纖蛋白原和凝血酶固定在一起的一體化片制劑；及其制備方法。具體地講，本發(fā)明的目的是提供可比目前準(zhǔn)許的藥物制劑發(fā)揮更強(qiáng)カ的組織粘合、封閉和止血作用并且廉價(jià)的片制劑，及其制備方法。(解決問(wèn)題的方法)
因此，鑒于以上問(wèn)題，發(fā)明人已認(rèn)真地進(jìn)行了研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，其中血纖蛋白原和凝血酶固定在一起的一體化片制劑具有以上性質(zhì)，所述一體化片制劑通過(guò)以下步驟制備:用血纖蛋白原溶液浸潰片形載體的ー個(gè)表面，并凍干片形載體，從而使血纖蛋白原的凍干粉末固定在片形載體上，然后將凝血`酶粉末的粉末分散體涂布到片形載體的另ー個(gè)表面上，并使片形載體干燥，從而使凝血酶的干燥粉末固定在片形載體上。所述片制劑可以通過(guò)在表面上固定血纖蛋白原的凍干粉末，以每面積固定血纖蛋白原的表面的高濃度來(lái)固定血纖蛋白原。因此，所述片制劑可比目前可得到的藥物制劑發(fā)揮更強(qiáng)カ的組織粘合、封閉和止血作用。以下更詳細(xì)地說(shuō)明本發(fā)明。本發(fā)明包括以下發(fā)明:
[I] ー種片制劑，其特征在于血纖蛋白原固定在片形載體的ー個(gè)表面上，凝血酶固定在片形載體未固定血纖蛋白原的另ー個(gè)表面上，并且血纖蛋白原和凝血酶相互分開地固定。
[2]以上[I]的片制劑，其中所述片形載體為具有至少0.3mm厚度的片形載體。[3]以上[I]或[2]的片制劑，其中所述片形載體為由選自聚こ醇酸、聚乳酸、聚己內(nèi)酷、聚甘油-癸ニ酸、聚羥基鏈烷酸、聚琥珀酸丁ニ酷及它們的共聚物和衍生物的生物可吸收材料制成的片形載體。[4]以上[3]的片制劑，其中所述片形載體為由聚こ醇酸制成的片形載體。[5]以上[I]至[4]中任ー項(xiàng)的片制劑，其中所述片形載體為通過(guò)針剌生物可吸收材料的針織物或紡織物制備的非織造織物制成的片形載體。[6]以上[I]至[5]中任ー項(xiàng)的片制劑，其中血纖蛋白原為血纖蛋白原凍干粉末。[7]以上[6]的片制劑，其中所述血纖蛋白原凍干粉末為通過(guò)將血纖蛋白原溶液涂布或浸潰到片形載體的ー個(gè)表面，然后凍干片形載體而制備的血纖蛋白原粉末。[8]以上[I]至[7]中任ー項(xiàng)的片制劑，其中所述血纖蛋白原以每面積固定血纖蛋白原的表面1.5mg/cm2或 更大地固定在片形載體的表面上。[9]以上[I]至[8]中任ー項(xiàng)的片制劑，其中所述血纖蛋白原溶液為包含1%至15%(w/v)血纖蛋白原的血纖蛋白原溶液。[10]以上[I]至[9]中任ー項(xiàng)的片制劑，其中凝血酶為凝血酶粉末。[11]以上[10]的片制劑，其中所述凝血酶粉末為通過(guò)將其中在溶劑中分散凝血酶粉末的粉末分散體涂布到片形載體未固定血纖蛋白原的另ー個(gè)表面上，并且干燥片形載體制備的凝血酶粉末。[12]以上[11]的片制劑，其中所述溶劑為醇。[13]以上[12]的片制劑，其中所述醇選自こ醇、甲醇、異丙醇、1-丁醇、2-丁醇、異丁醇和異戊醇。[14]以上[13]的片制劑，其中所述醇為こ醇。[15]以上[I]至[14]中任ー項(xiàng)的片制劑，其中所述凝血酶以每面積固定凝血酶的表面0.28U/cm2或更大地固定在片形載體的表面上。[16]以上[I]至[15]中任ー項(xiàng)的片制劑，其中所述片制劑包含選自凝血因子X(jué)II1、抑肽酶、白蛋白、氯化鈣、非離子表面活性劑和各種氨基酸中的至少ー種。[17] 一種制備以上[I]至[16]中任一項(xiàng)的片制劑的方法，所述方法包括使血纖蛋白原固定在片形載體的ー個(gè)表面上，并使凝血酶固定在片形載體未固定血纖蛋白原的另ー個(gè)表面上。[18] 一種制備片制劑的方法，所述方法包括以下步驟:
(A)用血纖蛋白原溶液涂布或浸潰片形載體的ー個(gè)表面，并凍干片形載體，從而使血纖蛋白原的凍干粉末固定在片形載體上；和
(B)將凝血酶粉末的粉末分散體涂布到片形載體的另ー個(gè)表面上，并使片形載體干燥，從而使凝血酶粉末固定在片形載體上；
其中血纖蛋白原和凝血酶分開固定在片形載體的區(qū)別表面上。[19]以上[18]的制備片制劑的方法，其中所述血纖蛋白原溶液以所述血纖蛋白原溶液不到達(dá)片形載體固定凝血酶粉末的另ー個(gè)表面的量涂布。[20] ー種止血方法，所述方法包括使用以上[I]至[16]中任一項(xiàng)的片制劑。發(fā)明效果根據(jù)本發(fā)明，提供固定凝血酶粉末的具有凍干血纖蛋白原的片制劑及其制備方法。本發(fā)明的片制劑可發(fā)揮如下極佳作用:
(I)它可比目前可得到的藥物制劑發(fā)揮更強(qiáng)カ的組織粘合、封閉和止血作用。(2)它可形成目前可得到的藥物制劑不能形成的Y-ニ聚體，從而提高血纖蛋白凝塊的物理強(qiáng)度和穩(wěn)定性；
(3)它是不需要時(shí)間制備并且可用于緊急情況的很便利的藥物制劑；
(4)它的再水合極佳；
(5)它為生物可吸收的；
(6)它的柔韌性和彈性極佳；
(7)它極佳地固定有效成分；并且
(8)它可很容易制備，并且廉價(jià)。


圖1顯示本發(fā)明的片制劑的粘合作用的評(píng)價(jià)試驗(yàn)結(jié)果。圖2顯示本發(fā)明的片制劑的粘合作用的評(píng)價(jià)試驗(yàn)結(jié)果。圖3顯示本發(fā)明的片制劑的粘合作用的評(píng)價(jià)試驗(yàn)結(jié)果。圖4顯示本發(fā)明的片制劑的SDS-PAGE的結(jié)果。圖5顯示本發(fā)明的片制劑的止血作用的評(píng)價(jià)試驗(yàn)結(jié)果。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明的片制劑為具有以下特征的片制劑，血纖蛋白原固定在片形載體的ー個(gè)表面上，凝血酶固定在片形載體未固定血纖蛋白原的另ー個(gè)表面上，并且血纖蛋白原和凝血酶相互分開地固定。血纖蛋白原可以為含血纖蛋白原的干燥粉末、凍干粉末或凝膠，優(yōu)選為凍干粉末。除了血纖蛋白原外，血纖蛋白原可進(jìn)ー步包含凝血因子X(jué)II1、抑肽酶、白蛋白、氯化鈉、檸檬酸鈉、非離子表面活性劑(如，聚山梨酯80)、各種氨基酸、甘油等。在固定血纖蛋白原的方法中，血纖蛋白原溶液可涂布或浸潰到片形載體的表面之一，然后凍干，以固定血纖蛋白原的凍干粉末，或者，可將血纖蛋白原的凍干粉末直接涂布到片形載體的表面之一。優(yōu)選血纖蛋白原溶液可浸潰到片形載體，然后凍干。在這些情況下，血纖蛋白原應(yīng)不涂布、滲透或出現(xiàn)在片形載體的另ー個(gè)表面上。血纖蛋白原可優(yōu)選以每面積固定血纖蛋白原的表面1.5mg/cm2或更大地固定在片形載體的表面上，更優(yōu)選1.5mg/ cm2至30mg/cm2,甚至更優(yōu)選1.5mg/cm2至15mg/cm2,甚至更優(yōu)選 1.5mg/cm2 至 12mg/cm2,甚至更優(yōu)選 3mg/cm2 至 12mg/cm2,甚至更優(yōu)選 6mg/cm2 至 12mg/cm2。在片形載體上固定的血纖蛋白原的量可根據(jù)片形載體的厚度或血纖蛋白原溶液的濃度適當(dāng)變化。血纖蛋白原溶液可優(yōu)選包含1%至15%(w/v)的血纖蛋白原，更優(yōu)選1%至12%(w/v),甚至更優(yōu)選2%至12% (w/V),甚至更優(yōu)選3%至12% (w/V),甚至更優(yōu)選3%至6% (w/v)。血纖蛋白原的濃度可根據(jù)片形載體的厚度或要在片形載體上固定的血纖蛋白原的量適當(dāng)變化。
凝血酶可以為含凝血酶的干燥粉末、凍干粉末或凝膠，優(yōu)選為干燥粉末。除了凝血酶外，凝血酶可進(jìn)一歩包含白蛋白、氯化鈉、檸檬酸鈉、非離子表面活性劑(如，聚山梨酯80)、各種氨基酸、甘油等。在固定凝血酶的方法中，可將凝血酶粉末的粉末分散體涂布到片形載體上，然后干燥，或者可將凝血酶粉末直接涂布到片形載體上。優(yōu)選可將凝血酶粉末的粉末分散體涂布到片形載體上，然后干燥，以固定凝血酶。凝血酶粉末可以每面積固定凝血酶的表面0.28U/cm2或更大地涂布到片形載體，更優(yōu)選0.28至60U/cm2，甚至更優(yōu)選0.28至30U/cm2，甚至更優(yōu)選0.28至15U/cm2，甚至更優(yōu)選0.28至13.8U/cm2，甚至更優(yōu)選1.38至13.8U/cm2，甚至更優(yōu)選4.6至13.8U/cm2。在片形載體上固定的凝血酶的量可根據(jù)在片形載體上固定的血纖蛋白原的量適當(dāng)變化。對(duì)于凝血酶粉末的粉末分散體，可優(yōu)選用有機(jī)溶劑作為主溶剤?？蓛?yōu)選用醇溶劑例如こ醇、甲醇、異丙醇、1-丁醇、2-丁醇、異丁醇或異戊醇作為主溶劑，或者用不影響人體的具有低沸點(diǎn)的溶劑作為主溶剤。鑒于對(duì)人體的安全性，可優(yōu)選用こ醇作為主溶剤。凝血酶粉末的粉末分散體可優(yōu)選包含5.6U/mL至1380U/mL凝血酶和0.064mg/mL至64mg/mL氯化I丐。更優(yōu)選包含27.6U/mL至276U/mL凝血酶和0.64mg/mL至6.4mg/mL氯化鈣。凝血酶粉末的濃度可根據(jù)片形載體的厚度或要在片形載體上固定的凝血酶的量適當(dāng)變化。關(guān)于在片形載體上固定血纖蛋白原和凝血酶的次序，可首先在片形載體上固定血纖蛋白原，隨后固定凝血酶 ，或者可首先在片形載體固定凝血酶，隨后固定血纖蛋白原，其條件為在應(yīng)用前血纖蛋白原和凝血酶不相互接觸或反應(yīng)。然而，為了制備便利和容易，可優(yōu)選首先在片形載體上固定血纖蛋白原，隨后可固定凝血酶。具體地講，可將片形載體的表面之一浸入血纖蛋白原溶液，以浸潰血纖蛋白原溶液，然后可將片形載體凍干，以制備固定血纖蛋白原的片。在制備時(shí)，有必要考慮要使用的片形載體的面積和厚度，將血纖蛋白原溶液的量調(diào)節(jié)到不到達(dá)片形載體固定凝血酶粉末的另ー個(gè)表面的量。隨后，可將在こ醇中分散的凝血酶粉末的粉末分散體涂布到片形載體與固定凝血酶的表面相反的表面上，并且可使片形載體干燥。片形載體的厚度可優(yōu)選為至少0.15mm,更優(yōu)選至少0.3mm,甚至更優(yōu)選至少
0.4mm,甚至更優(yōu)選至少0.8mm,甚至更優(yōu)選至少1_。片形載體的厚度的上限可根據(jù)施加片制劑的組織和要涂布的血纖蛋白原的量適當(dāng)變化。用于片形載體的生物可吸收材料可優(yōu)選為脂族聚酷。具體地講，生物可吸收材料包括聚乳酸、聚こ醇酸、聚己內(nèi)酷、聚甘油-癸ニ酸、聚羥基鏈烷酸、聚琥珀酸丁ニ酷，和它們的共聚物和衍生物。優(yōu)選生物可吸收材料可以為選自聚こ醇酸、聚乳酸、聚己內(nèi)酯和它們的共聚物和衍生物的至少ー種。更優(yōu)選為聚こ醇酸及其衍生物。片形載體的結(jié)構(gòu)可以為非織造織物、海綿、紡織物、針織物、編織物或它們的復(fù)合物的形式，其中非織造織物是優(yōu)選的。非織造織物可優(yōu)選為通過(guò)例如熔噴、針刺、紡粘、閃紡(flash spinning)等制造的非織造織物。尤其優(yōu)選為通過(guò)將使用生物可吸收材料(例如，聚こ醇酸)的將起絨織造物(piled woven)或針織織物針刺成非織造織物制造的非織造織物(日本專利公布N0.18579/1993))。
本文所用制備血纖蛋白原、凝血酶、白蛋白、抑肽酶和凝血因子X(jué)III的方法沒(méi)有特別限制，包括例如從人血液分離或者通過(guò)基因重組技木。本發(fā)明通過(guò)以下實(shí)施例更詳細(xì)地說(shuō)明，但不限于這些實(shí)施例。
實(shí)施例實(shí)施例1:制備片制劑的方法
對(duì)于片形載體，使用生物可吸收片。具體地講，對(duì)于生物可吸收片，使用Neoveil015G(注冊(cè) 商標(biāo))(Gunze ;組成:聚こ醇酸;厚度0.15mm)、Neoveil 03G(注冊(cè) 商標(biāo))(Gunze ；組成:聚こ醇酸；厚度0.3mm)和Neoveil 05G (注冊(cè) 商標(biāo))(Gunze ;組成:聚こ醇酸；厚度
0.5mm)o制備血纖蛋白原溶液I，以在pH6.7至6.9包含約12.0%(w/v)血纖蛋白原、約90IU/mL凝血因子X(jué)II1、1.5%(w/v)人血清白蛋白、2.6%(w/v)氯化鈉、1.8% (w/V)朽1檬酸三鈉、0.5%(w/v)異亮氨酸、0.7%(w/v)甘氨酸、1.6%(w/v)鹽酸精氨酸、
1.2%(ff/V)谷氨酸鈉、0.03%(w/v)聚山梨酯80、1.0%甘油。血纖蛋白原溶液II為如下得到的溶液:用注射用水雙倍稀釋血纖蛋白原溶液I，以得到約6.0%(w/v)血纖蛋白原的溶液，向其加入甘油，以制備1.0%甘油的溶液。血纖蛋白原溶液III為如下得到的溶液:用注射用水四倍稀釋血纖蛋白原溶液I，以得到約3.0%(w/v)血纖蛋白原的溶液，向其加入甘油，以制備1.0%甘油的溶液。對(duì)于凝血酶的凍干粉末，使用來(lái)自 Bolheal (注冊(cè)商標(biāo))(THE C`HEM0-SER0-THERAPEUTIC RESEARCH INSTITUTE,
一般財(cái)■法入化學(xué)及血*療法研究所:)的凍干粉末。對(duì)于氯化鈣粉末，使用ニ水合氯化鈣(nacalai tesque)。對(duì)于粉末分散體的溶液,使用こ醇(Wako Pure Chemical Industries,Ltd.，和光純薬工業(yè)社；純度:99.5%)。在皮氏培養(yǎng)皿上放置大小2.5X2.0cm的生物可吸收片。對(duì)于厚度0.8mm的片形載體，堆疊Neoveil 03G和Neoveil 05G。對(duì)于厚度0.45mm的片形載體，堆疊Neoveil 015G和Neoveil 03G或三個(gè)Neoveil 015G。對(duì)于厚度0.3mm的片形載體，使用Neoveil 03G，或者堆疊兩個(gè)Neoveil 015G。對(duì)于發(fā)明物A、B、J、K和L,以姆面積固定血纖蛋白原的表面50 U L/cm2血纖蛋白原，將生物可吸收片用血纖蛋白原溶液I浸潰，并凍干，以制備血纖蛋白原固定片。對(duì)于發(fā)明物C和D，以每面積固定血纖蛋白原的表面IOOii L/cm2血纖蛋白原將生物可吸收片用血纖蛋白原溶液I浸潰，并凍干，以制備血纖蛋白原固定片。對(duì)于發(fā)明物E，以每面積固定血纖蛋白原的表面50 V- L/cm2血纖蛋白原將生物可吸收片用血纖蛋白原溶液III浸潰，并凍干，以制備血纖蛋白原固定片。對(duì)于發(fā)明物F，以每面積固定血纖蛋白原的表面IOOii L/cm2血纖蛋白原將生物可吸收片用血纖蛋白原溶液III浸潰，并凍干，以制備血纖蛋白原固定片。對(duì)于發(fā)明物G，以每面積固定血纖蛋白原的表面50 y L/cm2血纖蛋白原將生物可吸收片用血纖蛋白原溶液II浸潰，并凍干，以制備血纖蛋白原固定片。對(duì)各血纖蛋白原固定片與固定血纖蛋白原的表面相反的表面涂布在こ醇中分散的凝血酶凍干粉末和氯化鈣粉末的粉末溶液，并使片干燥。每面積固定凝血酶的表面所要涂布的凝血酶凍干粉末的量如下:對(duì)于發(fā)明物A、B、C、D、E、F和G，13.8U/cm2 ;對(duì)于發(fā)明物J，0.28U/cm2 ;對(duì)于發(fā)明物K，1.38U/cm2 ;對(duì)于發(fā)明物L(fēng)，4.6U/cm2。要涂布的氯化鈣粉末的量為 0.32mg/cm2。各發(fā)明物的條件匯總于下表中。表I
權(quán)利要求
1.一種片制劑，其特征在于血纖蛋白原固定在片形載體的ー個(gè)表面上，凝血酶固定在片形載體未固定血纖蛋白原的另ー個(gè)表面上，并且血纖蛋白原和凝血酶相互分開地固定。
2.權(quán)利要求1的片制劑，其中所述片形載體為具有至少0.3mm厚度的片形載體。
3.權(quán)利要求1或2的片制劑，其中所述片形載體為由選自聚こ醇酸、聚乳酸、聚己內(nèi)酷、聚甘油-癸ニ酸、聚羥基鏈烷酸、聚琥珀酸丁ニ酯及它們的共聚物和衍生物的生物可吸收材料制成的片形載體。
4.權(quán)利要求3的片制劑，其中所述片形載體為由聚こ醇酸制成的片形載體。
5.權(quán)利要求1至4中任ー項(xiàng)的片制劑，其中所述片形載體為通過(guò)針剌生物可吸收材料的針織物或紡織物制備的非織造織物制成的片形載體。
6.權(quán)利要求1至5中任ー項(xiàng)的片制劑，其中血纖蛋白原為血纖蛋白原凍干粉末。
7.權(quán)利要求6的片制劑，其中所述血纖蛋白原凍干粉末為通過(guò)將血纖蛋白原溶液涂布或浸潰到片形載體的ー個(gè)表面，然后凍干片形載體而制備的血纖蛋白原凍干粉末。
8.權(quán)利要求1至7中任ー項(xiàng)的片制劑，其中所述血纖蛋白原以每面積固定血纖蛋白原的表面1.5mg/cm2或更大地固定在片形載體的表面上。
9.權(quán)利要求1至8中任ー項(xiàng)的片制劑，其中所述血纖蛋白原溶液為包含1%至15%(w/V)血纖蛋白原的血纖蛋白原溶液。
10.權(quán)利要求1至9中任ー項(xiàng)的片制劑，其中凝血酶為凝血酶粉末。
11.權(quán)利要求10的片制劑，其中所述凝血酶粉末為通過(guò)將其中在溶劑中分散凝血酶粉末的粉末分散體涂布到片 形載體未固定血纖蛋白原的另ー個(gè)表面上，并且干燥片形載體而制備的凝血酶粉末。
12.權(quán)利要求11的片制劑，其中所述溶劑為醇。
13.權(quán)利要求12的片制劑，其中所述醇選自こ醇、甲醇、異丙醇、1-丁醇、2-丁醇、異丁醇和異戊醇。
14.權(quán)利要求13的片制劑，其中所述醇為こ醇。
15.權(quán)利要求1至14中任ー項(xiàng)的片制劑，其中所述凝血酶以每面積固定凝血酶的表面0.28U/cm2或更大地固定在片形載體的表面上。
16.權(quán)利要求1至15中任ー項(xiàng)的片制劑，其中所述片制劑包含選自凝血因子X(jué)II1、抑肽酶、白蛋白、氯化鈣、非離子表面活性劑和各種氨基酸中的至少ー種。
17.一種制備權(quán)利要求1至16中任一項(xiàng)的片制劑的方法，所述方法包括使血纖蛋白原固定在片形載體的ー個(gè)表面上，并使凝血酶固定在片形載體未固定血纖蛋白原的另ー個(gè)表面上。
18.一種制備片制劑的方法，所述方法包括以下步驟: (A)用血纖蛋白原溶液涂布或浸潰片形載體的ー個(gè)表面，并凍干片形載體，從而使血纖蛋白原的凍干粉末固定在片形載體上；和 (B)將凝血酶粉末的粉末分散體涂布到片形載體的另ー個(gè)表面上，并使片形載體干燥，從而使凝血酶粉末固定在片形載體上； 其中血纖蛋白原和凝血酶分開地固定在片形載體的不同表面上。
19.權(quán)利要求18的制備片制劑的方法，其中所述血纖蛋白原溶液以所述血纖蛋白原溶液不到達(dá)片形載體固定凝血酶粉末的另ー個(gè)表面的量涂布。
20.一種止血方法 ，所述方法包括使用權(quán)利要求1至16中任一項(xiàng)的片制劑。
全文摘要
一種片制劑及其制備方法，所述片制劑的特征在于，血纖蛋白原固定在片形載體的一個(gè)表面上，凝血酶固定在片形載體未固定血纖蛋白原的另一個(gè)表面上，并且血纖蛋白原和凝血酶相互分開地固定。
文檔編號(hào)A61K38/48GK103096944SQ20118004521
公開日2013年5月8日 申請(qǐng)日期2011年7月14日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月20日
發(fā)明者嵯峨秀樹, 羽室強(qiáng) 申請(qǐng)人:一般財(cái)團(tuán)法人化學(xué)及血清療法研究所