專利名稱：Gpr40的激動(dòng)劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有調(diào)節(jié)GPR40活性的化合物及其用于GPR40相關(guān)疾病的治療的用途。再者，本發(fā)明涉及化合物、用于治療的方法、含有這些化合物的藥物組合物及這些化合物于某些相關(guān)于GPR40活性的疾病的治療用途。
背景技術(shù)：
G-蛋白質(zhì)-偶連受體GPR40于身體內(nèi)作用為長(zhǎng)鏈游離脂肪酸(FFAs)的受體。就以此于身體內(nèi)涉及多數(shù)的代謝狀況。例如，其已被舉出GPR40激動(dòng)劑增進(jìn)胰島素分泌，但是GPR40拮抗劑抑制胰島素分泌及因此根據(jù)激動(dòng)劑與拮抗劑的情況，可有用于作多胰島素相關(guān)多種狀況的治療劑，所述的胰島素相關(guān)狀況如2型糖尿病、肥胖、葡萄糖耐受不良、胰島素阻抗、神經(jīng)退化性疾病及類似者。糖尿病為當(dāng)胰臟不制造足夠胰島素或當(dāng)身體不能有效地利用胰島素所發(fā)生的一般慢性疾病，胰島素是制造用以調(diào)整血糖水平。高血糖癥或升高的血糖是未受調(diào)控疾病的常見結(jié)果，而且經(jīng)時(shí)對(duì)于罹患所述疾病者會(huì)導(dǎo)致不良的生理改變，特別是神經(jīng)系統(tǒng)及心血管系統(tǒng)。世界衛(wèi)生組織(WHO)估計(jì)全球超過(guò)2200萬(wàn)人罹患糖尿病。于2005年，估計(jì)約110萬(wàn)人死于糖尿病(然而因?yàn)檫@個(gè)數(shù)字沒(méi)有包含死于糖尿病并發(fā)癥如心臟疾病或腎衰竭的人數(shù)，實(shí)際數(shù)目有可能遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于這個(gè)數(shù)目)。所有糖尿病死亡中，接近80%發(fā)生在低收入及中等收入國(guó)家，接近50%發(fā)生在年齡70歲以下及約55%發(fā)生在婦女。世界衛(wèi)生組織(WHO)進(jìn)一步預(yù)測(cè)糖尿病死亡在2005年到2030年會(huì)加倍，除非采取緊急預(yù)防步驟以防堵或逆轉(zhuǎn)這個(gè)流行病。而至少一部分的糖尿病流行病可認(rèn)為是基因因素，主要成因?yàn)榕c攝食型態(tài)改變與減少的運(yùn)動(dòng)相關(guān)的快速的流行病的轉(zhuǎn)移，由都市族群有較高糖尿病普及率獲得證據(jù)。雖然健康的飲食、規(guī)律的運(yùn)動(dòng)、維持正常的體重及避免使用煙類， 可預(yù)防或延遲糖尿病的發(fā)癥，但是對(duì)于糖尿病的預(yù)防及治療目前沒(méi)有有效的治療方案。2型糖尿病的病理學(xué)特征在于貝他細(xì)胞功能無(wú)效及具有補(bǔ)償性高血胰島素癥的進(jìn)行性胰島素阻抗，接著是降低的胰島素分泌及增加的高血糖。貝他細(xì)胞質(zhì)量對(duì)升高葡萄糖濃度的長(zhǎng)時(shí)間適應(yīng)主要是通過(guò)增生與新生增加貝他細(xì)胞數(shù)目所達(dá)成(Bonner-Weir S,2002 ；Rhodes CJ,2005)。2型糖尿病的特征也在于長(zhǎng)鏈FFAs的血漿水平升高，此點(diǎn)進(jìn)一步損及貝他細(xì)胞胰島素分泌。正常地，F(xiàn)FAs對(duì)貝他細(xì)胞提供基本燃料，但是當(dāng)慢性地存在于升高的水平時(shí)變成有毒的。在內(nèi)分泌腺胰臟中，貝他細(xì)胞短時(shí)間的暴露于膳食的脂肪酸會(huì)強(qiáng)化葡萄糖誘發(fā)的胰島素釋放(Haber EP等人，2003，Yaney GC及Crokey BE，2003)，然而長(zhǎng)時(shí)期的暴露會(huì)損及胰島素分泌及誘發(fā)分泌的失敗(脂肪毒性(Iipotoxicity) ；Lee Y等人，1994, UngerRH、2002)及貝他細(xì)胞的細(xì)胞雕亡(脂性凋亡(Iipoapoptosis) ；Shimabukuro M等人，1998,Lupi R 等人，2002)。有增加的證據(jù)顯示脂質(zhì)也可以作為特定類型受體的細(xì)胞外配體且因此作為”營(yíng)養(yǎng)感應(yīng)器”(Nolan CJ等人，2006)。這些受體的發(fā)現(xiàn)建議脂質(zhì)，特別是游離脂肪酸(FFAs)，可調(diào)整細(xì)胞功能。近來(lái)，游離脂肪酸(FFAs)已顯示可作為孤G蛋白質(zhì)-偶連受體(GPCRs)的配體且已被提案在生李葡萄糖血液穩(wěn)態(tài)中扮演要角(Rayasam GV等人，2007)。GPR40、GPR120、GPR41及GPR43舉例已顯示可通過(guò)游離脂肪酸活化的GPCRs的數(shù)目成長(zhǎng)(Kotarsky K等人，2003，fcown AJ等人，2003)。GPR40及GPR120是通過(guò)中鏈至長(zhǎng)鏈的游離脂肪酸活化，相反地，短鏈脂肪酸活化GPR41及GPR43 (Kotarsky K等人，2003,NilssonNE 等人，2003，Brown AJ 等人，2003)。各GPR顯示特征性組織分布。GPR40優(yōu)選表現(xiàn)于胰臟貝他細(xì)胞(Salehi A等人，2005)。編碼GPR40的基因是位于染色體19ql3.1的CD22的下游(Sawzdargo M等人，1997)，接近已顯示與2型糖尿家族升高的血清三酸甘油脂有聯(lián)結(jié)的區(qū)域(Elbein SC及HasstedtSJ, 2002) ο 二種多型體，Arg211His取代及稀少的Aspl75Asn突變已被鑒定于GPR40基因中(Haga H等人，2002)。然后，GPR40表現(xiàn)也被發(fā)現(xiàn)于大網(wǎng)膜脂肪組織及胰臟阿伐細(xì)胞(Fodgren E 等人，2007)。已建立脂肪酸功能確實(shí)地維持基礎(chǔ)胰島素分泌及指導(dǎo)小島β-細(xì)胞回應(yīng)葡萄糖后的延長(zhǎng)的禁食(Gravena C等人，2002)。再者發(fā)現(xiàn)受體的活化造成經(jīng)由偶合至G a q/11的細(xì)胞內(nèi)Ca2+的升高，導(dǎo)致PKC活化建議GPR40在胰島素分泌中可能的角色(Poitout V2003,Fujiwara K等人，2005、Schnell S等人，2007)。在小鼠胰島素瘤細(xì)胞株中GPR40的向下調(diào)整造成脂肪酸促進(jìn)胰島素分泌的能力降低(Itoh Y等人,2003、Shapiro H等人,2005)。GPR40顯示不僅在胰島素分泌的脂肪酸調(diào)節(jié)上，在高脂肪喂食后的GSIS中也扮演要角(Kebede M 等人，2008)。為了調(diào)查GPR40在代謝上的角色，數(shù)個(gè)團(tuán)隊(duì)已研究不同嚙齒模型中GPR40基因剃除或GPR40過(guò)度表現(xiàn)的表現(xiàn)型。于HFD (高脂肪飲食)的GPR40-/-小鼠變成與其野生型(WT)同樣肥胖，相對(duì)的但 由肥胖誘發(fā)的高血胰島素癥、葡萄糖耐受不良、脂肪肝、高血三酸甘油脂正及增加的肝葡萄糖輸出(Steneberg P等人，2005)。另一團(tuán)隊(duì)調(diào)查正常飲食對(duì)于GPR40-/-小鼠的效果顯示于各別小島缺乏中實(shí)際棕櫚酸酯刺激GSIS(50%降低)損失。另一方面，相較于WT，暴露至棕櫚酸酯或油酸酯72小時(shí)后該等小島為顯示任何GSIA抑制效果(Latour MG等人’2007)。于另一研究中，當(dāng)GPR40特異地過(guò)度表現(xiàn)于胰臟貝他細(xì)胞時(shí)，基因轉(zhuǎn)殖鼠變成葡萄糖耐受不良、喪失第I期胰島素分泌及最終變成糖尿病。這些小鼠中貝他細(xì)胞形態(tài)也受到影響(Steneberg P等人,2005)。雖然上述發(fā)現(xiàn)偏向GPR40的拮抗作用作為糖尿病的調(diào)控，另一組研究卻提供相反意見。利用一系列GPR40的潛力與選擇性的激動(dòng)劑的全面性研究顯示這些化合物于野生型顯著地增加GSIS但在GPR40-/-小鼠則非如此。結(jié)果也顯示在鏈佐霉素誘發(fā)的糖尿病大鼠及高脂肪飲食誘發(fā)肥胖的小鼠中的血糖降低。這些化合物不像是于小島媒介游離脂肪酸的慢性毒性效果(Tan CP等人，2008)。最近的另一個(gè)報(bào)導(dǎo)中，已顯雖然GPR40對(duì)于回應(yīng)FFA的胰島素分泌為必須的但GPR40-/-小鼠并未受到保護(hù)免于高脂肪飲食誘發(fā)的胰島素阻抗或脂肪肝(Lan H等人，2008)。由于脂肪酸以葡萄糖敏感方式促進(jìn)胰島素分泌，可以想象脂肪酸對(duì)于胰島素分泌的效果至少一部分是通過(guò)GPR40媒介，小分子GPR40激動(dòng)劑可作為葡萄糖敏感性促泌素(Briscoe CP 等人，2006)。
最近以顯示GPR40表現(xiàn)于腸道的內(nèi)分泌細(xì)胞，包含表現(xiàn)增泌素激素GLP-1及GIP的細(xì)胞，及GPR40媒介FFA-刺激的增泌素分泌(Edf烷S等人，2008，Parker HE等人，2009)。已建立實(shí)際暴露至FFA會(huì)刺激胰島素分泌，相反的慢性暴露會(huì)損傷貝他細(xì)胞功能及誘發(fā)細(xì)胞雕亡。已觀察到至少部分作用是通過(guò)GPR40媒介的油酸，可保護(hù)NI三級(jí)I細(xì)胞免于棕櫚酸酯誘發(fā)的脂肪細(xì)胞雕亡。再者，已發(fā)現(xiàn)油酸促進(jìn)細(xì)胞外信號(hào)調(diào)整蛋白質(zhì)激酶-MAPK途徑的活化主要經(jīng)由GPR40，其增加早期生長(zhǎng)回應(yīng)基因-1的表現(xiàn)，造成NI三級(jí)I細(xì)胞的抗脂肪細(xì)胞雕亡果。建議GPRlO可能涉及對(duì)貝他細(xì)胞質(zhì)量可塑性的調(diào)控(Zhang Y等人，2007)。臨床研究已顯示總身體脂肪質(zhì)量是與骨密度及骨折風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)以及脂肪攝食降低骨代謝轉(zhuǎn)換。這些效果至少部分是由內(nèi)分泌機(jī)制媒介，但可能脂質(zhì)直接作用于骨。已知結(jié)合至骨脂肪酸的受體被發(fā)現(xiàn)表現(xiàn)于成骨細(xì)胞(GPR120)與蝕骨細(xì)胞(GPR40，41，43，120)。合成的GPR40/120激動(dòng)劑模擬脂肪酸對(duì)于蝕骨細(xì)胞新生作用的抑制(Cornish J等人，2008)。GPR40最近被鑒定于神經(jīng)穿透腦。最近的研究顯示多不飽和脂肪酸(PUFA)可改良海馬區(qū)長(zhǎng)期潛能、高齡大鼠的學(xué)習(xí)能力及具有記憶缺陷的人類的認(rèn)知功能。極有可能某些PUFa可能于神經(jīng)細(xì)胞表面作為GPR40的內(nèi)源性配體(Yamashima T，2008)。于觀于成年猴子的研究顯示，于全腦動(dòng)脈缺血第二周，相較于對(duì)照組GPR40蛋白質(zhì)顯著增加。這個(gè)數(shù)據(jù)建議于GPR40可能于靈長(zhǎng)類調(diào)節(jié)成年海馬區(qū)神經(jīng)新生扮演要角(MaD 等人，2007 ；2008)。因此，調(diào)節(jié)GPR40的化合物期望具有有效的治療性質(zhì)，特別是有關(guān)的代謝狀況如糖尿病、肥胖、高血糖癥、葡萄糖耐受不良、胰島素阻抗、高血胰島素癥、高血膽固醇癥、高血壓、高血脂蛋白癥、高血脂癥、高血三酸甘油脂癥、異常血脂癥、代謝癥候群X、動(dòng)脈粥狀硬化癥、糖尿病性神經(jīng)病變、糖尿病性視網(wǎng)膜病變及低血糖癥。 此類型的化合物也可有用于治療認(rèn)知疾患、骨質(zhì)疏松、炎性疾患、心血管疾病、腎病、酮酸中毒、血栓疾患、腎病變、性功能異常、皮膚病變、消化不良、癌癥及水腫。就此點(diǎn)而言，具有此作用模式的化合物開發(fā)有顯著興趣。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的主要目的是提供作為GPR40受體活性調(diào)節(jié)劑的化合物。這些化合物可期望有用于治療GPR40相關(guān)狀況。另一目的是提供含有作為GPR40受體活性調(diào)節(jié)劑的化合物及藥學(xué)可接受的賦形劑、稀釋劑或載劑的藥物組合物。另一目的是提供于哺乳動(dòng)物中與GPR40受體功能相關(guān)的狀況的預(yù)防或治療的方法。本發(fā)明提供 式⑴化合物:
權(quán)利要求
1.一種式(I)化合物或其藥學(xué)可接受鹽、N-氧化物或前藥:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中L是選自下述所成組群:-C02H、-S03H、-P03H、-SO2NH2、-CONHsO2CH3 及四唑-5-基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物其中L是-C02H。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)所述的化合物，其中！■是I。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4任一項(xiàng)所述的化合物，其中R3及R4各是H。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)所述的化合物，其中Z是CR5R6。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物，其中R5或R6的一者與R3及R4的一者及其所附接的原子一起形成環(huán)部分。
8.根據(jù)權(quán)利要求 7所述的化合物，其中環(huán)部分是環(huán)丙基。
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物，其中R5是H。
10.根據(jù)權(quán)利要求6或9所述的化合物，其中R6是選自下述所成組群:H、氰基及異惡唑-3-基。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至10任一項(xiàng)所述的化合物，其中環(huán)B是任選經(jīng)取代的苯基。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物，其中環(huán)B是下式任選經(jīng)取代的苯基:
13.根據(jù)權(quán)利要求1至12任一項(xiàng)所述的化合物，其中環(huán)A是任選經(jīng)取代的苯基。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的化合物，其中環(huán)A是選自下述所成群組的任選經(jīng)取代的苯基:
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的化合物，其中環(huán)A是下式任選經(jīng)取代的苯基:
16.根據(jù)權(quán)利要求1至15任一項(xiàng)所述的化合物，其中Y是選自下述所成組群: (a)鍵結(jié) (b)-O- (C)-S- (d)-S ( = O) - (e)-S ( = O) 2- (f)-N(R10)-， (g)-C(Rltl)2-, (h)-C(R10)2O- (i)-C( Riq) 2N(R10)- (j)-C( = Rn) GO-OCn 烷基-，(I)-C^5 烷基 0-，(Hi)-Ch5 烷基 0Ci_5 烷基，(η)-N (Riq) Ch 烷基-，(O)-C1J 烷基 N(Riq)-；(P)-C1^ 烷基 N (Riq) C1^ 烷基-， (q) -N(R10) CO-,(r)-N (R10)COC1^5 烷基-，(S)-Ch 烷基 N(Riq) CO-,(t) -C^5 烷基 N (Riq) COCh 烷基 _， (u) -CON (R1CI)-，(V)-Ch 烷基 CON (R10)-， (w) -CON(R10) C1^5 烷基 _，(X) -Ch 烷基 CON (Riq) C1^5 烷基-， (y)-SO2N (R10)- (Z)-N(Rw) SO2- (aa) -C1^ 燒基- 其中各烷基部分可進(jìn)一步任選經(jīng)取代， 其中Rki是選自下述所成組群:H、任選經(jīng)取代的C1-C12烷基、任選經(jīng)取代的C2-Cltl雜烷基、任選經(jīng)取代的C3-C12環(huán)烷基、任選經(jīng)取代的C6-C18芳基及任選經(jīng)取代的C1-C18雜芳基；或兩個(gè)Rw —起可形成環(huán)部分； 其中Rn是選自下述所成組群:0、S、NR12及C (R13R14),其中各R12是選自下述所成組群:H、OR15、任選經(jīng)取代的C1-C12烷基、任選經(jīng)取代的C1-C12鹵烷基任選經(jīng)取代的C2-C12烯基、任選經(jīng)取代的C2-C12炔基、任選經(jīng)取代的C1-C12烷氧基、任選經(jīng)取代的C1-C12鹵烷基氧基、任選經(jīng)取代的C2-Cltl雜烷基、任選經(jīng)取代的C3-C12環(huán)烷基、任選經(jīng)取代的C3-C12環(huán)烯基、任選經(jīng)取代的C2-C12雜環(huán)烷基、任選經(jīng)取代的C2-C12雜環(huán)烯基、任選經(jīng)取代的C6-C18芳基及任選經(jīng)取代的C1-C18雜芳基， 各R13及R14是獨(dú)立地選自下述所成組群:H、鹵素、OH、NO2, CN、SH、NH2, CF3> 0CF3、任選經(jīng)取代的C1-C12烷基、任選經(jīng)取代的C1-C12鹵烷基任選經(jīng)取代的C2-C12烯基、任選經(jīng)取代的C2-C12炔基、任選經(jīng)取代的C2-C12雜烷基、任選經(jīng)取代的C3-C12環(huán)烷基、任選經(jīng)取代的C3-C12環(huán)烯基、任選經(jīng)取代的C2-C12雜環(huán)烷基、任選經(jīng)取代的C2-C12雜環(huán)烯基、任選經(jīng)取代的C6-C18芳基、任選經(jīng)取代的C1-C18雜芳基、任選經(jīng)取代的C1-C12烷氧基、任選經(jīng)取代的C2-C12烯基氧基、任選經(jīng)取代的C2-C12塊基氧基、任選經(jīng)取代的C2-Cltl雜燒氧基、任選經(jīng)取代的C3-C12環(huán)烷基氧基、任選經(jīng)取代的C3-C12環(huán)烯基氧基、任選經(jīng)取代的C2-C12雜環(huán)烷基氧基、任選經(jīng)取代的C2-C12雜環(huán)烯基氧基、任選經(jīng)取代的C6-C18芳基氧基、任選經(jīng)取代的C1-C1雜芳基氧基、任選經(jīng)取代的 C1-C12 烷基胺基、SR15、S03H、SO2NR15R16' SO2R15' SONR15R16' SOR15, COR15, C00H、COOR16, CONR15R16' NR15COR16' NR15C00R161、NR15SO2R16' NR15C0NR16R17、NR15R16 及?；?； 各R15、R16及R17是獨(dú)立地選自下述所成組群:H、任選經(jīng)取代的C1-C12烷基、任選經(jīng)取代的C2-Cltl雜烷基、任選經(jīng)取代的C1-C12鹵烷基、任選經(jīng)取代的C3-C12環(huán)烷基、任選經(jīng)取代的C6-C18芳基及任選經(jīng)取代的C1-C18雜芳基。
17.根據(jù)權(quán)利要求1至16任一項(xiàng)所述的化合物，其中Y是選自下述所成組群:-CH2NH-、CH2O-、-NH-、-CONH-、-SO2NH-及-CH2CH2NH-。
18.根據(jù)權(quán)利要求1至16任一項(xiàng)所述的化合物，其中Y是選自-CH2NH-及_CH20_。
19.根據(jù)權(quán)利要求1至18任一項(xiàng)所述的化合物，其中Y是-CH20-。
20.根據(jù)權(quán)利要求1至19任一項(xiàng)所述的化合物，其中X是選自下述所成組群: (a)鍵結(jié) (b)-0- (C)-S- (d)-S ( = O) - (e)-S ( = O) 2- (f)-N(R18)-, (g)C(R18) 2-(h)-C(= R19)(I)-OC1^5 烷基-，(J)-C1^5 烷基 0-， (k)-C1^5烷基OCh烷基， (I)-N(R18)Ch 烷基 _，(Hi)-C1^5 烷基 N(R18)-； (η)-Cu 烷基 N (R18)Ch 烷基-， (o)-N(Ris) CO-,(P)-N(R18)COCh 烷基 _，(H5 烷基 N (R18)CO-,(r) -C^5 烷基 N (R18) COCh 烷基 _，(s)-CON(Ris)-,(t) -C1^5 烷基 CON(Ris)-, (u) -CON(Ris) C1^5 烷基 _，(V) -C^5 烷基 CON (R18) C1^5 烷基-， (w) -SO2N(Ris)- (X) -N(R18) SO2- (y) -Cu 燒基- 其中各烷基部分可進(jìn)一步任選經(jīng)取代， 其中R18是選自下述所成組群:H、任選經(jīng)取代的C1-C12烷基、任選經(jīng)取代的C2-Cltl雜烷基、任選經(jīng)取代的C3-C12環(huán)烷基、任選經(jīng)取代的C6-C18芳基及任選經(jīng)取代的C1-C18雜芳基；其中R19是選自下述所成組群:0、S、NR2tl及C (R21R22), 其中各R2°是選自下述所 成組群:H、OR23、任選經(jīng)取代的C1-C12烷基、任選經(jīng)取代的C1-C12鹵烷基任選經(jīng)取代的C2-C12烯基、任選經(jīng)取代的C2-C12炔基、任選經(jīng)取代的C1-C12烷氧基、任選經(jīng)取代的C1-C12鹵烷基氧基、任選經(jīng)取代的C2-Cltl雜烷基、任選經(jīng)取代的C3-C12環(huán)烷基、任選經(jīng)取代的C3-C12環(huán)烯基、任選經(jīng)取代的C2-C12雜環(huán)烷基、任選經(jīng)取代的C2-C12雜環(huán)烯基、任選經(jīng)取代的C6-C18芳基及任選經(jīng)取代的C1-C18雜芳基， 各R21及R22是獨(dú)立地選自下述所成組群:H、鹵素、OH、NO2, CN、SH、NH2, CF3> 0CF3、任選經(jīng)取代的C1-C12烷基、任選經(jīng)取代的C1-C12鹵烷基任選經(jīng)取代的C2-C12烯基、任選經(jīng)取代的C2-C12炔基、任選經(jīng)取代的C2-C12雜烷基、任選經(jīng)取代的C3-C12環(huán)烷基、任選經(jīng)取代的C3-C12環(huán)烯基、任選經(jīng)取代的C2-C12雜環(huán)烷基、任選經(jīng)取代的C2-C12雜環(huán)烯基、任選經(jīng)取代的C6-C18芳基、任選經(jīng)取代的C1-C18雜芳基、任選經(jīng)取代的C1-C12烷氧基、任選經(jīng)取代的C2-C12烯基氧基、任選經(jīng)取代的C2-C12塊基氧基、任選經(jīng)取代的C2-Cltl雜燒氧基、任選經(jīng)取代的C3-C12環(huán)烷基氧基、任選經(jīng)取代的C3-C12環(huán)烯基氧基、任選經(jīng)取代的C2-C12雜環(huán)烷基氧基、任選經(jīng)取代的C2-C12雜環(huán)烯基氧基、任選經(jīng)取代的C6-C18芳基氧基、任選經(jīng)取代的C1-C1雜芳基氧基、任選經(jīng)取代的 C1-C12 烷基胺基、SR24、S03H、SO2NR24R25' SO2R24, SONR24R25' SOR24, COR24, C00H、COOR24、CONR24R25、NR24COR25、NR24COOR25、NR24SO2R25, NR24CONR24R25, NR24R25 及?；? 各R23、R24及R25是獨(dú)立地選自下述所成組群:H、任選經(jīng)取代的C1-C12烷基、任選經(jīng)取代的C2-Cltl雜烷基、任選經(jīng)取代的C3-C12環(huán)烷基、任選經(jīng)取代的C6-C18芳基及任選經(jīng)取代的C1-C18雜芳基。
21.根據(jù)權(quán)利要求1至20任一項(xiàng)所述的化合物，其中X是選自下述所成組群:鍵結(jié)、O及-CH2O-。
22.根據(jù)權(quán)利要求1至21任一項(xiàng)所述的化合物，其中X是-CH20-。
23.根據(jù)權(quán)利要求1至22任一項(xiàng)所述的化合物，其中R1是0R7。
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的化合物，其中R7是選自下述所成組群:H、任選經(jīng)取代的C1-C12烷基、任選經(jīng)取代的C2-Cltl雜烷基及任選經(jīng)取代的C1-C12鹵烷基。
25.根據(jù)權(quán)利要求23或24所述的化合物，其中R7是甲基。
26.根據(jù)權(quán)利要求1至25任一項(xiàng)所述的化合物，其中R2是任選經(jīng)取代的苯基。
27.根據(jù)權(quán)利要求26所述的化合物，其中R2是下式任選經(jīng)取代的苯基；
28.根據(jù)權(quán)利要求1所 述的化合物，其中所述化合物選自下述所成群組:
29.一種藥物組合物，包含權(quán)利要求1至26任一項(xiàng)所述的化合物及藥學(xué)可接受稀釋劑、賦形劑及載劑。
30.一種于哺乳動(dòng)物預(yù)防或治療與GPR40受體功能相關(guān)狀況的方法，所述方法包括投藥治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至28任一項(xiàng)所述的化合物。
31.根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法，其中所述的狀況是選自下列所成群組是選自下述所成組群:認(rèn)知疾患、骨質(zhì)疏松、炎性疾患、糖尿病、肥胖、高血糖癥、葡萄糖耐受不良、胰島素阻抗、聞血膜島素癥、聞血膽固醇癥、聞血壓、聞血脂蛋白癥、聞血脂癥、聞血二酸甘油脂癥、異常血脂癥、代謝癥候群、X癥候群、心血管疾病、動(dòng)脈粥狀硬化癥、腎病、酮酸中毒、血栓疾患、腎病變、糖尿病性神經(jīng)病變、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、性功能異常、皮膚病變、消化不良、低血糖癥、癌癥及水腫。
32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的方法，其中所述的狀況是糖尿病。
33.根據(jù)權(quán)利要求31所述的方法，其中所述的狀況是II型糖尿病。
34.一種根據(jù)權(quán)利要求1至28任一項(xiàng)所述的化合物的使用，于制備用在哺乳動(dòng)物預(yù)防或治療與GPR40受體功能相關(guān)狀況的醫(yī)藥品。
35.根據(jù)權(quán)利要求34所述的使用，其中所述的狀況是選自下述所成組群:認(rèn)知疾患、骨質(zhì)疏松、炎性疾患、糖尿病、肥胖、高血糖癥、葡萄糖耐受不良、胰島素阻抗、高血胰島素癥、聞血膽固醇癥、聞血壓、聞血脂蛋白癥、聞血脂癥、聞血二酸甘油脂癥、異常血脂癥、代謝癥候群、X癥候群、心血管疾病、動(dòng)脈粥狀硬化癥、腎病、酮酸中毒、血栓疾患、腎病變、糖尿病性神經(jīng)病變、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、性功能異常、皮膚病變、消化不良、低血糖癥、癌癥及水腫。
36.根據(jù)權(quán)利要求35所述的使用，其中所述的狀況是糖尿病。
37.根據(jù)權(quán)利要求35所述的使用，其中所述的狀況是II型糖尿病。
38.根據(jù)權(quán)利要求1至28任一項(xiàng)所述的化合物，用于哺乳動(dòng)物治療與GPR40受體功能相關(guān)的狀況。
39.根據(jù)權(quán)利要求38所述的化合物，其中所述的狀況是選自下述所成組群:認(rèn)知疾患、骨質(zhì)疏松、炎性疾患、糖尿病、肥胖、高血糖癥、葡萄糖耐受不良、胰島素阻抗、高血胰島素癥、聞血膽固醇癥、聞血壓、聞血脂蛋白癥、聞血脂癥、聞血二酸甘油脂癥、異常血脂癥、代謝癥候群、X癥候群、心血管疾病、動(dòng)脈粥狀硬化癥、腎病、酮酸中毒、血栓疾患、腎病變、糖尿病性神經(jīng)病變、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、性功能異常、皮膚病變、消化不良、低血糖癥、癌癥及水腫。
40.根據(jù)權(quán)利要求39所述的化合物，其中所述的狀況是糖尿病。
41.根據(jù)權(quán)利要求40所述的化合物，其中所述的狀況是II型糖尿病。
42.根據(jù)權(quán)利要求1所 述的化合物，與參照本文任何實(shí)例實(shí)質(zhì)相同。
全文摘要
本發(fā)明關(guān)于具有調(diào)節(jié)GPR40活性的能力的化合物及因此有用于治療涉及GPR40的疾患。再者本發(fā)明關(guān)于化合物；其制備方法、含有所述化合物的藥物組合物及這些化合物于治療與GPR40活性相關(guān)的若干疾患的方法。
文檔編號(hào)A61K31/381GK103228622SQ201180045558
公開日2013年7月31日 申請(qǐng)日期2011年7月20日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月23日
發(fā)明者賈甘納特·馬達(dá)納哈利·蘭加納特·拉奧, 納加拉健·阿魯穆加姆, 穆赫德·穆達(dá)比爾·安薩里, 錢德拉塞卡爾·古德拉, 尚穆根·帕基亞潘, 馬尼文南·瑞莫林格瑪, 詹森·喬治, 喬治·費(fèi)爾南達(dá)·阿魯爾, Y·肯徹高達(dá)·博姆高達(dá), 薩特什·庫(kù)馬爾·安古皮萊, 拉馬穆爾蒂·卡塔瑪萊, 帕拉迪·吉杜古, D·希瓦內(nèi)格什瓦拉·拉奧 申請(qǐng)人:康內(nèi)克斯生命科學(xué)私人有限公司