專利名稱：含有利福昔明的藥物制劑、制備其的方法和治療腸疾病的方法
含有利福昔明的藥物制劑、制備其的方法和治療腸疾病的方法發(fā)明目標(biāo)本發(fā)明的目標(biāo)涉及利用腸溶(gastroresistant)微粒得到的含有利福昔明的腸溶片劑，其特征在于它們在1.5-4.0的pH值抑制利福昔明釋放，并且它們在5.0-7.5的pH值允許利福昔明釋放；涉及獲得它們的方法，以及它們在治療和預(yù)防直接或間接源自炎性腸疾病的疾病中的用途。
背景技術(shù)：
在消化器官的病患中，具有感染性病因?qū)W和/或炎性腸病病因?qū)W的病那些是常見的。它們包括腸道感染、腸易激綜合征和炎性腸疾病。術(shù)語“腸道感染”包括例如腹瀉綜合征、旅行者腹瀉、腸道菌群平衡改變引起的腹瀉、腸炎。術(shù)語炎性腸疾病也指例如克羅恩病和潰瘍性直腸-結(jié)腸炎。其他腸道病患包括腸易激綜合征(IBS)(也稱作“應(yīng)激性腸疾病”)、小腸中細(xì)菌的過度生長(也稱作“小腸細(xì)菌過度生長”(SIBO))和憩室綜合征。上述腸道病 患的病因?qū)W可能(至少部分)歸因于細(xì)菌致病體或腸道菌群改變。還用利福昔明治療肝性腦病，因為該病患本身和其并發(fā)癥可由腸道微生物群產(chǎn)生氨而引起。對于炎性腸疾病，醫(yī)學(xué)治療的目標(biāo)是利用藥物例如抗生素、留體、5-氨基水楊酸鹽(5-ASA)、免疫抑制劑、特定的化療藥和所謂的生物藥諸如英夫利昔單抗、依那西普、阿達木單抗、anakirna減輕炎癥狀況。就此而言，廣泛使用抗生素，以減輕腸腔內(nèi)的細(xì)菌負(fù)荷，并由此減輕與其相關(guān)的炎癥狀況，隨后致使與該病患狀況相關(guān)的疾病復(fù)合癥狀(腹瀉、腸痛、鼓脹、里急后重、膿腫、瘺等)緩解。所用的藥物通常伴隨有嚴(yán)重的副作用和/或副反應(yīng)，還引起治療中止。因此，亟需新的可用藥物，其對于治療所述病患是有效的，并具有保證它們可長期使用的合適的安全性質(zhì)(profile) o利福昔明是具有抗革蘭氏陽性和革蘭氏陰性細(xì)菌活性的抗生素，已報道利福昔明不被吸收，如 Descombe J.等人在 Int.J.Clin.Pharmacol.Res., 14 (2), 51-56 (1994)中所述的，并且利福昔明僅在胃腸道內(nèi)局部起作用。由于其抗菌作用和局部活性，利福昔明在急性期和慢性期的感染和炎性腸疾病的治療中起相關(guān)作用。利福昔明以結(jié)晶和無定形形式存在，這描述于例如美國專利號7，045，620和具有公開號US20080262024和US20090130201的美國專利申請中，將其全部引入文中作為參考。利福昔明的不同形式與吸收到血液中的不同水平相關(guān)。參見美國專利申請?zhí)朥S200801332530，也將其全部引入文中作為參考。目前，利福昔明被認(rèn)批準(zhǔn)用于治療病因?qū)W部分或全部歸咎于由革蘭氏陽性和革蘭氏陰性細(xì)菌導(dǎo)致的急性和慢性腸疾病的病變，例如腹瀉綜合征、旅行者腹瀉、腸內(nèi)菌叢改變引起的腹瀉如夏季腹瀉、旅行者腹瀉、小腸結(jié)腸炎。并且，利福昔明還用于在胃腸道的外科手術(shù)中術(shù)前和術(shù)后預(yù)防感染性并發(fā)癥，用作在治療高氨血癥中作為輔助劑，用于降低肝性腦病急性事件的風(fēng)險。利福昔明還可用于關(guān)節(jié)疲勞綜合征、間質(zhì)性結(jié)腸炎(interstitial colitis)、細(xì)菌性腹膜炎和質(zhì)子泵抑制劑長期使用引起的感染。對于上述應(yīng)用而言，目前市售的利福昔明的極少吸收是另ー個優(yōu)點，因為其降低了不期望效應(yīng)例如耐抗生素菌株的選擇和可能的藥理學(xué)交互作用的發(fā)生。目前，利福昔明以含有100mg-550mg劑量的片劑或膠囊劑形式銷售或者以用于兒科使用的制劑銷售或者以用于治療局部感染的軟膏劑銷售。臨床研究已表明利福昔明在治療具有微生物叢改變和炎性腸疾病的病患例如腸易激綜合征(IBS)、小腸細(xì)菌生長過度(SIBO)和憩室病、克羅恩病和隱窩炎中的功效。根據(jù)Pimentel M.在 Expert Opin.1nvestig.Drugs2009 ; 18 (3), 349-358 中和Prantera C.等人在 Aliment.Pharmacol.23,1117-1125, 2006 中所報道的，用不同治療方案，將利福昔明以最多1200mg/天的劑量施用最長4周的時間，引起IBS和SIBO癥狀的顯著改善。在腸道炎性疾病中，特別相關(guān)的是克羅恩病，其是可能涉及整個消化道的病患，其中末端回腸和結(jié)腸是最相關(guān)的區(qū)域。炎癥性過程通常是不連續(xù)的。該疾病的特征在于長期且可變的病程，全身性和肛周的并發(fā)癥，以及甚至外科和內(nèi)科治療后，疾病的復(fù)發(fā)趨向性。還對于所述病患，例如Shafran I 等人在 Am.J.Gastroenterol.,2003，98 (Suppl)，S250 和 Current Medical Research Opinion，2005，21 (8)，1165-6 中報道使用利福昔明，其報道將市售的含有200mg利福昔明的片劑用于治療患有克羅恩病的患者，觀察到誘導(dǎo)疾病緩解(remission)的臨床療效。Rizzello F.等人Gut, 2000,47, Suppl.3,A12報道將利福昔明的200mg片劑用于預(yù)防復(fù)發(fā)。Latella 等人在 Int.J.Colorectal Dis.，2003，18，55-62 中報道將市售利福昔明片劑用于改善患有非并發(fā)憩室病患者的癥狀的功效。Bass等人在New Eng.J.Med.，2010，362，1071-1081中報道利福昔明在治療肝性腦病中的療效。為了改善利福昔明在治療炎性腸疾病中的療效，如IT1362820中所述，最近已推薦具有小于300微米大小且被腸溶膜包被的微粒(microgranules)形式的藥物組合物。這些微粒滿足了僅在腸道釋放抗生素的需求，并且由于其大的表面積和腸溶包衣與在粘膜上生物粘附的聚合物的組合物，増加了活性成分與腸道粘膜的接觸。在國際申請W02006/094737和具有公開號US20090011020的美國專利申請中描述了含有在腸溶微粒中的利福昔明的藥物組合物的制劑，其優(yōu)選以用于ロ服給藥的水溶液使用，將所述兩個專利都全部引入文中作為參考。W02006/094737中還報道所述制劑可用于治療炎性腸疾病。Prantera C 等人在 Aliment.Pharmacol.Ther.,2006,23,1117-1125 中描述用根據(jù)W02006/094737制備的腸溶微粒中的利福昔明治療克羅恩病得到的結(jié)果，對于水性混懸齊U，其中用800mg劑量，一天兩次，治療12周，使52%的患者得到臨床緩解。在具有基線升高的C-反應(yīng)蛋白值的患者亞組中，臨床緩解率達到63%。與Shafran 1.等人，Am.J.Gastroenterol., 2003,98 (Suppl), S250 和 CurrentMedical Research&0pinion2005，21 (8)，1165-6報道的相比，將微粒中的利福昔明用于混懸劑得到更好的和出乎意料的結(jié)果，其中利用200mg利福昔明片劑，一天三次，治療12周后，報告52%的病例的疾病得到緩解。為了得到更高的療效，治療的平均持續(xù)時間必須延長到至少16周。當(dāng)將用市售片劑治療患者得到的結(jié)果與用水性混懸劑的腸溶微粒治療患者得到的結(jié)果進行比較時，還必須注意的是Shafran, Am.J.Gastroenterol.，2003,98 (Suppl)，S250 和 Current Medical Research and 0pinion2005, 21 (8), 1165-6 報道的臨床研究中，27.6%的患者還將皮質(zhì)類固醇作為伴隨治療，而Prantera, Aliment.Pharmacol.Ther.,2006，23，1117-1125進行的研究中排除了皮質(zhì)類固醇。Shafran 等人，Dig.Dis.Sc1.，2010，55 (4)，1079-84 還報道，一天三次在 68 個患有克羅恩病的患者中使用200mg利福昔明片劑的結(jié)果，所述患者維持各種伴隨治療，包括皮質(zhì)類固醇、除利福昔明之外的其他抗生素、所謂的生物制品、免疫調(diào)節(jié)劑和抗腹瀉物質(zhì)，持續(xù)0.4-134.9周(平均持續(xù)時間值16.6周)的治療時間。所述研究報道在65%的患者中實現(xiàn)疾病的臨床緩解。盡管Shafran描述的上述治療是相當(dāng)不同的，但是可以推斷的是Prantera,Aliment.Pharmacol.Ther.，2006，23，1117-1125報道的結(jié)果預(yù)示了療效，因為在更短的治療時間內(nèi)實現(xiàn)臨床緩解，用更低頻次的日給藥且未用使用皮質(zhì)類固醇、其他抗生素和/或生物制品的伴隨治療。W02006/094737描述利福昔明腸溶微粒的制備，并公開混懸劑、片劑和膠囊劑形式的組合物的制備。并且，其描述將水性混懸劑的微粒制劑以至多1600mg/天的劑量用于患克羅恩病的患者，但未報道更高劑量的療效和安全性，以及治療結(jié)束后，疾病緩解的持續(xù)時間。此外，W02006/094737描述利用微粒的可能藥物形式，如片劑、膠囊劑、袋裝劑(packets),并提到微?？砂Ｎ裘鞯腶、|3、Y、5和e多晶型物。利福昔明還可以以水合物和/或溶劑合物形式存在。W02008/029208 (還以美國專利申請公開號20100010028公開)中描述利福昔明的溶劑合物，其中利福昔明形式通過溶劑合物穩(wěn)定。本發(fā)明的目標(biāo)是提供更有效的藥物形式，其用于治療對利福昔明治療敏感的炎性疾病。發(fā)明簡述已出乎意料地發(fā)現(xiàn)通過在可能的藥物形式中選擇使用片劑，并且在利福昔明的所有的多晶型形式中選擇以使用水合物或溶劑合物形式的利福昔明P多晶型物，如表I中所示，得到用于治療炎性疾病的更有效的藥物形式。該結(jié)果是出乎意料和令人吃驚的，因為在所有的藥物形式中，片劑是其中活性成分不太能及時迅速可用的，并且在所有已知的利福昔明的多晶型物中，水合物或溶劑合物形式的利福昔明利福昔明P多晶型物的是生物利用較差和較不易溶的。所述兩種因素的聯(lián)合使本發(fā)明的制劑在治療炎性疾病并尤其是克羅恩病中的療效提高是令人吃驚和出乎意料的。優(yōu)選如此制備本發(fā)明的片劑，以使在整個生產(chǎn)過程及其貯存期間保持水合物或溶劑合物形式的利福昔明P。并且，得到的片劑應(yīng)該保持微粒的胃保護(gastroprotection);且僅含有不同量的水合物或溶劑合物形式的利福昔明3或者含有不同量的水合物或溶劑合物形式的利福昔明3以及利福昔明的其他多晶型物或無定形形式，還具有比W02006/094737A1中描述的那些劑量即1600mg/天相當(dāng)或更高的劑量；具有可接受的大?。痪哂羞m當(dāng)?shù)挠捕?，以在生產(chǎn)和包裝過程中易于處理，且無破裂或剝落的危險；具有足夠快速的崩解時間，以允許活性成分在腸道中的釋放；并具有與W02006/094737A1中描述的腸溶顆粒的水性混懸劑得到的活性成分溶出曲線相當(dāng)?shù)幕钚猿煞秩艹銮€。此外，本發(fā)明的片劑應(yīng)隨時間推移是穩(wěn)定的，以使得方便地施用，并且對于在腸道感染和炎性疾病中使用而言是患者可接受的。并且，盡管根據(jù)例如W02005/044823、W02006/094662、US2009082558、W02008/035108, W02008/155728, W02009/1087300U 美國專利號 7，045，620、W02008/029208(還作為美國專利申請公開號20100010028公開和在Crist.Eng.Comm.，2008，10，1074-1081 (將所有上述文獻以其全部引入文中作為參考)所述的，利福昔明以各種多晶型物、對映體、水合物、溶劑合物和無定形形式存在，并且所述不同形式具有不同的化學(xué)-物理性質(zhì)和生物利用度(參見例如美國專利申請公開號20080132530，將其以全部內(nèi)容引入文中作為參考)，但是用腸溶微粒制備的以片劑使用的本發(fā)明的藥物制劑維持利福昔明的形式，包括特別是単獨的或與與其他利福昔明形式混合的水合物或溶劑合物形式的利福昔明P。W02008/029208(還作為美國專利申請公開號20100010028公開的(引入文中作為參考))描述穩(wěn)定利福昔明多晶型形式(特別是P形式)的利福昔明多元醇溶劑合物，其也適用于本發(fā)明。除了多元醇外，利福昔明的其他溶劑合物也適合于本發(fā)明使用。在一優(yōu)選實施方案中，水合物或溶劑合物形式的利福昔明P形式至少是片劑制劑中存在的利福昔明總量的一半。在其它實施方案中，水合物或溶劑合物形式的利福昔明^至少是片劑制劑中存在的利福昔明總量的70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%。此外，包含根據(jù)W02006/094737中所述制備的腸溶微粒中的水合物或溶劑合物形式的利福昔明P (単獨的或者與利福昔明其他晶體或無定形形式混合的)的片劑藥物形式包含顆粒外的(extra-granular)藥學(xué)上可接受的賦形劑,其中所有顆粒外賦形劑的總量優(yōu)選不超過片劑重量的30%。具體地講，賦形劑包括崩解劑例如羧甲基纖維素鈉(也稱作carmelose)、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(也稱作croscarmelose)或輕こ酸淀粉鈉；和潤滑劑，例如硬脂酸鎂或硬脂酸鈣、硬脂酰富馬酸鈉、植物氫化油、礦物油、聚こニ醇類、十二烷基硫酸鈉、甘油酯類、苯甲酸鈉。固體組合物的特征在于其是生物粘附的，包括被具有生物粘附性質(zhì)的化合物包被的微粒。片劑還可含有稀釋劑，例如纖維素、微晶纖維素、磷酸鈣、淀粉、高嶺土、硫酸鈣水合物、碳酸鈣、乳糖、蔗糖、葡萄糖、葡聚糖、木糖葡聚糖，前提是賦形劑重量的總和總是低于片劑重量的大約30%，更特別是，占片劑重量的5.0%-20.0%。任選地，還可將含有利福昔明微粒的片劑用膜包衣包被。其不必是腸溶膜包衣，并且甚至片劑分開(division)仍維持腸溶(gastroresistance)。本發(fā)明腸溶片劑的新組合物(包含單獨的或與其他無定形、水合的或溶劑化的晶體形式混合的水合物或溶劑合物形式的利福昔明￠)希望的和有利的特征是，在一些實施方案中，對于所述片劑來講，其不必含有在現(xiàn)有技術(shù)中通常使用的配體(ligand)和/或助流劑賦形劑。含有単獨的或與其他利福昔明形式混合的水合物或溶劑合物形式的利福昔明3的片劑在25° C下穩(wěn)定超過3年，并且在40° C下穩(wěn)定超過6個月，所述片劑具有適當(dāng)?shù)挠捕?、脆碎度和崩解性，并甚至?dāng)片劑分開時，保持其腸溶特性。利用含有単獨的或與其他利福昔明形式混合的水合物或溶劑合物形式的利福昔明3的腸溶微粒，可制備含有不同量的利福昔明的片劑，因為可將所述微粒與一種或多種本領(lǐng)域公知的賦形劑混合，直到達到需要的片劑重量，作為它們可能的分開的替代。用含有単獨的或與利福昔明的其他形式混合的水合物或溶劑合物形式的利福昔明3的微粒制備的片劑可含有100-800mg之間(包括IOOmg和800mg)的不同量的利福昔明，從而使得在患有腸感染和炎性疾病(例如但不限于克羅恩病)的患者中，可將所述片劑有效地施用于需要高劑量(并特別是每天高于1600mg的劑量)的適應(yīng)征，其具有所示的療效、安全性和耐受性。如果與施用相同微粒的水性溶液劑得到的結(jié)果相比，根據(jù)本發(fā)明制備的片劑在腸炎性疾病如克羅恩病的治療中顯示更高的療效，所述根據(jù)本發(fā)明制備的片劑含有腸溶微粒(如W02006/094737中描述的微粒)中的單獨的或與其他利福昔明形式混合的水合物或溶劑合物形式的利福昔明3。作為示例，表I報道實施例11中描述的臨床研究中所得到的結(jié)果，其中，將施用含有腸溶微粒中的水合物或溶劑合物形式的利福昔明3的片劑后，獲得疾病完全臨床緩解的患者的百分?jǐn)?shù)與接受根據(jù)W02006/094737實施例7報道而制備的相同微粒的混懸劑的患者進行比較。表I
權(quán)利要求
1.片劑形式的藥物組合物，其包含: i)腸溶微粒，其含有100-800mg的量的單獨的或與其他晶體、水合物、溶劑合物或無定形形式的利福昔明混合的利福昔明3， ii)藥學(xué)上可接受的顆粒外賦形劑，和任選的 iii)形成薄膜的包衣 其中，片劑中所含的顆粒外賦形劑的總量不超過片劑重量的30%。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中片劑中顆粒外賦形劑的總量占片劑重量的5.0%-20.0%。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其中顆粒外賦形劑包括崩解劑、潤滑劑和任選的稀釋劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其中顆粒外賦形劑包括ー種或多種: -崩解劑，其選自羧甲基纖維素鈉(carmelose鈉)、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(croscarmelose鈉)、聚こ烯卩比咯燒酮(聚維酮)、交聯(lián)聚こ烯卩比咯燒酮(交聚維酮)、輕こ酸淀粉鈉、羧甲基淀粉鈉、預(yù)膠化淀粉、ニ氧化硅； -潤滑劑，其選自硬脂酸鎂或硬脂酸鈣、硬脂酰富馬酸鈉、氫化植物油、礦物油、聚こニ醇、十二烷基硫酸鈉、甘油酯類、苯甲酸鈉；和任選的 -稀釋劑，其選自纖維素、微晶纖維素、磷酸鈣、淀粉、高嶺土、硫酸鈣ニ水合物、碳酸鈣、乳糖、蔗糖、葡萄糖、山梨醇、甘露醇、葡聚糖、木糖葡聚糖。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任何一項所述的藥物組合物，其包含著色劑、甜味劑和/或抗氧化劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任何一項所述的藥物組合物，其中崩解劑的量是3.0重量％-8.0重量％，潤滑劑的量是0.3重量％-2.0重量％，并且稀釋劑的量是0.0重量％-10.0重量％，所述各量是相對于無包衣的片劑的總重量而言的。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任何一項所述的藥物組合物，其用于治療腸道感染和/或炎性疾病。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述應(yīng)用的藥物組合物，其中腸道感染和/或炎性疾病選自腹瀉綜合征、旅行者腹瀉、腸道菌群平衡改變引起的腹瀉、克羅恩病、腸炎、潰瘍性直腸-結(jié)腸炎、腸易激綜合征、小腸細(xì)菌過度生長、憩室病、高氨血癥、手術(shù)前和手術(shù)后的抗菌預(yù)防、肝性腦病、應(yīng)カ關(guān)節(jié)病、間質(zhì)性結(jié)腸炎、細(xì)菌性腹膜炎、質(zhì)子泵抑制劑長期使用引起的感染。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述應(yīng)用的藥物組合物，其用于治療克羅恩病，其中用于臨床緩解的治療包括每天施用800mg-2400mg之間的量的利福昔明。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述應(yīng)用的藥物組合物，其用于治療克羅恩病，其中臨床緩解的治療期包括12周的治療期。
11.根據(jù)權(quán)利要求9或10中任何一項所述應(yīng)用的藥物組合物，其用于治療克羅恩病，其中患者是具有高于5mg/ml反應(yīng)活性蛋白C值的患者。
12.根據(jù)權(quán)利要求9或10中任何ー項所述應(yīng)用的藥物組合物，其用于治療克羅恩病，其中患者是具有大約5mg/ml-10mg/ml反應(yīng)活性蛋白C值的患者。
13.根據(jù)權(quán)利要求9或10中任何ー項所述應(yīng)用的藥物組合物，其用于治療克羅恩病，其中患者是最近診斷有所述疾病的患者。
14.根據(jù)權(quán)利要求9或10中任何一項所述應(yīng)用的藥物組合物，其用于治療克羅恩病，其中患者是具有位于回腸和直腸的所述疾病的患者。
15.根據(jù)權(quán)利要求9-14中任何一項所述應(yīng)用的藥物組合物，其用作單ー療法。
全文摘要
本發(fā)明的目標(biāo)涉及利用腸溶微粒得到的含有利福昔明的腸溶片劑，其特征在于它們在1.5-4.0的pH值抑制利福昔明釋放，并且它們在5.0-7.5的pH值允許利福昔明釋放；涉及獲得它們的方法，以及它們在治療和預(yù)防直接或間接源自炎性腸疾病的疾病中的用途。
文檔編號A61K31/44GK103118666SQ201180045655
公開日2013年5月22日 申請日期2011年9月21日 優(yōu)先權(quán)日2010年9月22日
發(fā)明者V·朱塞佩克勞迪奧, M·保拉, B·朱塞佩, G·瑪利亞 申請人:意大利阿爾法韋士曼制藥公司