專(zhuān)利名稱(chēng)：具有快速溶解特性的穩(wěn)定的泡騰雙磷酸鹽制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明公開(kāi)了一種儲(chǔ)存穩(wěn)定的雙磷酸鹽制劑，其不含產(chǎn)生不希望的降解產(chǎn)物的賦形劑。
背景技術(shù)：
雙磷酸鹽通常在片劑中出售，患者被指導(dǎo)在早上至少在吃喝前一個(gè)半小時(shí)每服一片藥片喝一整杯水。然而，如果沒(méi)有喝足夠的水服藥或如果患者在服藥后沒(méi)有保持直立姿勢(shì)至少一個(gè)半小時(shí)，包括食道刺激和粘膜糜爛的某些副作用頻繁地被報(bào)道。為了降低這些副作用，眾所周知將雙磷酸鹽制備成泡騰形式，例如=Katdare等，美國(guó)5853759 ；2002年3月6日遞交的美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)10/092083和2002年10月17日遞交的10/273081，現(xiàn)在是美國(guó)7488496 ;以及2006年6月23日遞交的11/473044，所有這些通過(guò)全文引用并入在此。在NDA21-575中，Merck和Company報(bào)道了在認(rèn)為生物等效于福善美片劑的泡騰阿侖唑奈的四個(gè)測(cè)試制劑中，驚奇地，僅兩個(gè)制劑具有相當(dāng)于片劑的藥物吸收。這些數(shù)據(jù)表明雙磷酸鹽的泡騰和可溶性制劑難以制備成合適的治療遞送形式。NDA 21-575是部分改編的文件，所以不可能確定有問(wèn)題的組分的整個(gè)范圍和程度。雙磷酸鹽藥物的可溶性泡騰制劑具有很多潛在的優(yōu)點(diǎn)。與停留在食道中的片劑相t匕，當(dāng)患者飲用泡騰液體時(shí)，限制了固體雙磷酸鹽與食道組織接觸的時(shí)間量，最小化刺激的風(fēng)險(xiǎn)。其次，增加了包括阿侖唑奈的至少一些雙磷酸鹽的吸收的一致性。第三，可能經(jīng)歷難以吞咽藥片的年老的患者能更容易地吞咽液體制劑。關(guān)于泡騰雙 磷酸鹽制劑的管理需求需要使用離子色譜分析法來(lái)評(píng)估制劑的穩(wěn)定性。該分析方法揭示儲(chǔ)存過(guò)程中傳統(tǒng)的泡騰制劑中形成的先前未知的和未表征的降解產(chǎn)物。在進(jìn)行阿侖唑奈制劑的穩(wěn)定性研究中，用現(xiàn)有技術(shù)已知的用于生產(chǎn)泡騰片劑的傳統(tǒng)的組分，例如多元醇、糖醇和其他溶解材料，生產(chǎn)的片劑儲(chǔ)存后識(shí)別到未知的色譜峰。這些未知物僅能通過(guò)專(zhuān)業(yè)的和很少使用的離子色譜(1.e.)分析技術(shù)可見(jiàn)。因?yàn)橛?guó)藥品和健康管理局(United Kingdom Medicines and Health Regulatory Authority,MHRA)的特定要求，1.C.用于表征雙磷酸鹽藥物產(chǎn)品。升高溫度時(shí)，似乎諸如檸檬酸或檸檬酸鹽等酸組分在多元醇(例如，諸如山梨糖醇等糖或諸如聚乙二醇或“PEG”等材料)存在下產(chǎn)生未知的和未識(shí)別的材料。1.C.的檢測(cè)系統(tǒng)使用非常短波長(zhǎng)的紫外光(“遠(yuǎn)紫外”波長(zhǎng)范圍)。大部分藥物產(chǎn)品通過(guò)傳統(tǒng)色譜法測(cè)試和檢測(cè)，分析物在不檢測(cè)這些未知峰的較長(zhǎng)波長(zhǎng)(近紫外)處可見(jiàn)。研究證實(shí)降解產(chǎn)物不來(lái)自雙磷酸鹽，而涉及制劑中廣泛使用的和標(biāo)準(zhǔn)的功能賦形劑。人們認(rèn)為這些未知物產(chǎn)生于制劑中糖的酯化反應(yīng)。Shogren，R.L.，Doll，K，Μ.，Gonzales, S.0.，Willett，J.L.，Swift, G.，Preparation and Properties of SorbitolCitrate Polyesters, Bioenvironmental Polymer Society Meeting(P93，2006 年 6 月)描述了山梨糖醇檸檬酸酯反應(yīng)，其中，通過(guò)在110°C 120°C下熔融山梨糖醇和檸檬酸、檸檬酸單鈉或檸檬酸二鈉制備山梨糖醇檸檬酸酯聚酯，然后在真空烘箱、攪拌器或雙螺桿擠壓機(jī)中除去酯化反應(yīng)的水。通過(guò)在1735CHT1和1188CHT1處的FTIR頻帶以及酸值減小20 80 %證實(shí)了酯化反應(yīng)。反應(yīng)速率隨增加的溫度和山梨糖醇濃度而增加。反應(yīng)化學(xué)酸和多元醇(例如檸檬酸鹽和山梨糖醇或檸檬酸鹽和PEG)的酸催化酯化反應(yīng)和/或聚合反應(yīng)被認(rèn)為在儲(chǔ)存過(guò)程中會(huì)導(dǎo)致未知材料的形成。如通過(guò)1.C.色譜中未知峰的出現(xiàn)判斷的，不穩(wěn)定性與儲(chǔ)存過(guò)程中產(chǎn)品的升高溫度密切相關(guān)。檸檬酸鹽和山梨糖醇的雙重結(jié)合產(chǎn)生大量的未知峰。上述Shogren等近來(lái)的發(fā)表物提出檸檬酸或檸檬酸鹽通過(guò)經(jīng)典的化學(xué)反應(yīng)，F(xiàn)isher(酸催化)酯化反應(yīng)，能與糖結(jié)合產(chǎn)生聚酯。人們會(huì)預(yù)料在固相中或在溶液中多元醇和檸檬酸鹽的結(jié)合能導(dǎo)致酯化反應(yīng)產(chǎn)物的形成。通過(guò)嘗試取消當(dāng)與檸檬酸鹽(檸檬酸鹽是泡騰體系的必要組分)結(jié)合時(shí)產(chǎn)生未知物的材料，解決了上述問(wèn)題。從制劑中除去山梨糖醇或其他多元醇最小化或取消了未知產(chǎn)物的出現(xiàn)，但然后挑戰(zhàn)是不使用傳統(tǒng)的藥物賦形劑而產(chǎn)生穩(wěn)定的顆粒劑或片劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種不含可與泡騰有機(jī)酸組分反應(yīng)的賦形劑的穩(wěn)定的泡騰片劑、泡騰顆粒劑或泡騰粉劑組合物，所述組合物包括:有效量的雙磷酸鹽骨吸收抑制劑，泡騰有機(jī)酸組分，泡騰堿組分，

其中，所述組合物不含多元醇粘合劑和壓片潤(rùn)滑劑；具有0.25% (m/m)或更少的干燥損失；當(dāng)在5 20°C之間的溫度下放入3 8液體盎司的水中時(shí)，具有不超過(guò)180秒的完全崩解時(shí)間；以及所述雙磷酸鹽以微粉化顆粒或通過(guò)噴霧干燥加入，并且在2分鐘內(nèi)完全溶解于水中，而不需攪拌。本發(fā)明的另一目的是提供一種生產(chǎn)不含可與泡騰有機(jī)酸組分反應(yīng)的賦形劑的穩(wěn)定的泡騰片劑、泡騰顆粒劑或泡騰粉劑組合物的方法，所述方法包括:在流化床造粒機(jī)中混合用純化的水噴霧造粒過(guò)的泡騰有機(jī)酸組分和泡騰堿組分，以及添加每日、每周、每?jī)芍芑蛎吭驴诜┝康碾p磷酸鹽骨吸收抑制劑，其中，所述組合物不含多元醇粘合劑和壓片潤(rùn)滑劑；具有0.25% (m/m)或更少的干燥損失；當(dāng)在5°C 20°C之間的溫度下放入3 8液體盎司的水中時(shí)，具有不超過(guò)180秒的完全崩解時(shí)間；所述雙磷酸鹽作為微粉顆?；蛲ㄟ^(guò)噴霧干燥加入，并且在2分鐘內(nèi)完全溶解于水中，而不需攪拌；將所述組合物壓片以得到35牛頓 120牛頓的片劑硬度。


圖1A是示出生產(chǎn)過(guò)程開(kāi)始階段的流程圖。圖1B是示出生產(chǎn)過(guò)程后續(xù)階段的流程圖。圖2是示出實(shí)施例1中包含多元醇的傳統(tǒng)的泡騰阿侖唑奈制劑在儲(chǔ)存過(guò)程中形成的雜質(zhì)的離子色譜圖。圖3是儲(chǔ)存樣品的離子色譜圖，其表明不含多元醇的制劑中沒(méi)形成雜質(zhì)。
具體實(shí)施例方式開(kāi)發(fā)了中試規(guī)模的新配方，其在穩(wěn)定性方面(station)經(jīng)過(guò)3個(gè)月具有可接受的圖譜(profile)。根據(jù)相同的配方制備了臨床試驗(yàn)材料，并且放置儲(chǔ)存起來(lái)。在3個(gè)月提高的穩(wěn)定性時(shí)，在與山梨糖醇/檸檬酸鹽相同的保留時(shí)間處開(kāi)始出現(xiàn)未知的峰；中試批次的六個(gè)月的樣品也示出這些降解產(chǎn)物。進(jìn)一步的研究還表明少量的未知峰由(I)橙味劑+檸檬酸鹽和(2)PEG+檸檬酸鹽產(chǎn)生。沒(méi)有其他組分示出未知的分析物。因?yàn)橐呀?jīng)進(jìn)行了這些觀察，很明顯調(diào)味劑是用多元醇載體生產(chǎn)的，并且PEG當(dāng)然是多元醇；因此，反應(yīng)產(chǎn)物的出現(xiàn)與懷疑的反應(yīng)化學(xué)是一致的。降解產(chǎn)物形成的溫度依賴(lài)性:中試批次在6個(gè)月時(shí)在40°C下表現(xiàn)出不穩(wěn)定性，在30°C下有不穩(wěn)定的跡象，但在25°C下沒(méi)有樣品表現(xiàn)出穩(wěn)定 性的擔(dān)憂(yōu)。更大的臨床試驗(yàn)供應(yīng)批次的三個(gè)月穩(wěn)定性在40°C下表現(xiàn)出不穩(wěn)定性，在30°C下有可能不穩(wěn)定的跡象，但在25°C下沒(méi)有不利情況。正如所預(yù)料的，更長(zhǎng)時(shí)間的穩(wěn)定性測(cè)試表明降解產(chǎn)物的出現(xiàn)隨時(shí)間和熱(升高溫度)應(yīng)力而增加。反應(yīng)由升高溫度釋放出的配方中的初生水驅(qū)動(dòng)。產(chǎn)生未知物的組分:除意識(shí)到的糖、醇、多元醇的不利因素外，其他配方組分可能是有問(wèn)題的。調(diào)味劑:調(diào)味劑油本身明顯不包括在內(nèi)，但在調(diào)味劑體系(以非常少的量存在的麥芽糖糊精和其他糖)中與載體結(jié)合的酸也可能導(dǎo)致未知分析物峰的形成。聚乙二醇(PEG):PEG, 一種潤(rùn)滑劑，即使以少量(25mg/藥片)使用，也與檸檬酸鹽產(chǎn)生未知的反應(yīng)產(chǎn)物。因此，配方中需要取消PEG，但不用因?yàn)槿狈?rùn)滑性而被通常導(dǎo)致非常差的壓片性能的另外的賦形劑代替。進(jìn)行了另外的研究以評(píng)估加入泡騰制劑中的最好的調(diào)味劑。即，具有最小的產(chǎn)生未知反應(yīng)產(chǎn)物的可能性的調(diào)味劑。這些調(diào)味劑是儲(chǔ)存過(guò)程中在產(chǎn)品中穩(wěn)定的草莓和杏。已經(jīng)確定了配方中有問(wèn)題的許多共有的功能組分，展開(kāi)工作以開(kāi)發(fā)適合材料操作、含量均一，并且能制備成壓片的泡騰產(chǎn)品的配方。除去促成觀察到的降解產(chǎn)物的所有賦形劑解決了形成賦形劑降解產(chǎn)物的直接問(wèn)題，但除去這些關(guān)鍵的造粒和壓片功能賦形劑的行為在壓片、崩解、溶解及消費(fèi)者可接受性方面構(gòu)成巨大挑戰(zhàn)。發(fā)現(xiàn)了一種保持高的消費(fèi)者可接受性和片劑性能特性，而同時(shí)產(chǎn)生穩(wěn)定且可接受的藥物產(chǎn)品的改性的制劑和生產(chǎn)方法。而且，雖然改性的片劑制劑在阿侖唑奈和其他雙磷酸鹽存在下快速崩解，且大多數(shù)組分完全溶解在水中，但已確定阿侖唑奈本身不快速溶解。泡騰制劑中的該行為非常令人驚奇，因?yàn)榘鲞蚰伪旧砣芙庥谒?。在我們的制劑中使用的阿侖唑奈形式是三水合鈉鹽。該藥物在水中具有公認(rèn)的溶解度10mg/ml?？紤]到上述藥物的低分子量和極性本質(zhì)，預(yù)料到在水中非?？焖俚娜芙庑浴Ｈ欢?，與70mg福善美片劑相比，測(cè)試吸收70mg泡騰阿侖唑奈的生物利用度/生物等效性的研究，沒(méi)有表明可溶的泡騰阿侖唑奈生物等效于來(lái)自福善美片劑的阿侖唑奈。研究表明該不等效是因?yàn)榘鲞蚰蔚木w不立即溶解在泡騰劑量溶液中，并且傳統(tǒng)的阿侖唑奈API粒徑在泡騰介質(zhì)中表現(xiàn)出弱的溶解特性。研究表明在劑量玻璃瓶中保持未被攝取的阿侖唑奈導(dǎo)致患者的劑量不足和缺乏福善美片劑的生物等效性。發(fā)現(xiàn)甚至在片劑完全崩解后泡騰阿侖唑奈也不被完全攝取，在片劑完全溶解后在玻璃瓶底直觀地觀察到晶體。直至這些殘留的晶體被認(rèn)為是檸檬酸或檸檬酸鹽。為了證實(shí)它們的成分，這些晶體通過(guò)過(guò)濾被分離并且進(jìn)行化學(xué)分析。驚奇地，以這種方式以未溶解的阿侖唑奈晶體回收了泡騰片劑的高至20%的標(biāo)稱(chēng)的阿侖唑奈含量。研究這些晶體在多種配方中(具有不同的阿侖唑奈粒徑規(guī)格)的溶解時(shí)間的實(shí)驗(yàn)證實(shí)阿侖唑奈粒徑是關(guān)于溶解的關(guān)鍵參數(shù)，并且將片劑放入水中后歷時(shí)20分鐘或更長(zhǎng)時(shí)間使阿侖唑奈完全溶解需要?jiǎng)×业鼗旌?溶液漩渦，用勺子攪拌，或甚至超聲)。表I中為總結(jié)了晶體溶解性觀察的數(shù)據(jù)。一旦證實(shí)了出乎意料的觀察到阿侖唑奈弱的溶解性，評(píng)估了補(bǔ)救問(wèn)題的不同手段。從用不同粒徑材料的溶解試驗(yàn)以及研磨和篩分試驗(yàn)中，粒徑實(shí)際是影響溶解(dissolution)和增溶(solubilization)的關(guān)鍵參數(shù)變得明顯。因此獲得需要的產(chǎn)品性能的實(shí)用手段包括，例如，使用更小的且嚴(yán)格限定粒徑分布的阿侖唑奈，研磨和篩分阿侖唑奈，和/或?qū)鲞蚰螄婌F到藥物產(chǎn)品壓片混合物的其他顆粒狀組分上。在獲得阿侖唑奈從泡騰制劑中必要的和需要的快速溶解方面，微粉化和噴霧干燥方法是成功的。在微粉化和噴霧干燥阿侖唑奈的情況下，觀察到即使沒(méi)有手工攪拌或漩渦，將片劑放在水中2分鐘內(nèi)常規(guī)地獲得阿侖唑奈的100%溶解(通過(guò)直觀的檢查和化學(xué)分析判斷)。雖然不知道噴霧上去的阿侖唑奈的粒徑，但合理地認(rèn)為噴霧干燥工藝產(chǎn)生與傳統(tǒng)地混合進(jìn)片劑中的微粉化的阿侖唑奈粉末相等的粒徑，因?yàn)槿芙鈺r(shí)間相近且實(shí)際上立即溶解。在微粉化的阿侖唑奈的情況下，發(fā)現(xiàn)獲得合適結(jié)果的粒徑規(guī)格是大約6.2微米(ym)的平均粒徑(X5tl或第50個(gè)百分?jǐn)?shù))，Xltl (第10個(gè)百分?jǐn)?shù))大約2.7微米和X9tl (第90個(gè)百分?jǐn)?shù))大約13微米。表I中，比較樣品I 4不適合商業(yè)化或用作治療藥物，因?yàn)檫@些制劑關(guān)于溶解時(shí)間表現(xiàn)不令人滿(mǎn)意。然而，樣品5和樣品6是合適的。表I片劑中阿侖唑奈粒徑與阿侖唑奈在水中的溶解性關(guān)系
權(quán)利要求
1.一種穩(wěn)定的泡騰片劑、泡騰顆粒劑或泡騰粉劑組合物，所述組合物不含可與泡騰有機(jī)酸組分反應(yīng)的賦形劑，并包括: 有效量的雙磷酸鹽骨吸收抑制劑， 泡騰有機(jī)酸組分， 泡騰堿組分， 其中，所述組合物不含多元醇粘合劑和壓片潤(rùn)滑劑；具有0.25% (m/m)或更少的干燥損失；當(dāng)在5°C 20°C之間的溫度下放入3 8液體盎司的水中時(shí)，具有不超過(guò)180秒的完全崩解時(shí)間；以及所述雙磷酸鹽以微粉化顆?；蛲ㄟ^(guò)噴霧干燥加入，并且在2分鐘內(nèi)完全溶解在水中，而不需攪拌。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，所述組合物已經(jīng)被壓片并且具有35牛頓 120牛頓的片劑硬度。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的組合物，具有60牛頓 90牛頓范圍內(nèi)的片劑硬度。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，具有60秒 130秒之間的崩解時(shí)間。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中，所述泡騰有機(jī)酸組分包含20% 70%檸檬酸單鈉。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中，所述泡騰有機(jī)酸組分包含30% 60%檸檬酸單鈉。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中，所述泡騰有機(jī)酸組分包含40% 50%檸檬酸單鈉。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，進(jìn)一步包括碳酸鈉、碳酸氫鈉和20% 70%檸檬酸單鈉的緩沖體系，當(dāng)溶解于200ml水中時(shí)，產(chǎn)生pH4 7。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的組合物，其中，當(dāng)溶解于200ml水中時(shí)，所述緩沖體系產(chǎn)生pH5 6。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的組合物，具有每藥片5mEq 20mEq的酸中和容量。
11.根據(jù)權(quán)利要求8所述的組合物，具有每藥片IOmEq 16mEq的酸中和容量。
12.根據(jù)權(quán)利要求8所述的組合物，所述組合物緩沖患者胃的pH至少15分鐘。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，包括每日、每周、每?jī)芍芑蛎吭驴诜┝康碾p磷酸鹽。
14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，進(jìn)一步包括選自由草莓、杏、柑橘屬以及櫻桃組成的組中的調(diào)味組分，可選地包含選自由阿斯巴特、乙酰磺胺酸鉀、三氯蔗糖、糖精、甜蜜素、祝馬丁、甜菊苷或新橙皮苷組成的組中的甜味劑。
15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，進(jìn)一步包括留類(lèi)激素，維生素D或其他與雙磷酸鹽組合服用的輔助治療藥物。
16.一種生產(chǎn)穩(wěn)定的泡騰片劑、泡騰顆粒劑或泡騰粉劑組合物的方法，所述組合物不含可與泡騰有機(jī)酸組分反應(yīng)的賦形劑，所述方法包括: 在流化床造粒機(jī)中混合用純化的水噴霧造粒過(guò)的泡騰有機(jī)酸組分和泡騰堿組分，以及 添加每日、每周、 每?jī)芍芑蛎吭驴诜┝康碾p磷酸鹽骨吸收抑制劑， 其中，所述組合物不含多元醇粘合劑和壓片潤(rùn)滑劑；具有0.25% (m/m)或更少的干燥損失；當(dāng)在5°C 20°C之間的溫度下放入3 8液體盎司的水中時(shí)，具有不超過(guò)180秒的完全崩解時(shí)間；所述雙磷酸鹽以微粉化顆粒或通過(guò)噴霧干燥加入，并且在2分鐘內(nèi)完全溶解在水中而不需攪拌；以及 將所述組合物壓片以得 到35牛頓 120牛頓的片劑硬度。
全文摘要
一種不含可與泡騰有機(jī)酸組分反應(yīng)的賦形劑的穩(wěn)定的泡騰片劑、泡騰顆粒劑或泡騰粉劑組合物，所述組合物包括有效量的雙磷酸鹽骨吸收抑制劑，泡騰有機(jī)酸組分，泡騰堿組分；其中，所述組合物不含多元醇粘合劑和壓片潤(rùn)滑劑；具有0.25％(m/m)或更少的干燥損失；當(dāng)在5℃～20℃之間的溫度下放入3～8液體盎司的水中時(shí)，具有不超過(guò)180秒的完全崩解時(shí)間；以及所述雙磷酸鹽以微粉化顆?；蛲ㄟ^(guò)噴霧干燥加入，并且在2分鐘內(nèi)完全溶解于水中，而不需攪拌。
文檔編號(hào)A61K9/22GK103140220SQ201180046656
公開(kāi)日2013年6月5日 申請(qǐng)日期2011年12月5日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月6日
發(fā)明者馬歇爾·A·海沃德, T·施密特 申請(qǐng)人:給藥技術(shù)公司