專利名稱：治療hcv感染的組合療法的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及治療組合，其包含如本文所述的化合物(I)及(2)以及任選地利巴韋林(ribavirin)。本發(fā)明還涉及使用這些治療組合治療患者的HCV感染或減輕其一種或多種癥狀的方法。
背景技術(shù)：
丙型肝炎病毒(HCV)感染為全球性人類健康問題，僅在美國每年即有約150，000例新報告病例。HCV為單股RNA病毒，其為在大多數(shù)非A、非B型輸血后及移植后肝炎病例中的鑒定出的病原體，還為急性散發(fā)性肝炎的常見原因。估計超過50%感染HCV的患者變成慢性感染，且其中20%在20年內(nèi)發(fā)展成肝硬化。多種干擾素(特別是α-干擾素)已被批準(zhǔn)用于治療慢性HCV:例如干擾素-a -2a (R0FER0N ._A)、干擾素-a -2b (INTRONf)-A)、復(fù)合干擾素(INFERGENCg))，以及這些和其它干擾素的聚乙二醇化形式，如聚乙二醇化的干擾素-a _2a(PEGASYSt))與聚乙二醇化的干擾素-a -2b (PEG-1NTRON ；)。大多數(shù)患者對干擾素-α治療沒有反應(yīng)，而在有反應(yīng)者中，在中斷治療后6個月內(nèi)存在高復(fù)發(fā)率(Liang等人，J.Med.Virol.40:69, 1993)。已在臨床試驗中顯示，利巴韋林(一種對抗多種RNA與DNA病毒的具廣譜活性的鳥嘌呤核苷類似物)當(dāng)與干擾 素-α組合使用時，可有效對抗慢性HCV感染(參見例如Poynard 等人,Lancet 352:1426-1432，1998; Reichard 等人,Lancet 351:83-87, 1998),且該組合療法已被批準(zhǔn)用于治療HCV:REBETR0N (干擾素-a -2b加利巴韋林，Schering-Plough)、PEGASYS ； RBV # (聚乙二醇化的干擾素-a -2a加利巴韋林組合療法，Roche);也參見 Manns 等人，Lancet 358:958-965(2001)和 Fried 等人，2002，N.Engl.J.Med.347:975-982。然而，即使使用該組合療法，病毒應(yīng)答率仍然等于或低于50%。2011年5月，美國FDA核準(zhǔn)首個直接作用抗病毒劑(DAA):蛋白酶抑制劑波普瑞韋(boceprevir)及特拉匹韋(telaprevir) (Poordad 等人，2011 N Engl J Med 364:1195-2062 Jacobson 等人，2011 N Engl J Med 364:2405-2416 ;Zeuzem等人，2011 N EnglJ Med 364:2417-2428)。添加這些藥物之一至聚乙二醇化的干擾素及利巴韋林中將治愈率自50%增加至70%-75%。預(yù)期歐洲及其它國家緊接著在2011或2012年核準(zhǔn)。此治療預(yù)期變?yōu)閷τ趶V大患者群體的新的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)。這些療法通常存在明顯副作用。利巴韋林的缺點包括致畸活性、干擾精子發(fā)育、溶血、疲勞、頭痛、失眠、惡心及/或厭食。干擾素α (含有或不含利巴韋林)具有許多副作用。在治療期間，必須小心監(jiān)測患者的流感樣癥狀、抑郁、皮疹及異常血細(xì)胞計數(shù)。用干擾素a -2b加上利巴韋林治療的患者不應(yīng)有嚴(yán)重肝功能障礙的并發(fā)癥且這些個體僅考慮在小心監(jiān)測的研究下治療丙型肝炎。特拉匹韋及波普瑞韋具有以下額外副作用:貧血、皮疹、味覺障礙、嗜中性白細(xì)胞減少癥、肛門直腸癥狀及其它副作用。以下化合物(I):
權(quán)利要求
1.一種治療患者的丙型肝炎病毒(HCV)感染或減輕其一種或多種癥狀的方法，包括向所述患者給藥治療組合的步驟，該治療組合包含: (a)下式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽:
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中該HCV感染為基因型I。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中該患者為未曾接受過治療的患者。
4.根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項的方法，其中該患者對使用利巴韋林及干擾素α的組合療法無反應(yīng)。
5.根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項的方法，其中由于所述治療，該患者的HCV-RNA水平降低至每ml血清或血漿低于25國際單位(IU)的水平。
6.根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項的方法，其中化合物(I)或其藥學(xué)上可接受的鹽以每天約40mg至每天約480mg之間的劑量給藥。
7.根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項的方法，其中化合物(I)以其鈉鹽形式給藥。
8.根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項的方法，其中化合物(2)或其藥學(xué)上可接受的鹽以每天約800mg至每天約2400mg之間的劑量給藥。
9.根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項的方法，其中化合物(2)以其鈉鹽形式給藥。
10.根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項的方法，其中該利巴韋林以約400毫克/天至約1200毫克/天之間的劑量給藥。
11.根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項的方法，其中所給藥的該治療組合為三重組合治療，包括給藥化合物(I)或其藥學(xué)上可接受的鹽、化合物(2)或其藥學(xué)上可接受的鹽及利巴韋林。
12.根據(jù)權(quán)利要求1至12中任一項的方法，其中所給藥的該治療組合為兩重組合治療，包括給藥化合物(I)或其藥學(xué)上可接受的鹽及化合物(2)或其藥學(xué)上可接受的鹽，而不給藥利巴韋林。
13.一種封裝的藥物組合物，其包含包裝，該包裝含有: (a) 一個或多個劑量的以下化合物(I)或其藥學(xué)上可接受的鹽:
14.用于治療HCV感染的藥盒，其包含: (a) 一個或多個劑量的以下化合物(I)或其藥學(xué)上可接受的鹽:
15.下式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽:
16.下式(2)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽:
全文摘要
本發(fā)明涉及治療組合，其包含(a)如本文所述的化合物(1)或其藥學(xué)上可接受的鹽，(b)如本文所述的化合物(2)或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及任選地(c)利巴韋林；以及使用這些治療組合治療患者的HCV感染或減輕其一種或多種癥狀的方法。
文檔編號A61P31/14GK103228278SQ201180046743
公開日2013年7月31日 申請日期2011年9月23日 優(yōu)先權(quán)日2010年9月30日
發(fā)明者W.伯徹, C.黑夫納, G.庫克爾吉 申請人:貝林格爾.英格海姆國際有限公司