專利名稱：用于密封容器的裝置及制造密封容器的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明要求2010年8月9日所提出的案號(hào)2010-178974的日本專利申請(qǐng)的優(yōu)先權(quán)，其內(nèi)容將作為參考而納入本發(fā)明。本發(fā)明涉及一種用于密封容器的裝置，特別是用于裝入經(jīng)冷凍干燥的藥品的筒狀件(cartridge)或試管，其中該容器包含一在其開口端處的開口邊緣及一與具有均勻形成的內(nèi)部截面相鄰的縱向部分，該裝置包括可位于該容器內(nèi)縱向部分的前端柱塞。其次，本發(fā)明涉及一種制造密封容器的方法，特別地，所述封裝容器是可裝有經(jīng)冷凍干燥的藥品的筒狀件或試管容器，其中該容器包含一在其開口端的開口邊緣，以及一與具有均勻形成的內(nèi)部截面相鄰的縱向部分，該方法至少包含:一藥物溶液供應(yīng)步驟，在該步驟中，將要被冷凍干燥的藥物溶液添加所述容器中；一藥物溶液密封步驟，在該步驟中，通過將所述前端柱塞定位到容器內(nèi)的縱向部分，以將所述藥物溶液與內(nèi)部空氣一起密封；以及一冷凍干燥步驟，在該步驟中，將所述藥物溶液冷凍干燥，以便形成該經(jīng)冷凍干燥的藥品。
背景技術(shù)：
為了儲(chǔ)存的目的，而將許多物質(zhì)(特別在醫(yī)學(xué)、醫(yī)藥及化學(xué)領(lǐng)域中，如例如藥品或醫(yī)學(xué)和/或生物學(xué)活性物質(zhì))密封在容器中。通常，為了在給定的時(shí)間內(nèi)保持其穩(wěn)定性以及其他特性，需要小心地密封這些物質(zhì)。此外，這些物質(zhì)有許多極其昂貴，他們其中的大多數(shù)在給藥時(shí)也需要小心地處理。所討論的物質(zhì)的例子包括:例如最近幾年中開發(fā)的用來治療或防止難治療的疾病的，除了癌控制藥物、抗癌藥物及其類似物外的注射藥物。如上所述，在這些物質(zhì)中的大多數(shù)中，藥用功效在儲(chǔ)存過程中的穩(wěn)定性是至關(guān)重要的。因此，在許多情況下，為了長(zhǎng)期地同時(shí)安全、穩(wěn)定地保存在該物質(zhì)(例如，藥物)中的醫(yī)藥成份，所采用的一種方法是，通過冷凍干燥含有醫(yī)藥成分的藥物來制備凍干藥品，以便將其改變成粉末形式。使用該經(jīng)冷凍干燥的藥品時(shí)，將其溶解或懸浮在稀釋劑或懸浮液(通用地，下文簡(jiǎn)稱為“稀釋劑”)中，以便制備成注射藥物，然后將其給藥至患者。為了達(dá)到上述目的，現(xiàn)有技術(shù)中所使用的容器一旦經(jīng)由塞子或柱塞封閉后將被經(jīng)穩(wěn)定地密封，直到當(dāng)該容器被打開使用，例如，為了將其給藥至患者。因此，在所述物質(zhì)被儲(chǔ)存在密封容器的期間，幾乎無法對(duì)該經(jīng)密封的物質(zhì)進(jìn)行任何操作，例如釋放來自容器內(nèi)部的氣體、冷凍干燥該物質(zhì)、將其溶解在稀釋劑中、向患者給藥、或其類似的操作。為了執(zhí)行這些操作，必須完全拔出塞子或柱塞而打開所述容器。但是，這種做法不僅復(fù)雜、耗時(shí)，并且會(huì)隨之產(chǎn)生諸多問題，例如無菌問題、或甚至該塞子或柱塞會(huì)在這一過程中會(huì)遺失的問題。以下，將典型地以經(jīng)工業(yè)制造的、裝有經(jīng)冷凍干燥的藥品的包含筒狀件與注射器的雙腔來更詳細(xì)地描述如上述問題?，F(xiàn)有技術(shù)中，為了將含有醫(yī)藥成份的注射藥物改變成經(jīng)冷凍干燥的藥品，首先在瓶中填入融入溶液的注射藥物，這些注射藥物融入液體溶液中呈溶液狀態(tài)(換句話說，即注射藥物溶液)，然后，在低溫真空裝置中針對(duì)各單個(gè)的瓶進(jìn)行冷凍干燥處理。經(jīng)過此加工，注射藥物改變成經(jīng)冷凍干燥的藥品，這些經(jīng)冷凍干燥的藥品可以由橡膠柱塞及鋁蓋密封在瓶中保存。需要將注射藥物給藥至患者時(shí)，將稀釋劑從另一與裝有經(jīng)冷凍干燥的藥品的容器獨(dú)立的無菌注入的容器中抽入到空的注射器中，而后將此注射器的注射針推過小玻璃瓶的橡膠柱塞，稀釋劑被注射進(jìn)小玻璃瓶中，而后經(jīng)冷凍干燥的藥品溶解或懸浮在瓶中的溶液中，以便形成注射藥物，然后將注射藥物吸回注射器中而獲得能夠向患者給藥的制劑。以這種方式，需要按序進(jìn)行以下工作:將稀釋劑從容器吸入注射器中、將稀釋劑從注射器注入密封有經(jīng)冷凍干燥的藥品的小玻璃瓶中、及再一次將在瓶?jī)?nèi)所制備的注射藥物吸回注射器中，因此需要付出相當(dāng)大量的勞動(dòng)及時(shí)間。另一方面，在該注射藥物被轉(zhuǎn)移的過程中，注射藥物以及注射設(shè)備有可能受到細(xì)菌、外來物質(zhì)及其類似物的污染。為了解決這些問題，已經(jīng)開發(fā)出含有容器和注射器的雙腔設(shè)備(例如，參見日本已審查的，第二次公開案號(hào)為H4-46152的專利申請(qǐng)案)。在此含有容器和注射器的雙腔設(shè)備中，將如端柱塞塞入該筒狀件的遠(yuǎn)端邊中，及將中間柱塞塞入在該筒狀件內(nèi)的中央部分中，該中間柱塞將該筒狀件的內(nèi)部分成前室及后室。通過擴(kuò)大在該筒狀件的一部分中的內(nèi)圓周直徑，而在該筒狀件的中間柱塞的遠(yuǎn)端側(cè)形成導(dǎo)管部分。在位于中間柱塞的遠(yuǎn)端側(cè)的前腔中填充經(jīng)冷凍干燥的藥品，然后將其密封，同時(shí)在該中間柱塞的近端側(cè)的后室中填充稀釋劑。稀釋劑由位于該筒狀件內(nèi)部的最后側(cè)的遠(yuǎn)端柱塞密封在后室內(nèi)。當(dāng)使用此組合式貯藥注射器的雙室時(shí)，將注射針安裝到布置在該筒狀件的遠(yuǎn)端邊上的前端組件上，并且從該筒狀件的后端邊插入一柱塞棒并將其旋入該遠(yuǎn)端柱塞中，以便固定在此處。若使用該柱塞棒推入該遠(yuǎn)端柱塞時(shí)，密封在遠(yuǎn)端柱塞與中間柱塞間的稀釋劑會(huì)與這二個(gè)柱塞一起向前移動(dòng)。當(dāng)該中間柱塞進(jìn)入該筒狀件的分流部分時(shí)，由于該分流部分具有擴(kuò)大的直徑，該稀釋劑 的密封通過該中間柱塞釋放。最終，稀釋劑通過該導(dǎo)管部分，并進(jìn)入填充有經(jīng)冷凍干燥的藥品的前室中。所述經(jīng)冷凍干燥的藥品由該稀釋劑溶解，并完成向患者給藥的注射藥物。根據(jù)此雙室組合式貯藥注射器，通過推入該柱塞棒的簡(jiǎn)單動(dòng)作，可以在該筒狀件內(nèi)執(zhí)行將經(jīng)冷凍干燥的藥品與稀釋劑混合的工作。因此，該操作很方便。另一方面，因?yàn)樵摶旌蟿?dòng)作發(fā)生在注射器內(nèi)，從而該注射藥物不會(huì)與外部空氣接觸，并且可避免注射藥物來自細(xì)菌或外來物質(zhì)的任何污染。在例如已經(jīng)稱出需要給藥的經(jīng)冷凍干燥的藥品的質(zhì)量后，將該經(jīng)冷凍干燥的藥品填入雙室組合式貯藥注射器的筒狀件內(nèi)。然而，因?yàn)樵摻?jīng)冷凍干燥的藥品呈粉末態(tài)，與液體比較，問題在于難以度量出精確的質(zhì)量。但因?yàn)榇私?jīng)冷凍干燥的藥品用于給藥至患者，所以必須將其準(zhǔn)確的度量裝入注射器中。另一種可以考慮的方法是，在每個(gè)單個(gè)的筒狀件上進(jìn)行冷凍干燥加工過程來將液體注射藥物(后文當(dāng)中，均指注射藥物溶液)裝載到筒狀件中。在這種情況下，在該冷凍干燥加工期間，需要該筒狀件彼此之間的內(nèi)部及外部彼此呈開放連通狀態(tài)，這將導(dǎo)致注射藥物溶液會(huì)被曝露在筒狀件外部的環(huán)境當(dāng)中。然而，在除了冷凍干燥加工期間之外的任何時(shí)亥IJ，為了保證該筒狀件內(nèi)部的無菌，必須使該筒狀件的內(nèi)部處于密封狀態(tài)，并且避免該注射藥物溶液或經(jīng)冷凍干燥的藥品與外部環(huán)境接觸。
因?yàn)閳?zhí)行一次冷凍干燥步驟需要數(shù)十小時(shí)，所以從工作效率的角度來看，可以優(yōu)選地同時(shí)在大量的筒狀件上進(jìn)行冷凍干燥操作。在這種情況下，由于積聚預(yù)定數(shù)目的包含注射藥物溶液的筒狀件需要一定長(zhǎng)的時(shí)間，所以將注射藥物溶液載入筒狀件的工作和冷凍干燥這些注射藥物溶液的工作之間不可能沒有延遲地執(zhí)行。因此，裝有注射藥物的筒狀件需要具有足夠高程度的密封能力，以允許注射藥物存放一定的時(shí)間長(zhǎng)度。但是，通常情況下，并不存在這樣的技術(shù):在該筒狀件載入注射藥物且置于密封狀態(tài)后，能夠讓該筒狀件的內(nèi)部及外部?jī)H在冷凍干燥加工期間呈彼此開放連通。因此，現(xiàn)有的問題在于，不大可能以高生產(chǎn)力水平制造出高度無菌的雙室組合式貯藥注射器。從而針對(duì)上述情形提出本發(fā)明，本發(fā)明的目的在于提供一種用于密封容器的裝置及一種制造密封容器的方法，其能夠保證該經(jīng)密封的物質(zhì)的高水平生產(chǎn)能力以及無菌程度，并能夠讓該容器填充精確質(zhì)量的經(jīng)冷凍干燥的藥品。

發(fā)明內(nèi)容
根據(jù)本發(fā)明，提供一種用于密封容器的裝置來實(shí)現(xiàn)前述目標(biāo)。由此，提供一種用于密封容器的裝置，所述容器特別指用于裝入經(jīng)冷凍干燥藥品S的筒狀件7或試管，其中所述容器I包括:一在其開口端3的開口邊緣4，以及一與所述開口邊緣相鄰的具有均勻形成的內(nèi)部截面的縱向部分5,—前端柱塞,位于所述容器I內(nèi)的縱向部分5。此用于密封容器的裝置的特征在于:將該前端柱塞被配置為可定位在該容器中而呈密封狀態(tài)，在該狀態(tài)下，所述前端柱塞完全塞入該容器中；或呈交換狀態(tài)，在該狀態(tài)下，所述前端柱塞的一部分塞入容器中，另一部分突出在容器的開口邊緣，其中，所述前端柱塞包括: 一密封裝置，被配置為當(dāng)該前端柱塞的定位成呈密封狀態(tài)時(shí)，使得該容器的內(nèi)部相對(duì)于外部密封；以及

一個(gè)或多個(gè)連通槽，被配置為當(dāng)該前端柱塞的定位成呈交換狀態(tài)時(shí)，使得該容器的內(nèi)部與外部彼此連通。在此范圍內(nèi)，根據(jù)本發(fā)明，可以認(rèn)為能夠使用一前端柱塞來密封該容器而有效地避免最初所描述的那些問題，其中，該容器經(jīng)設(shè)計(jì)而定位成呈密封狀態(tài)，在該狀態(tài)下，該容器的內(nèi)部與外部可經(jīng)由密封裝置可靠地相對(duì)密封；或呈交換狀態(tài)，在該狀態(tài)下，該容器的內(nèi)部與外部通過連通槽以預(yù)先定義的方式彼此連通。根據(jù)本發(fā)明，所述的前端柱塞為一種自開口式前端柱塞，其當(dāng)符合某些條件時(shí)，例如，在該容器的內(nèi)部與外部間提供壓力差，該前端柱塞會(huì)從密封狀態(tài)類似于自動(dòng)般地朝向容器的開口端移動(dòng)，直到其呈交換狀態(tài)的位置。通過提供所述連通槽，以保證一旦該前端柱塞到達(dá)交換狀態(tài)時(shí)，將消除造成該前端柱塞朝向該容器的開口端移動(dòng)的條件(例如，壓力差)；其結(jié)果是，將執(zhí)行可以說是從該容器“彈出”的動(dòng)作。因此，該前端柱塞立即停止移動(dòng)，并且使該前端柱塞保持交換狀態(tài)，即，呈現(xiàn)仍然有部分塞入容器中的狀態(tài)。這意味著，該前端柱塞會(huì)被可靠地保留而不從容器脫離。例如，在特定的應(yīng)用場(chǎng)景中，由本發(fā)明所述的裝置所密封的，且裝有經(jīng)冷凍干燥的藥品的容器可與輸液袋鎖緊。通過將該容器的前端柱塞轉(zhuǎn)變成交換狀態(tài)，而后可通過所述連通槽將來自輸液袋的液體和經(jīng)冷凍干燥的藥品混合，并將已溶解的藥劑提供回輸液袋中。隨后，該前端柱塞可轉(zhuǎn)變回密封狀態(tài)，以便可靠地將包含在輸液袋內(nèi)的成分從包含在該容器內(nèi)的成分中分尚出來。根據(jù)本發(fā)明一個(gè)較佳的實(shí)施方式，所述前端柱塞的密封裝置包括至少一個(gè)密封肋條，后文中稱為第一密封肋條，其外部形狀與該容器的縱向部分的內(nèi)部截面形狀相適應(yīng)。典型來說，其外部形狀為一個(gè)圓形形狀，但是原則上講，也可以是諸如橢圓形、正方形形狀的其它形式。在一個(gè)特定的具體實(shí)例中，該容器的縱向部分的內(nèi)部截面具有圓形形狀，并且所述第一密封肋條的外徑比所述縱向部分的內(nèi)徑更大，且被配置為:當(dāng)將該前端柱塞定位在該容器內(nèi)時(shí)，所述第一密封肋條能有彈性地收縮。因此，當(dāng)該前端柱塞塞入該容器內(nèi)部后，該密封肋條與該容器的內(nèi)圓周表面形成密封。從而，可以保證在該容器內(nèi)的氣密性及流密性。有利的是，當(dāng)對(duì)該容器的外部環(huán)境施加預(yù)定強(qiáng)度的負(fù)壓時(shí)，所述前端柱塞在所述容器內(nèi)朝向其開口端移動(dòng)，按照這種方式，可以將第一密封肋條劃分為需要的尺寸。由于所述前端柱塞因該容器的內(nèi)部與外部間的壓力差而造成的移動(dòng)，所述前端柱塞將呈交換狀態(tài)安置在所述容器中，所述容器的內(nèi)部與外部通過該連通槽彼此連通。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，當(dāng)所述前端柱塞從后端部向前端部移動(dòng)時(shí)，其直徑在該密封肋條的圓周方向上逐步擴(kuò)大，因此可在該第一密封肋條的后端部形成一傾斜面。在這種情況下，即使該容器的內(nèi)部及外部被安置成通過連通槽彼此連通，在所述密封肋條從容器完全脫出前，由于該密封肋條的彈性以及該傾斜表面的存在，將會(huì)增加該密封肋條從容器中的脫出速度。由于所述密封肋條采用這種方式從該容器的內(nèi)部脫出而座落在該容器的開口端處，其可改良前端柱塞呈交換狀態(tài)時(shí)相對(duì)于容器的穩(wěn)定性。根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方式，在該前端柱塞的外圓周表面中形成該連通槽，所述連通槽從該前端柱塞的內(nèi)端 擴(kuò)展至所述第一密封肋條；特別的，擴(kuò)展至沿所述前端柱塞的中心軸方向上的所述第一密封肋條的中心。從而，在該容器的內(nèi)部與外部間建立起管道，同時(shí)，該第一密封肋條仍然有部分座落在該容器的開口邊緣上。為了便于制造所述前端柱塞，優(yōu)選地采用基本的矩形形狀形成該連通槽。根據(jù)另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式，該密封裝置包括一定位肋條，其外徑基本上與該容器的縱向部分的內(nèi)徑相同，被定位在比所述第一密封條更靠近與所述前端柱塞的內(nèi)端。因此，當(dāng)所述前端柱塞定位為呈交換狀態(tài)，且即使所述第一密封肋條完全脫出至該容器外部時(shí)，該定位肋條仍然將保持被限制在所述容器內(nèi)。因此，能夠防止該前端柱塞從所述容器中意外脫落。更進(jìn)一步，已證明的有益于從容器中均勻分布地釋放壓力的方案是:以沿著該前端柱塞的圓周方向相等或?qū)嵸|(zhì)上相等距離的區(qū)間形成該連通槽。在本發(fā)明的特定具體實(shí)施方式
中，在含有容器和注射器的雙腔(有時(shí)稱為“DCPS”或“Lyo-DCPS”)中使用前端柱塞，含有容器和注射器的雙腔包括:一筒狀件，包含有從其開口端依次設(shè)置的一前端柱塞、一中間柱塞及一遠(yuǎn)端柱塞；一稀釋劑，其被密封在該筒狀件內(nèi)的遠(yuǎn)端柱塞與中間柱塞間；及一經(jīng)冷凍干燥的藥品，其被密封在該筒狀件內(nèi)的中間柱塞與如立而柱塞間O更進(jìn)一步，通過一種制造密封容器的方法來實(shí)現(xiàn)前述提及的目標(biāo)，特別是包含經(jīng)冷凍干燥的醫(yī)藥產(chǎn)物之筒件或試管的容器，其中該容器包含一在其開口端處的開口邊緣及一具有均勻形成的內(nèi)部截面之毗連的縱部分，該方法至少包括:一藥物溶液供應(yīng)步驟，其中將欲冷凍干燥的一藥物溶液添加進(jìn)該容器中；一藥物溶液密封步驟，其中藉由將該前端柱塞定位在容器內(nèi)部之縱部分處而將該藥物溶液與內(nèi)部空氣一起密封；及一冷凍干燥步驟，其中冷凍干燥該藥物溶液以便形成該經(jīng)冷凍干燥的醫(yī)藥產(chǎn)物，進(jìn)一步，該方法的特征在于，冷凍干燥步驟包括:周圍空氣冷卻處理，在該步驟中，冷卻圍繞所述容器的周圍空氣，使容器內(nèi)的藥物溶液被凍結(jié)；減壓處理，在該步驟中，當(dāng)周圍空氣冷卻后，將所述周圍空氣的壓力降低至低于內(nèi)部空氣的壓力，從而使得前端柱塞向該容器的開口端移動(dòng)，并停止在交換狀態(tài)；在該狀態(tài)下，所述前端柱塞的一部分塞入容器中，一部分突出在該容器的開口邊緣；從而在該前端柱塞處提供的一或多個(gè)連通槽在該容器的內(nèi)部與外部間界定出一管道，可透過該管道經(jīng)升華移除溶劑成分，以便能夠冷凍干燥該藥物溶液。在此基礎(chǔ)上，根據(jù)本發(fā)明，已經(jīng)能夠意識(shí)到可以使用包含如上述詳細(xì)描述的連通槽的前端柱塞，來高效、可信地制造出包含經(jīng)冷凍干燥的藥物的密封容器。更具體地，根據(jù)本發(fā)明，對(duì)周圍空氣冷卻處理和減壓處理后，該周圍空氣的氣壓降低到低于容器的內(nèi)部空氣壓力。通過這種方式會(huì)產(chǎn)生一個(gè)壓力差，其作用在該前端柱塞上使得其朝向該容器的開口端移動(dòng)。從而，所述前端柱塞安置在該容器中呈交換狀態(tài)。因此，由于該容器的內(nèi)部與外部彼此連通，也可以使用來自于冷卻的周圍空氣的熱傳導(dǎo)與輻射以及減低壓力等方法，對(duì)該容器內(nèi)的藥物溶液可靠地進(jìn)行冷凍干燥。在該冷凍干燥過程中，所述升華物經(jīng)所述連通槽從容器釋放到周圍空氣。此外，因?yàn)樗銮岸酥赃@樣的方式構(gòu)建:它甚至在交換狀態(tài)時(shí)，僅只一部分突出在該容器的開口邊緣之外而另一部分仍然處于該容器內(nèi)，因此可防止該前端柱塞意外脫離容器。因此，該經(jīng)冷凍干燥的藥物溶液可在隨后的加工步驟中容易且可靠地被密封。根據(jù)較佳的具體實(shí)施方式
，所述方法構(gòu)成一種制造雙室組合式貯藥注射器的方法，其包括一稀釋劑供應(yīng)步驟和一稀釋劑密封步驟，這兩個(gè)步驟均在所述藥物溶液供應(yīng)步驟前進(jìn)行，在所述藥物溶液供應(yīng)步驟中，將稀釋劑添加進(jìn)容器中，并密封在該容器內(nèi)的容器底部和已經(jīng)塞入在該容器中的中間柱塞之間，或密封在已經(jīng)塞入該容器中的遠(yuǎn)端柱塞與已經(jīng)塞入在該容器中的中間柱塞之間。當(dāng)欲使用該經(jīng)冷凍干燥的藥物溶液時(shí)，所述稀釋劑可將經(jīng)冷凍干燥的藥物溶解或懸浮，以便制備一例如呈注射藥物形式的藥物，然后給藥至患者。在特定的實(shí)施方式中，可將該稀釋劑傾倒在容器內(nèi)的、已塞入到容器中的遠(yuǎn)端柱塞的頂端上，并且可將所述中間柱塞塞入容器中密封，以使得該稀釋劑中不包含空氣。之后，可在容器中進(jìn)行高壓滅菌消毒。在這種情況下，所述稀釋劑可靠地被密封在該筒狀件內(nèi)，并可保證該溶液無菌。在制造根據(jù)本發(fā)明的具體實(shí)施方式
所描述的雙室組合式貯藥注射器的方法中，作為替代方案，可以在減壓步驟和密封步驟之間進(jìn)一步包含一冷凍干燥步驟。在該步驟中，以惰性氣體(諸如氮?dú)?取代周圍空氣，這樣所述容器的內(nèi)部經(jīng)由該曝露的連通槽填充該惰性氣體。在這種情況下，因?yàn)榭蓮闹車諝庖瞥龔?該藥物溶液蒸發(fā)出的水分，所以能夠防止水分殘留在該容器內(nèi)，并且可較高程度地保持該經(jīng)冷凍干燥的藥品品質(zhì)。
更進(jìn)一步，在該冷凍干燥已結(jié)束后，將位于該容器內(nèi)的前端柱塞推至密封狀態(tài)，所述前端柱塞完全塞入該容器中，通過冷凍干燥所述藥物溶液所獲得的經(jīng)冷凍干燥的藥品可保持在密封狀態(tài)。此外，可通過對(duì)該容器的外部施加一壓力，該壓力高于該容器內(nèi)部的惰性氣體的壓力，而使得所述前端柱塞朝所述容器的后端移動(dòng)。在制造根據(jù)本發(fā)明的具體實(shí)施方式
的雙室組合式貯藥注射器的方法中，該方法可以包括，在所述冷凍干燥步驟后包括一裝配步驟。該步驟中，一手指抓持部分和一前端組件被裝配在該筒狀件上。通過使用此結(jié)構(gòu)，可獲得一組合式貯藥注射器的雙室的成品。根據(jù)制造本發(fā)明的組合式貯藥注射器的雙室及前端柱塞的方法，因?yàn)榭梢匀菀椎貙⑺鐾矤罴膬?nèi)部與外部安置成僅當(dāng)注射藥物溶液被冷凍干燥時(shí)彼此聯(lián)通，所以可以制造出具有高無菌程度和高生產(chǎn)率的組合式貯藥注射器的雙室，并且能夠填充精確質(zhì)量的、經(jīng)冷凍干燥的藥品。更進(jìn)一步，本發(fā)明涉及一種制造組合式貯藥注射器的雙室的方法，所述組合式貯藥注射器的雙室中，包含一個(gè)筒狀件，該筒狀件中，從遠(yuǎn)端側(cè)塞起依次塞入前端柱塞、中間柱塞及遠(yuǎn)端柱塞，在所述遠(yuǎn)端柱塞與中間柱塞之間密封有一稀釋劑，并且，在所述中間柱塞與前端柱塞間密封一經(jīng)冷凍干燥的藥品，該方法包括:一稀釋劑密封步驟，在該步驟中，通過所述遠(yuǎn)端柱塞與中間柱塞將所述稀釋劑密封在所述筒狀件內(nèi)；一注射藥物溶液密封步驟，在該步驟中，在冷凍干燥前，通過所述中間柱塞與前端柱塞一起密封所述注射藥物溶液和所述筒狀件內(nèi)的內(nèi)部空氣；以及一冷凍干燥步驟，在該步驟中，冷凍干燥所述注射藥物溶液以便形成所述經(jīng)冷凍干燥的藥品，包括:周圍空氣冷卻處理，在該處理中冷卻圍繞所述筒狀件的周圍空氣；減壓處理，在該處理中，在所述周圍空氣被冷卻后，通過將周圍空氣的壓力降到所述內(nèi)部空氣的壓力之下，所述前端柱塞以半塞入狀態(tài)安置在所述筒狀件中；及密封處理，在該處理中，所述呈半塞入狀態(tài)的前端柱塞被推入所述筒狀件內(nèi)。本發(fā)明又進(jìn)一步涉及一種前端柱塞，其用于上述制造組合式貯藥注射器的雙室的方法中，所述前端柱塞包括:一密封肋條，其外徑大于所述筒狀件的內(nèi)徑，并且當(dāng)將其塞入所述筒狀件內(nèi)時(shí)，能彈性地收縮，以便與所述筒狀件的內(nèi)圓周面形成一密封；一定位肋條，其外徑基本上與該筒狀件的內(nèi)徑相同，被定位在比所述密封肋條更靠近于近端 '及一連通槽，其形成于所述前端柱塞的外圓周面，其從所述定位肋條擴(kuò)展至所述密封肋條，并且當(dāng)所述前端柱塞以半塞入狀態(tài)安置在所述筒狀件中時(shí)，所述連通槽安置成使得所述筒狀件的內(nèi)部與外部彼此連通。


圖1為描述一包含根據(jù)本發(fā)明的具體實(shí)施方式
的前端柱塞的、用于密封容器的裝置的側(cè)視圖。圖2A為所述前端柱塞的側(cè)視圖，同時(shí)，圖2B為所述前端柱塞的后視圖。
圖3為描述一配備有根據(jù)本發(fā)明的具體實(shí)施方式
的前端柱塞的組合式貯藥注射器的雙室結(jié)構(gòu)示意圖。圖4為描述制造根據(jù)具體實(shí)施方式
的組合式貯藥注射器的雙室的方法的流程圖。圖5A和圖5B為描述溶液密封步驟的示意圖。圖6A及6B圖為描述注射藥物溶液密封步驟的示意圖。圖7為描述冷凍干燥步驟的示意圖。圖8為描述冷凍干燥后的密封加工步驟的示意圖。圖9A描述遠(yuǎn)端柱塞的定位的示意圖。圖9B為描述稀釋劑的填入的示意圖。圖9C為描述中間柱塞的定位的示意圖。圖9D為描述推力桿(d istance rod)的安置的不意圖。圖9E為描述冷凍干燥器(Iyo)中的真空的示意圖。圖9F為描述推力桿下推的示意圖。圖9G為描述推力桿往下推的示意圖(遠(yuǎn)端位置)。圖9H為描述冷凍干燥器(Iyo)卸載的示意圖。圖91為描述無氣泡填充的注射器(carpules)的示意圖。圖1OA為描述冷凍干燥溶液的填入和冷凍干燥器塞子(柱塞)的定位的示意圖。圖1OB為描述冷凍干燥器裝載的示意圖。圖1OC為描述冷凍干燥器塞子(柱塞)在該冷凍干燥器中自動(dòng)打開的示意圖。圖1OD為描述冷凍干燥器中的冷凍干燥器塞子的示意圖。圖11為描述裝有不帶肋條的中間塞子(柱塞)的經(jīng)填充的Lyo-DCPS。附圖標(biāo)記:2前端柱塞；2a定位肋條；2b第一密封肋條；2c第二密封肋條；2d內(nèi)端邊；2e外端邊；2f第一谷部分；2g第二谷部分；2h傾斜表面；2i連通槽；3開口端；4開口邊緣；5縱向部分；6組合式貯藥注射器；7筒狀件；7a分流部分；8如端組合；9手抓部分；10中間柱塞；11遠(yuǎn)端柱塞；A內(nèi)部空氣；L稀釋劑；M藥物溶液；O中心軸；P壓力；Rl無塵室；R2冷凍干燥室；S冷凍干燥的藥品。
具體實(shí)施例方式以下將結(jié)合附圖詳細(xì)描述本發(fā)明的具體實(shí)施實(shí)例。結(jié)合圖1可知，本發(fā)明描述了一種用以密封容器I的裝置，該裝置包括一個(gè)前端柱塞2。該容器I在其開口端3處包含一開口邊緣4和一具有均勻形成的、與所述開口邊緣相鄰的內(nèi)部截面的縱向部分5。在本實(shí)施例中，縱向部分5是一個(gè)以中心軸O為對(duì)稱軸的圓柱體。雖然通常大多數(shù)情況會(huì)使用圓柱體，但應(yīng)當(dāng)理解，也可以使用其他與前端柱塞2的形狀相適應(yīng)的形狀，比如矩形、正方形或橢圓形。以下將詳細(xì)描述前端柱塞2的結(jié)構(gòu)。如圖1所示，前端柱塞2具有與容器I的縱向部分5相適應(yīng)的形態(tài)，即前端柱塞2大致是圓柱體，且和容器I具有相同的中心軸O。更為優(yōu)選地，該前端柱塞2由能夠抵抗化學(xué)腐蝕的醫(yī)用橡膠(比如丁基橡膠)構(gòu)成。然而，對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來說，本發(fā)明不限于該材料，同樣可以依據(jù)密封在容器I中特定物質(zhì)的特性而使用其他合適的材料。
如圖2A和圖2B所示，前端柱塞2的外圓周表面上，以從內(nèi)端邊2d朝向外端邊2e移動(dòng)的順序形成一定位肋條2a、一第一密封肋條2b和一第二密封肋條2c。該定位肋條2a、第一密封肋條2b和第二密封肋條2c通過增大前端柱塞2的外圓周表面直徑而呈環(huán)形形狀，且每個(gè)肋條均繞著整個(gè)表面在其圓周方面上擴(kuò)展。定位肋條2a的外徑定位成與容器I的縱向部分5的內(nèi)徑基本一致。第一密封肋條2B和第二密封肋條2c的外直徑定位成比容器I的縱向部分5的內(nèi)徑大。由于第一密封肋條2b和第二密封肋條2c的直徑可彈性地收縮，因此這些肋條能夠適應(yīng)容器I的內(nèi)部。前端柱塞2的內(nèi)端邊2d上的氣密性和流密性是由第一密封肋條2b和第二密封肋條2c保證的。第一密封肋條2b和第二密封肋條2c和容器I的縱向部分5的內(nèi)圓周表面緊密接觸。在定位肋條2a與第一密封肋條2b間形成第一谷部分2f，其直徑小于該定位肋條2a和第一密封肋條的直徑。此外，在第一密封肋條2b與第二密封肋條2c間形成第二谷部分2g，其直徑小于第一密封肋條2b及第二密封肋條2c的直徑。從包括中心軸O的截面看時(shí)，第一密封肋條2b的外邊緣形狀為圓弧形，且在中心軸O的徑向方向上向外突出。通過該圓弧，在第一密封肋條2b的內(nèi)端部分上形成一傾斜表面2h，當(dāng)其從內(nèi)端邊2d朝外端邊2e移動(dòng)時(shí)，其直徑在中心軸O的徑向方向上逐漸 向外擴(kuò)大。該傾斜表面2h繞著第一密封肋條2b的外端部分的整個(gè)圓周擴(kuò)展。在本實(shí)施例中值得注意的是:從包括中心軸O的截面看時(shí)，該傾斜表面2h的形狀如圓弧形，但它并不僅限于圓弧形，也可能是形成如相對(duì)于中心軸O對(duì)角傾斜的直線。在前端柱塞2的外圓周表面，在圓周方向上以相等區(qū)間形成多個(gè)(在本實(shí)施例中為4個(gè))連通槽2i，所述連通槽從內(nèi)端邊2d朝外端邊2e擴(kuò)展。更特別的是，連通槽2i通過向前端柱塞2的內(nèi)端邊2d擴(kuò)展,換句話說,從定位肋條2a上至第一密封肋條2b而形成。也就是說，該連通槽2i在前端柱塞2的徑向方向上對(duì)內(nèi)端及對(duì)外邊呈開放狀態(tài)。在本實(shí)施例中，值得注意的是，連通槽2i基本上在第一密封肋條2b的中心軸O的方向上擴(kuò)展至該中心，當(dāng)然從側(cè)面看時(shí)，連通槽2i基本上呈矩形的形狀。在圖1所示情況中，前端柱塞2以交換狀態(tài)置于容器I中。在交換狀態(tài)下，前端柱塞2部分塞入容器I中而部分突出于容器I的開口邊緣4上。前端柱塞2在交換狀態(tài)下的定位可由此實(shí)現(xiàn):例如首先將前端柱塞2以密封狀態(tài)置于容器I中，在密封狀態(tài)下將前端柱塞2完全塞入容器I中，然后對(duì)容器I的外部施加低壓或在容器I的內(nèi)部產(chǎn)生高壓。在此狀況下，前端柱塞2開始在容器I的縱向部分5內(nèi)朝向其開口端3移動(dòng)。當(dāng)前端柱塞2到達(dá)容器I的開口端3時(shí)，首先第二密封肋條2c從容器I伸出，在進(jìn)一步移動(dòng)后，然后第一密封肋條2b從容器I伸出。在此位置下，因?yàn)榈谝幻芊饫邨l2b的彈性收縮已經(jīng)釋放，所以第一密封肋條2b的沿直徑擴(kuò)大，使其位于容器I的開口邊緣4上。此外，當(dāng)?shù)谝幻芊饫邨l2b開始伸出于容器I的開口端3上時(shí)，連通槽2i在容器I的內(nèi)部和外部間界定出一管道，這樣容器I的內(nèi)部和外部可以相互接觸。也就是說，容器I的內(nèi)部及外部經(jīng)由連通槽2i彼此相通。從而，當(dāng)推動(dòng)前端柱塞2進(jìn)入容器I時(shí)，容器I內(nèi)外部壓力到達(dá)平衡狀態(tài)，且第一密封肋條2b類似地彈出容器1，從而釋放出能量。在這方面值得重要說明的是，第一密封肋條2b的外徑略大于容器I的縱向部分5的內(nèi)徑。因此，當(dāng)前端柱塞2和它的第一密封肋條2b置于容器I時(shí)，第一密封肋條2b受制于彈性預(yù)緊，依次造成連通槽2i的開口截面增加。因此，當(dāng)容器I的內(nèi)部和外部經(jīng)由連通槽2i彼此接觸時(shí)，相應(yīng)地，前端柱塞2借由機(jī)械能量少量提升，前端柱塞2中的機(jī)械能量來自第一密封肋條2b的彈性壓縮。此外，當(dāng)前端柱塞2到達(dá)容器I的開口端3，同時(shí)第一和第二密封肋條2b、2c完全伸出于容器I的開口邊緣4時(shí)，前端柱塞2的移動(dòng)被抑制，因?yàn)樵?jīng)作用在前端柱塞2上的壓力現(xiàn)在已經(jīng)消失。但此時(shí)，定位肋條2a仍插在容器I內(nèi)。因此，前端柱塞2并未完全從容器I中釋放，而是保持和容器I的適配。這樣，前端柱塞2可以很容易地推回容器I中且定位呈密封狀態(tài)，而不需要將前端柱塞2的內(nèi)端邊2d重新塞入容器I中?，F(xiàn)在轉(zhuǎn)至圖3，將描述本實(shí)施例中密封容器的制作方法。特別地，本實(shí)施例是闡述組合式貯藥注射器的雙室(此后簡(jiǎn)稱為組合式貯藥注射器)6的制作方法。當(dāng)提到實(shí)施例中的圖1，圖2A和圖2B時(shí),相同的參考符號(hào)表不同樣的原件和構(gòu)件。如圖3所示，組合式貯藥注射器6配備有一個(gè)筒狀件7，一個(gè)前端組合8(其固定在筒狀件7的遠(yuǎn)端部分，即圖3中的頂端)，一個(gè)手抓部分9 (其由合成樹脂構(gòu)成，并安置于筒狀件7后端部分的外圓周表面上)，一個(gè)前端柱塞2, —個(gè)中間柱塞10和一個(gè)遠(yuǎn)端柱塞11。前端柱塞2、中間柱塞10和遠(yuǎn)端柱塞11從遠(yuǎn)端邊依次配適在筒狀件7內(nèi)。冷凍干燥的藥品被密封在前端柱塞2和中間柱塞10之間，同時(shí)稀釋劑L被密封在中間柱塞10和遠(yuǎn)端柱塞11之間。在筒狀件7中的相比于遠(yuǎn)端側(cè)更靠近中間柱塞10的位置處，提供一個(gè)分流部分7a，其通過擴(kuò)展筒狀件7的部分內(nèi)圓周表面的直徑形成。冷凍干燥的藥品S是通過在注射藥物(即藥物成分)溶液M上進(jìn)行冷凍干燥處理并加工成粉末狀。稀釋劑L通過溶解或懸浮其中的冷凍干燥的溶液S來恢復(fù)注射藥物溶液。在組合式忙藥注 射器6 (combined container_syringe6)中，若使用柱塞棒(圖中未標(biāo)注)將遠(yuǎn)端柱塞11朝遠(yuǎn)邊端推入時(shí)，密封在遠(yuǎn)端柱塞11和中間柱塞10之間的稀釋劑L會(huì)隨著遠(yuǎn)端柱塞11和中間柱塞10 —起前移。當(dāng)中間柱塞10抵達(dá)筒狀件7的分流部分7a時(shí)，由于分流部分7a具有外擴(kuò)直徑,密封在中間柱塞10中的稀釋劑L將被釋放。這樣一來，稀釋劑L經(jīng)過分流部分7a并流入填充有冷凍干燥藥品S的邊緣。當(dāng)冷凍干燥的藥品S被稀釋劑溶解后，病患專用的注射藥物也就完成了。經(jīng)過以上流程，所述注射藥物被制備成可以對(duì)患者用藥的狀態(tài)(可施加于患者)。接下來，將參照流程圖4a介紹一種制造具有上述結(jié)構(gòu)的組合式貯藥注射器6的方法。該制造方法主要包括稀釋劑密封步驟S10，注射藥物溶液密封步驟S20，冷凍干燥步驟S30和組合步驟S40。首先，如圖5A所示，筒狀件7 (遠(yuǎn)端柱塞11已插入筒狀件7的后邊端)已經(jīng)預(yù)備好(SI)。稀釋劑密封步驟SlO在筒狀件7 (筒狀件7提供遠(yuǎn)端柱塞11)上完成。值得一提的是，稀釋劑密封步驟SlO是在無塵室Rl中完成的。在密封步驟SlO中，首先，當(dāng)筒狀件7定位在遠(yuǎn)端邊一面向上時(shí)，稀釋劑L將流入筒狀件7中(S11)。此時(shí)，因?yàn)橥矤罴?內(nèi)部后端邊的關(guān)閉(由于遠(yuǎn)端柱塞11造成)，稀釋劑L將流入筒狀件7內(nèi)的遠(yuǎn)端柱塞之上。然后，筒狀件7的遠(yuǎn)端邊插入中間柱塞10(S12)，因此稀釋劑L被密封在中間柱塞10和遠(yuǎn)端柱塞11之間。這項(xiàng)工作進(jìn)行的同時(shí)，筒狀件7 (插入有中間柱塞10)內(nèi)的空氣被抽出。也就是說，筒狀件7內(nèi)部達(dá)到真空狀態(tài)。這樣一來可以防止中間柱塞10和遠(yuǎn)端柱塞
11間的空氣滲入，在中間柱塞10和遠(yuǎn)端柱塞11之間僅密閉了稀釋劑L，如圖5B所示。也就是說，通過無氣泡填入稀釋劑的方法，可以杜絕此空間內(nèi)的稀釋劑L夾雜有氣泡。然后，在內(nèi)部經(jīng)過上述方法密封稀釋劑L的筒狀件7上進(jìn)行高壓消毒(S13)。這樣一來，稀釋劑密封步驟SlO也完成了。接下來，在內(nèi)部按上述方法密封稀釋劑L的筒狀件7上進(jìn)行注射藥物溶液密封步驟S20。與稀釋劑密封步驟SlO —樣，注射藥物溶液密封步驟S20也是在無塵室Rl中進(jìn)行。在注射藥物溶液密封步驟S20中，當(dāng)筒狀件7定位在遠(yuǎn)端邊一面向上時(shí)，將注射藥物溶液M (即活性醫(yī)藥成分溶液)倒入筒狀件7內(nèi)(S21)。此時(shí)由于筒狀件7內(nèi)部，實(shí)質(zhì)上為中心軸O方向上的中心位置處的關(guān)閉(由于中間柱塞10造成)，注射藥物溶液M將流入筒狀件7內(nèi)的中間柱塞10之上，如圖6A所示。然后，如圖6B所示，筒狀件7的遠(yuǎn)端邊插入前端柱塞2 (S22)，因此注射藥物溶液M被密封在前端柱塞2和中間柱塞10之間。同時(shí)，無塵室Rl中的氣體與注射藥物溶液M —起被密封在筒狀件7的前端柱塞2和中間柱塞10之間。也就是說，筒狀件7的前端柱塞2和中間柱塞10之間同時(shí)密封有注射藥物溶液M和內(nèi)部空氣A。因此，注射藥物溶液密封步驟S20完成。接下來，在無塵室Rl中將已完成稀釋劑密封步驟SlO和注射藥物溶液密封步驟S20的筒狀件7儲(chǔ)存在桶(圖中未標(biāo)示)中(S2)。該桶中提供一個(gè)能夠容納多個(gè)筒狀件7的巢，完成了稀釋劑密封步驟SlO和注射藥物密封步驟S20的多個(gè)筒狀件7陸續(xù)儲(chǔ)存在該桶中。當(dāng)已累積到預(yù)定數(shù)量的筒狀件7時(shí)，該筒將被密閉，也就是說，多個(gè)筒狀件7將被密封并儲(chǔ)存在此桶中。(S2)。儲(chǔ)存筒狀件7的桶將被運(yùn)送至冷凍干燥室R2，在冷凍干燥室R2內(nèi)密封的桶將被打開。這種方法可以通過在運(yùn)送期間在桶中密封，保證儲(chǔ)存的筒狀件7的無菌性。接下來，冷凍干燥室R2內(nèi)進(jìn)行冷凍干燥步驟S30。冷凍干燥步驟S30的進(jìn)行中，筒狀件7定位在遠(yuǎn)端邊一面向 上時(shí)。在冷凍干燥步驟S30中，冷卻加工處理S31是為了降低冷凍干燥室R2內(nèi)的溫度，也就是說，是為了降低周圍空氣和筒狀件7放置架子的溫度。在冷卻加工處理S31中值得注意的是，冷卻周圍空氣和筒狀件7放置架子的溫度至-40° c左右較佳，-50°C更佳。這樣一來，將冷凍筒狀件7中的稀釋劑L和注射藥物溶液M。在充分冷卻周圍空氣和放置筒狀件7的架子后，為了降低周圍空氣的壓力(通過對(duì)冷凍干燥室R2內(nèi)部減壓)，減壓處理S32將進(jìn)行。同時(shí)，周圍空氣的壓力值明顯低于內(nèi)部空氣(筒狀件7內(nèi)中間柱塞10和前端柱塞2之間)A的壓力值。這樣一來，如圖7的左邊所示，由于內(nèi)部空氣A和周圍空氣之間的壓力差，壓力P作用于筒狀件7的遠(yuǎn)端邊方向上(即向上的方向)，使得前端柱塞2插入筒狀件7中。以此方式作用于前端柱塞2上的壓力使得前端柱塞2前移(也就是說，朝筒狀件7的邊遠(yuǎn)端移動(dòng))。當(dāng)前端柱塞2到達(dá)筒狀件7的遠(yuǎn)端邊時(shí)(也就是圖1中詳細(xì)描述的狀況)，第一密封肋條2b和第二密封肋條2c從筒狀件7中伸出。此外，連通槽2i暴露在筒狀件7的外部，以便筒狀件7內(nèi)部和外部經(jīng)由連通槽2i彼此連通。也就是說，因?yàn)榍岸酥?僅部分推入筒狀件7中而定位為呈交換狀態(tài)(交換狀態(tài)可視為半塞入柱塞狀態(tài))，筒狀件7的內(nèi)部與外部壓力變成平衡狀態(tài)。這樣一來，因?yàn)樽饔迷谇岸酥?上的壓力P的消失，前端柱塞2的移動(dòng)停止(由于定位肋條2a)且前端柱塞2停止于筒狀件7的遠(yuǎn)端邊，如圖7中間所示。在交換狀態(tài)下，前端柱塞2憑借其特殊的結(jié)構(gòu)可能升起，以致突出在筒狀件7開口端3之上大概I毫米左右。當(dāng)所形成的連通槽2i從前端柱塞2的內(nèi)端邊2e擴(kuò)展至第一密封肋條2b的中間(即，至第一密封肋條2b具有最大直徑的位置，如圖2A)時(shí)，將獲得最佳的冷凍干燥效果。由于第一密封肋條在筒狀件7內(nèi)受到的彈性壓縮，連通槽2i的開口截面變大。這樣一來，當(dāng)筒狀件7的內(nèi)部和外部開始變成彼此連通接觸時(shí)，儲(chǔ)存在前端柱塞2中的機(jī)械能量(由于壓縮)獲得釋放，并使得前端柱塞2進(jìn)一步升起。這樣一來，有效避免了前端柱塞2從交換狀態(tài)返回密封狀態(tài)，并且由連通槽2i所形成結(jié)果管道足夠大，能夠以可靠方式冷凍干燥注射藥物溶液M。此外，當(dāng)前端柱塞2已經(jīng)移動(dòng)到筒狀件7的遠(yuǎn)端邊時(shí)，定位肋條2a依然插在筒狀件7中，同時(shí)第一密封肋條的直徑擴(kuò)大(因?yàn)榈谝幻芊饫邨l2b的彈性收縮已釋放)且位于筒狀件7的遠(yuǎn)端。如圖7中間圖進(jìn)一步顯示，注射藥物溶液M中的水分經(jīng)過升華作用通過連通槽2i排出到外部。如保持此狀態(tài)一小段時(shí)間，如圖7右邊所示，注射藥物溶液M就會(huì)變成冷凍干燥藥品S。之后將執(zhí)行替換加工S33，使得預(yù)先設(shè)定好標(biāo)準(zhǔn)(例如大約800毫巴)的純氮?dú)馓鎿Q冷凍干燥室R2內(nèi)的空氣。經(jīng)過以上操作，排除冷凍干燥室內(nèi)的可能水分，并且筒狀件7內(nèi)部也通過連通槽2i填充有預(yù)定量的純氮?dú)?。接下來，進(jìn)行密封加工S34。如圖8左邊所示，放置在冷凍干燥室R2內(nèi)，位于筒狀件2上的架板100向下移動(dòng)，水平狀態(tài)不變。這樣一來，棚架板100擠壓多個(gè)筒狀件7的前端柱塞2，如圖8中部所示，前端柱塞2們被推進(jìn)筒狀件7中。以此方式推入筒狀件7中的前端柱塞2在筒狀件7內(nèi)外壓力差的作用下向下移動(dòng)。如圖8右邊所示，前端柱塞2最終安置于合適的位置作為放置位置。之后，在組合步驟S40中，前端組合8配適至每個(gè)筒狀件7的遠(yuǎn)端部分上，手抓部分9配適至每個(gè)筒狀件7的后端部分。這樣一來，組合式貯藥注射器6 (如圖3所示)就完成了。按照上述制造組合式貯藥注射器6的方法，冷凍干燥步驟S30中，在周圍空氣和放置筒狀件7 (已有注射藥物溶液M密封其中)的架子冷卻后，通過降低周圍空氣壓力至比筒狀件7內(nèi)中間柱塞10和前端柱塞2之間的內(nèi)部空氣A還低，制造周圍空氣和內(nèi)部空氣A之間的壓力差。當(dāng)此壓力差作用于前端柱塞2時(shí)，前端柱塞2朝筒狀件7的遠(yuǎn)端邊移動(dòng)。這樣一來，前端柱塞2部分推進(jìn)筒狀件7而呈交換狀態(tài)。結(jié)果，筒狀件7的內(nèi)部和外部彼此連通，且由于壓力的進(jìn)一步降低，注射藥物溶液M就可被冷凍干燥。這里，比方說冷凍干燥步驟S30需要花費(fèi)數(shù)十小時(shí)，從工作效率的角度來說，同時(shí)冷凍干燥批量的筒狀件7較佳。在這種情況下，由于累積預(yù)定數(shù)量的包含注射藥物溶液M的筒狀件7需要一段時(shí)間，在無干預(yù)延遲下完成把注射藥物溶液M倒入筒狀件7和冷凍干燥注射藥物溶液M是不可能的。所以，倒入注射藥物溶液M的筒狀件7必須要有極緊的密封，使得注射藥物溶液M在筒狀件7中可以保存相當(dāng)長(zhǎng)一段時(shí)間。在本實(shí)施例中，可以保證筒狀件7內(nèi)部維持密封狀態(tài)直到冷凍干燥步驟S30。只有當(dāng)注射藥物溶液M將被冷凍干燥時(shí)，才允許筒 狀件7的內(nèi)外部彼此方便地連通。因此，可以制造出具有高無菌性，高生產(chǎn)力，并能填充準(zhǔn)確數(shù)量的冷凍干燥藥品的組合式貯藥容注射器雙室。另外，通過在已經(jīng)冷凍干燥后的注射藥品溶液M上進(jìn)行替換加工S33，可以從周圍空氣移除從該注射溶液M蒸發(fā)出的水分。因此，防止水分殘留在筒狀件7內(nèi)，維持冷凍干燥藥品S的聞品質(zhì)。此外，通過在冷凍干燥步驟S30后實(shí)施密封加工S34，以及把前端柱塞2推進(jìn)筒狀件7，可以做到將冷凍干燥藥品S (通過冷凍干燥注射藥物溶液M得來)可靠地維持在嚴(yán)密密封狀態(tài)。此外，根據(jù)本實(shí)施例中的前端柱塞2，由于第一密封肋條2b和第二密封肋條2c緊密粘附在筒狀件7的內(nèi)圓周表面(當(dāng)它們插入筒狀件7時(shí))，可以保證筒狀件7的氣密性和流密性。另外，前端柱塞2在筒狀件7內(nèi)外部壓力差的作用下移至筒狀件7的遠(yuǎn)端，并在筒狀件7中處于交換狀態(tài)時(shí)，筒狀件7的內(nèi)外部可以通過連通槽2i彼此連通。這樣一來，在筒狀件7內(nèi)能夠可靠地進(jìn)行注射藥物溶液M的冷凍干燥。此外，在交換狀態(tài)下，即使第一密封肋條2a和第二密封肋條2c脫出筒狀件7外部，因?yàn)槎ㄎ焕邨l2a依然陷在筒狀件7中，前端柱塞2也不會(huì)意外脫離筒狀件。相應(yīng)的，冷凍干燥步驟S30中也能可靠地進(jìn)行密封加工S34。此外，由于第一密封肋條提供了傾斜表面2h，即使筒狀件7內(nèi)外部能在第一密封肋條2b完全脫離筒狀件7前通過連通槽2i彼此連通，第一密封肋條2b仍可以通過第一密封肋條2b的彈性和傾斜表面2h加速脫離筒狀件
7。因?yàn)榈谝幻芊饫邨l坐落于筒狀件7的遠(yuǎn)端(以上述方式脫離筒狀件7內(nèi)部的結(jié)果)，這樣可以改進(jìn)前端柱塞2 (位于筒狀件7中，并呈交換狀態(tài))的穩(wěn)定性。給出下列應(yīng)用實(shí)例，目的是為了提供給本領(lǐng)域普通技術(shù)人員關(guān)于如何實(shí)施這些實(shí)施方式的充分的披露和描述。以下應(yīng)用實(shí)例不代表發(fā)明者認(rèn)為的限定應(yīng)用范圍，也不代表發(fā)明者認(rèn)為的全部或唯一可行實(shí)驗(yàn)。我們努力確保數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性(例如量，溫度等)，但也說明了某些實(shí)驗(yàn)誤差和偏 差。如沒有另外說明，所有的計(jì)量單位為重量，分子量是平均分子量，溫度是攝氏溫度，且使用標(biāo)準(zhǔn)縮寫。材料:.100個(gè)具有內(nèi)部微循環(huán)，清洗，烘干并硅化的玻璃注射器(carpules)；.100個(gè)經(jīng)清洗和手動(dòng)硅化的遠(yuǎn)端塞子；.100個(gè)Lyo-塞子(前端塞子)(腔H)；.50個(gè)無肋條(I型)且經(jīng)過清洗，手動(dòng)硅化的中間塞子；.50個(gè)三肋條(2型)且經(jīng)過清洗，手動(dòng)硅化的中間塞子； 及時(shí)除氣的稀釋劑WFI ; 安慰劑海藻糖溶液5% ；A)稀釋劑的無氣泡填入和高壓滅菌使用裝塞機(jī)定位遠(yuǎn)端塞子一使用高精確度移液管加入1.0毫升稀釋劑一在分流區(qū)域定位中間塞子(50%1型，50%2型)一將推力棒放進(jìn)注射器中一將注射器轉(zhuǎn)到冷凍干燥器中冷卻至5°C—抽真空至12毫巴一將中間塞子向下壓至最后位置一對(duì)冷凍干燥器排氣和卸載一加載壓力鍋和高壓滅菌(在121°C下20分鐘)一在80°C下干燥注射器8小時(shí)(以降低中間塞子的濕度)(參見圖9A至9H)。結(jié)果和結(jié)論:
當(dāng)在冷凍干燥器中施加真空時(shí)，任何存在的空氣都將清除。由于遠(yuǎn)端塞子的小肋條，空氣將從遠(yuǎn)端塞子的槽中吸出進(jìn)入稀釋劑。空氣通過分流通道排出。真空下中間塞子定位在冷凍干燥器中且無氣泡填入的過程非常簡(jiǎn)單并且順利。注射器在填入后實(shí)際上無氣泡，只有在高壓滅菌下才能看見一些小氣泡(最可能的是，殘余空氣是從遠(yuǎn)端塞子的槽壓出進(jìn)入稀釋劑的)。申請(qǐng)人測(cè)試了兩種類型的中間塞子，I型(無肋條)和2型(三根肋條)。且二者經(jīng)證明均合適(參見圖91)。B)填入Iyo-溶液和在冷凍干燥器真空環(huán)境下打開Iy0-塞使用高精確度移液管填入1.0毫升安慰劑溶液一將熱電偶定位在4注射器一使用B+S裝塞機(jī)定位Iyo塞一加載注射器(100)進(jìn)入冷凍干燥器中一在_45°C下冷凍5小時(shí)一在真空下借助升起的Iyo塞打開Iyo通道(參見圖1OA至10D)。結(jié)果及結(jié)論:全部注射器Iyo塞均升至指定位置無一失敗。這一關(guān)鍵過程可認(rèn)為安全和可移植。C) Iyo室的冷凍干燥和封閉通過持續(xù)大約60小時(shí)的原型Iyo循環(huán)來凍干安慰劑溶液。在所限定的真空下，Iyo-塞和壓緊的Iyo架一起被壓回注射器中。對(duì)該室排氣使得Iyo塞吸進(jìn)其最后位置(參見圖11)。結(jié)果和結(jié)論:一毫升海藻糖溶液完全轉(zhuǎn)變成Iyo結(jié)塊(未有任何塌陷或回爐)所有Iyo結(jié)塊(lyo-cake)看上去外形一致。雖然前面已闡 述了較佳的實(shí)施例，但是本發(fā)明的實(shí)施例并僅限于此。只要未離開本發(fā)明的范圍，任何增加、省略、替換和其他修改都是可行的。因此，本發(fā)明并不僅限于前面的描述，而只限于所附權(quán)利要求范圍。
權(quán)利要求
1.一種用于密封容器的裝置，所述容器特別指用于裝入經(jīng)冷凍干燥藥品(S)的筒狀件(7)或試管，其中所述容器(I)包括:一在其開口端(3)的開口邊緣(4)，以及一與所述開口邊緣相鄰的具有均勻形成的內(nèi)部截面的縱向部分(5)，一前端柱塞，位于所述容器(I)內(nèi)的縱向部分(5);其特征在于: 所述前端柱塞(2)被配置為可定位在所述容器(I)中呈密封狀態(tài)，在該狀態(tài)下，所述前端柱塞(2)完全塞入所述容器(I)中；或呈交換狀態(tài)，在該狀態(tài)下，所述前端柱塞(2)部分塞入所述容器(I)中，部分突出在所述容器(I)的開口邊緣(4 )，其中，所述前端柱塞(2 )包括: 一密封裝置，被配置為當(dāng)所述前端柱塞(2)的定位呈密封狀態(tài)時(shí)，使得所述容器(I)的內(nèi)部對(duì)外密封；以及 一個(gè)或多個(gè)連通槽(2i )，被配置為當(dāng)所述前端柱塞(2)定位呈交換狀態(tài)時(shí)，使得所述容器(I)的內(nèi)部與外部彼此連通。
2.如權(quán)利要求1所述的裝置，其中，所述密封裝置包括至少一個(gè)密封肋條，即第一密封肋條(2b)，其外部形狀與所述容器的縱向部分的(5)內(nèi)部截面形狀相適應(yīng)。
3.如權(quán)利要求2所述的裝置，其中，所述縱向部分(5)的內(nèi)部截面具有一圓形形狀，并且所述第一密封肋條(2b)具有一比所述縱向部分(5)的內(nèi)徑更大的外徑；且被配置為:當(dāng)將所述前端柱塞(2)定位在所述容器(I)內(nèi)時(shí)，所述第一密封肋條能有彈性地收縮，從而與所述密封肋條(I)與縱向部分(5)的內(nèi)表面形成密封。
4.如權(quán)利要求2或3所述的裝置，其中，按照以下方式將所述第一密封肋條(2b)劃分為需要的尺寸:當(dāng)對(duì)所述容器(I)的外部環(huán)境施加預(yù)定強(qiáng)度的抽壓時(shí)，所述前端柱塞(2)在所述容器(I)內(nèi)朝向其開口端(3)移動(dòng)。`
5.如權(quán)利要求2至4中任意一項(xiàng)所述的裝置，其中，在所述第一密封肋條(2b)的后端部形成一傾斜面(2h)，所述傾斜面在所述第一密封肋條(2b)的圓周方向上擴(kuò)展；其中，當(dāng)其從后端部向前端部移動(dòng)時(shí)，所述表面的直徑逐漸擴(kuò)大。
6.如權(quán)利要求2至5中任意一項(xiàng)所述的裝置，其中，在所述前端柱塞(2)的外圓周表面中形成連通槽(2i)，連通槽(2i)從所述前端柱塞(2)的內(nèi)端擴(kuò)展至所述第一密封肋條(2b)，特別的，擴(kuò)展至沿所述前端柱塞(2b)的中心軸(O)方向上的所述第一密封肋條(2b)的中心。
7.如權(quán)利要求2至6中任意一項(xiàng)所述的裝置，其中，所述密封裝置包括一定位肋條(2a)，其外徑與所述容器(I)的縱向部分(5)的內(nèi)徑大致相同，被定位在比所述第一密封條(2b)更遠(yuǎn)離所述前端柱塞(2)的內(nèi)端，以至于當(dāng)所述前端柱塞(2)定位成呈交換狀態(tài)，所述定位肋條(2a)仍然保留在所述容器(I)內(nèi)。
8.如權(quán)利要求2至7中任意一項(xiàng)所述的裝置，其中，所述連通槽(2i)沿著所述前端柱塞(2)的圓周方向上間隔地形成。
9.如權(quán)利要求2至8中任意一項(xiàng)所述的裝置，其使用在組合式貯藥注射器的雙室中，所述雙室包括: 一筒狀件(7)，包含有從其開口端依次設(shè)置的一前端柱塞(2)、一中間柱塞(10)及一遠(yuǎn)端柱塞(11)； 一稀釋劑(L)，其被密封在所述筒狀件(7)內(nèi)的遠(yuǎn)端柱塞(11)與中間柱塞(10)之間；及一經(jīng)冷凍干燥的藥品(S)，其被密封在所述筒狀件(7)內(nèi)的中間柱塞(10)與前端柱塞(2)之間。
10.一種制造密封容器的方法，特別是包含經(jīng)冷干燥的藥品的筒狀件(7)或試管的容器，其中，所述容器(I)包含一在其開口端(3)的開口邊緣(4)，以及一與所述開口邊緣相鄰的具有均勻形成的內(nèi)部截面的縱向部分(5)，所述方法至少包括: 一藥物溶液(M)供應(yīng)步驟，在所述步驟中，將要被冷凍干燥的藥物溶液(M)添加所述所述容器(I)中； 一藥物溶液(M)密封步驟，在所述步驟中，通過將所述前端柱塞(2)沿縱向部分(5)插入到容器(I )，以將所述藥物溶液與內(nèi)部空氣(A) —起密封； 以及一冷凍干燥步驟，在所述步驟中，將所述藥物溶液(M)經(jīng)冷凍干燥，以便形成所述經(jīng)冷凍干燥的藥品(S)； 其特征在于，所述冷凍干燥步驟包括: 周圍空氣冷卻處理，在所述步驟中，冷卻圍繞所述容器(I)的周圍空氣，使容器(I)內(nèi)的藥物溶液(M)被凍結(jié)； 減壓處理，在所述步驟中，當(dāng)周圍空氣冷卻后，將所述周圍空氣的壓力降低至低于內(nèi)部空氣(A)的壓力，從而使得前端柱塞(2)向所述容器(I)的開口邊緣(4)移動(dòng)，并停止在交換狀態(tài)；在所述狀態(tài)下，所述前端柱塞(2)的一部分塞入容器(I)中，一部分突出在所述容器的開口邊緣(4)，如此在所述前端柱塞(2)處提供的一或多個(gè)連通槽(2i)在所述容器的內(nèi)部與外部間界定出一管道(1)，可經(jīng)由所述管道(I)通過升華來移除溶劑成分，以便能夠冷凍干燥所述藥物溶液(M)。
11.如權(quán)利要求10所述的方法，其進(jìn)一步包括: 一稀釋劑(L)供應(yīng)步驟和一稀釋劑(L)密封步驟，這兩個(gè)步驟均在所述藥物溶液(M)供應(yīng)步驟前進(jìn)行，在所述藥物溶液(M)供應(yīng)步驟中，將稀釋劑(L)添加進(jìn)容器(I)中，并密封在所述容器(I)內(nèi)的容器(I)底部和中間柱塞(10 )之間，或密封在已經(jīng)塞入所述容器(I)中的遠(yuǎn)端柱塞(11)與中間柱塞(10 )之間。
12.如權(quán)利要求11所述的方法，在所述稀釋劑(L)密封步驟中: 將所述稀釋劑(L)傾倒在所述容器(I)內(nèi)的遠(yuǎn)端柱塞(11)的頂端上； 并且，將所述中間柱塞(10)塞入所述容器(I)中密封，以使得所述中間柱塞(10)和遠(yuǎn)端柱塞(11)之間不包含空氣。
13.如權(quán)利要求11或12所述的方法，進(jìn)一步包括: 在終止所述稀釋劑(L)密封步驟之后，對(duì)所述稀釋劑(L)進(jìn)行高壓滅菌消毒。
14.如權(quán)利要求11至13中任意一項(xiàng)所述的方法，其中，所述冷凍干燥處理進(jìn)一步包括: 在所述減壓處理之后，進(jìn)行一替代步驟，在所述替代步驟中，以惰性氣體，諸如氮?dú)?，替代圍繞所述容器(I)的周圍空氣，所述容器(I)的內(nèi)部經(jīng)所述曝露的連通槽(2i)填所述惰性氣體。
15.如權(quán)利要求11至14中任意一項(xiàng)所述的方法，其中，所述冷凍干燥步驟進(jìn)一步包括: 密封處理，將前端柱塞(2 )推至密封狀態(tài)，所述前端柱塞(2 )完全塞入該容器(I)中，所述密封處理可進(jìn)一步包括: 通過對(duì)所述容器(I)的外部施加一壓力，所述壓力高于所述容器(I)內(nèi)部的惰性氣體的壓力，而使得所述前端柱塞(2 )朝所述容器(I)的后端移動(dòng)。
16.一種制造組合式貯藥注射器的雙室(6)的方法，所述組合式貯藥注射器的雙室(6)中包含一個(gè)筒狀件(7)，該筒狀件(7)中，從遠(yuǎn)端側(cè)塞起依次塞入前端柱塞(2)、中間柱塞(10)及遠(yuǎn)端柱塞(11)，在所述遠(yuǎn)端柱塞(11)與中間柱塞(10)之間密封有一稀釋劑(L)，并且，在所述中間柱塞(10)與前端柱塞(2)間密封一經(jīng)冷凍干燥的藥品(S)，該方法包括: 一稀釋劑(L)密封步驟，在該步驟中，通過所述遠(yuǎn)端柱塞(11)與中間柱塞(10)將所述稀釋劑(L)密封在所述筒狀件(I)內(nèi)； 一注射藥物溶液密封(M)步驟，在該步驟中，在冷凍干燥前，通過所述中間柱塞(10)與前端柱塞(2) —起密封所述注射藥物溶液(M)和所述筒狀件內(nèi)的內(nèi)部空氣(A)；以及 一冷凍干燥步驟，在該處理中，冷凍干燥所述注射藥物溶液(M)以便形成所述經(jīng)冷凍干燥的藥品(S)，所述冷凍干燥步驟包括: 周圍空氣冷卻處理，在該處理中冷卻圍繞所述筒狀件(7)的周圍空氣； 減壓處理，在該處理中，在所述周圍空氣被冷卻后，通過將周圍空氣的壓力降到所述內(nèi)部空氣(A)的壓力之下，所述前端柱塞(2)以半塞入狀態(tài)安置在所述筒狀件(7)中；及密封處理，在該處理中，所述呈半塞入狀態(tài)的前端柱塞(2)被推入所述筒狀件(7)內(nèi)。
17.一種前端柱塞，其用于如權(quán)利要求16所述的制造組合式貯藥注射器的雙室的方法中，所述前端柱塞包括: 一密封肋條(2b)，其外徑大于所`述筒狀件(7)的內(nèi)徑，并且當(dāng)將其塞入所述筒狀件(7)內(nèi)時(shí)，能彈性地收縮，以便與所述筒狀件(7)的內(nèi)圓周面形成一密封； 一定位肋條(2a)，其外徑與所述筒狀件(7)的內(nèi)徑大致相同，被定位在比所述密封肋條更遠(yuǎn)離遠(yuǎn)端側(cè) '及 一連通槽(2i)，其形成于所述前端柱塞(2)的外圓周面，其從所述定位肋條(2a)擴(kuò)展至所述密封肋條(2b)，并且當(dāng)所述前端柱塞(2)以半塞入狀態(tài)安置在所述筒狀件(7)中時(shí)，所述連通槽安置成使得所述筒狀件(7)的內(nèi)部與外部彼此連通。
全文摘要
一種密封容器的裝置，特別是諸如用以裝入經(jīng)冷凍干燥藥品(S)的筒狀件(7)或試管的容器，該容器(1)包含在其開口端(3)處的開口邊緣(4)和具有均勻形成的內(nèi)部截面相鄰的縱向部分(5)，該裝置包括位于該容器(1)內(nèi)的縱向部分(5)處的前端柱塞(2)，特征在于前端柱塞(2)被配置為位于該容器(1)中呈密封狀態(tài)，該狀態(tài)下，所述前端柱塞(2)完全塞入該容器(1)中；或呈交換狀態(tài)，該狀態(tài)下，所述前端柱塞(2)的一部分塞入所述容器(1)中，同時(shí)，一部分突出在所述容器(1)的開口邊緣(4)上，前端柱塞(2)包含密封裝置，被配置為當(dāng)該前端柱塞(2)被定位成呈密封狀態(tài)時(shí)使所述容器(1)的內(nèi)部對(duì)外密封；以及一個(gè)或多個(gè)連通槽(2i)，被配置為當(dāng)所述前端柱塞(2)被定位成交換狀態(tài)時(shí)，使得該容器(1)的內(nèi)部與外部彼此連通。進(jìn)一步，本發(fā)明揭示了出一種制造密封容器(1)的方法。
文檔編號(hào)A61M5/24GK103200922SQ201180048139
公開日2013年7月10日 申請(qǐng)日期2011年8月8日 優(yōu)先權(quán)日2010年8月9日
發(fā)明者A·束次, 垣內(nèi)誠, 島崎誠二, 松田照夫 申請(qǐng)人:Arte株式會(huì)社