專利名稱：雜芳基化合物和其用途的制作方法
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磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)是在肌醇環(huán)的3'位磷酸化磷脂酰肌醇的脂質激酶家族。PI3K包含數(shù)個類別的基因，包括IA類、IB類、II類和III類，并且這些類別中的一些類別含有數(shù)個同工型(綜述于恩格爾曼(Engelman)等人，自然綜述遺傳學(Nature ReviewGenetics) 7:606-619(2006)中)。PI3K以包含催化結構域和調控結構域的雜二聚體形式起作用的事實增加了這一家族的復雜性。PI3K家族在結構上與較大的脂質和絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶(稱為磷脂酰肌醇3-激酶樣激酶(phosphatidylinositol3-kinase likekinase, PIKK))群組有關，所述群組還包括 DNA-PK、ATM、ATR、mTOR、TRRAP 和 SMGl。PI3K在經受體酪氨酸激酶介導的各種促有絲分裂信號的下游被活化，并且隨后刺激多種生物結果；包括增加細胞存活率、細胞周期進程、細胞生長、細胞代謝、細胞遷移和血管新生(綜述于坎特利(Cantley)，科學(Science) 296:1655-57 (2002)；軒尼詩(Hennessy)等人，自然綜述藥物發(fā)現(xiàn)(Nature Reviews Drug Discovery)4:988-1004(2005);恩格爾曼等人，自然綜述遺傳學7:606-619 (2006)中)。因此，PI3K過度活化與許多過度增殖性、炎性或心血管病癥(包括癌癥、炎癥和心血管疾病)相關。

存在許多導致組成型PI3K信號傳導的遺傳學畸變；包括PI3K自身(軒尼詩等人，自然綜述藥物發(fā)現(xiàn)4:988-1004(2005);綜述于巴德(Bader)等人，自然綜述癌癥(NatureReviews Cancer) 5:921-9 (2005)中)、RAS (綜述于道恩沃德(Downward)自然綜述癌癥3 =11-22(2003)中)和上游受體酪氨酸激酶(綜述于茲維克(Zwick)等人，分子醫(yī)學趨勢(Trends in Molecular Medicine) 8:17-23 (2002)中)的活化突變，以及腫瘤抑制因子PTEN的失活突變(綜述于卡利(Cully)等人，自然綜述癌癥6:184-92 (2006)中)。這些基因類別中每一種的突變已被證明致癌并且常見于多種癌癥中。本發(fā)明中所界定的分子抑制PI3K的活性，并且因此可用于治療增殖性、炎性或心血管病癥。PI3K通路突變與本發(fā)明中所界定的分子可能具有治療益處的增殖性病癥有關的病例包括來自不同譜系的良性和惡性腫瘤和癌癥，包括(但不限于)來源于以下的良性和惡性腫瘤和癌癥:結腸(塞繆爾斯(Samuels)等人，科學304:554(2004);綜述于卡拉卡什(Karakas)等人，英國癌癥雜志(British Journal of Cancer) 94:455-59 (2006)中)、肝(綜述于卡拉卡什等人，英國癌癥雜志94 =455-59(2006)中)、腸道(綜述于軒尼詩等人，自然綜述藥物發(fā)現(xiàn)4:988-1004(2005)中)、胃(塞繆爾斯等人，科學304:554 (2004);綜述于卡拉卡什等人，英國癌癥雜志94:455-59(2006)中)、食道(菲利普斯(Phillips)等人，國際癌癥雜志(International Journal of Cancer) 118:2644-6 (2006));胰臟(綜述于道恩沃德自然綜述癌癥3 =11-22(2003)中)；皮膚(綜述于軒尼詩等人，自然綜述藥物發(fā)現(xiàn)4:988-1004(2005)中)、前列腺(綜述于軒尼詩等人，自然綜述藥物發(fā)現(xiàn)4 =988-1004(2005)中)、肺(塞繆爾斯等人，科學304 =554(2004);綜述于卡拉卡什等人，英國癌癥雜志94:455-59(2006)中)、乳房(塞繆爾斯等人，科學304:554(2004);伊薩科夫(Isakoff)等人，癌癥研究(Can Res)65:10992-1000(2005);綜述于卡拉卡什等人，英國癌癥雜志94:455-59(2006)中)、子宮內膜(歐達(Oda)等人，癌癥研究65 =10669-73(2005);綜述于軒尼詩等人，自然綜述藥物發(fā)現(xiàn)4:988-1004(2005)中)、子宮頸(綜述于軒尼詩等人，自然綜述藥物發(fā)現(xiàn)4:988-1004(2005)中);卵巢(沙耶斯提(Shayesteh)等人，自然遺傳學(NatureGenetics) 21:99-102(1999);綜述于卡拉卡什等人，英國癌癥雜志94:455-59 (2006)中)、辜丸(莫爾(Moul)等人，基因染色體癌癥(Genes Chromosomes Cancer) 5:109-18 (1992)；迪維佐(Di Vizio)等人，致癌基因(0ncogene)24:1882-94(2005))、血液細胞(綜述于卡拉卡什等人，英國癌癥雜志94:455-59(2006);軒尼詩等人，自然綜述藥物發(fā)現(xiàn)4:988-1004(2005)中)、胰臟(綜述于道恩沃德自然綜述癌癥3:11-22 (2003)中)、甲狀腺(綜述于道恩沃德自然綜述癌癥3:11-22(2003)中；綜述于軒尼詩等人，自然綜述藥物發(fā)現(xiàn)4:988-1004(2005)中)；腦(塞繆爾斯等人，科學304:554 (2004);綜述于卡拉卡什等人，英國癌癥雜志94:455-59(2006)中)、膀胱(洛佩斯-諾爾斯(Lopez-Knowles)等人，癌癥研究(Cancer Research)66:7401-7404(2006);軒尼詩等人，自然綜述藥物發(fā)現(xiàn)4:988-1004(2005));腎(綜述于道恩沃德自然綜述癌癥3 =11-22(2003)中)和頭頸部(綜述于恩格爾曼等人，自然綜述遺傳學7 =606-619(2006)中)。本發(fā)明中所界定的分子可能具有治療益處的伴有異常PI3K通路信號傳導的病癥的其它類別包括炎性和心血管疾病，包括(但不限于)變態(tài)反應/過敏反應(綜述于隆美爾(Rommel)等人，自然綜述免疫學(Nature Reviews Immunology) 7:191-201 (2007)中)、急性和慢性炎癥(綜述于拉克爾(Ruckle)等人，自然綜述藥物發(fā)現(xiàn)5:903-12(2006)中；綜述于隆美爾等人，自然綜述免疫學7 =191-201 (2007)中)、類風濕性關節(jié)炎(綜述于隆美爾等人，自然綜述免疫學7:191-201(2007)中)；自體免疫病癥(綜述于拉克爾等人，自然綜述藥物發(fā)現(xiàn)5:903-12 (2006)中)、血栓形成(杰克森(Jackson)等人，自然醫(yī)學(NatureMedicine) 11 =507-14(2005);綜述于拉克爾等人，自然綜述藥物發(fā)現(xiàn)5:903-12 (2006)中)、高血壓(綜述于拉克爾等人，自然綜述藥物發(fā)現(xiàn)5:903-12(2006)中)、心臟肥大(綜述于普勞德(Proud)等人，心血管研究(Cardiovascular Research)63:403-13 (2004)中)和心力衰竭(綜述于莫卡努(Mocanu)等人,英國藥理學雜志(British Journal ofPharmacology) 150:833-8(2007)中)。空泡分選蛋白34(VPS34)是唯一的III類PI3K家族成員。VPS34在包括空泡、內涵體、多囊體、溶酶體和自噬體在內的多種細胞內囊泡的形成和運輸中起作用(綜述于巴克爾(Backer)生物化學雜志(Biochem J) 2008 ;嚴(Yan)和巴克爾生物化學雜志2007中)。VPS34通過以下方式進行這些活動:將PtdIns磷酸化以形成PtdIns3P,從而引起促進囊泡形成、伸長和移動的多種含有FYVE和PX結構域的效應蛋白的募集和定位。在細胞水平上，VPS34的抑制導致蛋白質分選和自噬存在缺陷。從廣義上界定，自噬是一種受調控過程，細胞借此通過將被靶向用于降解的亞細胞組分封閉在雙膜囊泡中而使所述亞細胞組分異化，所述雙膜囊泡然后與溶酶體融合。自噬已被最佳地表征為在營養(yǎng)物缺乏的時候發(fā)生，但也在正常細胞和組織穩(wěn)態(tài)和功能(包括多種組織類型的發(fā)育、免疫反應、神經元聚集體的清除和腫瘤抑制)中起作用。除了在囊泡形成和移動中起作用之外，VPS34還參與數(shù)種信號轉導通路(綜述于巴克 爾生物化學雜志2008)。鑒于VPS34在包括自噬的許多關鍵細胞過程中起重要作用，VPS34的抑制劑可在許多疾病中具有治療應用，所述疾病包括(但不限于)癌癥、肌肉病癥、神經退行性疾病、炎性疾病、感染性疾病和其它與年齡有關的疾病(綜述于新谷(Shintani)和克林斯基(Klionshy)科學2004 ;康多(Kondo)等人自然綜述癌癥(Nat Rev Cancer) 2005 ;德爾加多(Delgato)等人免疫學研究(Tmmunol Rev) 2009 中)。顯然，提供尤其對于治療增殖性、炎性或心血管病癥具有良好治療性質的新穎PI3K抑制劑將是有益的。

發(fā)明內容
本發(fā)明化合物的概述:本發(fā)明提供了作為PI3K抑制劑并且因此適用于治療增殖性、炎性或心血管病癥的化合物。在一個實施例中，本發(fā)明化合物由式IA-a或IB-a:
權利要求
1.一種式IA-a或IB-a化合物，
2.一種IA或IB化合物
3.根據(jù)權利要求1或2所述的化合物，其中R1為CY，并且CY為
4.根據(jù)權利要求1或2所述的化合物，其中X1為N，G2為-N(R3')-，并且X2和X3為CH0
5.根據(jù)權利要求1或2所述的化合物，其中X1和X2為N，G2為-N(R3')-，并且X3為CH0
6.根據(jù)權利要求1或2所述的化合物，其中X3為N，G2為-N(R3')-，并且X1和X2為CH0
7.根據(jù)權利要求1或2所述的化合物，其中X1為N，X2為CH，X3為-N(R3')-并且G2為=N-。
8.根據(jù)權利要求1或2所述的化合物，其中HY選自:
9.根據(jù)權利要求8所述的化合物，其中HY選自:
10.根據(jù)權利要求9所述的化合物，其中HY選自:
11.根據(jù)權利要求1或2所述的化合物，其中G1為C(R8)。
12.根據(jù)權利要求1或2所述的化合物，其中G1為CH。
13.根據(jù)權利要求1或2所述的化合物，其中G1為N。
14.根據(jù)權利要求1或2所述的化合物，其中W為-C(R7)2-,其中一個出現(xiàn)的R7為氫并且另一個出現(xiàn)的R7為氫、任選被取代的Cu脂肪族基、-N(R7b)2、-OR'-SR'鹵基或-CN ;并且其中每個出現(xiàn)的R7a獨立地為氫或任選被取代的Cu脂肪族基；并且每個出現(xiàn)的R7b獨立地為氫、任選被取代的CV6脂肪族基、-C (O)R7a或-S (O)2R7a;或者其中兩個出現(xiàn)的R7b連同它們所結合的氮原子一起形成任選被取代的3-6元雜環(huán)。
15.根據(jù)權利要求14所述的化合物，其中W為-CO!)(N(R7b)2)_、-CH2-, -CO!)(OR73)-, -NR7b-或-N(R7a)C(O)-,其中每個出現(xiàn)的R7a獨立地為氫或任選被取代的k脂肪族基；并且每個出現(xiàn)的R7b獨立地為氫或任選被取代的Cu脂肪族基。
16.根據(jù)權利要求1或2所述的化合物，其中環(huán)A為6-10元芳基或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-10元雜芳基；并且η為O到3。
17.根據(jù)權利要求16所述的化合物，其中環(huán)A為選自以下的基團:
18.根據(jù)權利要求16所述的化合物，其中環(huán)A為選自以下的基團:
19.根據(jù)權利要求16所述的化合物，其中: 環(huán)A為萘基；每個出現(xiàn)的R2獨立地為鹵素、C^3烷基、-CN、C1^3鹵代烷基、-OC^烷基、-OC1J 鹵代烷基、-NHC (O) CV3 烷基、-NHC (O) NHC1^3 烷基、-NHS (O) 2(^_3 烷基或-C (O) H ;并且η為O到3。
20.根據(jù)權利要求16所述的化合物，其中: 環(huán)A為苯基；每個出現(xiàn)的R2獨立地為鹵素、C^3烷基、-CN、C1^3鹵代烷基、-OC^烷基、-OC1J 鹵代烷基、-NHC (O) CV3 烷基、-NHC (O) NHC1^3 烷基、-NHS (O) 2(^_3 烷基或-C (O) H ;并且η為O到3。
21.根據(jù)權利要求19所述的化合物，其中環(huán)A為萘基，R2為鹵素并且η為I到2。
22.根據(jù)權利要求19所述的化合物，其中環(huán)A為萘基并且η為O。
23.根據(jù)權利要求20所述的化合物，其中環(huán)A為苯基，R2為鹵素并且η為I到2。
24.一種具有以下式II的化合物，
25.根據(jù)權利要求24所述的化合物，其中X4、X5或X6中的一者為N。
26.根據(jù)權利要求24所述的化合物，其中X4、X5或X6全部為CR'
27.根據(jù)權利要求24所述的化合物，其中每個出現(xiàn)的Rw獨立地選自-CN、-OR1' -N(R11)2、鹵素、C1^4烷基、-N(Rn) CORltla，或者其中兩個出現(xiàn)的Riq連同它們所結合的原子一起形成選自以下的任選被取代的基團:稠合5元或6元脂環(huán)族基、4-10元雜環(huán)基、6-10元芳基或5-10元雜芳基環(huán)，其中所述雜環(huán)基和所述雜芳基環(huán)具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子。
28.根據(jù)權利要求24所述的化合物，其中R1為CY，并且CY為翁^(〇 G2-X3。
29.根據(jù)權利要求28所述的化合物，其中X1SN，G2S-N(R3')-，并且X2和X3為CH。
30.根據(jù)權利要求28所述的化合物，其中XjPX2SN, G2S-N (R3')-，并且X3SCH。
31.根據(jù)權利要求28所述的化合物，其中X3SN,G2S-N(R3')-，并且X1和X2為CH。
32.根據(jù)權利要求28所述的化合物，其中X1為N，X2為CH，X3為-N(R3')-并且G2為
33.根據(jù)權利要求24所述的化合物，其中環(huán)A為任選被取代的6-10元芳基或具有1_5個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-10元雜芳基；并且η為O到3。
34.根據(jù)權利要求33所述的化合物，其中`環(huán)A為選自以下的基團:
35.根據(jù)權利要求33所述的化合物，其中環(huán)A為選自以下的基團:
36.根據(jù)權利要求33所述的化合物，其中: 環(huán)A為萘基；每個出現(xiàn)的R2獨立地為鹵素、C^3烷基、-CN、C1^3鹵代烷基、-OC^烷基、-OC1J 鹵代烷基、-NHC (O) CV3 烷基、-NHC (O) NHC1^3 烷基、-NHS (O) 2(^_3 烷基或-C (O) H ;并且η為O到3。
37.根據(jù)權利要求33所述的化合物，其中環(huán)A為任選地被1-3個獨立出現(xiàn)的以下基團取代的苯基:鹵素、C1^3烷基、-CN、C1^3鹵代烷基、-OCh烷基、-OCV3鹵代烷基、-NHC(O)C1^烷基、-NHC(O)NHC1^3 烷基、NHS (O)2(^_3 烷基或-C(O)H ;并且 η 為 O 到 3。
38.根據(jù)權利要求36所述的化合物，其中環(huán)A為萘基，R2為鹵素并且η為I到2。
39.根據(jù)權利要求38所述的化合物，其中環(huán)A為萘基并且η為O。
40.根據(jù)權利要求37所述的化合物，其中環(huán)A為苯基，R2為鹵素并且η為I到2。
41.根據(jù)權利要求24所述的化合物，其中W為-C(R7)2-,其中一個出現(xiàn)的R7為氫并且另一個出現(xiàn)的R7選自氫、任選被取代的Ch脂肪族基、-N(R7b)2、-OR'-SR'鹵基或-CN ;以及 其中每個出現(xiàn)的R7a獨立地為氫或任選被取代的Cu脂肪族基；每個出現(xiàn)的R7b獨立地為氫、任選被取代的Cu脂肪族基、-C(O)R7a或-S(O)2R7a ;或者 其中任何兩個出現(xiàn)的R7、R7a或R7b連同它們所結合的原子一起形成選自以下的任選被取代的基團:3_6元脂環(huán)族環(huán),6-10元芳基,具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的3-6元雜環(huán)基,或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-10元雜芳基；或者 任何兩個出現(xiàn)的R7a和R2、或R7b和R2連同它們所結合的氮原子一起形成選自以下的任選被取代的基團:具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的3-6元雜環(huán)基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-10元雜芳基。
42.根據(jù)權利要求41所述的化合物，其中W為-CO!)(N(R7b)2)_、-CH2-, -CO!)(OR73)-, -NR7b-或-N(R7a)C(O)-,其中每個出現(xiàn)的R7a獨立地為氫或任選被取代的k脂肪族基；并且每個出現(xiàn)的R7b獨立地為氫或任選被取代的Cu脂肪族基。
43.一種具有式III的化合物，
44.根據(jù)權利要求43所述的化合物，其中Rlt"為-T1-Rltlb或氫。
45.根據(jù)權利要求43所述的化合物，其中Rltle為氫、-CH2N(R11)2或-CH2N(Rn)C( = NR11)N(R11)2，其中R11為-C(O)Rlla、選自以下的任選被取代的基團:(^_6脂肪族基，3-10元脂環(huán)族基，具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的4-10元雜環(huán)基，6-10元芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-10元雜芳基。
46.根據(jù)權利要求45所述的化合物，其中當R11為任選被取代的CV6脂肪族基時，所述CV6 脂肪族基被進一步定義為-(CH2) xRllb 或-(CH2) XN (Rllb) 2、- (CH2) XN (Rllb) C (O) Rllb 或-(CH2)XN(Rllb)C(O)ORnb,其中Rllb為氫或選自以下的任選被取代的基團:(^_6脂肪族基，3-10元脂環(huán)族基，具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的4-10元雜環(huán)基,6-10元芳基,或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-10元雜芳基；并且X為I到3。
47.根據(jù)權利要求43所述的化合物，其中X1為N，并且X2和X3為CH。
48.根據(jù)權利要求43所述的化合物，其中X1和X2為N，并且X3為CH。
49.根據(jù)權利要求43所述的化合物，其中X3為N，并且X1和X2為CH。
50.根據(jù)權利要求43所述的化合物，其中環(huán)A為任選被取代的6-10元芳基或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-10元雜芳基；并且η為O到3。
51.根據(jù)權利要求50所述的化合物，其中環(huán)A為選自以下的基團:
52.根據(jù)權利 要求50所述的化合物，其中環(huán)A為選自以下的基團:
53.根據(jù)權利要求50所述的化合物，其中: 環(huán)A為萘基；每個出現(xiàn)的R2獨立地為鹵素、C^3烷基、-CN、C1^3鹵代烷基、-OC^烷基、-OC1J 鹵代烷基、-NHC (O) CV3 烷基、-NHC (O) NHC1^3 烷基、-NHS (O) 2(^_3 烷基或-C (O) H ;并且η為O到3。
54.根據(jù)權利要求50所述的化合物，其中環(huán)A為任選地被1-3個獨立出現(xiàn)的以下基團取代的苯基:鹵素、C1^3烷基、-CN、C1^3鹵代烷基、-OCh烷基、-OCV3鹵代烷基、-NHC(O)C1^烷基、-NHC(O)NHC^ 烷基、-NHS (O)2(^_3 烷基或-C(O)H ;并且 η 為 O 到 3。
55.根據(jù)權利要求54所述的化合物，其中環(huán)A為苯基，R2為鹵素并且η為I到2。
56.根據(jù)權利要求53所述的化合物，其中環(huán)A為萘基，R2為鹵素并且η為I到2。
57.根據(jù)權利要求56所述的化合物，其中環(huán)A為萘基并且η為O。
58.根據(jù)權利要求43所述的化合物，其中W為-C(R7)2-,其中一個出現(xiàn)的R7為氫并且另一個出現(xiàn)的R7選自氫、任選被取代的Ch脂肪族基、-N(R7b)2、-OR'-SR'鹵基或-CN ;以及 其中每個出現(xiàn)的R7a獨立地為氫或任選被取代的Cu脂肪族基；每個出現(xiàn)的R7b獨立地為氫、任選被取代的Cu脂肪族基、-C(O)R7a或-S(O)2R7a ;或者 其中任何兩個出現(xiàn)的R7、R7a或R7b連同它們所結合的原子一起形成選自以下的任選被取代的基團:3_6元脂環(huán)族環(huán),6-10元芳基,具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的3-6元雜環(huán)基,或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-10元雜芳基；或者 任何兩個出現(xiàn)的R7a和R2、或R7b和R2連同它們所結合的氮原子一起形成選自以下的任選被取代的基團:具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的3-6元雜環(huán)基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-10元雜芳基。
59.根據(jù)權利要求58所述的化合物，其中W為-CO!)(N(R7b)2)_、-CH2-, -CO!)(OR73)-, -NR7b-或-N(R7a)C(O)-,其中每個出現(xiàn)的R7a獨立地為氫或任選被取代的k脂肪族基；并且每個出現(xiàn)的R7b獨立地為氫或任選被取代的Cu脂肪族基。
60.一種式IA-1-a或IB-1-a化合物，
61.一種式IA或IB化合物，
62.根據(jù)權利要求60或61所述的化合物，其中G1為N。
63.根據(jù)權利要求60或61所述的化合物，其中G1為C(R8)。
64.根據(jù)權利要求63所述的化合物，其中R8為-CN、鹵素或CV6脂肪族基。
65.根據(jù)權利要求63所述的化合物，其中R8為Cy烷基、C2_4烯基或C2_4炔基。
66.根據(jù)權利要求63所述的化合物，其中R8為-CN或C2_4炔基。
67.根據(jù)權利要求60或61所述的化合物，其中HY選自:
68.根據(jù)權利要求67所述的化合物，其中HY為
69.根據(jù)權利要求88所述的化合物，其中兩個出現(xiàn)的m都為I。
70.根據(jù)權利要求88所述的化合物，其中q為O。
71.根據(jù)權利要求60或61所述的化合物，其中R3為H。
72.根據(jù)權利要求60或61所述的化合物，其中R3為Cu脂肪族基。
73.根據(jù)權利要求62所述的化合物，其中R3為Cy烷基。
74.根據(jù)權利要求63所述的化合物，其中R3為甲基或乙基。
75.根據(jù)權利要求60或61所述的化合物，其中W為-C(R7)2-,其中一個出現(xiàn)的R7為氫并且另一個出現(xiàn)的R7為氫、任選被取代的Cu脂肪族基、-N(R7b)2或F ;并且其中每個出現(xiàn)的R7b獨立地為氫、任選被取代的C^6脂肪族基、-C (O) R7a或-S (O) 2R7a ;或者其中兩個出現(xiàn)的R7b連同它們所結合的氮原子一起形成任選被取代的3-6元雜環(huán)；并且每個出現(xiàn)的R7a獨立地為氫或任選被取代的Cu脂肪族基。
76.根據(jù)權利要求60或61中任一權利要求所述的化合物，其中W為-C⑶(N(R7b)2)-或-CH2-,其中每個出現(xiàn)的R7b獨立地為氫或任選被取代的C^6脂肪族基。
77.根據(jù)權利要求60或61中任一權利要求所述的化合物，其中W為共價鍵。
78.根據(jù)權利要求60或61所述的化合物，其中環(huán)A為6-10元芳基或具有1_5個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-10元雜芳基；并且η為O到3。
79.根據(jù)權利要求60或61所述的化合物，其中環(huán)A為選自以下的基團:
80.根據(jù)權利要求60或61所述的化合物，其中環(huán)A為選自以下的基團:
81.根據(jù)權利要求80所述的化合物，其中: 環(huán)A為萘基；每個出現(xiàn)的R2獨立地為鹵素、C^3烷基、-CN、C1^3鹵代烷基、-OC^烷基、-OC1J 鹵代烷基、-NHC (O) CV3 烷基、-NHC (O) NHC1^3 烷基、-NHS (O) 2(^_3 烷基或-C (O) H ;并且η為O到3。
82.根據(jù)權利要求60或61所述的化合物，其中環(huán)A為6-10元芳基或具有1_5個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-10元雜芳基；η為O到3，并且W為-C(H) (N(R7b)2)-或-CH2-,其中每個出現(xiàn)的R7b獨立地為氫或任選被取代的CV6脂肪族基。
83.根據(jù)權利要求82所述的化合物，其中環(huán)A為6-10元芳基或具有1_5個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-10元雜芳基；η為O到3，并且W為-CH2-。
84.根據(jù)權利要求60或61所述的化合物，其中環(huán)A為苯基；每個出現(xiàn)的R2獨立地為鹵素、C^3烷基、-CN、C1^3鹵代烷基、-OC^烷基、-OCV3鹵代烷基、-NHC (O) C1^3烷基、-NHC (O)NHCV3 烷基、-NHS (O)2(V3 烷基或-C(O)H ;并且 η 為 O 到 3。
85.根據(jù)權利要求84所述的化合物，其中環(huán)A為苯基；每個出現(xiàn)的R2獨立地為鹵素、-CN、-OC^烷基或-OC^鹵代烷基；并且η為O到3。
86.根據(jù)權利要求85所述的化合物，其中環(huán)A為苯基；每個出現(xiàn)的R2獨立地為鹵素、-CN、-OCH3 或-OCF3 ;并且 η 為 O 到 3。
87.根據(jù)權利要求60或61所述的化合物，其中環(huán)A為苯基，R2為鹵素并且η為I到2。
88.根據(jù)權利要求60或61所述的化合物，其中環(huán)A為苯基，η為1，并且R2在對位。
89.根據(jù)權利要求60或61所述的化合物，其中環(huán)A為苯基，η為2，并且所述兩個R2基團在對位和間位。
90.根據(jù)權利要求60或61所述的化合物,其中環(huán)A為萘基,R2為鹵素并且η為O、I或 2。
91.根據(jù)權利要求60或61所述的化合物，其中環(huán)A為萘基并且η為O。
92.根據(jù)權利要求90所述的化合物，其中環(huán)A為2-萘基。
93.根據(jù)權利要求60或61所述的化合物，其中環(huán)A為
94.根據(jù)權利要求60或61所述的化合物，其中環(huán)A為3-10元脂環(huán)族基或具有1_5個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的4-10元雜環(huán)基。
95.根據(jù)權利要求94所述的化合物,其中環(huán)A為N連接的3元、4元、5元、6元或7元雜環(huán)基環(huán)。
96.根據(jù)權利要求95所述的化合物，其中環(huán)A被一個或一個以上Cp3烷基取代。
97.一種具有以下式I1-A的化合物，
98.根據(jù)權 利要求97所述的化合物，其中W為-C(R7)2-,其中一個出現(xiàn)的R7為氫并且另一個出現(xiàn)的R7為氫、任選被取代的Cu脂肪族基、-N(R7b)2或F ;并且其中每個出現(xiàn)的R7b獨立地為氫、任選被取代的CV6脂肪族基、-C (O) R7a或-S (O) 2R7a ;或者其中兩個出現(xiàn)的R7b連同它們所結合的氮原子一起形成任選被取代的3-6元雜環(huán)；并且每個出現(xiàn)的R7a獨立地為氫或任選被取代的Cu脂肪族基。
99.根據(jù)權利要求97所述的化合物，其中W為-C(H)(N(R7b)2)-或-CHR7-，其中每個出現(xiàn)的R7或R7b獨立地為氫或任選被取代的Cu脂肪族基。
100.根據(jù)權利要求97所述的化合物，其中W為共價鍵并且G1為N。
101.根據(jù)權利要求97所述的化合物，其中環(huán)A為6-10元芳基或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-10元雜芳基；并且η為O到3。
102.根據(jù)權利要求97所述的化合物，其中環(huán)A為選自以下的基團:
103.根據(jù)權利要求102所述的化合物，其中環(huán)A為選自以下的基團:
104.根據(jù)權利要求97所述的化合物，其中環(huán)A為6-10元芳基或具有1_5個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-10元雜芳基;η為O到3，并且W為-C(H) (N(R7b)2)-或-CHR7-,其中每個出現(xiàn)的R7或R7b獨立地為氫或任選被取代的Cu脂肪族基。
105.根據(jù)權利要求104所述的化合物，其中環(huán)A為6-10元芳基或具有1_5個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-10元雜芳基；η為O到3，并且W為-CH2-。
106.根據(jù)權利要求97所述的化合物，其中環(huán)A為苯基；每個出現(xiàn)的R2獨立地為鹵素、C1^3 烷基、-CN、C1^3 鹵代烷基、-OC^ 烷基、-OC^ 鹵代烷基、-NHC (O) C1^3 烷基、-NHC (O) NHCV3烷基、-NHS (O)2CV3烷基或-C(O)H ;并且η為O到3。
107.根據(jù)權利要求106所述的化合物，其中環(huán)A為苯基；每個出現(xiàn)的R2獨立地為鹵素、-CN、-OC^烷基或-OC^鹵代烷基；并且η為O到3。
108.根據(jù)權利要求107所述的化合物，其中環(huán)A為苯基；每個出現(xiàn)的R2獨立地為鹵素、-CN、-OCH3 或-OCF3 ;并且 η 為 O 到 3。
109.根據(jù)權利要求108所述的化合物，其中環(huán)A為苯基，R2為鹵素并且η為I到2。
110.根據(jù)權利要求109所述的化合物，其中環(huán)A為苯基，η為1，并且R2在對位。
111.根據(jù)權利要求109所述的化合物，其中環(huán)A為苯基，η為2，并且所述兩個R2基團在對位和間位。
112.根據(jù)權利要求101所述的化合物，其中環(huán)A為萘基，R2為鹵素并且η為I到2。
113.根據(jù)權利要求101所述的化合物，其中環(huán)A為萘基并且η為O。
114.根據(jù)權利要求101所述的化合物，其中環(huán)A為2-萘基。
115.根據(jù)權利要求101所述的化合物，其中環(huán)A為
116.根據(jù)權利要求101所述的化合物，其中環(huán)A為3-10元脂環(huán)族基或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的4-10元雜環(huán)基。
117.根據(jù)權利要求101所述的化合物，其中環(huán)A為N連接的3元、4元、5元、6元或7元雜環(huán)基環(huán)。
118.根據(jù)權利要求117所述的化合物，其中環(huán)A被一個或一個以上Cp3烷基取代。
119.一種具有式II1-A的化合物，
120.根據(jù)權利要求119所述的化合物，其中: 環(huán)A為萘基；每個出現(xiàn)的R2獨立地為鹵素、C^3烷基、-CN、C1^3鹵代烷基、-OC^烷基、-OC1J 鹵代烷基、-NHC (O) CV3 烷基、-NHC (O) NHC1^3 烷基、-NHS (O) 2(^_3 烷基或-C (O) H ;并且η為O到3。
121.根據(jù)權利要求119所述的化合物，其中: 環(huán)A為苯基；每個出現(xiàn)的R2獨立地為鹵素、C^3烷基、-CN、C1^3鹵代烷基、-OC^烷基、-OC1J 鹵代烷基、-NHC (O) CV3 烷基、-NHC (O) NHC1^3 烷基、-NHS (O) 2(^_3 烷基或-C (O) H ;并且η為O到3。
122.根據(jù)權利要求61所述的化合物，其中所述化合物具有式IV-A:
123.根據(jù)權利要求122所述的化合物，其中: 環(huán)A為萘基；每個出現(xiàn)的R2獨立地為鹵素、C^3烷基、-CN、C1^3鹵代烷基、-OC^烷基、-OC1J 鹵代烷基、-NHC (O) CV3 烷基、-NHC (O) NHC1^3 烷基、-NHS (O) 2(^_3 烷基或-C (O) H ;并且η為O到3。
124.根據(jù)權利要求122所述的化合物，其中: 環(huán)A為苯基；每個出現(xiàn)的R2獨立地為鹵素、C^3烷基、-CN、C1^3鹵代烷基、-OC^烷基、-OC1J 鹵代烷基、-NHC (O) CV3 烷基、-NHC (O) NHC1^3 烷基、-NHS (O) 2(^_3 烷基或-C (O) H ;并且η為O到3。
125.—種組合物，其包含根據(jù)權利要求1、2、24、43、60、61、97、119或122中任一權利要求所述的化合物以及藥學上可接受的載劑。
126.—種治療患者的增殖性病癥的方法，其包括向所述患者投與治療有效量的根據(jù)權利要求1、2、24、43、60、61、97、119或122所述的化合物。
127.根據(jù)權利要求126所述的方法，其進一步包括投與另一治療劑。
128.根據(jù)權利要求126所述的方法，其進一步包括投與另一化療劑。
129.根據(jù)權利要求126所述的方法，其中所述增殖性病癥是乳癌、膀胱癌、結腸癌、神經膠質瘤、成膠質細胞瘤、肺癌、肝細胞癌、胃癌、黑色素瘤、甲狀腺癌、子宮內膜癌、腎癌、宮頸癌、胰臟癌、食道癌、前列腺癌、腦癌或卵巢癌。
130.一種治療患者的炎性或心血管病癥的方法，其包括向所述患者投與治療有效量的根據(jù)權利要求1、2、24、43、60、61、97、119或122中任一權利要求所述的化合物。
131.根據(jù)權利要求130所述的方法，其中所述炎性或心血管病癥選自變態(tài)反應/過敏反應、急性和慢性炎癥、類風濕性關節(jié)炎、自體免疫病癥、血栓形成、高血壓、心臟肥大和心力衰竭。
132.—種抑制患者的ΡΙ3Κ或VPS34活性的方法，其包括投與包含治療有效量的根據(jù)權利要求1、2、24、43、60、61、97、119或122 中任一權利要求所述的化合物的組合物。
全文摘要
本發(fā)明提供了式(IA-a)或(IB-a)化合物和其子集，其中Z、HY、R1、R2、G1、W、n和A以及其子集如本說明書中所描述。所述化合物是PI3K的抑制劑，且因此可用于治療增殖性、炎性或心血管病癥。
文檔編號A61K31/33GK103153300SQ201180049208
公開日2013年6月12日 申請日期2011年8月11日 優(yōu)先權日2010年8月11日
發(fā)明者布萊恩·S·佛茲, 廣瀨雅朗, 胡永波, 胡志根, 李洪明, 托德·B·希爾司, 石展, 斯捷潘·維斯科奇爾, 徐天林 申請人:米倫紐姆醫(yī)藥公司