專利名稱：可變吸收性防沾粘海藻酸鹽阻隔材料的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明要求美國臨時申請案，申請?zhí)?1/374，218 (2010年8月16日申請，題目為 Alginates for Adhesion Preventing Films,代理人檔案編號 MB8402PR2)的優(yōu)先權(quán),其與美國臨時申請案，申請?zhí)?1/353，157 (2010年6月9日申請，主題為CrosslinkedAlginate Film，代理人檔案編號MB8402PR)相關(guān)，二個申請案的內(nèi)容都并入本申請案，視為本說明書的一部分。本申請案的相關(guān)申請案尚有:申請?zhí)?2/480,655 (2009年6月8日申請，代理人檔案編號MB8110P)、申請?zhí)?2/498，291(2009年7月6日申請，代理人檔案編號MB8134P)、申請?zhí)?0/660,461 (2003年9月10日申請，代理人檔案編號MA9758P)、現(xiàn)為美國專利(專利號US7，704，520)、申請?zhí)?0/019, 797 (2002年7月26日申請，代理人檔案編號MB9962P)、申請?zhí)?0/385，399 (2003年3月10日申請，代理人檔案編號MA9496C0N)、現(xiàn)為美國專利(專利號US6，673，362)、申請?zhí)?0/631,980 (2003年7月31日申請，代理人檔案編號MB9604P)、現(xiàn)為美國專利(專利號US7, 592，017)、申請?zhí)?1/203，660 (2005年8月12日申請，代理人檔案編號MB9828P)以及申請?zhí)?2/199,760 (2008年8月27日申請，代理人檔案編號MB8039P )。上述這些專利申請案的申請人都相同，其全部內(nèi)容都并入本文，視為本說明書的一部分。本發(fā)明是涉及一種醫(yī)療裝置，特別是涉及一種可防止附著物形成于治療或愈合中傷口與鄰近周遭組織之間的醫(yī)療裝置與方法，可具有指向愈合組織表面的附著機(jī)能以防止移植后抗組織沾粘的移動及在移植后會被哺乳類動物身體組織快速吸收的術(shù)后防組織沾粘機(jī)能。
背景技術(shù)：
手術(shù)或受傷經(jīng)常導(dǎo)致內(nèi)部組織沾粘的問題，造成疼痛以及活動的限制。手術(shù)切開或擦傷傷口，舉例來說，腹膜、胸腔或腹腔可以導(dǎo)致源源不斷的漿液血樣分泌物。分泌物隨后凝固，產(chǎn)生可由纖維組織母細(xì)胞增生組織的鄰接表面之間的纖維蛋白帶以形成膠狀沾粘。術(shù)后沾粘的形成通常導(dǎo)致慢性疼痛。舉例來說，例如腸切除、疝氣修復(fù)等腸手術(shù)中形成的沾粘可能引起腸阻塞。骨盆部位內(nèi)的沾粘可能會因組織層自然相對移動減少或妨礙修復(fù)部位的正常移動。沾粘也可能形成在神經(jīng)的附近并阻斷神經(jīng)傳輸造成感官或運動功能的減低。
減少術(shù)后沾粘的嘗試包括使用藥物或表面活性劑、膠原蛋白、膠原纖維、膠原膜或重組的膠原作為物理材料。其他材料是由玻尿酸、乳酸、氨基酸聚合物和甲殼素組成。原位材料形成方法利用含有羧基的多醣體。材料可由多醣體溶液、共價鍵交聯(lián)的多醣體或離子化交聯(lián)的多醣組成。用來試圖防止沾粘形成的物理材料的其他材料包括有機(jī)硅彈性體、凝膠膜和編織物氧化再生纖維素。在其他情況下，抗凝血劑如肝素、類肝素或抗壞血劑(hexuronylhexosaminogly)則被納入生物相容性材料的母體,如玻尿酸、交聯(lián)與無交聯(lián)的膠原網(wǎng)狀組織、合成可吸收聚合物、凝膠膜、可吸收凝膠薄膜、氧化的纖維素織物與薄膜的母體。特別是褐藻酸復(fù)合體已被廣泛地應(yīng)用。美國專利(專利號US 4，267，240)記載水溶性、堿土或堿土金屬鹽，例如氯化鈣等的鈣鹽，然后與褐藻酸及(I)丙三醇三酯或(2)水解或非水解卵磷脂的鹽混合而成的薄膜一并涂上一側(cè)。美國專利(專利號US 4，505，935)記載水溶性褐藻酸鹽和水分散體的親水脂晶體。鈣鹽然后應(yīng)用于藥膏的表面，將褐藻酸鹽轉(zhuǎn)換為不溶性的鈣鹽。美國專利(專利號US 5，096，754)記載具有可為纖維增強(qiáng)材料的基礎(chǔ)層的薄膜，其中的材料包括纖維素水合物與褐藻酸及/或褐藻酸鹽的混合物。褐藻酸鹽可為褐藻酸的鈣鹽。美國專利(專利號US 5，484，604)記載包括褐藻酸鈉聚合物基體及尼古丁涂布支撐材料及噴涂鈣離子溶液以交聯(lián)鍵結(jié)的經(jīng)皮膚吸收的供藥裝置。美國專利(專利號US 5，508 ，043)記載褐藻酸鈉與鈣鹽的受控制釋放體。美國專利(專利號US海藻酸鈉凝膠。美國專利(專利號US氣的傷口。
3,684，051)記載基于多醣水凝膠聚合物的彈性變形醫(yī)療裝
5，596，084)記載包括水、鈉離子、鈣離子、及約0.3與4%的5，670，169)記載海藻酸基礎(chǔ)保濕凝膠系統(tǒng)用于治療需要水
5，981，821)記載與至少一種除鎂之外的多價金屬海藻酸有美國專利(專利號US置，例如海藻酸鋇。美國專利(專利號US
關(guān)的一種海藻酸 丐體。美國專利(專利號US 6，022，556)記載包括海藻酸酯多元醇的傷口敷料材料；一個或多個一元或多元醇組成的潤濕劑；以及水。美國專利(專利號US 6，451，351)記載凝膠組成，例如海藻酸鈉凝膠珠，使用適當(dāng)濃度的泛酸鈣或抗壞血酸鈣作為凝膠劑。美國專利(專利號US 6，565，901)記載鈉和/或海藻酸鉀及慢溶性鈣鹽的凝膠組合，其中鈣鹽結(jié)晶糖被吸收。美國專利(專利號US 6，638，917)記載通過形成來自海藻酸鹽溶液的薄膜、以交聯(lián)鍵結(jié)溶液接觸薄膜以形成交聯(lián)鍵結(jié)機(jī)械穩(wěn)定板并將至少該板的一部份置于創(chuàng)傷處的減少創(chuàng)傷處沾粘的方法。美國專利(專利號US 6，693，089)記載一種包括自海藻酸鹽溶液中形成薄膜的減少創(chuàng)傷處沾粘的方法。美國專利(專利號US 7，612，029)記載包括具有離子化交聯(lián)海藻酸鹽聚合物的非織造層的基板以用于控制活性成分的釋放。美國專利(專利號US 7，879，362)記載包括海藻酸鹽藥用制劑的延長或控制釋放。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及低成本、易于放置和重置的防沾粘阻隔材料片。事先的方法和裝置減少創(chuàng)傷位置沾粘有幾個不足之處。例如，先前用于減少傷口位置沾粘的方法與裝置有數(shù)個缺點。這些缺點中一些是植入后遷移、傷口愈合前分解、分餾的植入物造成纖維化中心及流體的局部化。本發(fā)明還涉及低成本和便于使用的防沾粘阻隔材料。本發(fā)明防沾粘阻隔材料不需要原位形成、具有存留期體內(nèi)的兩個星期或以上的壽命周期，并允許醫(yī)務(wù)工作者重新置放和調(diào)整防沾粘阻隔材料到所需的位置。本發(fā)明涉及可重置、長壽命、低成本防沾粘阻隔材料片使得醫(yī)務(wù)工作者不需要縫合至組織。發(fā)明還涉及給藥裝置。在一方面，本發(fā)明公開置入身體內(nèi)的裝置以阻止健康組織層和受損組織層之間的沾粘。該裝置包括具有離子化交聯(lián)鍵結(jié)海藻酸鹽的片，其中交聯(lián)鍵結(jié)擴(kuò)散進(jìn)入身體，使得該片最初具有強(qiáng)健的機(jī)械性質(zhì)，但在一段時間后會迅速降低，一般為兩周后，也就是組織沾粘不會形成之后。該片具有足夠的機(jī)械穩(wěn)定性提供分解之前沾粘形成的有效材料。在一個實施例中，該片的厚度范圍為0.25毫米至10毫米。在進(jìn)一步的實施例中，該片的撕裂強(qiáng)度范圍為5psi至500psi。在進(jìn)一步的實施例中，該片可由醫(yī)療工作者制作或切割成各種各樣的形狀，包括多邊形、橢圓形和圓片。在一個實施例，該片內(nèi)部或面對受損組織層一側(cè)具有相對于該片外部或面對健康組織層一側(cè)較低交聯(lián)鍵結(jié)密度，使得外側(cè)較光滑而外側(cè)為黏膜吸附。在一方面，發(fā)明公開一種形成防沾粘片的方法。該方法包括自海藻酸鈉溶液形成膜，并以交聯(lián)鍵結(jié)的溶液接觸該膜以形成機(jī)械穩(wěn)定交聯(lián)鍵結(jié)的防沾粘片。在另一種實施例，海藻鹽溶液包括醫(yī)療處理添加物，例如，防腐劑、抗生素、抗凝劑、避孕劑、核酸分子、蛋白和一般藥物。在另一種實施例，海藻鹽溶液包括生物相容性的染料，以協(xié)助觀察身體中防沾粘片的位置。在其他本發(fā)明的實施例中，一種填料或其他添加劑包括在交聯(lián)溶液中。本發(fā)明是涉及置入身體用可控制可吸收高分子醫(yī)療裝置以及制造這些裝置的方法。特別是，本發(fā)明是涉及交聯(lián)鍵結(jié)的海藻鹽材料以減少術(shù)后身體組織沾粘，其為具自粘性并可防止植入物遷移。本發(fā)明的醫(yī)療裝置適用于人類和動物。海藻酸鹽是具有獨特能力以形成可在生理有關(guān)溫度設(shè)定與發(fā)展的熱穩(wěn)定凝膠的親水海洋生物聚合物。海藻酸鹽為1-4連結(jié)beta D—甘露糖醒酸(D-mannuronic acid)(M)和Alpha L-古洛糖醒酸(L-guluronic acid) (G)殘留的非分支二元共聚物一族。兩個玻尿酸單體相對含量及其沿其高分子鏈序列可廣泛變化，取決于海藻酸鹽的來源。G和M單體在海藻酸鹽聚合物中的相對含量將影響孔隙大小、穩(wěn)定性和生物可降解性、凝膠強(qiáng)度和凝膠彈性。海藻酸鹽聚合物M和G的總含量中包括大幅變化，序列結(jié)構(gòu)的相對含量也很大程度上有所不同(G-區(qū)塊，M-區(qū)塊和MG交替序列)以及沿聚合物鏈序列的長度。通常，海藻酸鹽聚合物中G含量相對于M含量越低，凝膠的可生物降解性更多。具有高G含量海藻酸鹽凝膠通常都具有較大的孔隙大小與相對于具有高M(jìn)含量海藻酸鹽凝膠更強(qiáng)凝膠強(qiáng)度，高M(jìn)含量海藻酸鹽凝膠具有較小的孔隙大小和較低的凝膠強(qiáng)度。目前植入物的機(jī)械性質(zhì)可通過添加交聯(lián)劑至海藻酸鹽調(diào)整不論是治愈前液態(tài)或澆鑄成片后的固態(tài)。利用海藻酸鹽的先天結(jié)構(gòu)來設(shè)計所需的吸收率曲線是有用的，交聯(lián)劑的使用提供了額外的多功能性，其中交聯(lián)劑可以從海藻基板上洗提，從而暫時降低植入物的交聯(lián)密度。此外，通過利用某些鹽交聯(lián)劑的溶解度，可設(shè)計本發(fā)明的植入物，在植入物置入哺乳動物體內(nèi)后，交聯(lián)劑通過水化作用釋放至植入物。 最后，手術(shù)部位可利用交聯(lián)劑處理，以調(diào)整本發(fā)明植入物在所需一側(cè)的抗沾粘性質(zhì)或植入物的附著性。本發(fā)明具有在各種外科手術(shù)的應(yīng)用，例如:1)婦科子宮肌瘤切除術(shù)，其中透過剖腹或腹腔鏡手術(shù)去除子宮肌瘤，在子宮開一個切口，而防沾粘阻隔材料可置于子宮及周圍組織以防止沾粘；2)腹部手術(shù)，其中防沾粘阻隔材料可用于防止腹膜沾粘并因此防止腸阻塞；3)心臟手術(shù)，心臟手術(shù)后需要去除心包膜，其中防沾粘阻隔材料可用于防止手術(shù)后沾粘；4)顱部手術(shù)，其中防沾粘阻隔材料可在開顱手術(shù)中保護(hù)暴露的腦皮層以防止頭骨和腦皮層沾粘；以及5)肌肉骨骼手術(shù)，其中防沾粘阻隔材料可以防止肌腱和周圍組織沾粘。在另一個方面，術(shù)后用防沾粘阻隔材料遞送裝置包括在哺乳動物體內(nèi)快速分解的第一層和在哺乳動物體內(nèi)緩慢分解的第二層，使得修復(fù)位置在手術(shù)結(jié)束前第一層在體內(nèi)成為光滑的，第二層為粘膜吸附性并在植入物和周圍組織之間建立防沾粘性。在術(shù)后修復(fù)的方法中，光滑的一側(cè)的方向為遠(yuǎn)離受損組織以自修復(fù)位置保護(hù)健康組織，防沾粘的一側(cè)的方向為朝向修復(fù)位置以將植入物局限在治療的位置。雖然為了文體流暢與功能解釋，一些方法或裝置已經(jīng)公開或即將被公開，本發(fā)明的權(quán)利要求的解讀不應(yīng)受限于這些方法或步驟，而是在均等論下的權(quán)利要求所能覆蓋的全部范圍。這里所述的特征或特征組合應(yīng)涵蓋在本發(fā)明專利范圍內(nèi)，只要本領(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)為這些特征之間不會產(chǎn)生矛盾即可。再者，特征或特征組合也可以排除在本發(fā)明實施例之外。為了歸納本發(fā)明，因此描述了本發(fā)明的一些觀點、優(yōu)點、新穎處。并非所有觀點、優(yōu)點、特征都會出現(xiàn)在同一個實施例中。根據(jù)以下的詳細(xì)說明及權(quán)利要求，可以得知額外的優(yōu)點及觀點。


線。線。變。。
本發(fā)明將參照所列圖示描述，其中裝置符號對應(yīng)裝置，其中:
圖1A示出當(dāng)置于具有Omg鈣含量的液體介質(zhì)時本發(fā)明實施例植入物的吸收曲線。圖1B示出當(dāng)置于具有0.6mg I丐含量的液體介質(zhì)時本發(fā)明實施例植入物的吸收曲
圖1C示出當(dāng)置于具有1.2mg I丐含量的液體介質(zhì)時本發(fā)明實施例植入物的吸收曲
圖2A示出本發(fā)明實施例植入物在最大荷重以及以丙三醇調(diào)整時的負(fù)載與應(yīng)變。
圖2B示出本發(fā)明實施例植入物在以丙三醇調(diào)整及破裂時的應(yīng)變。
圖3A示出本發(fā)明實施例植入物在最大荷重以及以聚乙二醇調(diào)整時的負(fù)載與應(yīng)
圖3B示出本發(fā)明實施例植入物在以聚乙二醇調(diào)整及破裂時的應(yīng)變。
具體實施例方式以下將連同所附圖示詳細(xì)描述本發(fā)明各種較佳實施例，其中在某些實施例中所解釋的實例是按照比例，但在其他實施例則不必然如此。在某些方面，在圖示與說明中所使用的相同或類似裝置符號代表相同或類似裝置，但在其他實施例中相同的用法則未必代表相同意義。根據(jù)此處所描述或參考的一些實施例，方向性用語的使用，例如頂部、底部、左、右、上、下、在上方、上方、在下方、下方、后、前將按字面意義解釋，但在其他實施例中相同的用法則未必代表相同意義。本發(fā)明可根據(jù)各種傳統(tǒng)所使用的移植制造及其他使用技術(shù)實施，且在此處僅提出有用于了解本發(fā)明所需的通常實施步驟與特征。本發(fā)明可應(yīng)用于一般醫(yī)藥裝置與方法的領(lǐng)域。為了說明的目的，以下的記載是涉及一種薄板植入物及相關(guān)制造方法。本發(fā)明提供術(shù)后防沾粘阻隔材料、防止術(shù)后防沾粘的方法及形成術(shù)后防沾粘阻隔材料的裝置與方法。防沾粘阻隔材料可為單層或雙層，取決于應(yīng)用而定。當(dāng)傷口的生物液與防沾粘阻隔材料接觸時，褐藻酸鹽的一層或二層中的一層中的金屬離子將釋出而不被溶解。在其他褐藻酸鹽的離子也釋出以達(dá)成生物液與組織的離子之間達(dá)成電解平衡點之前，通過多價金屬離子的提供使得釋出的離子恢復(fù)傷口細(xì)胞的生理機(jī)能。因此傷口底部細(xì)胞靜止的新陳代謝可被重新喚醒。通過插入獨特生物性相容與生物性可吸收障壁在受損組織與鄰近四周組織之間，此處描述的褐藻酸鹽防沾粘阻隔材料在控制之下的吸收可防止傷口或創(chuàng)傷處術(shù)后沾粘的形成。 在以下更詳細(xì)的描述中，防沾粘阻隔材料可包括作為交聯(lián)劑的鈣，但與褐藻酸鈣本體有關(guān)的褐藻酸鹽的其他多價金屬有利地選自包括鋅、鎂、銅、硒與鋇所組成的群組。無論單一成分褐藻酸鹽是否使用，其中形成的層首先強(qiáng)力的交聯(lián)鍵結(jié)且因此附著，但在之后通過交聯(lián)鍵結(jié)自形成層的擴(kuò)散而變得濕滑，最好是在內(nèi)滲出物蛋白質(zhì)改變植入物性質(zhì)與局部化植入物所需時間內(nèi)，或不論一兩層裝置是否被應(yīng)用，其中一層減少了交聯(lián)鍵結(jié)，而交聯(lián)鍵結(jié)的功能是關(guān)鍵核心。適當(dāng)?shù)慕宦?lián)鍵結(jié)陽離子包括但不限于堿土金屬，如鈣、鎂、鋇、鍶和鈹離子；過渡金屬，如鐵、錳、銅、鈷、鋅、銀離子；其他金屬元素，如硼、鋁、鉛和鉍離子；及聚銨(polyamonium)離子?；蛘撸梢圆捎免}清除陰離子或螯合的化合物、合適的陰離子來自多元的有機(jī)或無機(jī)酸。適當(dāng)?shù)慕宦?lián)陰離子包括但不限于磷酸、硫酸、檸檬酸、硼酸、丁二酸、馬來酸(maleate)、己二酸和草酸鹽離子?；蛘呖商砑与y溶乙二胺四乙酸鈉(Ethylenediaminetetraacetic acid)鹽，后續(xù)復(fù)合物釋放的隹丐。優(yōu)選的交聯(lián)陽離子是鈣、鐵和鋇離子。最優(yōu)選的交聯(lián)陽離子是鋇和鈣離子。最優(yōu)選的交聯(lián)陰離子是磷酸鹽。交聯(lián)鍵結(jié)可由聚合物接觸含溶解離子的水溶液進(jìn)行。海藻酸鹽交聯(lián)劑相對濃度決定交聯(lián)密度。交聯(lián)密度越高、原位植入物的溶解越慢。或者，本發(fā)明的植入物的吸收曲線和機(jī)械性質(zhì)可以通過添加輔助藥劑到海藻酸鹽內(nèi)而進(jìn)行調(diào)整當(dāng)其進(jìn)行修復(fù)時。適當(dāng)?shù)妮o助藥劑一般都是醇，且包括丙三醇、丙二醇和乙二醇，且都以不同的方式產(chǎn)生功效，但可以用來調(diào)整薄膜性質(zhì)。替代的調(diào)整方式包括海藻酸鹽與軟化劑的化學(xué)共軛以在植入物所在位置獲得軟聚合物薄膜。其他塑化劑，一般為群組，為鄰苯二甲酸鹽、偏苯三酸酯、己二酸、癸二酸、馬來酸、苯甲酸酯、環(huán)氧植物油、磺胺類藥物和有機(jī)磷。交聯(lián)密度的調(diào)整涉及本發(fā)明的目標(biāo)，適當(dāng)實施例是，適當(dāng)?shù)膶嵤├秊榻?gòu)從沾粘狀態(tài)轉(zhuǎn)移到光滑防沾粘狀態(tài)而為時間的函數(shù)，或者植入物為空間區(qū)別且以具有不同交聯(lián)密度的兩側(cè)制造。一般來說，交聯(lián)密度可以在本發(fā)明的植入物的制造過程中由三種不同方法調(diào)整。一個方法實施例包括交聯(lián)劑溶液中海藻酸薄膜的生成，例如透過噴涂、浸泡或沖洗乳酸鈣。另一種方法實施例包括含有難溶鹽(如鈣鹽)和內(nèi)酯型葡萄糖酸的海藻酸鹽薄膜形成引發(fā)的內(nèi)部凝膠，將降低引發(fā)交聯(lián)過程水解和溶解金屬鹽時的Ph值。另一種方法實施例包括難溶金屬鹽(如鈣鹽)的應(yīng)用，其最后透過噴灑乳酸溶液中制備的薄膜溶解。所有不同方法的目的是要調(diào)整最終醫(yī)療植入劑中交聯(lián)劑(如鈣)的濃度，其最終定義裝置吸曲線及病人的消耗程度。在建立植入物的雙面功能中，本發(fā)明的目標(biāo)是在宏觀方面擁有在一側(cè)具有較高交聯(lián)密度的單層植入物。其中一種方法是在相對較高的位置交聯(lián)一片海藻酸鹽，然后減少植入物一面的交聯(lián)密度。在一個實施例中，交聯(lián)離子自海藻酸鹽片的一面的位移可以透過應(yīng)用一個包括剝離劑的溶液至海藻酸鹽片的一面實現(xiàn)。剝離劑用于取代、隔離或束縛離子化交聯(lián)聚合物中的交聯(lián)離子，因而消除離子交聯(lián)。一些剝離劑是能夠與上述陽離子或陰離子形成穩(wěn)定離子鍵的聚離子。任何特定的剝離劑的選擇將取決于位移的離子是陰離子或陽離子。如果交聯(lián)劑為陽離子，則剝離劑將為聚陰離子，而如果交聯(lián)劑是陰離子，則剝離劑將為聚陽離子。合適的剝離劑包括但不限于有機(jī)酸及其鹽或酯、磷酸和鹽或其酯、硫酸鹽和堿金屬或銨鹽。剝離劑包括 但不限于乙二胺四醋酸、乙烯二胺四醋酸、檸檬酸及其鹽、有機(jī)磷酸鹽例如纖維素磷酸、無機(jī)磷酸鹽例如五鈉三聚磷酸、磷酸氫一鉀和磷酸氫二鉀、焦磷酸鈉、磷酸、carboxymethyloxysuccinate、三乙酸、馬來酸、草酸、聚丙烯酸，以及鈉、鉀、鋰、I丐、鎂離子。在其他的實施例中，剝離步驟或替代交聯(lián)步驟系由浸潰或噴涂在海藻酸鹽片一側(cè)完成。一些剝離用電解質(zhì)是氯化物的單價陽離子如鈉鉀或氯化鋰，以及其他上述剝離鹽類。該溶液還可包括塑化成分、丙三醇、山梨醇，以促進(jìn)聚合物間及聚合物內(nèi)鏈移動以塑造海藻酸鹽片或取得海藻酸鹽片所需的機(jī)械特性。其他改變海藻酸鹽片性質(zhì)的方法包括改變海藻酸鹽本身的組成。海藻酸鹽是鹽和酯形式的褐藻酸。海藻酸鹽是一種古洛糖醛酸和甘露糖醛酸構(gòu)成的聚合物。通過改變海藻酸鹽中的古洛糖醛酸和甘露糖醛酸含量，凝膠強(qiáng)度和薄膜形成性質(zhì)等物理性質(zhì)將改變。較強(qiáng)少溶薄膜源自于具有較高相對濃度的古洛糖醛酸。具有已知不同濃度的古洛糖醛酸和甘露糖醛酸的天然海藻酸鹽可經(jīng)購買而得。此處所用的海藻酸鹽的分子量范圍從約200，000到數(shù)百萬，取決于海藻酸鹽的來源。海藻酸鹽是具有官能羧基聚陰離子聚合物。此處使用的喲西選海藻酸鹽為鈉鹽和鉀鹽。溶解海藻酸鹽于水中的的方法是為本領(lǐng)域技術(shù)人員所周知。如以上所述，蒸餾水、消毒水、制菌水適合此處使用。第二種溶液可為等滲透壓。其他變化、修飾及其他實施例是本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明公開內(nèi)容可作的顯而易見地變更，其仍屬于本發(fā)明的范圍。另外，以上所述各實施例并非用以限定本發(fā)明的權(quán)利要求范圍；凡其他未脫離發(fā)明所揭示的精神下所完成的等效改變或修飾，均應(yīng)包括在下述的權(quán)利要求范圍內(nèi)。 在這些實施例中列出的所有化學(xué)成分可自美國西格瑪-奧爾德里奇(Sigma-Aldrich)購買而得，除非另有說明指示。
請?zhí)貏e參考圖示，圖1A、圖1B與圖1C示出吸收曲線(重量損失vs時間)的變化以作為本發(fā)明置于三個具有不同鈣含量的不同液體介質(zhì)的植入物的實施例。圖2k、圖2B示出機(jī)械強(qiáng)度曲線的變化以作為本發(fā)明以丙三醇調(diào)整的植入物的實施例。圖3A、圖3B圖示出機(jī)械強(qiáng)度曲線的變化以作為本發(fā)明以聚乙二醇調(diào)整的植入物的實施例。實施例1a海藻酸鹽黏膜吸附片在100克的Millpore水中溶解6g海藻酸鹽LF 10/60與6g的丙三醇。此海藻酸鹽溶液置于載玻片及ERICHSEN coatmaster509顯微鏡上，間隙為700 μ m。接著使用蒸餾器噴灑在Millpore水中含4%乳酸鈣的乳酸鈣液溶液于出現(xiàn)的薄膜上。經(jīng)過5_10分鐘的反應(yīng)時間后，步驟重復(fù)數(shù)次，直到20毫升的乳酸鈣溶液已被噴灑在薄膜上。干燥約72h后，此薄膜可自載玻片上剝下。實施例1b海藻酸鹽黏膜吸附/防沾粘片在100克的Millpore水中溶解6g海藻酸鹽LF 10/60與6g的丙三醇。此海藻酸鹽溶液置于載玻片及ERICHSEN coatmaster509顯微鏡上，間隙為700 μ m。接著使用蒸餾器噴灑在Millpore水中含2%乳酸鈣的乳酸鈣液溶液于出現(xiàn)的薄膜上。經(jīng)過5_10分鐘的反應(yīng)時間后，步驟重復(fù)數(shù)次，直到20毫升的乳酸鈣溶液已被噴灑在薄膜上。干燥約72h后，此薄膜可自載玻片上剝下。實施例2海藻酸鹽防沾粘片
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在100克的Millpore水中溶解6g海藻酸鹽LF10/60與6g的丙三醇。此海藻酸鹽溶液置于載玻片及ERICHSEN coatmaster509顯微鏡上，間隙為700 μ m。接著使用蒸餾器噴灑在Millpore水中含2%乳酸鈣的乳酸鈣液溶液于出現(xiàn)的薄膜上。經(jīng)過5_10分鐘的反應(yīng)時間后，步驟重復(fù)數(shù)次，直到5毫升的乳酸鈣溶液已被噴灑在薄膜上。干燥約72h后，此薄膜可自載玻片上剝下。實施例3具有局部化一面的海藻酸鹽防沾粘片第一層是由結(jié)合溶解于100克的Millpore水的6g海藻酸鹽LF 10/60與6g的丙三醇構(gòu)成。此海藻酸鹽溶液置于載玻片及ERICHSEN COatmaSter509顯微鏡上，間隙為700 μ m。接著使用蒸餾器噴灑在Millpore水中含4%乳酸鈣的乳酸鈣液溶液于出現(xiàn)的薄膜上。經(jīng)過5-10分鐘的反應(yīng)時間后，步驟重復(fù)數(shù)次，直到5毫升的乳酸鈣溶液已被噴灑在薄膜上。干燥約72h后，此薄膜可自載玻片上剝下。此薄膜被切成數(shù)個環(huán)使其對應(yīng)培養(yǎng)皿尺寸可密切置入。在第一層上倒上以上制備的海藻酸鹽溶液。隨著薄膜和新添加的溶液開始固化，其表面上噴灑在Millpore水中含2%乳酸鈣的乳酸鈣液溶液。噴灑持續(xù)至5毫升的乳酸鈣溶液已被噴灑在薄膜上。干燥后，此二面薄膜可自載玻片上剝下。產(chǎn)生的薄膜其一面具有比另一面密度更高的鈣。鈣含量較高的一面為黏膜吸附面而鈣含量較低的一面為防沾粘面。實施例4植入方法
根據(jù)實施例2建構(gòu)的防沾粘片植入哺乳動物體內(nèi)。防沾粘片具附著性，而可以被置于、剝除及移動直到最后所需的位置。接著含2%乳酸鈣的生理鹽水溶液噴灑在植入物鄰近組織缺陷的表面。鈣交聯(lián)鍵結(jié)植入物的鄰近表面，使其更能黏膜吸附?；蛘撸鶕?jù)實施例1a建構(gòu)的防沾粘片植入哺乳動物體內(nèi)。剝離溶液應(yīng)用于遠(yuǎn)端一側(cè)，以減少在遠(yuǎn)端面上的鈣含量并增加其防沾粘功能。實施例5為降解研究準(zhǔn)備測試品進(jìn)行降解研究，測試品為海藻酸鹽圓片LF 10/60，直徑厘米，分別含O毫克、0.6毫克及1.2毫克鈣。這些圓片透過以下所述的〃內(nèi)部凝膠〃方法制作。內(nèi)部凝膠方法的第一化合物包括144毫克海藻酸鹽與144毫克丙三醇溶解在14.4毫升MiIIpore水中。第二個化合物是含有72毫克或144毫克檸檬酸鈣、288毫克葡萄糖酸內(nèi)酯的懸浮物溶解于5.8毫升Millpore水。當(dāng)Millpore水加入懸浮物中成分后，產(chǎn)生的溶液旋渦處理15秒后加入海藻酸鈉溶液。此混合物也旋渦處理15秒。在2分鐘內(nèi)混合物注入72cm2鐵氟龍盤中。隨著時間的推移葡萄糖酸內(nèi)酯緩慢地降低Ph值。此ph值降低鈣自其檸檬酸復(fù)合物中溶解而出并減少海藻酸鹽的交聯(lián)鍵結(jié)。約10小時凝膠時間后仍光滑的海藻酸鹽薄膜可被切成圓片。實施例6測試品的機(jī)械測試制備用于機(jī)械測試具有不同含量的增塑劑丙三醇和聚乙二醇的海藻酸鹽薄膜。將3g海藻酸鹽LF 10/60或2g的海藻酸鹽LF 10/60FT及不同含量的丙三醇或乙二醇溶解于50克的Millpore水中以制備薄膜。將一種難溶的鈣鹽檸檬酸鈣在Ultraturrax混合器的輔助下添加到溶液中。利用ERICHSEN coatmaster509顯微鏡上(間隙為700 μ m)鑄膜，以獲得薄膜，并將乳酸溶液噴灑于薄膜以溶解鈣并啟動交聯(lián)鍵結(jié)。薄膜是在23 ± 2 ° C及50 土 5%相對濕度條件下干燥。為了進(jìn)行機(jī)械測試，膜系被刀片切成均勻條狀(1x5或1x17.5厘米)。測試品制備陣列
權(quán)利要求
1.一種防止術(shù)后沾粘的裝置，包括: 一種以上海藻酸鹽成分； 交聯(lián)劑；以及 將所述海藻酸鹽與所述交聯(lián)劑結(jié)合以形成固態(tài)防沾粘阻隔材料，用以處理手術(shù)介入位
2.如權(quán)利要求1所述的裝置，其中，所述海藻酸鹽成分包括塑化劑。
3.如權(quán)利要求2所述的裝置，其中，所述塑化劑包括多元醇。
4.如權(quán)利要求2所述的裝置，其中，所述塑化劑選自包括鄰苯二甲酸鹽、偏苯三酸酯、己二酸、癸二酸、馬來酸、苯甲酸酯、環(huán)氧植物油、磺胺類藥物和有機(jī)磷的組。
5.如權(quán)利要求1所述的裝置，其中，使用兩種所述海藻酸鹽成分，其中第一種海藻酸鹽成分具有較少量的所述交聯(lián)劑，第二種海藻酸鹽成分具有較多量的所述交聯(lián)劑；其中，第一層由所述第一種海藻酸鹽成分形成，并且并置地第二層由所述第二種海藻酸鹽成分形成，使得當(dāng)被植入到哺乳類動物時，其中一層成為光滑而另一層附著于活體組織。
6.如權(quán)利要求1所述的裝置，其中，當(dāng)所述海藻酸鹽成分是片狀形式時，所述交聯(lián)劑應(yīng)用于所述海藻酸鹽成分。
7.如權(quán)利要求1所述的裝置，其中，所述交聯(lián)劑是選自由氯化鈣、檸檬酸鈣、硫酸鈣、氯化鎂、檸檬酸 鎂和硫酸鎂所組成的組。
8.如權(quán)利要求1所述的裝置，其中，所述交聯(lián)劑在植入后從所述裝置釋出進(jìn)入哺乳類動物的身體，使得所述海藻酸鹽成分在所述哺乳類動物的身體內(nèi)的吸收率比所述交聯(lián)劑在植入后在所述裝置內(nèi)的量維持恒定時更快。
9.如權(quán)利要求1所述的裝置，其中，通過在所述片植入之前，噴灑所述溶液至在所述手術(shù)介入位置處的哺乳類動物身體內(nèi)的目標(biāo)位置，結(jié)合所述交聯(lián)劑溶液與所述海藻酸鹽片，使得所述交聯(lián)劑與所述海藻酸鹽片原地結(jié)合。
10.如權(quán)利要求1所述的裝置，其中，添加藥劑。
11.如權(quán)利要求1所述的裝置，其中，添加巰基組以增加可割開的交聯(lián)。
12.如權(quán)利要求1所述的裝置，其中，采用緩慢溶解的鈣群組。
13.如權(quán)利要求1所述的裝置，其中，采用螯合物質(zhì)以引起陰離子的快速流失。
14.如權(quán)利要求13所述的裝置，其中，所述螯合物質(zhì)是鈣清除物質(zhì)。
15.如權(quán)利要求14所述的裝置，其中，所述鈣清除物質(zhì)是乙二胺四乙酸鈉。
16.如權(quán)利要求1所述的裝置，其中，所述防沾粘阻隔材料是原處形成的。
17.如權(quán)利要求1所述的裝置，其中，所述裝置促進(jìn)活細(xì)胞愈合和組織缺陷的新生形成，且不引發(fā)非細(xì)胞組織纖維化。
18.如權(quán)利要求1所述的裝置，其中，如權(quán)利要求1所述的裝置放于組織缺損處在盡量減少疤痕形成的同時促進(jìn)愈合。
全文摘要
本發(fā)明描述單層與雙層海藻酸鹽手術(shù)后用具有專用的吸收曲線與非遷移特性的防沾粘阻隔材料。海藻酸鹽在固體狀態(tài)的粘膜吸附性則用于定位該裝置，海藻酸鹽在液體狀態(tài)的光滑性則用來減輕傷口愈合過程中沾粘的形成。此外，可以選擇植入物設(shè)計使得交聯(lián)劑可在特定條件及調(diào)整后的吸收曲線下自裝置釋出。藥劑可選擇性地納入。
文檔編號A61K8/02GK103189035SQ201180049457
公開日2013年7月3日 申請日期2011年8月16日 優(yōu)先權(quán)日2010年8月16日
發(fā)明者喬格·特斯瑪, 伊凡·艾舍, 湯瑪斯·雷杰, 盧卡斯·布略赫, 麥克·T·米博可 申請人:瑞士商麥斯特醫(yī)療股份有限公司