用衍生自變應(yīng)原來(lái)源材料的無(wú)關(guān)抗原抑制超敏性免疫應(yīng)答的制作方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及通過(guò)使用與在待治療個(gè)體中觸發(fā)超敏性免疫應(yīng)答的變應(yīng)原無(wú)關(guān)的抗原，經(jīng)由旁觀者抑制來(lái)治療超敏性免疫應(yīng)答例如變應(yīng)性鼻炎或哮喘，其中抗原可得自包含“觸發(fā)”變應(yīng)原的來(lái)源材料。
【專(zhuān)利說(shuō)明】用衍生自變應(yīng)原來(lái)源材料的無(wú)關(guān)抗原抑制超敏性免疫應(yīng)答
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明在免疫療法、超敏性免疫應(yīng)答和旁觀者抑制治療領(lǐng)域內(nèi)。
[0002]發(fā)明背景
[0003]將近一世紀(jì)前變應(yīng)原特異性免疫療法(SIT)被引入臨床醫(yī)學(xué)內(nèi)用于治療I型超敏性免疫應(yīng)答，并且SIT目前是導(dǎo)致針對(duì)變應(yīng)原的延長(zhǎng)耐受的唯一治療。在SIT中，在通常超過(guò)一年的較長(zhǎng)時(shí)期過(guò)程中，通常通過(guò)皮下施用或通過(guò)舌下施用，將特異性變應(yīng)原或其交叉反應(yīng)變應(yīng)原重復(fù)施用于個(gè)體。一般地，患者在數(shù)周或數(shù)月治療后對(duì)再暴露于變應(yīng)原經(jīng)歷更低的癥狀得分(Allergens and Allergen Immunotherapy 第 4 版，2008,由 R Lockey 和 DLedford 編輯，Informa healthcare)。
[0004]由SIT遇到的一個(gè)挑戰(zhàn)是需要鑒定變應(yīng)原并且經(jīng)歷SIT的個(gè)體具有顯著升高的獲得嚴(yán)重全身不良反應(yīng)如過(guò)敏性反應(yīng)以及局部不良反應(yīng)如腫脹和瘙癢的危險(xiǎn)。因此，需要改善超敏性免疫應(yīng)答的治療。
[0005]約20年前，Miller等人(1991)證實(shí)在大鼠首次暴露于MBP前，通過(guò)經(jīng)由OVA (與MBP無(wú)關(guān)的抗原)的胃內(nèi)施用處理首次用于實(shí)驗(yàn)的大鼠，在尚未對(duì)MBP抗原致敏的首次用于實(shí)驗(yàn)的大鼠中提供對(duì)抗原(MBP )(髓鞘堿性蛋白)的外周耐受的原則。Mi 11 er等人(1991)發(fā)現(xiàn)如果大鼠連同首次暴露于MBP共暴露于無(wú)關(guān)抗原(0VA)，那么大鼠僅保護(hù)不受發(fā)展EAE。
[0006]以后幾個(gè)研究者已研究通過(guò)施用與觸發(fā)免疫應(yīng)答的抗原無(wú)關(guān)的抗原而針對(duì)免疫應(yīng)的答旁觀者抑制。
[0007]例如，Dahlman-Hoglund等人(1995)已研究在用第二種抗原攻擊首次用于實(shí)驗(yàn)的大鼠以便觸發(fā)不利免疫應(yīng)答前， 在用第一種抗原經(jīng)口喂食首次用于實(shí)驗(yàn)的大鼠后，在首次用于實(shí)驗(yàn)的大鼠中免疫應(yīng)答的抑制。研究者發(fā)現(xiàn)由于第二種抗原的免疫應(yīng)答僅在觸發(fā)不利免疫應(yīng)答時(shí)使大鼠暴露于含有第一種抗原和第二種抗原的混合物時(shí)被抑制。相比之下，當(dāng)?shù)谝环N和第二種抗原在大鼠的兩個(gè)分開(kāi)身體部分施用時(shí)，未達(dá)到免疫應(yīng)答的抑制。
[0008]Millington等人(2004)的出版物涉及用可溶蛋白質(zhì)(OVA)喂食小鼠，以便誘導(dǎo)針對(duì)無(wú)關(guān)抗原的旁觀者抑制。
[0009]Oliveira CR等人(2005)已建議無(wú)關(guān)抗原的旁觀者效應(yīng)作為在已對(duì)一種變應(yīng)原致敏的個(gè)體中控制針對(duì)新變應(yīng)原的致敏的有利機(jī)制。該作者已指出用OVA的口服預(yù)處理導(dǎo)致針對(duì)變應(yīng)原的特異性抗體的旁觀者下調(diào)，但僅在OVA在后續(xù)免疫接種時(shí)存在時(shí)。
[0010]Wang Lifang等人(2009)的出版物涉及用新蛋白質(zhì)變應(yīng)原加速經(jīng)皮致敏的抗原驅(qū)動(dòng)的旁觀者效應(yīng)。Brimnes等人(2009)的出版物涉及在首次用于實(shí)驗(yàn)的小鼠中的舌下免疫療法的研究。Kildsgaard等人(2005)的出版物涉及致敏小鼠中的舌下免疫療法的研究。Weiner等人(1997)的出版物涉及自身免疫疾病的經(jīng)口耐受和治療。Rask等人(2010)的出版物涉及在變應(yīng)性炎癥的小鼠模型中的舌下免疫療法的研究。Brimnes等人(2007)的出版物涉及在鼻炎的小鼠模型中的舌下免疫療法的研究。Kildsgaard等人(2007)的出版物涉及在致敏小鼠中的舌下免疫療法的研究。
[0011]國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)WO 2004/082710涉及包含下述的產(chǎn)品:i)Notch發(fā)信號(hào)途徑的調(diào)節(jié)劑；和ii)變應(yīng)原或變應(yīng)原旁觀者抗原或其抗原決定簇，或編碼變應(yīng)原或變應(yīng)原旁觀者抗原或其抗原決定簇的多核苷酸；作為用于調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的同時(shí)、同時(shí)期、分開(kāi)或順次使用的合并制劑。
[0012]發(fā)明概述
[0013]與其中個(gè)體用觸發(fā)超敏性免疫應(yīng)答的特異性變應(yīng)原(包括變應(yīng)原或其交叉反應(yīng)變應(yīng)原的混合物)治療的常規(guī)變應(yīng)原特異性免疫療法形成對(duì)比，本發(fā)明涉及用與在個(gè)體觸發(fā)中超敏性免疫應(yīng)答的變應(yīng)原無(wú)關(guān)的抗原治療包括預(yù)防性治療個(gè)體中的超敏性免疫應(yīng)答。換言之，本發(fā)明還涉及超敏性免疫應(yīng)答的旁觀者抑制。
[0014]本發(fā)明人已提供了如果小鼠用與“觸發(fā)”抗原無(wú)關(guān)的另一種抗原預(yù)處理，那么在小鼠中通過(guò)示例性抗原觸發(fā)的超敏性免疫應(yīng)答可以顯著減少的證據(jù)。有利地，超敏性免疫應(yīng)答的減輕還反映在變應(yīng)性免疫應(yīng)答的臨床相關(guān)讀數(shù)中，例如噴嚏數(shù)目中的減少或氣道高應(yīng)答性中的減少。甚至更有利地，超敏性免疫應(yīng)答的減輕可以在對(duì)“觸發(fā)”抗原預(yù)致敏的小鼠中以及在對(duì)“觸發(fā)”抗原未致敏的小鼠中得到證實(shí)。本發(fā)明人也已發(fā)現(xiàn)如果無(wú)關(guān)抗原在與小鼠攻擊/暴露于“觸發(fā)”抗原同時(shí)連同“觸發(fā)”抗原一起可獲得，那么免疫應(yīng)答僅是可減少的。
[0015]因此，可以理解如果“觸發(fā)”抗原的靶器官也在與“觸發(fā)”抗原同時(shí)暴露于無(wú)關(guān)抗原，那么用與“觸發(fā)”抗原無(wú)關(guān)的抗原的免疫應(yīng)答的目前處理僅是可工作的。例如，可以設(shè)想如果無(wú)關(guān)抗原也暴露于個(gè)體的呼吸道，那么用無(wú)關(guān)抗原處理由于暴露于吸入變應(yīng)原而患有超敏性免疫應(yīng)答的個(gè)體是唯一有效的。
[0016]如由本發(fā)明人認(rèn)識(shí)到的，確保觸發(fā)非故意免疫應(yīng)答的抗原和無(wú)關(guān)抗原在“觸發(fā)”抗原的天然暴露的器官靶處的共同利用度/共暴露是高度挑戰(zhàn)性任務(wù)。至少，設(shè)想當(dāng)靶器官是呼吸道時(shí)，確?；ǚ圩儜?yīng)原和無(wú)關(guān)抗原的共暴露是挑戰(zhàn)，除非個(gè)體在暴露于空氣變應(yīng)原材料(例如花粉)過(guò)程中同時(shí)對(duì)呼吸道施用無(wú)關(guān)抗原。
[0017]本發(fā) 明人目前已發(fā)現(xiàn)共暴露可能通過(guò)選擇天然暴露于靶器官的無(wú)關(guān)抗原連同在個(gè)體中觸發(fā)超敏性免疫應(yīng)答的抗原一起提供。像這樣，在“觸發(fā)”抗原的天然暴露后，無(wú)關(guān)抗原固有地到達(dá)與“觸發(fā)”抗原相同的靶器官。例如，本發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)無(wú)關(guān)抗原可以在還包括在個(gè)體中觸發(fā)超敏性免疫應(yīng)答的抗原的來(lái)源材料中存在的抗原中選擇，例如在包含能夠在個(gè)體中觸發(fā)超敏性免疫應(yīng)答的抗原(即變應(yīng)原)的花粉、動(dòng)物毛屑或飲食產(chǎn)品中存在的抗原中選擇。
[0018]相應(yīng)地，本發(fā)明的超敏性免疫應(yīng)答的治療涉及至少用與“觸發(fā)”抗原無(wú)關(guān)的抗原治療有此需要的個(gè)體，和確?！坝|發(fā)”抗原和/或無(wú)關(guān)抗原對(duì)于天然暴露于“觸發(fā)”抗原有關(guān)的靶器官的共同利用度/共暴露/共存在的工具。
[0019]因此，本發(fā)明的主要方面涉及用于治療或預(yù)防性治療在有此需要的個(gè)體中的超敏性免疫應(yīng)答的方法，例如用于旁觀者抑制在有此需要的個(gè)體中的超敏性免疫應(yīng)答的方法，其中在個(gè)體暴露于包含變應(yīng)原的來(lái)源材料后，通過(guò)所述變應(yīng)原觸發(fā)免疫應(yīng)答，并且其中:
[0020]i)抗原與在個(gè)體中觸發(fā)超敏性免疫應(yīng)答的變應(yīng)原無(wú)關(guān)，并且可得自或衍生自所述來(lái)源材料；和
[0021 ] ii)抗原以治療有效量施用于所述個(gè)體。
[0022]換言之，主要方面涉及用于治療或預(yù)防性治療在有此需要的個(gè)體中的超敏性免疫應(yīng)答的抗原，例如用于旁觀者抑制在有此需要的個(gè)體中的超敏性免疫應(yīng)答的抗原，其中在個(gè)體暴露于包含變應(yīng)原的來(lái)源材料后，通過(guò)所述變應(yīng)原觸發(fā)免疫應(yīng)答，并且其中
[0023]i)抗原與在個(gè)體中觸發(fā)超敏性免疫應(yīng)答的變應(yīng)原無(wú)關(guān)，并且可得自或衍生自所述來(lái)源材料；和
[0024]ii)抗原以治療有效量施用于所述個(gè)體。
[0025]再換言之，主要方面涉及抗原在制造用于治療或預(yù)防性治療在有此需要的個(gè)體中的超敏性免疫應(yīng)答的藥物中的用途，例如抗原在制造用于旁觀者抑制在有此需要的個(gè)體中的超敏性免疫應(yīng)答的藥物中的用途，其中在個(gè)體暴露于包含變應(yīng)原的來(lái)源材料后，通過(guò)所述變應(yīng)原觸發(fā)免疫應(yīng)答，并且其中
[0026]iii)抗原與在個(gè)體中觸發(fā)超敏性免疫應(yīng)答的變應(yīng)原無(wú)關(guān)，并且可得自或衍生自所述來(lái)源材料；和
[0027]iv)抗原以治療有效量施用于所述個(gè)體。
[0028]在其子方面，應(yīng)當(dāng)理解其中該方法/抗原用于治療個(gè)體中的超敏性免疫應(yīng)答，該個(gè)體具有針對(duì)變應(yīng)原的特異性IgE抗體，例如特異性血清IgE抗體。此外，應(yīng)當(dāng)理解這個(gè)個(gè)體在治療時(shí)不一定呈現(xiàn)超敏性免疫應(yīng)答的臨床癥狀，但該個(gè)體對(duì)變應(yīng)原致敏。
[0029]在其另一個(gè)子方面，應(yīng)當(dāng)理解其中該方法/抗原用于預(yù)防性治療個(gè)體中的超敏性免疫應(yīng)答，該個(gè)體在起始預(yù)防性治療時(shí)不具有針對(duì)變應(yīng)原的特異性IgE抗體，例如特異性血清IgE抗體。因此，在此類(lèi)方面，在個(gè)體暴露于來(lái)源材料后，在超敏性免疫應(yīng)答的致敏和/或引發(fā)在個(gè)體中得到預(yù)防或減少的意義上，抗原應(yīng)可得自和/或衍生自包含個(gè)體希望預(yù)防的變應(yīng)原的來(lái)源材料。一般地，觀察到在其親屬中具有特應(yīng)性疾病史的個(gè)體可能處于發(fā)展超敏性免疫應(yīng)答的危險(xiǎn)，并且 這些個(gè)體中的許多將對(duì)在已致敏個(gè)體中注明的相同變應(yīng)原致敏。像這樣，其中子方面涉及超敏性免疫應(yīng)答的預(yù)防性治療，抗原與包含個(gè)體組具有針對(duì)其的特異性IgE抗體的變應(yīng)原的預(yù)先所選來(lái)源材料的變應(yīng)原無(wú)關(guān)，并且可得自和/或衍生自所述預(yù)先選擇的來(lái)源材料。
[0030]圖例
[0031]圖1。在小鼠中用無(wú)關(guān)抗原的預(yù)防性SLIT處理方案的概述。
[0032]圖2。小圖A代表來(lái)自從Phl P處理對(duì)比緩沖液SLIT處理的小鼠中分離的脾細(xì)胞增殖的結(jié)果，所述小鼠隨后已用OVA和Phl P—起1.p.免疫接種，而小圖B顯示從隨后僅用OVA 1.p.免疫接種的相似小鼠中分離的脾細(xì)胞增殖。每個(gè)點(diǎn)代表個(gè)別小鼠。
[0033]圖3。小圖A和B分別代表如在通過(guò)衍生自Phl P處理或緩沖液SLIT處理的小鼠的脾細(xì)胞培養(yǎng)物的上清液中測(cè)定的，在第5天時(shí)IL-4和IL-5的細(xì)胞因子水平，所述小鼠隨后已用OVA和Phl P 一起1.p.免疫接種。每個(gè)點(diǎn)代表個(gè)別小鼠。
[0034]圖4。小圖A代表來(lái)自從Phl P處理對(duì)比緩沖液SLIT處理的小鼠中分離的脾細(xì)胞增殖的結(jié)果，所述小鼠隨后已用Phl P和OVA—起1.p.免疫接種,而小圖B顯示從隨后僅用Phl P 1.p.免疫接種的相似小鼠中分離的脾細(xì)胞增殖。
[0035]圖5。描述了在小鼠中的預(yù)防SLIT與用無(wú)關(guān)抗原的口服處理比較的概述。
[0036]圖6。該圖顯示了來(lái)自通過(guò)舌下或口服(胃內(nèi)管飼)途徑兩周用Phl P提取物SLIT處理的小鼠的脾細(xì)胞增殖。這些處理隨后為用Phl P和OVA—起的腹膜內(nèi)注射。在安樂(lè)死后，通過(guò)低劑量的OVA (5μ g/mL，小圖A)或高劑量的OVA (125μ g/mL，小圖B)再刺激脾細(xì)胞。每個(gè)點(diǎn)代表個(gè)別小鼠。
[0037]圖7。描述了在具有Th2驅(qū)動(dòng)的免疫應(yīng)答的臨床相關(guān)讀數(shù)的小鼠中用無(wú)關(guān)抗原的預(yù)防性SLIT處理的改善。
[0038]圖8。該圖顯示了在用另一種抗原免疫接種和鼻內(nèi)攻擊小鼠以便誘導(dǎo)變應(yīng)性哮喘的臨床相關(guān)讀數(shù)前，來(lái)自用無(wú)關(guān)抗原預(yù)防性SLIT處理首次用于實(shí)驗(yàn)的小鼠的結(jié)果。小圖A和B顯示了在用OVA和Phl P 一起和僅用OVA免疫接種的SLIT處理的小鼠中的氣道高應(yīng)答性。小圖C和D分別顯示了得自用OVA和Phl P 一起和僅用OVA免疫接種的SLIT處理的小鼠的支氣管肺泡灌洗液(BAL)中的嗜酸性粒細(xì)胞百分比。小圖E和F分別顯示了從用OVA和Phl P 一起和僅用OVA免疫接種的LIT處理的小鼠中分離的頸淋巴結(jié)細(xì)胞的體外增殖。
[0039]圖9。在發(fā)展針對(duì)OVA抗原的免疫應(yīng)答的OVA抗原預(yù)致敏的小鼠中用無(wú)關(guān)抗原(phiP)的SLIT處理的概述，所述小鼠具有Th2驅(qū)動(dòng)的免疫應(yīng)答的臨床相關(guān)讀數(shù)。
[0040]圖10。小圖A和B分別顯示了在用OVA和Phl p 一起對(duì)比單獨(dú)的OVA的后續(xù)鼻內(nèi)攻擊后，在用Phl P (無(wú)關(guān)抗原)處理的OVA預(yù)致敏的小鼠SLIT對(duì)比用緩沖液處理的小鼠SLIT的BAL液的嗜酸性粒細(xì)胞部分。
[0041]圖11。在得自O(shè)VA預(yù)致敏的小鼠和SLIT phi p處理的小鼠對(duì)比SLIT緩沖液處理的小鼠的BAL液的IL-5水平。小圖A涉及在鼻內(nèi)攻擊后暴露于OVA和Phl p (無(wú)關(guān)抗原)的小鼠。小圖B涉及在鼻內(nèi)攻擊后暴露于OVA (觸發(fā)免疫應(yīng)答的抗原)的小鼠。
[0042]圖12。在OVA預(yù)致敏和SLIT phi p處理的小鼠對(duì)比SLIT緩沖液處理的小鼠中的氣道高應(yīng)答性。小圖A涉及在鼻內(nèi)攻擊后暴露于OVA和Phl P (無(wú)關(guān)抗原)的小鼠。小圖B涉及在鼻內(nèi)攻擊后暴露于OVA (觸發(fā)免疫應(yīng)答的抗原)的小鼠。
[0043]圖13。在發(fā)展針對(duì)Phl P抗原的免疫應(yīng)答的Phl P抗原預(yù)致敏的小鼠中用無(wú)關(guān)抗原(OVA)的SLIT處理的概述，所述小鼠具有Th2驅(qū)動(dòng)的免疫應(yīng)答的臨床相關(guān)讀數(shù)。
[0044]圖14。小圖A和B顯示了在用Phl P鼻內(nèi)攻擊后，在用OVA處理的Phl p致敏的小鼠SLIT對(duì)比緩沖液SLIT處理的小鼠中的噴嚏數(shù)目。小圖A代表用Phl p和OVA鼻內(nèi)攻擊的小鼠，并且小圖B代表僅用Phl P鼻內(nèi)攻擊的小鼠。
[0045]圖15。小圖A和B分別顯示了在用Phl p和OVA p 一起對(duì)比單獨(dú)的Phl p的后續(xù)鼻內(nèi)攻擊后，在用OVA (無(wú)關(guān)抗原)處理的Phl P預(yù)致敏的小鼠SLIT對(duì)比用緩沖液處理的小鼠SLIT中的BAL液的嗜酸性粒細(xì)胞部分。
[0046]圖16。顯示了得自Phl P預(yù)致敏的小鼠和SLIT OVA處理的小鼠對(duì)比SLIT緩沖液處理的小鼠的頸部LN細(xì)胞的細(xì)胞培養(yǎng)上清液中的IL-5水平。
[0047]圖17。在發(fā)展針對(duì)Phl P抗原的免疫應(yīng)答的OVA抗原預(yù)致敏的小鼠中用無(wú)關(guān)抗原(Phl P)的SLIT處理的概述，所述小鼠具有Th2驅(qū)動(dòng)的免疫應(yīng)答的臨床相關(guān)讀數(shù)。
[0048]圖18。小圖A顯示了在OVA預(yù)致敏和SLIT phi p處理的小鼠(空心圓圈)對(duì)比SLIT緩沖液處理的小鼠(空心三角)中的氣道高應(yīng)答性。小圖B顯示了在OVA預(yù)致敏和SLITPhl P處理的小鼠(實(shí)心圓圈)對(duì)比SLIT緩沖液處理的小鼠(實(shí)心三角)中的BAL液中的嗜酸性粒細(xì)胞部分。小圖C顯示了來(lái)自O(shè)VA預(yù)致敏和SLIT phi P處理的小鼠(實(shí)心圓圈)對(duì)比SLIT緩沖液處理的小鼠(實(shí)心三角)的脾細(xì)胞的體外增殖。
[0049]圖19。小圖A顯示了在用Phl p5或緩沖液的SLIT處理且隨后用OVA和Phl p5一起1.P.致敏且隨后用OVA鼻內(nèi)攻擊的小鼠中的BAL液中的嗜酸性粒細(xì)胞部分。小圖B顯示了來(lái)自與上文用OVA再刺激后的相同小鼠的脾細(xì)胞的體外增殖。
[0050]圖20。顯示了血清IgE抗體和Pleum Pratense的草花粉提取物抗原的沉淀物(放射性+非放射性)的CIE圖示。
[0051]圖21。顯示了在其血清中具有檢測(cè)的Pleum Pratense的草花粉提取物的多種抗原(變應(yīng)原)的個(gè)體數(shù)目的Allogram。其中，沉淀物不能指定至任何得分；強(qiáng)、中或弱，在Allergogram中存在空隙?？障吨付o(wú)關(guān)抗原。
[0052]圖22 顯不了血清 IgE 抗體和屋塵螨(Dermatophagoides pteronyssinus) (DerP)的螨變應(yīng)原提取物抗原的沉淀物(放射性+非放射性)的CIE圖示。
[0053]圖23。顯示了在其血清中具有檢測(cè)的屋塵螨(Der P)的多種編號(hào)抗原(變應(yīng)原)的個(gè)體數(shù)目的Allogram。
[0054]圖24。顯不了血清 IgE 抗體和粉塵螨(Dermatophagoides farinae) (Der f)的螨變應(yīng)原提取物抗原的沉淀物(放射性+非放射性)的CIE圖示。
[0055]圖25。顯示了在其血清中具有檢測(cè)的粉塵螨(Der f)的多種編號(hào)抗原(變應(yīng)原)的個(gè)體數(shù)目的Allogram。
[0056]詳述
[0057]定義
[0058]下述術(shù)語(yǔ)和短語(yǔ)應(yīng)具有下述含義。
[0059]術(shù)語(yǔ)“ 一”或“某”指不確定數(shù)目并且不僅應(yīng)解釋為“一個(gè)”還應(yīng)以“幾個(gè)”或“數(shù)個(gè)”的含義解釋。
[0060]短語(yǔ)“變應(yīng)原”應(yīng)解釋為一種或多種變應(yīng)原。
[0061]術(shù)語(yǔ)“變應(yīng)原”意指能夠在個(gè)體例如動(dòng)物例如人中誘發(fā)超敏性免疫應(yīng)答的變應(yīng)原。變應(yīng)原可以是致敏變應(yīng)原或交叉反應(yīng)變應(yīng)原。
[0062]術(shù)語(yǔ)“致敏變應(yīng)原”意指能夠在個(gè)體中觸發(fā)免疫系統(tǒng)產(chǎn)生IgE抗體的變應(yīng)原。
[0063]術(shù)語(yǔ)“交叉反應(yīng)變應(yīng)原”定義響應(yīng)最初針對(duì)致敏變應(yīng)原產(chǎn)生的IgE抗體的變應(yīng)原。換言之，交叉反應(yīng)變應(yīng)原是由于通過(guò)致敏變應(yīng)原誘導(dǎo)的交叉反應(yīng)IgE抗體能夠誘發(fā)超敏性免疫應(yīng)答的變應(yīng)原。例如，蘋(píng)果的變應(yīng)原Mal d I是與樺木花粉的Bet V I同源的蛋白質(zhì)，并且由于其觸發(fā)裝載有IgE抗Bet V I的肥大細(xì)胞的能力，能夠在對(duì)bet V I變應(yīng)原預(yù)致敏的個(gè)體中誘發(fā)超敏性免疫應(yīng)答。
[0064]術(shù)語(yǔ)“主要變應(yīng)原”應(yīng)意指在具有通過(guò)暴露于包含所述變應(yīng)原的變應(yīng)原來(lái)源材料而觸發(fā)的超敏性免疫應(yīng)答的患者群體超過(guò)50%中引起致敏的變應(yīng)原。
[0065]術(shù)語(yǔ)“次要變應(yīng)原”應(yīng)意指在具有通過(guò)暴露于包含所述變應(yīng)原的變應(yīng)原來(lái)源材料觸發(fā)的超敏性免疫應(yīng)答的患者群體中少于50%引起致敏的變應(yīng)原。
[0066]短語(yǔ)“與變應(yīng)原無(wú)關(guān)的抗原”和術(shù)語(yǔ)“無(wú)關(guān)抗原”是可互換術(shù)語(yǔ)，并且意指獨(dú)特和不同于變應(yīng)原例如不同于致敏變應(yīng)原以及交叉反應(yīng)變應(yīng)原的蛋白質(zhì)性質(zhì)抗原。
[0067]術(shù)語(yǔ)“與在個(gè)體中觸發(fā)超敏性免疫應(yīng)答的變應(yīng)原無(wú)關(guān)的抗原”意指獨(dú)特和不同于變應(yīng)原例如不同于能夠在個(gè)體中觸發(fā)超敏性免疫應(yīng)答的致敏變應(yīng)原以及交叉反應(yīng)變應(yīng)原的蛋白質(zhì)性質(zhì)抗原。
[0068]術(shù)語(yǔ)“可得自來(lái)源材料的抗原”意指抗原從包含變應(yīng)原的來(lái)源材料中分離或從另一種來(lái)源材料中以其他方式分離/獲得，但仍等同于或至少基本上等同于包含能夠在個(gè)體中觸發(fā)超敏性免疫應(yīng)答的變應(yīng)原的原始來(lái)源材料中存在的無(wú)關(guān)抗原。
[0069]短語(yǔ)“可衍生自來(lái)源材料的抗原”意指這樣的抗原，其等同于或至少基本上等同于包含能夠在有此需要的個(gè)體中觸發(fā)超敏性免疫應(yīng)答的變應(yīng)原的來(lái)源材料中存在的無(wú)關(guān)抗原，但借助于化學(xué)和/或生物學(xué)方法例如根據(jù)蛋白質(zhì)領(lǐng)域眾所周知的方法通過(guò)肽合成和/或重組蛋白質(zhì)技術(shù)再生產(chǎn)。
[0070]術(shù)語(yǔ)“基本上等同于無(wú)關(guān)抗原的抗原”意指抗原相對(duì)于無(wú)關(guān)分子進(jìn)行輕微修飾，所述無(wú)關(guān)分子從包含變應(yīng)原的來(lái)源材料中存在或分離。一般修飾在本文中進(jìn)一步定義。
[0071]術(shù)語(yǔ)“旁觀者抑制”一般意欲包含通過(guò)用另一種無(wú)關(guān)抗原(B)處理個(gè)體抑制個(gè)體中針對(duì)一種抗原(A)的免疫反應(yīng)的能力。
[0072]術(shù)語(yǔ)“耐受誘導(dǎo)的旁觀者抑制”一般意欲包含通過(guò)用另一種無(wú)關(guān)抗原(B)處理個(gè)體抑制個(gè)體中針對(duì)一種抗原(A)的免疫反應(yīng)的能力。
[0073]如本文使用的術(shù)語(yǔ)“共同利用度”意指無(wú)關(guān)抗原呈遞給與經(jīng)由包含變應(yīng)原的來(lái)源材料的天然暴露通過(guò)“觸發(fā)”變應(yīng)原到達(dá)的相同靶器官，例如相同粘膜或皮膚。它不一定意指無(wú)關(guān)抗原和變應(yīng)原確切同時(shí)對(duì)于靶器官可獲得或呈現(xiàn)給靶器官，但在時(shí)間中足夠緊密以確保旁觀者抑制發(fā)生。例如，無(wú)關(guān)抗原在“觸發(fā)”變應(yīng)原到達(dá)靶器官前或后數(shù)小時(shí)、數(shù)天或數(shù)周呈遞給靶器官/在靶器官處可獲得。然而，無(wú)關(guān)抗原優(yōu)選在與其中觸發(fā)變應(yīng)原暴露于相同靶器官的時(shí)期至少部分或完全重疊例如部分或完全重合的時(shí)期內(nèi)呈遞給靶器官。
[0074]如本文使用的術(shù)語(yǔ)“共暴露”意欲包含在其中個(gè)體暴露于“觸發(fā)”變應(yīng)原時(shí),疾病誘發(fā)抗原例如“觸發(fā)”變應(yīng)原和無(wú)關(guān)抗原暴露于相同靶器官，例如相同粘膜。它不一定意指無(wú)關(guān)抗原和致敏變應(yīng)原同時(shí)對(duì)于相同身體部分可獲得或呈現(xiàn)給相同身體部分，但在時(shí)間中足夠緊密以確保旁觀者 抑制發(fā)生。例如，無(wú)關(guān)抗原在“觸發(fā)”變應(yīng)原到達(dá)靶器官前或后數(shù)小時(shí)、數(shù)天或數(shù)周呈遞給靶器官/在靶器官處可獲得。然而，無(wú)關(guān)抗原優(yōu)選在與其中觸發(fā)變應(yīng)原暴露于相同靶器官的時(shí)期至少部分或完全重疊例如部分或完全重合的時(shí)期內(nèi)呈遞給靶器官。
[0075]術(shù)語(yǔ)“免疫療法”意欲包含其中治療活性劑(免疫調(diào)節(jié)劑)是抗原的療法。免疫療法通常包含經(jīng)過(guò)延長(zhǎng)時(shí)間段通常數(shù)月或數(shù)年，通常以微克數(shù)量的足夠劑量的抗原的反復(fù)施用，其中抗原每天、每周、每?jī)芍芑蛎吭率┯谩?br> [0076]術(shù)語(yǔ)“個(gè)體”意指具有獲得性免疫系統(tǒng)的哺乳動(dòng)物，例如人、寵物如犬或貓、和農(nóng)場(chǎng)動(dòng)物如馬或牛。
[0077]短語(yǔ)“有此需要的個(gè)體”意欲包含具有超敏性免疫應(yīng)答的個(gè)體,對(duì)變應(yīng)原致敏的個(gè)體以及處于對(duì)變應(yīng)原致敏的危險(xiǎn)中或發(fā)展超敏性免疫應(yīng)答的危險(xiǎn)中的個(gè)體。個(gè)體可以呈現(xiàn)超敏性免疫應(yīng)答的臨床癥狀，或個(gè)體可能僅對(duì)變應(yīng)原致敏且仍未呈現(xiàn)超敏性免疫應(yīng)答的臨床癥狀。處于對(duì)變應(yīng)原致敏的危險(xiǎn)中的個(gè)體可以由于特應(yīng)性個(gè)體的家族史而鑒定。
[0078]短語(yǔ)“對(duì)變應(yīng)原致敏的個(gè)體”意欲包含具有針對(duì)變應(yīng)原的特應(yīng)性IgE抗體例如血清抗體的個(gè)體。
[0079]短語(yǔ)“預(yù)防性治療”意欲包含例如通過(guò)免疫療法的個(gè)體治療，目的在于減輕超敏性免疫應(yīng)答或完全阻止個(gè)體不發(fā)展超敏性免疫應(yīng)答。預(yù)防性治療例如預(yù)防性免疫療法因此在個(gè)體變得對(duì)變應(yīng)原致敏前起始?？梢酝ㄟ^(guò)在個(gè)體已產(chǎn)生能夠與致敏變應(yīng)原特異性結(jié)合的可檢測(cè)血清IgE抗體，或可以在從個(gè)體中分離的生物樣品中檢測(cè)到指示超敏性免疫應(yīng)答的任何其他生物化學(xué)標(biāo)記之前起始免疫療法來(lái)實(shí)現(xiàn)這點(diǎn)。此外，預(yù)防性免疫療法還應(yīng)指定免疫療法在個(gè)體已進(jìn)化疾病的臨床癥狀例如變應(yīng)性鼻炎或變應(yīng)性哮喘的癥狀之前起始。
[0080]術(shù)語(yǔ)“治療”指對(duì)受發(fā)展針對(duì)目的變應(yīng)原的超敏性免疫應(yīng)答折磨或處于發(fā)展針對(duì)目的變應(yīng)原的超敏性免疫應(yīng)答的危險(xiǎn)中的受試者賦予利益的任何類(lèi)型的治療或預(yù)防，包括受試者病狀中的改善(例如在一種或多種癥狀)、在癥狀發(fā)作中的延遲或減慢癥狀的進(jìn)展等。如本文使用的，“治療”不一定意欲暗示癥狀的治愈或完全取消，而指對(duì)患者賦予益處的任何類(lèi)型的治療。
[0081]短語(yǔ)“治療有效量”意指有效治療的量，例如足以達(dá)到所需效應(yīng)的量。例如，治療有效量是在免疫療法時(shí)期過(guò)程中施用的無(wú)關(guān)抗原的總劑量，以便在給定時(shí)期內(nèi)達(dá)到預(yù)期功效或耐受的最大劑量。取決于施用途徑，總劑量可以分成每天、每周兩次、每周、每第二或第四周或每月施用的單次劑量?？倓┝恳圆煌瑵舛仁┯谩ＨQ于無(wú)關(guān)抗原，預(yù)期單次劑量在微克范圍中，例如5 - 500微克范圍中。
[0082]短語(yǔ)“對(duì)變應(yīng)原致敏”一般意欲包含個(gè)體已以個(gè)體的獲得性免疫系統(tǒng)展示對(duì)變應(yīng)原的記憶的方式暴露于變應(yīng)原，例如已產(chǎn)生針對(duì)變應(yīng)原的可檢測(cè)IgE抗體或在體外刺激的T細(xì)胞能夠在致敏變應(yīng)原的存在下增殖。
[0083]術(shù)語(yǔ)“舌下途徑”和術(shù)語(yǔ)“舌下施用”是意指無(wú)關(guān)抗原局部或經(jīng)粘膜施用于個(gè)體的舌下粘膜的可互換術(shù)語(yǔ)。優(yōu)選地，無(wú)關(guān)抗原作為適合于這個(gè)途徑的藥物制劑例如片劑、快速崩解片劑，或作為用于逐滴施用的溶液提供。
[0084]術(shù)語(yǔ)“佐劑”指增強(qiáng)針對(duì)抗原的免疫應(yīng)答的物質(zhì)。取決于佐劑的性質(zhì)，它可以促進(jìn)細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答、體液免疫應(yīng)答或兩者的混合物。
[0085]關(guān)于本文提供的數(shù)據(jù)的概述
[0086]如本文實(shí)施例部分 中所示，本發(fā)明人已通過(guò)使用鼠模型的多個(gè)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)研究旁觀者抑制。
[0087]實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)之一是預(yù)防性鼠模型，并且在實(shí)施例1和2中使用。這個(gè)模型允許研究用一種抗原的預(yù)防性治療是否能夠下調(diào)由另一種抗原(觸發(fā)抗原)引起的全身炎性免疫應(yīng)答，第一種抗原與所述另一種抗原無(wú)關(guān)。此外，這種模型允許研究下調(diào)是否取決于在全身攻擊時(shí)無(wú)關(guān)抗原的存在。
[0088]作為第一個(gè)步驟，首次用于實(shí)驗(yàn)的小鼠接受用無(wú)關(guān)抗原的舌下免疫療法(SLIT)，以便誘導(dǎo)耐受。隨后，通過(guò)經(jīng)由腹膜內(nèi)(1.p.)注射吸附至鋁的“觸發(fā)”抗原(即變應(yīng)原)誘導(dǎo)全身性免疫應(yīng)答來(lái)估計(jì)SLIT治療的效應(yīng)。因此生成的免疫應(yīng)答一般特征在于在用變應(yīng)原體外再刺激后的脾T細(xì)胞增殖和Th2細(xì)胞因子的產(chǎn)生。因此，在這個(gè)簡(jiǎn)單預(yù)防性鼠模型中生成的免疫應(yīng)答反映人情況，其中個(gè)體經(jīng)歷預(yù)防性免疫療法，目的在于預(yù)防對(duì)于Th2誘導(dǎo)變應(yīng)原的致敏和/或預(yù)防通過(guò)Th2誘導(dǎo)變應(yīng)原觸發(fā)的免疫應(yīng)答。
[0089]為了研究旁觀者抑制，在1.p.注射時(shí)用變應(yīng)原和無(wú)關(guān)抗原攻擊一組小鼠。如果與衍生自用安慰劑(緩沖液)舌下處理的小鼠的T細(xì)胞相比較，在用Th2誘導(dǎo)的變應(yīng)原體外再刺激后，衍生自用無(wú)關(guān)抗原舌下處理的小鼠的脾T細(xì)胞顯示減少的T細(xì)胞增殖，那么在小鼠中獲得旁觀者抑制。在目前例子中，兩種單一抗原OVA和草花粉的Phleump 5變應(yīng)原以及Phleum p變應(yīng)原的混合物(物種貓尾草(Phleum Pratense)的草花粉的含水變應(yīng)原提取物)已用作示例性無(wú)關(guān)抗原。兩種不同的Th2誘導(dǎo)變應(yīng)原，OVA和Phl P提取物已用作在鼠模型中觸發(fā)Th2樣免疫應(yīng)答中的示例性變應(yīng)原。例如，當(dāng)OVA作為無(wú)關(guān)抗原應(yīng)用時(shí)，用Phl P變應(yīng)原提取物攻擊小鼠，并且反之亦然用OVA作為攻擊變應(yīng)原。
[0090]預(yù)防性鼠模型的另一種實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)在實(shí)施例3和6中采用，目的在于證實(shí)氣道炎癥的旁觀者抑制，并且因此當(dāng)評(píng)估臨床有關(guān)參數(shù)如肺中的嗜酸性粒細(xì)胞部分和氣道高反應(yīng)性時(shí)，證實(shí)臨床有關(guān)免疫應(yīng)答的旁觀者抑制。在這個(gè)模型中，在預(yù)防性SLIT處理后的1.p.注射可以視為致敏步驟，因?yàn)樗S后為用在1.P.致敏步驟時(shí)使用的相同變應(yīng)原的鼻內(nèi)攻擊。鼻內(nèi)攻擊的另外步驟僅作用于誘導(dǎo)與變應(yīng)性哮喘和鼻炎臨床有關(guān)的氣道炎癥。
[0091]為了研究旁觀者抑制，在1.P.注射時(shí)用變應(yīng)原和無(wú)關(guān)抗原攻擊一組小鼠。如果與用安慰劑(緩沖液)舌下處理的小鼠相比較，小鼠顯示減少的嗜酸性粒細(xì)胞和/或減少的氣道高反應(yīng)性，那么在用無(wú)關(guān)抗原舌下處理的小鼠中獲得旁觀者抑制。
[0092]治療性模型鼠模型的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)在實(shí)施例4和5中使用。小鼠首先通過(guò)1.p.注射對(duì)變應(yīng)原致敏且隨后通過(guò)用無(wú)關(guān)抗原的舌下免疫療法處理。為了研究臨床有關(guān)免疫應(yīng)答的旁觀者抑制，小鼠隨后通過(guò)單獨(dú)或連同無(wú)關(guān)抗原一起的變應(yīng)原的鼻內(nèi)滴注進(jìn)行攻擊，目的在于發(fā)展氣道炎癥，如可以通過(guò)肺中增加的嗜酸性粒細(xì)胞部分，增加的氣道高反應(yīng)性或增加的噴嚏(變應(yīng)性哮喘和鼻炎的所有有關(guān)臨床癥狀)觀察到的。如果與用安慰劑(緩沖液)舌下處理的小鼠相比較，小鼠顯示減少的嗜酸性粒細(xì)胞和/或減少的氣道高反應(yīng)性或噴嚏，那么在用無(wú)關(guān)抗原舌下處理的小鼠中獲得旁觀者抑制。
[0093]本文使用的鼠模型是在研究特異性變應(yīng)原免疫療法領(lǐng)域中使用的眾所周知的方法(J Brimnes 等人，Clinical and Experimental Allergy37,488-497, 2007),并且是合理預(yù)測(cè)具有與本文使用的鼠模型中呈現(xiàn)的相同免疫學(xué)和臨床讀出的人治療中的功效的模型。值得注意的是，鼠模型呈現(xiàn)與人變應(yīng)性鼻炎和哮喘相關(guān)的許多臨床和免疫學(xué)特征，包括噴嚏、增加的氣道高反應(yīng)性、嗜酸性粒細(xì)胞注入以及局部和全身升高水平的IL-5和抗原特異性IgE(J Brimnes等人2 007的第489頁(yè))。Brimnes等人2007的鼠模型的有效性已在其中出現(xiàn)Brimnes文章的出版物社論中證實(shí),參考"New allergy intervention strategies:hitting the mucosal road" ,U Wiederrnann等人，Clinical and Experimental Allergy37，473-475，2007。
[0094]本文呈現(xiàn)的結(jié)果可以概括如下:圖2A和3A分別顯示了在使用OVA作為“觸發(fā)變應(yīng)原”和Phl P作為無(wú)關(guān)抗原的預(yù)防性鼠模型中的T細(xì)胞增殖和Th2細(xì)胞因子11-4生成的旁觀者抑制。圖4A顯示了在使用Phl P提取物作為“觸發(fā)變應(yīng)原”和OVA作為無(wú)關(guān)抗原的預(yù)防性鼠模型中的T細(xì)胞增殖的旁觀者抑制。圖5A和B都顯示了在用無(wú)關(guān)抗原舌下處理的小鼠對(duì)比用無(wú)關(guān)抗原口服處理的小鼠中的T細(xì)胞增殖速率的改善旁觀者抑制。在A和B之間的差異是在再刺激脾T細(xì)胞中使用的OVA劑量。圖8A、C和E分別顯示了在使用OVA作為“觸發(fā)變應(yīng)原”和Phl P提取物作為無(wú)關(guān)抗原的預(yù)防性鼠模型中的氣道高反應(yīng)性、嗜酸性粒細(xì)胞注入和T細(xì)胞增殖速率的旁觀者抑制。圖10AU1A和12A顯示了在使用OVA作為“觸發(fā)”變應(yīng)原和Phl P提取物作為無(wú)關(guān)抗原的治療鼠模型中的嗜酸性粒細(xì)胞注入、IL-5細(xì)胞因子水平和氣道高應(yīng)答性的旁觀者抑制。圖14A、15A和16分別顯示了在使用“Phi p提取物”作為“觸發(fā)”變應(yīng)原和OVA作為無(wú)關(guān)抗原的治療鼠模型中，就噴嚏數(shù)目、嗜酸性粒細(xì)胞注入和IL-5細(xì)胞因子水平而言的旁觀者抑制。圖18A、B和C分別顯示了在使用OVA作為“觸發(fā)變應(yīng)原”和Phl P提取物作為無(wú)關(guān)抗原的預(yù)防性鼠模型中的氣道高應(yīng)答性、BAL中的嗜酸性粒細(xì)胞注入和T細(xì)胞增殖速率的旁觀者抑制。圖19A和B分別顯示了在使用OVA作為“觸發(fā)變應(yīng)原”和Phl P 5 (單一抗原)作為無(wú)關(guān)抗原的預(yù)防性鼠模型中的BAL中的嗜酸性粒細(xì)胞注入和T細(xì)胞增殖速率的旁觀者抑制。
[0095]如可以注意到的，僅在其中用“觸發(fā)變應(yīng)原”攻擊時(shí)小鼠還用無(wú)關(guān)抗原攻擊才可以證實(shí)旁觀者抑制。因此，圖2B、3B、8B、8D、8F、10B、11B、12B、14B^P 15B不顯示旁觀者抑制，因?yàn)檫@些圖涉及僅用“觸發(fā)”變應(yīng)原攻擊的小鼠。還可以注意到通常定義為變應(yīng)原(Phi p5或Phl P提取物)的抗原在本文中作為示例性無(wú)關(guān)抗原呈現(xiàn)。然而，在小鼠未對(duì)這些變應(yīng)原致敏，但在其中Phl P 5或Phl P提取物用作無(wú)關(guān)抗原的實(shí)驗(yàn)中對(duì)OVA致敏的意義上，此類(lèi)變應(yīng)原仍是示例性無(wú)關(guān)抗原。
[0096]因此，本發(fā)明人已提供了指向與“觸發(fā)”變應(yīng)原無(wú)關(guān)的抗原能夠提供超敏性免疫應(yīng)答例如氣道炎癥的旁觀者抑制的事實(shí)的眾多數(shù)據(jù)。此外，本文提供的眾多數(shù)據(jù)指出旁觀者抑制還可通過(guò)使用其他仍未測(cè)試的無(wú)關(guān)抗原達(dá)到，并且旁觀者抑制還可以就胃腸道(食物過(guò)敏)或皮膚(特應(yīng)性皮炎或接觸性皮炎)的超敏性免疫應(yīng)答而言加以證實(shí)。通過(guò)飲食變應(yīng)原如花生、乳、蛋或大豆變應(yīng)原觸發(fā)的超敏性免疫應(yīng)答的旁觀者抑制可以使用實(shí)施例8中概述的鼠模型進(jìn)行研究，并且通過(guò)與接觸性皮炎或特應(yīng)性皮炎相關(guān)的變應(yīng)原觸發(fā)的超敏性免疫應(yīng)答的旁觀者抑制可以使用實(shí)施例9中概述的鼠模型進(jìn)行研究。
[0097]無(wú)關(guān)抗原和來(lái)源材料
[0098]如所述的，本發(fā)明的用途和方法包含與在個(gè)體中觸發(fā)超敏性應(yīng)答的變應(yīng)原(即一種或多種變應(yīng)原)無(wú)關(guān)的抗原的施用，并且其中相同抗原可得自或可衍生自包含變應(yīng)原的來(lái)源材料。
[0099]原則上，來(lái)源材料中存在的任何抗原都可以作為本發(fā)明的無(wú)關(guān)抗原的候選物，只要無(wú)關(guān)抗原不同且獨(dú)特于在需要治療的特定個(gè)體中觸發(fā)超敏性免疫應(yīng)答的一種或多種變應(yīng)原。因此，本發(fā)明的無(wú)關(guān)抗原可以通過(guò)測(cè)定無(wú)關(guān)抗原至少在可檢測(cè)水平上是能夠還是不能結(jié)合得自待治療個(gè)體的IgE抗體例如血清IgE抗體進(jìn)行鑒定。備選地和特別在涉及預(yù)防性治療的實(shí)施方案中，可以測(cè)定來(lái)源材料的無(wú)關(guān)抗原至少在可檢測(cè)水平上是能夠還是不能結(jié)合得自個(gè)體組的IgE抗體例如血清IgE抗體,所述個(gè)體組具有針對(duì)預(yù)先選擇的目的來(lái)源材料例如草花粉的變應(yīng)原的IgE抗體例如特異性血清IgE抗體。
[0100]因此，在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，在抗原至少在可檢測(cè)水平上不能結(jié)合得自需要待治療的個(gè)體的IgE抗體例如血清IgE抗體的意義上，抗原與來(lái)源材料的“觸發(fā)”變應(yīng)原無(wú)關(guān)。在本發(fā)明的其他實(shí)施方案中，在無(wú)關(guān)抗原至少在可檢測(cè)水平上不能結(jié)合得自具有針對(duì)變應(yīng)原的特異性抗體的個(gè)體組的IgE抗體例如血清IgE抗體的意義上，抗原與“觸發(fā)”變應(yīng)原無(wú)關(guān)。其中相同無(wú)關(guān)抗原可以用于治療有此需要的幾個(gè)個(gè)體也是真實(shí)的。
[0101]因此，在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，在抗原至少在可檢測(cè)水平上不能結(jié)合得自具有針對(duì)所述變應(yīng)原的特異性IgE抗體例如血清IgE抗體的個(gè)體組的IgE抗體例如血清抗體的意義上，抗原與“觸發(fā)”變應(yīng)原無(wú)關(guān)。
[0102]針對(duì)變應(yīng)原的特異性IgE抗體可以通過(guò)本領(lǐng)域眾所周知的方法進(jìn)行測(cè)試，例如通過(guò)使用其為檢測(cè)針對(duì)可疑或已知變應(yīng)原的特異性IgE抗體的放射性免疫測(cè)定法測(cè)試的RAST測(cè)試。在此類(lèi)測(cè)試中，可疑變應(yīng)原與不可溶材料結(jié)合并且加入患者的血清。如果血清含有針對(duì)變應(yīng)原的抗體，那么這些抗體將與變應(yīng)原結(jié)合。加入放射性標(biāo)記的抗人IgE抗體，其中它與已結(jié)合至不溶性材料的那些IgE抗體結(jié)合。將未結(jié)合的抗人IgE抗體洗掉。放射性的量與關(guān)于變應(yīng)原的血清IgE成比例。近年來(lái),更優(yōu)良的測(cè)試命名為1mmunoCAP SpecificIgE血液測(cè)試，其在文獻(xiàn)中也可以描述為:CAP RAST, CAP FEIA (熒光酶聯(lián)免疫測(cè)定法)和Pharmacia CAP。此類(lèi)測(cè)試的定量檢測(cè)極限可以低至約0.lkU/Ι。對(duì)于在本發(fā)明的背景中的使用，當(dāng)使用ImmunoCAP⑧Specific IgE血液測(cè)試或可比較測(cè)試時(shí),定量檢測(cè)極限可以低于lkU/Ι、例如低于0.5kU/l、例如低于0.3kU/l。
[0103]優(yōu)選地，在需要治療的個(gè)體和/或個(gè)體組對(duì)于能夠結(jié)合抗原的特異性IgE抗體例如血清IgE抗體測(cè)試陰性的意義上，抗原與所述變應(yīng)原無(wú)關(guān)。換言之，IgE抗體在可定量水平上至少不是可檢測(cè)的或至少不存在的。
[0104]顯而易見(jiàn)的是，在抗原不能在需要治療的個(gè)體和/或個(gè)體組中誘導(dǎo)超敏性免疫反應(yīng)的意義上，抗原還可以不同于變應(yīng)原。像這樣，在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，在用多個(gè)濃度的抗原進(jìn)行皮膚點(diǎn)刺測(cè)試后，抗原不能在需要治療的個(gè)體和/或個(gè)體組中起始直接皮膚反應(yīng)的意義上，抗原與變應(yīng)原無(wú)關(guān)。
[0105]還在本 發(fā)明的再其他進(jìn)一步實(shí)施方案中，在抗原不能在使用來(lái)自待治療個(gè)體或個(gè)體組的血液的體外嗜堿性粒細(xì)胞/肥大細(xì)胞測(cè)定法中誘導(dǎo)組胺釋放的意義上，抗原與變應(yīng)原無(wú)關(guān)。
[0106]如所述的，在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，抗原與通過(guò)得自個(gè)體組而不是待治療個(gè)體的IgE抗體定義的變應(yīng)原無(wú)關(guān)。此類(lèi)組的代表量可以改變。盡管預(yù)料個(gè)體組由至少4個(gè)個(gè)體，例如至少5、10、15、20、30、40、50個(gè)或至少100個(gè)個(gè)體的個(gè)體數(shù)目組成。當(dāng)希望選擇抗原用于在更大的抗體組治療中使用時(shí)，抗原可以不同于患者組具有針對(duì)其產(chǎn)生的特異性IgE抗體的所有致敏變應(yīng)原或其交叉反應(yīng)變應(yīng)原。此處，它可以涉及測(cè)試至少30個(gè)患者、更優(yōu)選40、甚至更優(yōu)選50個(gè)個(gè)體的患者組。因此，在本發(fā)明的有利實(shí)施方案中，個(gè)體組具有在30-1000個(gè)體、例如30-500、例如30-400、例如30-300、例如30-250、例如30-100范圍中的個(gè)體數(shù)目。
[0107]此外，無(wú)關(guān)抗原可以通過(guò)測(cè)定抗原是否具有與變應(yīng)原有關(guān)的獨(dú)特抗原決定簇進(jìn)行測(cè)定，例如與所討論的變應(yīng)原共享B細(xì)胞和/或T細(xì)胞表位，包括構(gòu)象表位和線性表位。因此，在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，在抗原與所述變應(yīng)原構(gòu)象不共享任何B細(xì)胞或T細(xì)胞表位的意義上，抗原與所述變應(yīng)原無(wú)關(guān)。根據(jù)本發(fā)明已知的方法，例如蛋白質(zhì)微陣列、ELISP0T或ELISA技術(shù)等，表位可以進(jìn)行“作圖”，鑒定且表征能夠由免疫系統(tǒng)識(shí)別的最小分子結(jié)構(gòu)的過(guò)程。在一些實(shí)施方案中，與MHC II類(lèi)分子結(jié)合的T細(xì)胞表位使用四聚體指導(dǎo)的表位作圖(TGEM)進(jìn)行作圖。參見(jiàn)給予Kwok等人的美國(guó)專(zhuān)利號(hào)7，094，555，其通過(guò)引用整體合并入本文。表位還可以基于計(jì)算機(jī)建模例如ΤΕΡΙΤ0ΡΕ程序進(jìn)行預(yù)測(cè)。參見(jiàn)例如，Kwok等人，Trends in Immunology,2001,22 (11):583_588。
[0108]因此，在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，無(wú)關(guān)抗原具有這樣的氨基酸序列，其與變應(yīng)原的氨基酸序列具有小于70%同一性，優(yōu)選小于65、60，例如小于65、小于60%、小于55%、例如小于50%、例如小于45%、例如小于40%同一性、例如小于30%、例如小于25%、例如小于20%同一I"生。
[0109]此外，用于在本發(fā)明中使用的無(wú)關(guān)抗原可以優(yōu)選不例如必須不結(jié)合得自待治療個(gè)體的IgE抗體，例如血清IgE抗體。
[0110]此外，無(wú)關(guān)抗原至少在可檢測(cè)水平不結(jié)合在用預(yù)先選擇的來(lái)源材料的一種或多種或所有變應(yīng)原免疫接種動(dòng)物后產(chǎn)生的IgG抗體，例如兔抗IgG。
[0111]根據(jù)本發(fā)明，無(wú)關(guān)抗原是在包含能夠在需要治療的個(gè)體或個(gè)體組中觸發(fā)超敏性免疫應(yīng)答的一種或多種變應(yīng)原的來(lái)源材料中發(fā)現(xiàn)的抗原，所述個(gè)體組具有針對(duì)預(yù)先選擇的來(lái)源材料的一種或多種變應(yīng)原的特異性IgE抗體例如血清IgE抗體。然而，設(shè)想無(wú)關(guān)抗原無(wú)需完全等同于在變應(yīng)原來(lái)源材料中發(fā)現(xiàn)的抗原。因此，本發(fā)明的無(wú)關(guān)抗原可以或多或少基本上等同于例如特別是基本上等同于在來(lái)源材料中選擇/檢測(cè)的原始無(wú)關(guān)抗原。例如，無(wú)關(guān)抗原可以是最初檢測(cè)/選擇的無(wú)關(guān)抗原的同源抗原。因此，在本發(fā)明的有利實(shí)施方案中，無(wú)關(guān)抗原是在所討論的來(lái)源材料中存在的抗原或其同源抗原，例如其變體。換言之，抗原是可得自或可衍生自來(lái)源材料的原始抗原的變體。
[0112]優(yōu)選地，來(lái)源材料是天然存在的來(lái)源材料如環(huán)境來(lái)源材料(例如花粉、動(dòng)物皮毛、毒液和乳膠)或飲食來(lái)源材料(例如堅(jiān)果和谷物)。應(yīng)當(dāng)理解在無(wú)關(guān)抗原或其同源抗原從包含“觸發(fā)”變應(yīng)原的來(lái)源材料中分離或備選地從包含相同無(wú)關(guān)抗原或其同源抗原的另一個(gè)來(lái)源材料中分離的意義上，本發(fā)明的無(wú)關(guān)抗原可得自來(lái)源材料。因此，在一些實(shí)施方案中，抗原可得自或可衍生自各自含有相同無(wú)關(guān)抗原的超過(guò)一個(gè)來(lái)源材料。另外，備選地，如來(lái)源材料中存在/發(fā)現(xiàn)的無(wú)關(guān)抗原借助于化學(xué)和/或生物學(xué)方法例如根據(jù)蛋白質(zhì)領(lǐng)域眾所周知的方法或適合于生成蛋白質(zhì)性質(zhì)抗原的其他方法通過(guò)肽合成和/或重組蛋白質(zhì)技術(shù)再生產(chǎn)。
[0113]在來(lái)源材料中發(fā)現(xiàn)的無(wú)關(guān)抗原可以通過(guò)使用眾所周知的蛋白質(zhì)分離技術(shù)進(jìn)行鑒定，記住蛋白質(zhì)容易變性并且三維結(jié)構(gòu)容易喪失。首先，應(yīng)鑒定包含變應(yīng)原的來(lái)源材料。隨后可以對(duì)來(lái)源材料實(shí)施優(yōu)選其 中集中于分離水溶性無(wú)關(guān)抗原的多種提取方案。例如，無(wú)關(guān)抗原可以從主要包含含水提取溶劑的來(lái)源材料中提取。換言之，無(wú)關(guān)抗原存在于來(lái)源材料的含水提取餾分中，例如在色譜提取和純化過(guò)程中在含水提取溶劑中洗脫。脂質(zhì)提取溶劑也可以用于使來(lái)源材料脫脂或去除不需要的物質(zhì)的目的?？梢詫?duì)來(lái)自提取程序的多個(gè)餾分實(shí)施適合于檢測(cè)無(wú)關(guān)抗原的方法。交叉放射性免疫電泳(CRIE)是用于這個(gè)目的的合適方法。簡(jiǎn)言之，用于提供無(wú)關(guān)抗原的合適方法是提供來(lái)源材料例如花粉的水溶性蛋白質(zhì)提取物，其隨后通過(guò)電泳分離，隨后為通過(guò)含有針對(duì)所討論的水溶性蛋白質(zhì)提取物產(chǎn)生的IgG抗體的凝膠的另一次電泳。IgG抗體可以通過(guò)免疫接種兔產(chǎn)生。所得到的抗體:抗原復(fù)合物(Ab:Ag復(fù)合物)隨后可以通過(guò)考馬斯藍(lán)染色顯現(xiàn)，或與來(lái)自花粉致敏個(gè)體的血清隨后為抗人IgE抗體一起溫育，以便顯現(xiàn)花粉提取物的變應(yīng)原。不由來(lái)自患者血清的IgE抗體結(jié)合的抗原視為無(wú)關(guān)抗原的候選物。
[0114]本文實(shí)施例7涉及在三個(gè)不同來(lái)源材料中，即草花粉和房塵螨的兩個(gè)不同物種中的無(wú)關(guān)抗原的檢測(cè)。如注意到的，幾個(gè)候選物可以借助于上文概述的程序進(jìn)行檢測(cè)。
[0115]還應(yīng)當(dāng)理解當(dāng)相同無(wú)關(guān)抗原在不同來(lái)源材料中發(fā)現(xiàn)時(shí)，無(wú)關(guān)抗原可在通過(guò)暴露于超過(guò)一個(gè)來(lái)源材料中存在的變應(yīng)原觸發(fā)的超敏性免疫反應(yīng)的治療中使用。因此，有利地，無(wú)關(guān)抗原選自在多個(gè)來(lái)源材料中通常發(fā)現(xiàn)的無(wú)關(guān)抗原中。例如，當(dāng)相同無(wú)關(guān)抗原在不同屬的花粉例如梯牧草屬(Phleum)和黑麥草屬(Lolium)的草花粉中發(fā)現(xiàn)時(shí),無(wú)關(guān)抗原有利地選自在梯牧草屬和黑麥草屬的草花粉中檢測(cè)的共同無(wú)關(guān)抗原。此外，當(dāng)無(wú)關(guān)抗原包括變體例如其同源抗原存在于草花粉物種以及樺木花粉物種中時(shí)，無(wú)關(guān)抗原有利地選自存在于草花粉物種和樺木花粉物種中的共同無(wú)關(guān)抗原。
[0116]相應(yīng)地，在本發(fā)明的再進(jìn)一步有利的實(shí)施方案中，無(wú)關(guān)抗原可得自或可衍生自各自含有相同無(wú)關(guān)抗原或基本上相同的無(wú)關(guān)抗原的超過(guò)一個(gè)來(lái)源材料。
[0117]例如，無(wú)關(guān)抗原可以從草花粉中分離或衍生，但在通過(guò)樺木花粉的一種或多種變應(yīng)原觸發(fā)的超敏性免疫反應(yīng)的治療中使用。
[0118]如所述的，無(wú)關(guān)抗原可以基本上等同于最初在變應(yīng)原來(lái)源材料中檢測(cè)的那種，例如無(wú)關(guān)抗原相對(duì)于最初發(fā)現(xiàn)的無(wú)關(guān)抗原進(jìn)行輕微修飾。例如，最初發(fā)現(xiàn)的抗原在最初檢測(cè)的無(wú)關(guān)抗原的分離操作前、過(guò)程中或后進(jìn)行輕微修飾。更具體而言，最初檢測(cè)的抗原在化學(xué)和/或生物再生產(chǎn)過(guò)程中進(jìn)行輕微修飾。在本文背景中的單詞“輕微修飾”意指修飾的抗原與最初檢測(cè)的無(wú)關(guān)抗原基本上相同。至少，應(yīng)當(dāng)理解無(wú)關(guān)抗原可以修飾至其中仍達(dá)到超敏性免疫應(yīng)答的旁觀者抑制的程度。
[0119]因此，在無(wú)關(guān)抗原基本上等同于在來(lái)源材料中發(fā)現(xiàn)的無(wú)關(guān)抗原但進(jìn)行輕微修飾的意義上，本發(fā)明的無(wú)關(guān)抗原被說(shuō)成可衍生自包含“觸發(fā)”變應(yīng)原的來(lái)源材料。換言之，無(wú)關(guān)抗原是最初無(wú)關(guān)抗原的抗原變體，例如最初無(wú)關(guān)抗原的同源抗原。
[0120]例如，最初檢測(cè)的抗原是化學(xué)修飾或生物修飾的，以便修飾其可溶性性質(zhì)、生物利用度性質(zhì)或穩(wěn)定性。例子是具有化學(xué)修飾的抗原變體，例如無(wú)關(guān)抗原的N末端或巰基的N或O聯(lián)糖基化或衍生化。其他例子是例如通過(guò)翻譯后修飾進(jìn)行生物學(xué)修飾的抗原變體，例如:糖基化、乙?；?、烷基化(甲基化、乙基化)、生物素化、谷氨?；?、甘氨?；?、異戊烯化、酯化、phosphopantetheinylation、磷酸化、硫酸化、硒酸化和C末端酰胺化。
[0121]設(shè)想最初無(wú)關(guān)抗原的抗原變體具有氨基酸鏈長(zhǎng)，其具有相對(duì)于最初發(fā)現(xiàn)的無(wú)關(guān)抗原在50%-150%范圍中、例如在70%-130%范圍中的氨基酸數(shù)目，例如優(yōu)選相對(duì)于最初發(fā)現(xiàn)的無(wú)關(guān)抗原在75%-125%范圍中、例如甚至更優(yōu)選在80%-120%范圍中、例如另外更優(yōu)選在85%-115%范圍中。另外更優(yōu)選地，抗原變體具有相對(duì)于最初發(fā)現(xiàn)的無(wú)關(guān)抗原在90%-110%、例如95%-105%、例如98%-102%范圍中的氨基酸數(shù)目。
[0122]術(shù)語(yǔ)“同源物抗原”或“抗原變體”意欲包括與最初抗原具有顯著同源性或同一性的抗原。顯著同源性或同一性意指與最初抗原的氨基酸序列至少50百分比、55百分比、60百分比、65百分比、70百分比、75百分比、80百分比、85百分比、90百分比、95百分比、98百分比和/或100百分比同源性或同一性。此類(lèi)同源物還可以通過(guò)在核苷酸序列水平具有顯著同一性進(jìn)行鑒定(即與另一種核苷酸序列至少50百分比、55百分比、60百分比、65百分比、70百分比、75百分比、80百分比、85百分比、90百分比、95百分比、98百分比和/或100百分比同一性)。
[0123]最初發(fā)現(xiàn)/分離的無(wú)關(guān)抗原的示例性蛋白質(zhì)變體可以是置換變體、缺失變體、復(fù)制變體、插入變體、插入缺失變體或移碼變體或任何其他合適變體。
[0124]記住無(wú)關(guān)抗原的抗原變體例如同源抗原可以基本上等同于最初檢測(cè)/分離的無(wú)關(guān)抗原，預(yù)料在一些實(shí)施方案中，在最初發(fā)現(xiàn)/分離的無(wú)關(guān)抗原的氨基酸序列中僅有限數(shù)目的氨基酸被缺失、置換、添加或衍生。例如，可以預(yù)料最初檢測(cè)/分離的無(wú)關(guān)抗原的氨基酸序列的小于20，例如小于15、10、8、6、5、4或3個(gè)氨基酸可以由另一個(gè)氨基酸置換。此外，小于20,例如小于15、10、8、6、5、4或3個(gè)氨基酸可以加入最初檢測(cè)/分離的無(wú)關(guān)抗原的氨基酸序列中，或從最初檢測(cè)/分離的無(wú)關(guān)抗原的氨基酸序列中缺失。此外，預(yù)料可以對(duì)最初檢測(cè)/分離的無(wú)關(guān)抗原的小于15、10、8、6、5、4或3個(gè)氨基酸實(shí)施衍生化,例如糖基化、乙酰化、烷基化(甲基化、乙基化)、生物素化、谷氨?；?、甘氨?；愇煜┗?、酯化、phosphopantetheinylation、磷酸化、硫酸化、硒酸化和C末端酰胺化。
[0125]更具體而言，在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，抗原變體例如同源變體具有實(shí)施置換、缺失、復(fù)制、插入或其混合的最初檢測(cè)的無(wú)關(guān)抗原的不超過(guò)30%氨基酸。更優(yōu)選地，對(duì)最初檢測(cè)的無(wú)關(guān)抗原的不超過(guò)25%、例如甚至更優(yōu)選不超過(guò)20%、例如不超過(guò)15%、例如不超過(guò)10%、例如不超過(guò)5%的氨基酸實(shí)施置換、缺失、復(fù)制、插入或其混合。
[0126]還預(yù)料對(duì)最初檢測(cè)/分離的無(wú)關(guān)抗原的小于20%、例如小于15%、小于10、8、6、5、4或3%氨基酸實(shí)施衍生化，例如糖基化、乙酰化、烷基化(甲基化、乙基化)、生物素化、谷氨酰化、甘氨酰化、異戍烯化、酯化、phosphopantetheinylation、磷酸化、硫酸化、硒酸化和C末端酰胺化。
[0127]此外，同源抗原或抗原變體在一些實(shí)施方案中可以指與最初檢測(cè)/分離的無(wú)關(guān)抗原具有高氨基酸序列相似性的抗原，例如具有相似的蛋白質(zhì)折疊。例如，氨基酸序列同一性百分比很高，并且可以通過(guò)在比較窗上比較兩個(gè)比對(duì)的氨基酸序列優(yōu)選比較全長(zhǎng)氨基酸序列進(jìn)行測(cè)定，其中無(wú)關(guān)抗原的變體蛋白質(zhì)可以包含與參考序列(最初檢測(cè)/分離的無(wú)關(guān)抗原(其不包含添加或缺失)相比較的添加或缺失(例如缺口或突出端)用于兩個(gè)序列的最佳比對(duì)。百分比同一性通過(guò)下述進(jìn)行計(jì)算:測(cè)定在其上等同氨基酸殘基在兩個(gè)序列中出現(xiàn)的位置數(shù)目，以獲得匹配位置數(shù)目，將匹配位置數(shù)目除以比較窗中的氨基酸總數(shù)目，并且將結(jié)果乘以100，以獲得序列同一性百分比。用于比較的序列最佳比對(duì)可以通過(guò)下述進(jìn)行:Smith 和 Waterman Add.APL.Math.2:482 (1981)的局部同源性算法、Needleman 和 WunschJ.Mol.Biol.48:443 (1970)的同源性比對(duì)算法、Pearson 和 Lipman Proc.Natl.Acad Sc1.(USA)85:2444 (1988)的相似性搜索方法、這些算法的計(jì)算機(jī)化實(shí)現(xiàn)(Wisconsin GeneticsSoftware Package,Genetics Computer Group (GCG), 575 Science Dr.,Madison,ffis.中的GAP、BESTFIT、B LAST、PASTA和TFASTA)或檢查?？紤]到兩個(gè)序列已鑒定用于比較，GAP和BESTFIT優(yōu)選用于測(cè)定其最佳比對(duì)。一般地，使用關(guān)于缺口權(quán)5.00和缺口權(quán)長(zhǎng)0.30的缺省值。
[0128]術(shù)語(yǔ)在變體抗原(同源抗原)和最初檢測(cè)/分離的無(wú)關(guān)抗原之間的“高氨基酸序列同一性”指具有這樣的氨基酸序列的變體抗原，與最初檢測(cè)/分離的抗原相比較，所述氨基酸序列具有至少70百分比，例如至少75百分比、例如至少80百分比序列同一性或同源性、優(yōu)選至少85百分比、更優(yōu)選至少90百分比和最優(yōu)選至少95百分比，甚至更優(yōu)選至少96百分比、97百分比、98百分比或99百分比序列同一性或同源性。
[0129]備選表達(dá)地，無(wú)關(guān)抗原是蛋白質(zhì)變體，例如同源抗原，與最初檢測(cè)/分離的抗原相比較，其具有至少70百分比氨基酸序列同源性，例如至少75百分比、例如至少80百分比序列同一性或同源性、優(yōu)選至少85百分比、更優(yōu)選至少90百分比和最優(yōu)選至少95百分比，甚至更優(yōu)選至少96百分比、97百分比、98百分比或99百分比序列同一性。
[0130]在本發(fā)明的目前有利的實(shí)施方案中，無(wú)關(guān)抗原等同于其天然存在的形式，包括其鹽及其衍生物。在本發(fā)明的另外目前有利的實(shí)施方案中，無(wú)關(guān)抗原是其同源抗原，具有在50%-150%范圍中例如在70%-130%范圍中的氨基酸鏈長(zhǎng)，和相對(duì)于最初發(fā)現(xiàn)的無(wú)關(guān)抗原(如分離或如檢測(cè)的)至少70百分比序列同一性或同源性，例如至少80百分比、例如至少85百分比、例如至少90百分比序列同一性。
[0131]在本發(fā)明的更有利的實(shí)施方案中，無(wú)關(guān)抗原是變體抗原，例如其同源抗原，相對(duì)于最初發(fā)現(xiàn)的無(wú)關(guān)抗原(如分離或如檢測(cè)的)具有在80%-120%范圍中的氨基酸鏈長(zhǎng)和至少70百分比序列同一性或同源性，例如至少80百分比、例如至少85百分比、例如至少90百分比序列同一性。
[0132]在本發(fā)明的另外更有利的實(shí)施方案中，無(wú)關(guān)抗原是變體抗原，例如其同源抗原，相對(duì)于最初發(fā)現(xiàn)的無(wú)關(guān)抗原(如分離或如檢測(cè)的)具有在90%-110%范圍中的氨基酸鏈長(zhǎng)和至少70百分比序列同一性，例如至少80百分比、例如至少85百分比、例如至少90百分比序列同一性或同源性。
[0133]在本發(fā)明的另外更有利的實(shí)施方案中，無(wú)關(guān)抗原是變體抗原，例如其同源抗原，相對(duì)于最初發(fā)現(xiàn)的無(wú)關(guān)抗原(如分離或如檢測(cè)的)具有在95%-105%范圍中的氨基酸鏈長(zhǎng)和至少70百分比序列同一性或同源性，例如至少80百分比、例如至少85百分比、例如至少90百分比、例如至少95百分比序列同一性或同源性。
[0134]應(yīng)當(dāng)理解在本發(fā)明的所有有利實(shí)施方案中，抗原變體例如同源變體具有實(shí)施置換、缺失、復(fù)制、插入或其混合的最初檢測(cè)的無(wú)關(guān)抗原的不超過(guò)30%氨基酸。更優(yōu)選地，對(duì)最初檢測(cè)的無(wú)關(guān)抗原的不超過(guò)25%、例如甚至更優(yōu)選不超過(guò)20%、例如不超過(guò)15%、例如不超過(guò)10%、例如不超過(guò)5%的氨基酸實(shí)施置換、缺失、復(fù)制、插入或其混合。
[0135]作為蛋白質(zhì)性 質(zhì)抗原，無(wú)關(guān)抗原固有地具有免疫原性性質(zhì)，并且由個(gè)體的免疫系統(tǒng)識(shí)別為外源的。因此， 取決于暴露/施用途徑，無(wú)關(guān)抗原能夠誘導(dǎo)能夠特異性結(jié)合無(wú)關(guān)抗原的特異性IgG抗體,例如IgG4或IgG1抗體、IgM或IgA抗體。
[0136]無(wú)關(guān)抗原天生 是蛋白質(zhì)，包括糖蛋白、脂蛋白及其翻譯后衍生物例如磷蛋白。無(wú)關(guān)抗原還可以作為免疫原性肽提供，包括糖肽、脂肽及其翻譯后衍生物例如磷肽，條件是這種肽與變應(yīng)原的肽片段不等同或同源。
[0137]此外，在本發(fā)明的更優(yōu)選實(shí)施方案中，無(wú)關(guān)抗原是水溶性抗原。在本發(fā)明的另外更有利的實(shí)施方案中，在使來(lái)源材料暴露于生物學(xué)液體如襯里呼吸道粘膜或胃腸道的液體，例如鼻分泌物、唾液、肺分泌物或腸液后，無(wú)關(guān)抗原是與來(lái)源材料的變應(yīng)原共洗脫/共提取的抗原。另外，在使來(lái)源材料懸浮/溶解于具有反映生物學(xué)液體的組成的水溶液中后，例如具有在6 - 8范圍中，例如特別是在6.5-7.5范圍中的pH的水溶液，任選伴隨鹽水的存在和/或有關(guān)酶的存在，無(wú)關(guān)抗原優(yōu)選與來(lái)源材料的變應(yīng)原共洗脫/共提取的抗原。例如，在本發(fā)明的有利實(shí)施方案中，在對(duì)來(lái)源材料實(shí)施具有在6 - 8范圍中優(yōu)選在6.5-7.5范圍中的pH的含水鹽水溶液不超過(guò)60分鐘的時(shí)期，例如優(yōu)選不超過(guò)45、30、20、15、10或6分鐘后，抗原選自能夠與變應(yīng)原共提取的抗原中。
[0138]根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明的抗原與觸發(fā)超敏性免疫應(yīng)答的變應(yīng)原無(wú)關(guān)。一般地，并非來(lái)源材料的所有變應(yīng)原都能夠觸發(fā)超敏性免疫應(yīng)答。通常，僅涉及主要變應(yīng)原。換言之，在本發(fā)明的更有利實(shí)施方案中，本發(fā)明的抗原與存在于來(lái)源材料中的主要變應(yīng)原無(wú)關(guān)。然而，在本發(fā)明的其他有利實(shí)施方案中，抗原與來(lái)源材料的所有變應(yīng)原無(wú)關(guān)，不管其是主要還是次要變應(yīng)原。換言之，無(wú)關(guān)抗原不是變應(yīng)原，例如存在于含變應(yīng)原環(huán)境來(lái)源材料或含變應(yīng)原飲食來(lái)源材料中的變應(yīng)原。[0139]應(yīng)當(dāng)理解特異性來(lái)源材料與觸發(fā)超敏性免疫應(yīng)答的特異性變應(yīng)原連接。因此，本發(fā)明的目前有利實(shí)施方案涉及:
[0140]I)用于治療或預(yù)防性治療在有此需要的個(gè)體中的呼吸道超敏性免疫應(yīng)答的方法，例如用于旁觀者抑制在有此需要的個(gè)體中的呼吸道超敏性免疫應(yīng)答的方法，其中在個(gè)體暴露于包含變應(yīng)原的空氣傳播的環(huán)境來(lái)源材料后，通過(guò)所述變應(yīng)原觸發(fā)免疫應(yīng)答，并且其中:i)抗原與在個(gè)體中觸發(fā)超敏性免疫應(yīng)答的變應(yīng)原無(wú)關(guān)，并且可得自或衍生自所述來(lái)源材料；和ii)抗原以治療有效量施用于所述個(gè)體。
[0141]備選地陳述，實(shí)施方案涉及用于治療或預(yù)防性治療在有此需要的個(gè)體中的呼吸道超敏性免疫應(yīng)答的抗原，例如用于旁觀者抑制在有此需要的個(gè)體中的呼吸道超敏性免疫應(yīng)答的抗原，其中在個(gè)體暴露于包含變應(yīng)原的空氣傳播的環(huán)境來(lái)源材料后，通過(guò)所述變應(yīng)原觸發(fā)免疫應(yīng)答，并且其中:i)抗原與在個(gè)體中觸發(fā)超敏性免疫應(yīng)答的變應(yīng)原無(wú)關(guān)，并且可得自或衍生自所述來(lái)源材料；和ii)抗原以治療有效量施用于所述個(gè)體。
[0142]II)用于治療或預(yù)防性治療在有此需要的個(gè)體中的胃腸道超敏性免疫應(yīng)答的方法，例如用于旁觀者抑制在有此需要的個(gè)體中的胃腸道超敏性免疫應(yīng)答的方法，其中在個(gè)體暴露于包含變應(yīng)原的飲食來(lái)源材料后，通過(guò)所述變應(yīng)原觸發(fā)免疫應(yīng)答，并且其中:i)抗原與在個(gè)體中觸發(fā)超敏性免疫應(yīng)答的變應(yīng)原無(wú)關(guān)，并且可得自或衍生自所述來(lái)源材料；和i i )抗原以治療有效量施用于所述個(gè)體。
[0143]備選地陳述，實(shí)施方案涉及用于治療或預(yù)防性治療在有此需要的個(gè)體中的胃腸道超敏性免疫應(yīng)答的抗原，例如用于旁觀者抑制在有此需要的個(gè)體中的胃腸道超敏性免疫應(yīng)答的抗原，其中在個(gè)體暴露于包含變應(yīng)原的飲食來(lái)源材料后，通過(guò)所述變應(yīng)原觸發(fā)免疫應(yīng)答，并且其中:i)抗原與在個(gè)體中觸發(fā)超敏性免疫應(yīng)答的變應(yīng)原無(wú)關(guān)，并且可得自或衍生自所述來(lái)源材料；和ii)抗原以治療有效量施用于所述個(gè)體。
[0144]III)用于治療或預(yù)防性 治療在有此需要的個(gè)體中的皮膚超敏性免疫應(yīng)答(例如與接觸性皮炎和/或特應(yīng)性皮炎相關(guān)的超敏性免疫應(yīng)答)的方法，例如用于旁觀者抑制在有此需要的個(gè)體中的皮膚超敏性免疫應(yīng)答的方法，其中在個(gè)體暴露于包含變應(yīng)原的環(huán)境來(lái)源材料后，通過(guò)所述變應(yīng)原觸發(fā)免疫應(yīng)答，并且其中:i)抗原與在個(gè)體中觸發(fā)超敏性免疫應(yīng)答的變應(yīng)原無(wú)關(guān)，并且可得自或衍生自所述來(lái)源材料；和ii)抗原以治療有效量施用于所述個(gè)體。
[0145]備選地陳述，實(shí)施方案涉及用于治療或預(yù)防性治療在有此需要的個(gè)體中的皮膚超敏性免疫應(yīng)答(例如與接觸性皮炎和/或特應(yīng)性皮炎相關(guān)的超敏性免疫應(yīng)答)的抗原，例如用于旁觀者抑制在有此需要的個(gè)體中的皮膚超敏性免疫應(yīng)答的抗原，其中在個(gè)體暴露于包含變應(yīng)原的環(huán)境來(lái)源材料后，通過(guò)所述變應(yīng)原觸發(fā)免疫應(yīng)答，并且其中:i)抗原與在個(gè)體中觸發(fā)超敏性免疫應(yīng)答的變應(yīng)原無(wú)關(guān)，并且可得自或衍生自所述來(lái)源材料；和ii)抗原以治療有效量施用于所述個(gè)體。
[0146]含變應(yīng)原環(huán)境來(lái)源材料或含變應(yīng)原飲食來(lái)源材料的一般例子是包含能夠在個(gè)體中觸發(fā)超敏性免疫應(yīng)答的一種或多種變應(yīng)原的環(huán)境來(lái)源材料(包括空氣傳播的環(huán)境來(lái)源材料)或飲食來(lái)源材料，例如衍生自主要分類(lèi)群動(dòng)物界節(jié)肢動(dòng)物門(mén)(Animalia Arthropoda)>動(dòng)物界脊索動(dòng)物門(mén)(Animalia Chordata)、真菌界子囊菌綱(Funghi Ascomycetes)、植物界松柏綱(Plantae Corniferopsida)、植物界百合綱(Plantae Liliopsida)和/或植物界木蘭綱(Plantae Magnoliopsida)的來(lái)源材料。
[0147]更具體而言，在本發(fā)明的有利實(shí)施方案中，來(lái)源材料衍生自包括屬于無(wú)氣門(mén)亞目(Astigmata)、雙翅目(Diptera)、膜翅目(Hymenoptera)、Carminora、奇蹄目(Perissodactyla)、煤食目(Capnodialis);散囊菌目(Eurotialis)、肉座菌目(Hypocreales)、格抱菌目(Pleosporales)、酵母菌目(Saccharomycetes)、松柏目(Corniferales)> 禾本目(Poales)、菊目(Asterales)、山毛棒目(Fagales)、橡膠樹(shù)目(Hevea)、唇形目(Lamiales)和/或山龍眼目(Proteales)的物種的屬。
[0148]因此，在其有利實(shí)施方案中，本發(fā)明的抗原與衍生自以下屬的來(lái)源材料的主要變應(yīng)原或所有變應(yīng)原無(wú)關(guān)，所述屬包括屬于無(wú)氣門(mén)亞目、雙翅目、膜翅目、Carminora、奇蹄目、煤炱目；散囊菌目、肉座菌目、格孢菌目和/或酵母菌目的物種。
[0149]相應(yīng)地，在本發(fā)明的多個(gè)實(shí)施方案中，抗原與至少主要變應(yīng)原無(wú)關(guān)，優(yōu)選在衍生自選自下述的主要分類(lèi)群的環(huán)境來(lái)源材料(包括空氣傳播的環(huán)境來(lái)源材料)或飲食來(lái)源材料中發(fā)現(xiàn)的所有變應(yīng)原無(wú)關(guān):動(dòng)物界節(jié)肢動(dòng)物門(mén)、動(dòng)物界脊索動(dòng)物門(mén)、子囊菌綱、植物界松柏綱、植物界百合綱和植物界木蘭綱。在其另外多個(gè)實(shí)施方案中，抗原與至少主要變應(yīng)原無(wú)關(guān)，優(yōu)選在衍生自屬的環(huán)境來(lái)源材料(包括空氣傳播的環(huán)境來(lái)源材料)或飲食來(lái)源材料中發(fā)現(xiàn)的所有變應(yīng)原無(wú)關(guān)，所述屬屬于選自無(wú)氣門(mén)亞目、雙翅目、膜翅目、Carminora、奇蹄目、煤炱目；散囊菌目、肉座菌目、格孢菌目和酵母菌目的目。
[0150]來(lái)源材料和變應(yīng)原的一般例子在下文給出:
[0151]在本發(fā)明的一個(gè)主要實(shí)施方案中，來(lái)源材料是環(huán)境來(lái)源材料，例如空氣傳播的環(huán)境來(lái)源材料，例如特別是主要分類(lèi)群動(dòng)物界節(jié)肢動(dòng)物門(mén)的螨收獲物(m i t e c r ο P s )和螨糞便，衍生自主要分類(lèi)群動(dòng)物界脊索動(dòng)物門(mén)的毛屑、毛發(fā)、唾液、大便或其他分泌物；衍生自主要分類(lèi)群真菌界子囊菌綱的孢子或顆粒，衍生自主要分類(lèi)群松柏綱的花粉，衍生自主要分類(lèi)群植物界木蘭綱的花 粉，衍生自主要分類(lèi)群植物界百合綱的花粉；衍生自主要分類(lèi)群動(dòng)物界節(jié)肢動(dòng)物門(mén)的毒液或分泌物；衍生自主要分類(lèi)群植物界木蘭綱的樹(shù)的樹(shù)膠或包含此類(lèi)樹(shù)膠的產(chǎn)品。
[0152]另外，在本發(fā)明的一個(gè)主要實(shí)施方案中，來(lái)源材料是飲食飲食來(lái)源材料，例如食物成分或包含此類(lèi)食物成分的產(chǎn)品，特別是主要分類(lèi)群動(dòng)物界節(jié)肢動(dòng)物門(mén)的蝦或含蝦食物；主要分類(lèi)群動(dòng)物界節(jié)肢動(dòng)物門(mén)的龍蝦或含龍蝦食物；衍生自主要分類(lèi)群動(dòng)物界百合科的果實(shí)、豆類(lèi)、谷物或豆，或包含此類(lèi)果實(shí)、豆類(lèi)、谷物和/或豆的食物產(chǎn)品；衍生自主要分類(lèi)群動(dòng)物界木蘭科的果實(shí)、豆類(lèi)、谷物或豆，或包含此類(lèi)果實(shí)、豆類(lèi)、谷物和/或豆的食物產(chǎn)品；來(lái)自主要分類(lèi)群動(dòng)物界木蘭科的堅(jiān)果或含堅(jiān)果食物。
[0153]另外，在本發(fā)明的一個(gè)主要實(shí)施方案中，來(lái)源材料是飲食來(lái)源材料，例如牛乳、含乳食物、雞蛋白、含雞蛋白食物、魚(yú)或含魚(yú)食物。
[0154]衍生自主要分類(lèi)群動(dòng)物界節(jié)肢動(dòng)物門(mén)的收獲物和糞便的示例性來(lái)源材料是衍生自無(wú)氣門(mén)亞目的收獲物和糞便，例如下述屬的倉(cāng)儲(chǔ)螨的收獲物和糞便:螨屬(Acarus)(例如含有至少變應(yīng)原Aca s 13的物種粗腳粉螨(Acarus siro);食甜螨屬(Glycyphagus)(例如含有至少變應(yīng)原Gly d 2的物種家食甜螨(Glycyphagus domesticus));嗜鱗螨屬(Lepidoglyphus)(例如含有至少一種或多種變應(yīng)原 Lep d 2、Lep d 5、Lep d 7、Lep d 10和 Lep d 13 的物種(害鱗嗜螨(Lepidoglyphus destructor));食酪螨屬(Tyrophagus)(例如含有至少一種或多種變應(yīng)原Tyr P 2、Tyr p 3、Tyr p 10、Tyr p 13和Tyr p 24的物種腐食酪螨(Tyrophagus putrescentiae))。
[0155]其另外示例性來(lái)源材料是空氣傳播和/或可吸入顆粒，例如特別是下述屬的房塵螨的收獲物和/或糞便:無(wú)爪螨屬(Blomia)(例如含有至少一種或多種變應(yīng)原Blo t UBlot 2、Blo t 3、Blo t 4、Blo t 5、Blo t 6、Blo t 10、Blo t IKBlo t 12、Blo t 13、Blo t19和Blo t 21 的物種熱帶無(wú)爪螨(Blomia tropicalis)(螨));塵螨屬(Dermatophagoides)(例如含有至少一種或多種變應(yīng)原Der f 1、Der f 2、Der f 3、Der f 6、Der f 7、Der f 10、Derf IUDer f 13、Der f 14^Der f 15、Der f 16^Der f 17、Der f 18 和 Der f 22的物種粉塵螨(美洲房塵螨))；含有至少變應(yīng)原Der m I的微角塵螨(Dermatophagoidesmicroceras)(房塵螨))；含有至少一種或多種變應(yīng)原Der p 1、Der p 2、Der p 3、Der p4、Der p 5、Der p 6、Der p 7、Der p 8、Der p 9、Der p 10、Der p IK Der p 14、Der p
20、Der p 21和Der p 23的屋塵螨(歐洲房塵螨))；嗜霉螨屬(Euroglyphus)(例如含有至少一種或多種變應(yīng)原Eur m 1、Eur m 2、Eur m 3、Eur m 4和Eur m 14的梅氏嗜霉螨(Euroglyphus maynei))。
[0156]其另外示例性來(lái)源材料是空氣傳播和/或可吸入顆粒，例如特別是蜚蠊目(Blattaria)的蟑螂的收獲物和/或糞便，例如由下述屬代表的:小蠊屬(Blatella)(例如含有至少一種或多種變應(yīng)原 Bla g UBla g 2、Bla g 4、Bla g 5、Bla g 6、Bla g 7 和 Blag 8的物種德國(guó)小蠊(Blattella germanica)(德國(guó)蟑螂))；和大蠊屬(Periplaneta)(例如含有至少一種或多種變應(yīng)原Per a 1、Per a 3、Per a 6、Per a 7、Per a 9和Per a 10的物種美洲大蠊(Periplaneta americana)(美國(guó)蟑螂))。
[0157]相應(yīng)地，在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，空氣傳播的環(huán)境來(lái)源材料是選自螨屬、食甜螨屬、嗜鱗螨屬、食酪螨屬、無(wú)爪螨屬、塵螨屬、嗜霉螨屬、小蠊屬和大蠊屬的螨的螨收獲物和/或糞便，例如包含下述變應(yīng)原中的一種或多種的螨的收獲物和/或糞便:Aca s 13.Glyd 2、Lep d 2、Lep d 5、Lep d 7、Lep d 10、Lep d 13、Tyr p 2、Tyr p 3、Tyr p 10、TyrP 13λ Tyr p 24、Blo t K Blo t 2、Β1ο t 3、Β1ο t 4、Blot 5、Β1ο t 6、Β1ο t 10、Β1ο t
11、Β1οt 12、Β1ο t 13、Β1ο t 19、Β1ο t 21、Der f KDer f 2、Der f 3、Der f 6、Der f
7、Der f 10、Der f IKDerf 13、Der f 14、Der f 15、Der f 16、Der f 17、Der f 18、Derf 22 λ Derm KDer p KDer p 2、Der p 3、Der p 4、Der p 5、Der p 6、Der p 7、Der p 8、Der p 9、Der p 10、Der p 11、Der p 14、Der p 20、Der p 21、Der p 23、Eur m 1、Eur m2λ Eur m 3、Eur m 4、Eur m 14、Bla g K Bla g 2、Bla g 4、Bla g 5、Bla g 6、Bla g 7、Bla g 8、Per a 1、Per a 3、Per a 6、Per a 7、Per a 9 和 Per a 10。
[0158]在其有利實(shí)施方案中，空氣傳播的環(huán)境來(lái)源材料是選自螨屬、食甜螨屬、嗜鱗螨屬和食酪螨屬的倉(cāng)儲(chǔ)螨的倉(cāng)儲(chǔ)螨收獲物和/或糞便，例如包含下述變應(yīng)原中的一種或多種的倉(cāng)儲(chǔ)蝴收獲物和 / 或類(lèi)便:Aca sl3、Gly d 2、Lep d 2、Lep d 5、Lep d 7、Lep d 10 和 Lepd 13、Tyrp 2、Tyr p 3、Tyr p 10、Tyr p 13 和 Tyr p 24。
[0159]在其另外有利實(shí)施方案中，空氣傳播的環(huán)境來(lái)源材料是選自無(wú)爪螨屬、塵螨屬和嗜霉螨屬的房塵螨的收獲物和/或糞便，例如包含下述變應(yīng)原中的一種或多種的房塵螨的收獲物和 / 或糞便:Blo t UBlo t 2、Blo t 3、Blo t 4、Blo t 5、Blo t 6、Blo t 10、Blot IKBlo t 12、Blo t 13、Blo t 19、Blo t 21、Der f KDer f 2、Der f 3、Der f 6、Derf 7、Der f 10、Der f ll、Der f 13、Der f 14、Der f 15、Der f 16、Der f 17、Der f 18、 Der f 22、Der m l、Der p l、Der p 2、Der p 3、Der p 4、Der p 5、Der p 6、Der p 7、Der p 8、Der p 9、Der p 10、Der p ll、Der p 14、Der p 20、Der p 21、Der p 23、Eur m l、Eur m 2、Eur m 3、Eur m 4 和 Eur m 14。
[0160]在其另外有利實(shí)施方案中，空氣傳播的環(huán)境來(lái)源材料是選自小蠊屬和大蠊屬的蟑 螂的收獲物和/或糞便，例如包含下述變應(yīng)原中的一種或多種的蟑螂的收獲物和/或糞便: Bla g l、Bla g 2、Bla g 4、Bla g 5、Bla g 6、Bla g 7、Bla g 8、Per a K Per a 3、Per a 6、Per a 7、Per a 9 和 Per a 10。
[0161]應(yīng)當(dāng)理解以如上所述的螨收獲物和/或螨糞便形式的空氣傳播的環(huán)境來(lái)源材料 在呼吸道超敏性免疫反應(yīng)的治療或預(yù)防性治療中特別相關(guān)，在所述實(shí)施方案中， 抗原優(yōu)選 與選自下述變應(yīng)原中的一種或多種或所有無(wú)關(guān)：Aca s 13、Gly d 2、Lep d 2、Lep d 5、Lep d 7、Lep d 10、Lep d 13、Tyr p 2、Tyr p 3、Tyr p 10、Tyr p 13、Tyr p 24、Blot l、Blo t 2、Blo t 3、Blo t 4、Blo t 5、Blo t 6、Blo t 10、Blo t IK Bio t 12、Blo t 13、Blo t 19、Blo t 21、Der f l、Der f 2、Der f 3、Derf 6、Der f 7、Der f 10、Der f IK Der f 13^Der f 14^Der f 15^Der f 16^Der f 17^Der f 18^Der f 22^Der m KDer p KDer p 2、Der p3、Der p 4、Der p 5、Der p 6、Der p 7、Der p 8、Der p 9、Der p 10、Der p 11、 Der p 14、Der p 20、Der p 21、Der p 23^ Eur m l、Eur m2^Eur m 3、Eur m 4、Eur m 14、 Bla g l、Bla g 2、Bla g 4、Bla g 5、Bla g 6、Bla g 7、Bla g 8、Per a K Per a 3、Per a 6、Per a 7、Per a 9和Per a 10，并且優(yōu)選地其中抗原可得自或可衍生自所述螨屬的所 述收獲物和/或糞便。
[0162]環(huán)境來(lái)源材料包括空氣傳播的環(huán)境來(lái)源材料的再進(jìn)一步例子是衍生自主要分類(lèi) 群動(dòng)物界脊索動(dòng)物門(mén)的材料，例如毛屑、毛發(fā)、唾液、大便或其他分泌物。此類(lèi)材料的代表 性例子衍生自屬于Carminora的屬，例如犬屬（Canis)(例如含有至少一種或多種變應(yīng)原 Can f l、Can f 2、Can f 3、Can f 4、Can f 5 和 Can f 6 的物種家犬（Canis familiaris) (犬)）；貓屬（Felis)(例如含有至少一種或多種變應(yīng)原Fel d l、Fel d 2、Fel d 3、Fel d 4、Fel d 5w、Fel d 6w、Fel d 7 和 Fel d 8 的物種家貓（Felis domesticus)(貓）。其進(jìn) 一步代表性例子是屬于奇蹄目的物種的材料，例如毛屑、毛發(fā)、唾液、大便或其他分泌物，例 如馬屬（Equus)(例如含有至少一種或多種變應(yīng)原Equ c l、Equ c 2、Equ c 3、Equ c 4和 Equ c 5 的物種馬（Equus caballus)(馴養(yǎng)馬））。
[0163]相應(yīng)地,在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，環(huán)境來(lái)源材料包括其空氣傳播的材料是犬 屬、貓屬或馬屬的動(dòng)物的毛屑、毛發(fā)、唾液或大便，例如包含下述變應(yīng)原中的一種或多種的 毛屑、毛發(fā)、唾液或大便：Canf l、Can f 2> Can f 3> Can f 4> Can f 5> Can f 6、Fel d 1、 Fel d 2、Fel d 3、Fel d 4、Fel d 5w> Fel d 6w> Fel d 7、Fel d 8、Equ c l、Equc 2、Equ c 3、Equ c 4 和 Equ c 5。
[0164]因此，應(yīng)當(dāng)理解在有利實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及有此需要的個(gè)體中的呼吸道超敏 性免疫反應(yīng)的治療或預(yù)防性治療，其中在個(gè)體暴露于包含所述變應(yīng)原的分類(lèi)群動(dòng)物界節(jié)肢 動(dòng)物門(mén)的動(dòng)物(例如犬屬、貓屬或馬屬）的毛發(fā)、毛屑、唾液或大便后，通過(guò)變應(yīng)原觸發(fā)免疫 應(yīng)答；并且優(yōu)選地其中抗原與在個(gè)體中觸發(fā)超敏性免疫應(yīng)答的變應(yīng)原無(wú)關(guān)(例如與選自Can f l、Can f 2,Can f 3,Can f 4,Can f 5,Can f 6,Fel d l、Fel d 2,Fel d 3,Fel d 4、Fel d 5w、Fel d 6w、Fel d 7、Feld 8、Equ c KEqu c 2、Equ c 3、Equ c 4 和 Equ c 5 的一種或多種或所有變應(yīng)原無(wú)關(guān))；并且優(yōu)選地其中抗原可得自或可衍生自所述動(dòng)物屬的所述毛發(fā)、毛屑、唾液或大便。
[0165]環(huán)境來(lái)源材料包括其空氣傳播的材料的再進(jìn)一步例子是衍生自主要分類(lèi)群真菌界子囊菌綱的孢子或顆粒。此類(lèi)材料的一般例子衍生自屬于Capnodialis的屬，例如枝孢菌屬(Cladosporium)(例如含有至少一種或多種變應(yīng)原Cla c 9和Cla c 14的物種枝孢芽枝菌(Cladosporium cladosporioides);含有至少一種或多種變應(yīng)原 Cla h 2、Cla h 5、Cla h 6、Cla h 7、Cla h 8、Cla h 9、Cla h 10 和 Cla h 12 的草本枝抱菌(Cladosporiumherbarum))。其進(jìn)一步例子是屬于散囊菌目的屬，例如曲霉屬(Aspergillus)(例如含有至少變應(yīng)原Aspfl 13的物種黃曲霉(aspergillus fIavus)(真菌);含有至少一種或多種變應(yīng)原 Asp f KAsp f 2、Asp f 3、Asp f 4、Asp f 5、Asp f 6、Aspf 7、Asp f 8、Asp f 9、Asp f 10、Asp f IUAsp f 12、Asp f 13、Asp f 15、Asp f 16、Asp f 17、Asp f 18、Asp f 22、Aspf 23、Asp f 27、Aspf 28、Asp f 29 和 Asp f 34 的煙曲霉(Aspergillus fumigatus)(真菌)；含有至少一種或多種變應(yīng)原Asp n 14、Asp η 18和Asp η 25的黑曲霉(Aspergillusniger);含有至少一種或多種變應(yīng)原Asp ο 13和Asp ο 21的米曲霉(Aspergillusoryzae);含有至少變應(yīng)原Asp v 13的雜色曲霉(Aspergillus versicolor));例如青霉屬(Penicillium)(例如含有至少一種或多種變應(yīng)原Pen b 13和Pen b 26的物種短密青霉(Penicillium brevicompactum);含有至少一種或多種變應(yīng)原 Pen ch 13、Pen ch 18、Pench 20、Pen ch 31、Pen ch 33 和 Pen ch 35 的產(chǎn)黃青霉(Penicillium chrysogenum);含有至少一種或多種變應(yīng)原 Pen c 3、Pen c 13、Pen c 19、Pen c 22、Pen c 24 ；Pen c 30和Pen c 32的桔青霉(Penicillium citrinum);和含有至少變應(yīng)原Pen ο 18的草酸青霉(Penicillium oxalicum))?其進(jìn)一步例子是屬于肉座菌目的屬，例如鐮刀菌屬(Fusarium)(例如含有至少一種或多種變應(yīng)原Fus c I和Fus c 2的物種大刀鐮刀菌(Fusariumculmorum)(N.A.);包含至少變應(yīng)原的 Sta c 3 的紙葡萄穗霉(Stachybotrys chartarum))。其再進(jìn)一步例子是屬于格孢菌目的屬，例如鏈格孢屬(Alternaria)(例如含有至少一種或多種變應(yīng)原 Alt a K Alt a 3、Alt a 4、Alt a 5、Alt a 6、Alt a 7、Alt a 8、Alt a 10、Alt a 12和Alt a 13的物種互鏈格孢菌(Alternaria alternata)(鏈格孢腐爛真菌))。其進(jìn)一步例子是屬于酵母菌目的屬，例如假絲酵母屬(Candida)(例如含有至少一種或多種變應(yīng)原Cand a I和Cand a 3的物種白色假絲酵母(Candida albicans)(酵母)和含有至少變應(yīng)原Cand b 2的博伊丁假絲酵母(Candida boidinii)(酵母)。
[0166]相應(yīng)地，在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，來(lái)源材料衍生自枝孢菌屬、曲霉屬、青霉屬、鏈格孢屬和假絲酵母屬，例如枝孢菌屬、曲霉屬、青霉屬、鏈格孢屬和假絲酵母屬的屬的酵母、霉菌或真菌。隨后在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，來(lái)源材料是包含下述變應(yīng)原中的一種或多種的酵母、霉菌或真菌:Cla c 9m Cla c 14、Cla h 2、Cla h 5、Cla h 6、Cla h 7、Clah 8、Cla h 9、Cla h 10、Cla h 12.Asp fI 13、Asp f KAsp f 2、Asp f 3、Asp f 4、Aspf 5、Asp f 6、Asp f 7、Asp f 8、Asp f9、Asp f 10、Asp f 11、Asp f 12、Asp f 13、Aspf 15λAsp f 16λAspf 17、Asp f 18、Asp f 22、Asp f 23、Asp f 27、Asp f 28、Asp f 29、Asp f 34、Asp n 14、Asp n 18、Asp n 25 ；Asp o 13、Asp o 21、Pen b 13、Pen b 26、Pench 13λPen ch 18、Pen ch 20、Pen ch 31、Pen ch 33、Pen ch 35、Pen c 3、Pen c 13、Penc 19、Pen c 22、Pen c 24 ；Pen c 30、Pen c 32、Pen o 18、Fus c KFus c 2、Alt a KAlta 3、Alt a 4、Alt a 5、Alt a 6、Alt a 7、Alt a 8、Alt a 10、Alt a 12、Alt a 13Λ Canda 1、Cand a 3 和 Cand b 2。
[0167]相應(yīng)地，應(yīng)當(dāng)理解在有利實(shí)施方案中，有此需要的個(gè)體中的呼吸道超敏性免疫應(yīng)答的治療或預(yù)防性治療，其中在個(gè)體暴露于選自枝孢菌屬、曲霉屬、青霉屬、鏈格孢屬或假絲酵母屬的酵母、霉菌或真菌后，通過(guò)變應(yīng)原觸發(fā)免疫應(yīng)答；優(yōu)選地其中抗原與在個(gè)體中觸發(fā)超敏性免疫應(yīng)答的變應(yīng)原無(wú)關(guān)(例如與選自Cla c 9m Cla c 14、Cla h 2、Cla h 5、Clah 6、Cla h 7、Cla h 8、Cla h 9、Cla h 10、Cla h 12.Asp fl 13^ Asp f UAsp f 2、Aspf 3、Asp f 4、Asp f 5、Asp f 6、Asp f 7、Asp f 8、Asp f 9、Asp f 10、Asp f IK Asp f
12、Aspf 13、Asp f 15、Asp f 16、Asp f 17、Asp f 18、Asp f 22、Asp f 23、Asp f 27、Asp f 28、Asp f 29、Asp f 34、Asp n 14、Asp n 18、Asp n 25 ；Asp o 13、Asp o 21、Pen b
13、Penb 26、Pen ch 13、Pen ch 18、Pen ch 20、Pen ch 31、Pen ch 33、Pen ch 35、Penc 3、Pen c 13、Pen c 19、Pen c 22、Pen c 24 ；Pen c 30、Pen c 32、Pen o 18、Fus c 1、Fus c 2、Alt a K Alt a3、Alt a 4、Alt a 5、Alt a 6、Alt a 7、Alt a 8、Alt a 10、Alta 12、Alt a 13、Cand a 1、Cand a 3和Cand b 2的一種或多種或所有變應(yīng)原無(wú)關(guān))，優(yōu)選地，其中無(wú)關(guān)抗原可得自或可衍生自所述酵母、霉菌或真菌屬。
[0168]環(huán)境來(lái)源材料包括其空氣傳播的材料的再進(jìn)一步例子是衍生自植物和樹(shù)的材料，例如空氣傳播的顆粒和/或可吸入顆粒，例如特別是衍生自主要分類(lèi)群松柏綱的花粉。屬于這個(gè)組的材料的代表性例子是屬于松柏目(Corniferales)的屬，例如扁柏屬(Chamaecyparis)(例如含有至少一種或多種變應(yīng)原Cha ο I和Cha ο 2的物種日本扁柏(Chamaecyparis obtusa)(日本扁柏))；例如柳杉屬(Cryptomeria)(例如含有至少一種或多種變應(yīng)原Cry j I和Cry j 2的物種日本柳杉(Cryptomeria japonica)(日本雪松))；例如柏木屬(Cupressus)(例如含有至少變應(yīng)原Cup a I的物種亞利桑那柏木(Cupressus arizon ica)柏木)；含有至少一種或多種變應(yīng)原Cup s I和Cup s 3的地中海柏木(Cupressus sempervirens)(常見(jiàn)柏木)；例如刺柏屬(Juniperus)(例如含有至少一種或多種變應(yīng)原Jun a 1、Jun a 2和Jun a 3的物種北美圓柏(Juniperus ashei)(山雪松))；含有至少變應(yīng)原Jun ο 4的酸刺柏(Juniperus oxycedrus)(刺檜)；含有至少變應(yīng)原Jun s I的Juniperus sabinoides (山雪松),和含有至少一種或多種變應(yīng)原Jun v I和Jun V 3 的鉛筆柏(Juniperus virginiana)(東方鉛筆柏))。
[0169]環(huán)境來(lái)源材料的再進(jìn)一步例子是植物和樹(shù)的材料，例如空氣傳播的顆粒和/或可吸入顆粒，例如特別是衍生自主要分類(lèi)群植物界百合綱的花粉。屬于這個(gè)組的屬的代表性例子是屬于禾本目的屬，例如黃花茅屬(Anthoxanthum)(例如含有至少變應(yīng)原Ant ο I的物種黃花茅(Anthoxanthum odoratum)(黃花草))；狗牙根屬(Cynodon)(例如含有至少一種或多種變應(yīng)原 Cyn d 1> Cyn d 7> Cyn d 12> Cynd 15 > Cyn d 22w> Cyn d 23 和 Cyn d 24的物種狗牙根(Cynodon dactylon)(百慕大草))；例如鴨茅屬(Dactylic)(例如含有至少一種或多種變應(yīng)原Dac g UDac g 2、Dac g 3、Dac g 4和Dac g 5的物種鴨茅(Dactylisglomerata)(果園草))；例如羊茅屬(Festuca)(例如含有至少變應(yīng)原Fes p 4的物種草甸羊茅(Festuca pratensis)(草甸羊茅))；例如絨毛草屬(Holcus)(例如含有至少一種或多種變應(yīng)原Hol I I和Hol I 5的物種絨毛草(Holcus Ianatus)(絨毛草))；例如大麥屬(Hordeum)(例如含有至少一種或多種變應(yīng)原Hor v I和Hor v 5的物種大麥(HordeumvuIgare)(大麥));例如黑麥草屬(Lolium)(例如含有至少一種或多種變應(yīng)原Lol p ULolP 2、Lol P 3、Lol p 4、Lol p 5 和 Lol p 11 的物種黑麥草(Lolium perenne)(黑麥草))；例如稻屬(Oryza)(例如含有至少變應(yīng)原Ory s I的物種水稻(Oryza sativa)(稻));例如梯牧草屬(例如含有至少一種或多種變應(yīng)原Phl P UPhl P 2,Phl P 4,Phl p 5,Phl p 6、Phl P 7、Phl P ll、Phl P 12和Phl p 13的物種貓尾草(梯牧草))；例如早熟禾屬(Poa)(例如含有至少一種或多種變應(yīng)原Poa P I和Poa p 5的物種早熟禾(Poa pratensis)(肯塔基早熟禾))；例如黑麥屬(Secale)(例如含有至少一種或多種變應(yīng)原Sec c K Sec c 5和Sec c 20的物種黑麥(Secale cereale)(黑麥));例如高粱屬(Sorghum)(例如含有至少變應(yīng)原Sor h I的物種假高粱(Sorghum halepense)(約翰遜草));例如小麥屬(Triticum)(例如含有至少一種或多種變應(yīng)原(Tri a 15,Tri a 21、Tri a 27,Tri a 28,Tri a 29,Tria 30、Tri a 31、Tri a 32、Tri a 33、Tri a 34 和 Tri a 35 的小麥(Triticum aestivum)(小麥));和例如玉蜀黍?qū)?Zea)(例如含有至少一種或多種變應(yīng)原Zea m I和Zea m 12的物種玉蜀黍(Zea mays)(玉蜀黍))。
[0170]環(huán)境來(lái)源材料的進(jìn)一步例子是植物和樹(shù)的材料，例如空氣傳播的顆粒和/或可吸入顆粒，例如特別是衍生自主要分類(lèi)群植物界木蘭綱的花粉。這個(gè)組的代表性例子是屬于菊目的屬，例如豚草屬(Ambrosia)(例如含有至少一種或多種變應(yīng)原Amb a 1、Amb a 2、Amb a 3、Amb a 4、Amb a 5、Amb a 6、Amb a 7、Amb a 8、Amb a 9 和 Amb a 10 的物種膝草(Ambrosia artemisiifolia)(短豚草)；含有至少變應(yīng)原Amb p 5的裸穗豬草(Ambrosiapsilostachya)(西方豚草)；含有至少變應(yīng)原Amb t 5的三裂葉豚草(Ambrosia trifida)(巨豚草));例如蒿屬(Artemisia)(例如含有至少一種或多種變應(yīng)原Art v UArt v 2、Art
V3、Art V 4、Art v 5 和 Art v 6 的物種北艾(Artemisia vulgaris)(艾蒿))；和例如向日葵屬(Helanthus)( 例如含有至少一種或多種變應(yīng)原Hel a 1、Hel a 2和Hel a 3的物種向日葵(Helianthus annuus)(向日葵)。這個(gè)組的另外代表性例子是屬于山毛櫸目的屬，例如棺木屬(Alnus)(例如含有至少一種或多種變應(yīng)原Aln g I和Aln g 4的棺木(Alnusglutinosa)(棺木))；例如樺木屬(Betula)(例如含有至少一種或多種變應(yīng)原Bet V 1、Bet V 2、Bet V 3、Bet V 4、Bet V 6 和 Bet V 7 的物種撫皮樣(Betula verrucosa)(樣木))；例如榛屬(Corylus)(例如含有至少變應(yīng)原Cor a 10的歐洲榛(Corylus avellana)(榛));這個(gè)組的另外代表性例子是屬于唇形目的屬，例如涔屬(Fraxius)(例如含有至少變應(yīng)原Fra e I的物種歐柊(Fraxinus excelsior)(白臘樹(shù)))；例如木犀欖屬(Olea)(例如含有至少一種或多種變應(yīng)原 Ole e K Ole e 2、Ole e 3、Ole e 4、Ole e 5、Ole e 6、Olee 7、Ole e 8、Ole e 9、Ole e 10 和 Ole e 11 的物種油撤攬(Olea europea)(撤攬))；這個(gè)組的另外代表性例子是屬于山龍眼目的屬，例如懸鈴木屬(Platanus)(例如含有至少一種或多種變應(yīng)原Pla a 1、Pla a 2和Pla a 3的物種懸鈴木(Platanus acerifolia)(倫敦懸鈴樹(shù)))，和含有至少一種或多種變應(yīng)原Pla or 1、Pla or 2和Pla or 3的法國(guó)梧桐(Platanus orientalis)(法國(guó)梧桐))。
[0171]因此，在本發(fā)明的另外有利實(shí)施方案中，來(lái)源材料是主要分類(lèi)群松柏綱、植物界百合綱或植物界木蘭綱的花粉，例如選自下述的屬的花粉:扁柏屬、柳杉屬、柏木屬、刺柏屬、黃花茅屬、狗牙根屬、鴨茅屬、羊茅屬、絨毛草屬、大麥屬、黑麥草屬、稻屬、雀稗屬(Paspalum)、||草屬(Phalaris)、梯牧草屬、早熟禾屬、黑麥屬、高粱屬、小麥屬、玉蜀黍?qū)?、豚草屬、蒿屬、榿木屬、樺木屬、榛屬、涔屬、木犀欖屬和懸鈴木屬?br> [0172]換言之，在本發(fā)明的另外有利實(shí)施方案中，來(lái)源材料是包含下述中的一種或多種變應(yīng)原的花粉:Cha ο KCha o 2、Cup a KCup s KCup s 3、Jun a KJun a 2、Jun a 3、Jun o 4、Jun s 1、Jun v I 和 Jun v 3、Ant o 1、Cyn d 1、Cyn d 7、Cyn d 12、Cyn d 15、Cyn d 22w、Cyn d 23Λ Cyn d 24、Dac g KDac g 2、Dac g 3、Dac g 4、Dac g 5、Fes p 4、Hol I KHol I 5λ Hor v KHor v 5、Lol p K Lol p 2、Lol p3、Lol p 4、Lol p 5、Lol p
11、Pas n 1、Pha a 1、Pha a 5、Phl p 1、Phl p 2、Phl p 4、Phl p 5、Phl p 6、Phl p 7、Phl p ll、Phl p 12、Phl p 13、Poa p K Poa p 5、Sec c K Sec c 5、Sec c 20、Sor h 1、Tri a 15、Tri a 21、Tri a 27、Tri a 28、Tri a 29、Tri a 30、Tri a 31、Tri a 32、Tria 33、Tri a 34、Tri a 35、Zea m I Zea m 12、Amb a 1、Amb a 2、Amb a 3、Amb a 4、Amba 5、Amb a 6、Amb a 7、Amba 8、Amb a 9 和 Amb a 10 ；Amb p 5 ；Amb t 5 ；Art v 1、Art v2 λ Art V 3 λ Art v 4、Art v 5、Art v 6、Aln g KAln g 4、Bet v KBet v2、Bet v 3、BetV 4、Bet V 6、Bet v 7、Cor a 10、Fra e 1、Ole e 1、Ole e 2、Ole e 3、Ole e 4、Ole e5、01e e 6、01e e 7、01e e 8、01e e 9、01e e 10、01e e IKPla a KPla a 2、Pla a 3、Pla or 1、Pla or 2 和 Pla or 3。
[0173]相應(yīng)地，本發(fā)明的一個(gè)方面涉及有此需要的個(gè)體中的呼吸道超敏性免疫應(yīng)答的治療或預(yù)防性治療，其中在個(gè)體暴露于包含變應(yīng)原的主要分類(lèi)群松柏綱、植物界百合綱或植物界木蘭綱的花粉(例如選自扁柏屬、柳杉屬、柏木屬、刺柏屬、黃花茅屬、狗牙根屬、鴨茅屬、羊茅屬、絨毛草屬、大麥屬、黑麥草屬、稻屬、雀稗屬、薦草屬、梯牧草屬、早熟禾屬、黑麥屬、高粱屬、小麥屬、玉蜀黍?qū)?、豚草屬、蒿屬、榿木屬、樺木屬、榛屬、涔屬、木犀欖屬和懸鈴木屬的屬的花粉后，通過(guò)所述變應(yīng)原觸發(fā)免疫應(yīng)答；優(yōu)選地其中抗原與在個(gè)體中觸發(fā)超敏性免疫應(yīng)答的變應(yīng)原無(wú)關(guān)(例如與選自Cha ο 1、Cha ο 2、Cup a 1、Cup s 1、Cup s 3、Juna 1、Jun a 2、Jun a 3、Jun o 4、Jun s 1、Jun v I 和 Jun v 3、Ant o 1、Cyn d 1、Cyn d
7、Cyn d 12、Cyn d 15、Cyn d 22w、Cyn d 23、Cyn d 24、Dac g 1、Dac g 2、Dac g 3、Dacg 4、Dac g 5、Fes p 4、Hol I KHol I 5、Hor v KHor v 5、Lol p K Lol p 2、Lol p 3、Lol p 4、Lol p 5、Lol p IKPas n KPha a KPha a 5、Phl p KPhl p 2、Phl p 4、Phlp 5、Phl p 6、Phl p 7、Phl p IKPhl p 12、Phl p 13、Poa p KPoa p 5、Sec c K Sec c5、Sec c 20、Sor h K Tri a 15、Tri a 21、Tri a 27、Tri a 28、Tri a 29、Tri a 30、Tria 31、Tri a 32、Tri a 33、Tri a 34、Tri a 35、Zea m I Zea m 12、Amb a KAmb a 2、Amba 3、Amb a 4、Amb a 5、Amb a 6、Amb a 7、Amb a 8、Amb a 9 和 Amb a 10 ；Amb p 5 ；Amb t5 ；Art V 1、Art v 2、Art v 3、Art v 4、Art v 5、Art v 6、Aln g 1、Aln g 4、Bet v 1、Bet V 2、Bet v 3、Bet v 4、Bet v 6、Bet v 7、Cor a 10、Fra e K Ole e K Ole e 2、01ee 3、01e e 4、01e e 5、01e e 6、01e e 7、01e e 8、01e e 9、01e e 10、01e e IK Pla a1、Pla a 2、Pla a 3、Pla or 1、Pla or 2和Pla or 3的一種或多種或所有變應(yīng)原無(wú)關(guān)；并且優(yōu)選地其中無(wú)關(guān)抗原可得自或可衍生自所述花粉。
[0174]在其優(yōu)選實(shí)施方案中，來(lái)源材料是選自黃花茅屬、鴨茅屬、黑麥草屬、梯牧草屬和早熟禾屬的屬的草花粉，例如包含選自下述的一種或多種變應(yīng)原的草花粉:Ant ο UDac g1、Dac g 2、Dac g 3、Dac g 4、Dac g 5、Lol p 1、Lol p 2、Lol p 3、Lol p 4、Lol p 5、Lol p IUPhl p UPhl p 2、Phl p 4、Phl p 5、Phl p 6、Phl p 7、Phl p IUPhl p 12、Phl p 13、Poa p I 和 Poa p 5。
[0175]在其更優(yōu)選實(shí)施方案中，來(lái)源材料是選自桕木屬、剌桕屬、榿木屬、樺木屬和木犀欖屬的屬的雜草花粉，例如包含選自下述的一種或多種變應(yīng)原的樹(shù)花粉:Cup a 1、Cup s1、Cup s 3、Jun a 1、Jun a 2、Jun a 3、Jun o 4、Jun s 1、Jun v I 和 Jun v 3、Aln g 1、Aln g 4、Bet v K Bet v 2、Bet v 3、Bet v 4、Bet v 6、Bet v 7、01e e K Ole e 2、01ee 3、01e e 4、01e e 5、01e e 6、01e e 7、01e e 8、01e e 9、01e e 10 和 Ole e 11。
[0176]在其更優(yōu)選實(shí)施方案中，來(lái)源材料是選自豚草屬和蒿屬的屬的樹(shù)花粉，例如包含選自下述的一種或多種變應(yīng)原的雜草花粉:Amb a UAmb a 2、Amb a 3、Amb a 4、Amb a 5、Amb a 6、Amb a 7 ΛAmba 8、Amb a 9 和 Amb a 10 ；Amb p 5 ；Amb t 5 ；Art v KArt v 2、Art
V3、Art V 4、Art v 5 和 Art v 6。
[0177]環(huán)境來(lái)源材料的再進(jìn)一步的一般例子是材料，例如衍生自主要分類(lèi)群動(dòng)物界節(jié)肢動(dòng)物門(mén)的毒液、唾液或其他分泌物。其代表性例子是衍生自雙翅目的材料，例如伊蚊屬(Aedes)的蚊子(例如含有至少一種或多種變應(yīng)原Aed a 1、Aed a 2和Aed a 3的物種埃及伊蚊(Aedes aegypti)(黃熱病蚊)，例如搖蚊屬(Chironomus)的蚋(例如含有至少變應(yīng)原Chi k 10的花翅搖蚊(Chironomus kiiensis)和含有至少一種或多種變應(yīng)原Chi t KChit 2、Chi t 3、Chi t 4、Chi t 5、Chi t 6、Chi t 7、Chi t 8和Chi t 9 的搖蚊(Chironomusthummi thummi))。其再進(jìn)一步的代表性例子是屬于膜翅目的屬和物種的毒液、唾液或其他分泌物，例如下述屬的蜜蜂:蜜蜂屬(Apis)(例如含有至少變應(yīng)原Api c I的東方蜜蜂(Apis cerana)(東方蜜蜂)；含有至少變應(yīng)原Api d I的西方蜜蜂(Apis dorsata)(大蜜蜂)；含有至少一種或多種 變應(yīng)原 Api m UApi m 2、Api m 3、Api m 4、Api m 5、Api m 6、Api m 7、Api m 8、Api m 9、Api m 10 和 Api m 11 的意大利蜜蜂(Apis mellifera)(蜜蜂))，Bombus (熊蜂屬)(例如含有至少一種或多種變應(yīng)原Bom p I和Bom p 4的物種熊蜂(Bombus pennsylvanicus)(大黃蜂));含有至少一種或多種變應(yīng)原Bom t I和Bom t 4的歐洲熊蜂(Bombus terrestris)(大黃蜂)；長(zhǎng)黃胡蜂屬(Dolichovespula)(例如含有至少變應(yīng)原Dol a 5的物種長(zhǎng)黃胡蜂(Dolichovespula arenaria)(黃蜂));含有至少一種或多種變應(yīng)原 Dol m 1、Dol m 2 和 Dol m 5 的 Dolichovespula maculata (白臉大黃蜂))；例如馬蜂屬(Polistes)(例如含有至少一種或多種變應(yīng)原Pol a UPol a 2和Pol a 5的物種Polistes annularis (黃蜂);含有至少一種或多種變應(yīng)原Pol d KPol d 4和Pol d 5的Polistes dominulus (地中海紙巢蜂);含有至少一種或多種變應(yīng)原Pol e UPol e 4和Pol e 5 的 Polistes exclamans (黃蜂)；含有至少變應(yīng)原 Pol f 5 的 Polistes fuscatus(黃蜂)；含有至少一種或多種變應(yīng)原Pol g I和Pol g 5的Polistes gallicus (黃蜂)；含有至少變應(yīng)原Pol m 5的Polistes metricus (黃蜂));例如Polybia (例如含有至少變應(yīng)原Poly P I的物種Polybia paulista (黃蜂)；含有至少變應(yīng)原Poly s 5的Polybiascutellaris (黃蜂)；例如胡蜂屬(Vespa)(例如含有至少一種或多種變應(yīng)原Vesp c I和Vesp c 5的物種黃邊胡蜂(Vespa crabro)(歐洲大黃蜂);含有至少一種或多種變應(yīng)原Vespma 2和Vesp ma 5的大胡蜂(Vespa magnifica)(大黃蜂)；含有至少一種或多種變應(yīng)原Vesp m I和Vesp m 5的金環(huán)胡蜂(Vespa mandarinia)(巨大亞洲大黃蜂))，例如黃胡蜂屬(Vespula)(例如含有至少變應(yīng)原Ves f 5的物種Vespula flavopilosa (小黃蜂)；含有至少變應(yīng)原Ves g 5的德國(guó)黃胡蜂(Vespula germanica)(小黃蜂)；含有至少一種或多種變應(yīng)原Ves m 1、Ves m 2和Ves m 5的額斑黃胡蜂(Vespula maculifrons)(小黃蜂);含有至少變應(yīng)原Ves P 5的Vespula pensylvanica (小黃蜂);含有至少一種或多種變應(yīng)原Ves s I 和 Ves s 5 的 Vespula squamosa (小黃蜂);含有至少變應(yīng)原 Ves vi 5 的 Vespulavidua (胡蜂)；和含有至少一種或多種變應(yīng)原Ves v 1、Ves v 2、Ves v 3和Ves v 5的Vespul a vulgaris (小黃蜂)。
[0178]相應(yīng)地，在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，環(huán)境來(lái)源材料是蜜蜂屬、熊蜂屬、長(zhǎng)黃胡蜂屬、馬蜂屬、Polybia、胡蜂屬和黃胡蜂屬的蜂的毒液和/或唾液和/或另一種分泌物。以蜂的毒液和/或唾液和/或另一種分泌物形式的此類(lèi)來(lái)源材料包含下述變應(yīng)原中的一種或多種:Api c 1、Api d I ；Api m 1、Api m 2、Api m 3、Api m 4、Api m 5、Api m 6、Api m 7、Api m 8λApi m 9、Api m 10、Api m IK Bom p KBom p4 ；Bom t KBom t 4、Dol a 5、Dolm 1、Dol m 2、Dol m 5、Pol a 1、Pol a 2 和 Pol a 5、Pol d 1、Pol d 4、Pol d 5、Pol eKPol e 4 和 Pol e 5、Pol f 5 ；Pol g KPol g 5、Poly p KPoly s 5 ；Vesp c KVesp c
5、Vesp ma 2、Vesp ma 5、Vesp m 1、Vesp m 5、Ves g 5、Ves m 1、Ves m 2、Ves m 5 ；Vesp 5 ；Ves s 1、Ves s 5 ；Ves vi 5 ；Ves v 1、Ves v 2、Ves v 3 和 Ves v 5。
[0179]因此，應(yīng)當(dāng)理解在有利實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及有此需要的個(gè)體中的皮膚超敏性免疫應(yīng)答和/或過(guò)敏性反應(yīng)的治療或預(yù)防性治療，其中在個(gè)體暴露于包含變應(yīng)原的主要分類(lèi)群動(dòng)物界節(jié)肢動(dòng)物門(mén)(蜜蜂屬、熊蜂屬、長(zhǎng)黃胡蜂屬、馬蜂屬、Polybia、胡蜂屬和黃胡蜂屬)的毒液后，通過(guò)所述變應(yīng)原觸發(fā)免疫應(yīng)答，并且其中抗原與在個(gè)體中觸發(fā)超敏性免疫應(yīng)答的變應(yīng)原無(wú)關(guān)(例如與選自 Api c UApi d I ；Api m UApi m 2、Api m 3、Api m 4、Apim 5、Api m 6、Api m 7、Api m 8、Api m 9、Api m 10、Api m 11、Bom p 1、Bom p 4 ；Bom tI λ Bom t 4、Dol a 5、Dol m KDol m 2、Dol m 5、Pol a K Pol a 2 和 Pol a 5、Pol d 1、Pol d 4、Pol d 5、Pol e 1、Pol e 4 和 Pol e 5、Pol f 5 ；Pol g 1、Pol g 5、Poly p 1、Poly s 5 ；Vesp c K Vesp c 5、Vesp ma 2、Vesp ma 5、Vesp m K Vesp m 5、Ves g 5、Vesm KVes m 2、Ves m 5 ；Ves p 5 ；Ves s KVes s 5 ；Ves vi 5 ；Ves v KVes v 2、Ves v 3和Ves V 5的一種或多種或所有變應(yīng)原無(wú)關(guān))，并且可得自或可衍生自所述蜜蜂屬的所述蜂毒。
[0180]環(huán)境來(lái)源材料的再進(jìn)一步例子是材料，例如特別是衍生自主要分類(lèi)群植物界木蘭綱的樹(shù)的樹(shù)膠或包含此類(lèi)樹(shù)膠的產(chǎn)品，特別是屬于金虎尾目(Malpighiales)的屬，例如橡膠樹(shù)屬(Hevea)(例如含有至少一種或多種變應(yīng)原Hev b 1、Hev b 2、Hev b 3、Hev b 4、Hev b、5、Hev b 6、Hev b 7、Hev b 8、Hev b 9、Hev b 10、Hev b 11、Hev b 12、Hev b 13和Hev b 14的物種巴西橡膠樹(shù)(Hevea brasiliensis)(帕拉橡膠樹(shù))(乳膠)。
[0181]因此，應(yīng)當(dāng)理解在有利實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及有此需要的個(gè)體中的皮膚超敏性免疫應(yīng)答的治療或預(yù)防性治療，其中免疫應(yīng)答通過(guò)衍生自包含所述變應(yīng)原的橡膠樹(shù)屬的樹(shù)膠或包含此類(lèi)樹(shù)膠的產(chǎn)品觸發(fā)，優(yōu)選其中抗原與在個(gè)體中觸發(fā)超敏性免疫應(yīng)答的變應(yīng)原無(wú)關(guān)(例如與含有至少一種或多種變應(yīng)原Hev b 1、Hev b 2、Hev b 3、Hev b 4、Hev b、5、Hevb 6、Hev b 7>Hev b 8、Hev b 9>Hev b 10、Hev b ll>Hev b 12>Hev b 13 和 Hev b 14 的至少一種或多種變應(yīng)原無(wú)關(guān)；優(yōu)選地其中無(wú)關(guān)抗原可得自或可衍生自所述屬的所述樹(shù)膠。
[0182]飲食來(lái)源材料的一般例子是衍生自主要分類(lèi)群動(dòng)物界節(jié)肢動(dòng)物門(mén)的食物成分或包含此類(lèi)成分的任何食物。代表性例子是衍生自屬于十足目(Decapoda)的屬的食物成分或食物，例如蝦或含蝦食物，其中蝦是鹵蟲(chóng)屬(Artemia)(例如含有至少變應(yīng)原Art fr 5的物種齒蟲(chóng)(Artemia franciscana)(海奸)；褐奸屬(Crangon)(例如含有至少一種或多種變應(yīng)原 Cra c 1、Cra c 2、Cra c 4、Cra c 5、Cra c 6 和 Cra c 8 的物種揭蟲(chóng)下(Crangoncrangon)(北海奸));濱對(duì)奸屬(Litopenaeus)(例如含有至少一種或多種變應(yīng)原Lit v 1、Lit V 2、Lit V 3 和 Lit v 4 的物種凡納濱對(duì)奸(Litopenaeus vannamei)(白奸))；新對(duì)蟲(chóng)下屬(Metapenaeus)(例如含有至少變應(yīng)原Met e I的刀額新對(duì)奸(Metapenaeus ensis)(蟲(chóng)下))；對(duì)奸屬(Penaeus)(例如含有至少變應(yīng)原Pen a I的物種棕奸(Penaeus aztecus)(蟲(chóng)下);含有至少變應(yīng)原Pen i I的印度對(duì)奸(Penaeus indicus)(奸);含有至少一種或多種變應(yīng)原 Pen m l>Pen m 2、Pen m 3、Pen m 4 和 Pen m 6 的斑節(jié)對(duì)奸(Penaeus monodon)(黑虎蟲(chóng)下))。進(jìn)一步的代表性例子是螯龍奸屬(Homarus)(例如含有至少一種或多種變應(yīng)原Homa KHom a 3和Hom a 6的物種美洲海螯奸(Homarus americanus)(美洲大螯奸));例如龍蟲(chóng)下屬(Panulirus)(例如含有至少變應(yīng)原Pan s I的物種中國(guó)龍奸(Panulirus stimpsoni)(龍蝦))的龍蝦或含龍蝦食物。
[0183]飲食來(lái)源材料的另外一般例子是衍生自主要分類(lèi)群植物界百合綱的食物成分或包含此類(lèi)成分的任何食物。飲食來(lái)源材料的一般例子是主要分類(lèi)群植物界百合綱的谷物或含谷物食物，例如屬于禾本目的屬，例如大麥屬(例如含有至少一種或多種變應(yīng)原Hor V
12、Hor V 15、Hor v 16、Hor v 17和Hor v 21的物種大麥(大麥))；例如稻屬(例如含有至少變應(yīng)原Ory s 12的物種水稻(稻))；例如黑麥屬(例如含有至少變應(yīng)原Sec c 20的物種黑麥(黑麥))；例如小麥屬(例如含有至少一種或多種變應(yīng)原Tri a 12、Tri a 14、Tri a
18、Tri a 19、Tri a 21、Tri a 25、Tri a 26 和 Tri a 36 的小麥(小麥))；例如玉蜀黍?qū)?例如含有至少一種或多種變應(yīng)原Zea m 14和Zea m 25的物種玉蜀黍(玉蜀黍))。
[0184]飲食來(lái)源材料的另 外一般例子是衍生自主要分類(lèi)群植物界木蘭綱的食物成分或包含此類(lèi)成分的任何食物。飲食來(lái)源材料的另外一般例子是屬于豆目(Fabales)的堅(jiān)果或含堅(jiān)果食物,例如山毛櫸目的落花生屬(Arachis)(例如含有至少一種或多種變應(yīng)原Ara hl>Ara h 2>Ara h 3>Ara h 4>Ara h 5、Ara h 6、Ara h 7、Ara h 8、Ara h 9、Ara h 10 和Ara h 11的物種落花生(Arachis hypogaea)(花生)),例如榛屬(例如含有至少一種或多種變應(yīng)原 Cor a 1、Cor a 2、Cor a 8、Cor a 9、Cor a 11 > Cor a 12、Cor a 13 和 Cor a 14的物種(歐洲榛(榛)));例如胡桃屬(Juglans)(例如含有至少一種或多種變應(yīng)原Jug η I和Jug η 2的物種黑胡桃(Juglans nigra)(黑胡桃));含有至少一種或多種變應(yīng)原Jug r 1、Jug r 2、Jug r 3、Jug r 4的核桃(Juglans regia)(胡桃))。另外更多代表性例子是薔薇目(rosales)的堅(jiān)果或含堅(jiān)果食物,例如李屬(Prunus)(例如含有至少一種或多種變應(yīng)原Pru du 3、Pru du 4、Pru du 5 和 Pru du 6 的物種扁桃(Prunus dulcis)(扁桃))。另外更多代表性例子是無(wú)患子目(sapindales)的堅(jiān)果或含堅(jiān)果食物,例如腰果屬(Anacardium)(例如含有至少一種或多種變應(yīng)原Ana ο 1、Ana ο 2和Ana ο 3的物種腰果(Anacardiumoccidentale)(腰果)；例如黃連木屬(Pistacia)(例如含有至少一種或多種變應(yīng)原Pis V1> Pis V 2> Pis V 3> Pis V 4 和 Pis V 5 的物種開(kāi)心果(Pistacia vera)(阿月渾子)。
[0185]飲食來(lái)源材料的另外一般例子是衍生自主要分類(lèi)群植物界木蘭綱的食物成分或包含此類(lèi)成分的任何食物。例子是屬于豆目的屬的豆或含豆食物，例如大豆屬(Glycine)(例如含有至少一種或多種變應(yīng)原Gly m 1、Gly m 2、Gly m 3、Gly m 4、Gly m 5 and、Glym 6的物種黃豆(Glycine max)(大豆))。
[0186]飲食來(lái)源材料的另外一般例子是牛乳或含乳食物，例如包含牛乳的變應(yīng)原例如牛乳的酪蛋白和/或β_乳球蛋白的飲食來(lái)源材料。
[0187]飲食來(lái)源材料的另外一般例子是雞蛋白或含雞蛋白食物，例如包含雞蛋白的卵白蛋白、卵類(lèi)粘蛋白的飲食來(lái)源材料。
[0188]飲食來(lái)源材料的另外一般例子是魚(yú)或含魚(yú)食物，例如包含魚(yú)的變應(yīng)原M的飲食來(lái)源材料。
[0189]因此，在本發(fā)明的有利實(shí)施方案中，飲食來(lái)源材料是食物成分，包括包含食物成分的食物，例如食物成分衍生自選自大麥屬、稻屬、黑麥屬、小麥屬、玉蜀黍?qū)佟⒙浠ㄉ鷮?、榛屬、胡桃屬、李屬、腰果屬、黃連木屬和大豆屬的屬。
[0190]換言之，在本發(fā)明的另外有利實(shí)施方案中，飲食來(lái)源材料是食物成分，包括包含食物成分的食物，其中食物成分包含下述變應(yīng)原中的一種或多種:Hor V 12、Hor v 15、Hor v 16、Hor V 17、Hor v 21、Ory s 12、Sec c 20、Tri a 12、Tri a 14、Tri a 18、Tri a 19、Tri a 21、Tri a 25、Tri a 26、Tri a 36、Zea m 14、Zea m 25、Ara h 1、Ara h 2、Ara h3、Ara h 4、Ara h 5、Ara h 6、Ara h 7、Ara h 8、Ara h 9、Ara h 10、Ara h 11、Cor a 1、Cor a 2、Cor a 8、Cor a 9、Cor a 11、Cor a 12、Cor a 13、Cor a 14、Jug n 1、Jug n 2、Jug r 1、Jug r 2、Jug r 3、Jug r 4、Pru du 3、Pru du 4、Pru du 5、Pru du 6、Ana o 1、Ana o 2 λ Ana o 3、Pis v KPis v 2、Pis v 3、Pis v 4、Pis v 5、Gly ml、Gly m 2、Gly m
3、Gly m 4、Gly m 5 和 Gly m 6。
[0191]在另外代表性實(shí)施方案中，飲食來(lái)源材料是牛乳、含乳食物、雞蛋白、含雞蛋白食物、魚(yú)或含魚(yú)食物，例如包含牛乳的酪蛋白、牛乳的乳球蛋白、雞蛋白的卵白蛋白、雞蛋白的卵類(lèi)粘蛋白和魚(yú)的變應(yīng)原M中的一種或多種或所有變應(yīng)原的飲食來(lái)源材料。
[0192]在其優(yōu)選實(shí)施方案中，飲食來(lái)源材料是選自大麥屬、稻屬、黑麥屬、小麥屬和玉蜀黍?qū)俚膶俚墓任锘蚝任锸澄?，例如包含選自下述的變應(yīng)原中一種或多種的谷物或含谷物食物:Hor V 12、Hor v 15、Hor v 16>Hor v 17、Hor v 21 >Ory s 12、Sec c 20、Tri a 12、Tri a 14、Tri a 18、Tri a 19、Tri a 21、Tri a 25、Tri a 26、Tri a 36、Zea m 14 和 Zeam 25。
[0193]在其另外優(yōu)選實(shí)施方案中，來(lái)源材料是選自落花生屬、榛屬、胡桃屬、李屬、腰果屬和黃連木屬的屬的堅(jiān)果或含堅(jiān)果食物，例如包含選自下述的變應(yīng)原中的一種或多種的堅(jiān)果或含堅(jiān)果食物:Ara h KAra h 2、Ara h 3、Ara h 4、Ara h 5、Ara h 6、Ara h 7、Ara h 8、Ara h 9、Ara h 10、Ara h 11、Cor a 1、Cor a 2、Cor a 8、Cor a 9、Cor a 11、Cor a 12、Cor a 13、Cor a 14、Jug n 1、Jug n 2、Jug r 1、Jug r 2、Jug r 3、Jug r 4、Pru du 3、Pru du 4、Pru du 5、Pru du 6、Ana o 1、Ana o 2、Ana o 3、Pis v 1、Pis v 2、Pis v 3、Pis V 4 和 Pis V 5o
[0194]在其另外優(yōu)選實(shí)施方案中，來(lái)源材料是大豆屬的豆或含豆食物，例如包含變應(yīng)原Gly m 1、Gly m 2、Gly m 3、Gly m 4、Gly m 5和Gly m 6中的一種或多種的豆或含豆食物。
[0195]應(yīng)當(dāng)理解在有利實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及有此需要的個(gè)體中的胃腸道超敏性免疫應(yīng)答的治療或預(yù)防性治療，其中免疫應(yīng)答通過(guò)包含所述變應(yīng)原的飲食來(lái)源材料的變應(yīng)原觸發(fā)，優(yōu)選地其中飲食來(lái)源材料衍生自下述屬，例如包含衍生自選自下述屬的屬的食物成分或包含食物成分的產(chǎn)品:大麥屬、稻屬、黑麥屬、小麥屬、玉蜀黍?qū)佟⒙浠ㄉ鷮?、榛屬、胡桃屬、李屬、腰果屬、黃連木屬和大豆屬；優(yōu)選地其中抗原與在個(gè)體中觸發(fā)超敏性免疫應(yīng)答的變應(yīng)原無(wú)關(guān)(例如選自 Hor V 12、Hor v 15、Hor v 16、Hor v 17、Hor v 21、Ory s 12、Sec c
20、Tri a 12、Tri a 14、Tri a 18、Tri a 19、Tri a 21、Tri a 25、Tri a 26、Tri a 36、Zea m 14、Zea m 25、Ara h1、Ara h 2、Ara h 3、Ara h 4、Ara h 5、Ara h 6、Ara h 7、Ara h 8、Ara h 9、Ara h 10、Ara h 11、Cor a 1、Cor a 2、Cor a 8、Cor a 9、Cor a 11、Cor a 12、Cor a 13、Cor a 14、Jug n 1、Jug n 2、Jug r 1、Jug r 2、Jug r 3、Jug r 4、Pru du 3、Pru du 4、Pru du 5、Pru du 6、Ana o 1、Ana o 2、Ana o 3、Pis v 1、Pis v 2、Pis V 3、Pis V 4、Pis v 5、Gly m 1、Gly m 2、Gly m 3、Gly m 4、Gly m 5 和 / 或 Gly m 6的一種或多種或所有變應(yīng)原；優(yōu)選地其中無(wú)關(guān)抗原可得自或可衍生自所述飲食來(lái)源材料。
[0196]另外，在另外有利實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及有此需要的個(gè)體中的胃腸道超敏性免疫應(yīng)答的治療或預(yù)防性治療，其中免疫應(yīng)答通過(guò)包含所述變應(yīng)原的飲食來(lái)源材料的變應(yīng)原觸發(fā)，優(yōu)選地其中飲食來(lái)源材料衍生自牛乳、含乳食物、雞蛋白、含雞蛋白食物、魚(yú)或含魚(yú)食物；優(yōu)選地其中抗原與在個(gè)體中觸發(fā)超敏性免疫應(yīng)答的變應(yīng)原無(wú)關(guān)(例如牛乳的酪蛋白、牛乳的β -乳球蛋白、雞蛋白的卵白蛋白、雞蛋白的卵類(lèi)粘蛋白和/或魚(yú)的變應(yīng)原M中的一種或多種或所有變應(yīng)原一種或多種或所有變應(yīng)原；優(yōu)選地其中無(wú)關(guān)抗原可得自或可衍生自所述飲食來(lái)源材料。
[0197]可以概括源于花粉的環(huán)境來(lái)源材料的一般例子是但不限于
[0198]-下述屬的多個(gè)物種的植物和樹(shù)花粉:豚草屬(豚草);棺木屬(榿木);鴨茅屬(果園草)；櫟屬(Quercus)(櫟樹(shù))；木犀欖屬(橄欖油樹(shù))；墻草屬(Parietaria)(雜草)；柏木屬(紅木))；刺柏屬(雪松樹(shù)) ；羊茅屬(羊茅草)；燕麥屬；絨毛草屬；黃花茅屬；燕麥草屬；剪股穎屬(Agrostis);梯牧草屬(梯牧草)；早熟禾屬(藍(lán)草)；狗牙根屬(百慕大草)，薦草屬；雀稗屬；黑麥草屬(黑麥草)。
[0199]動(dòng)物起源的環(huán)境來(lái)源材料的一般例子是但不限于:
[0200]-犬屬、貓科、馬屬、大蠊屬(美國(guó)蟑螂)、無(wú)爪螨屬(倉(cāng)儲(chǔ)螨)和塵螨屬的毛屑、毛發(fā)、尿和糞便；
[0201]真菌孢子、酵母和霉菌的環(huán)境來(lái)源材料的一般例子是但不限于-來(lái)自鏈格孢屬、曲霉屬和枝孢菌屬的多個(gè)物種的真菌孢子、酵母和霉菌；
[0202]環(huán)境來(lái)源材料的另外其他例子是衍生自昆蟲(chóng)的毒液，例如來(lái)自命名為膜翅目的昆蟲(chóng)類(lèi)別的毒液，更具體而言來(lái)自命名為蜜蜂科(Apidae)(例如蜜蜂和大黃蜂)和命名為胡蜂科(Vespidae)(例如黃蜂(黃胡蜂屬物種)、大黃蜂和紙巢蜂)的昆蟲(chóng)。
[0203]在特定有利實(shí)施方案中，環(huán)境來(lái)源材料是豚草屬(豚草);棺木屬(棺木);樺木屬(樺木)；木犀欖屬(橄欖油樹(shù))；柏木屬(紅木)；刺柏屬(雪松)和梯牧草屬的多個(gè)物種的花粉。
[0204]如所述的，本發(fā)明的來(lái)源材料還可以是包括食物、飼料、飲料和工業(yè)生產(chǎn)的飲食在內(nèi)的飲食。關(guān)于此類(lèi)來(lái)源材料的一般例子是但不限于堅(jiān)果例如樹(shù)堅(jiān)果的多個(gè)物種，包括澳洲堅(jiān)果、巴西堅(jiān)果、腰果、扁桃、胡桃、美洲山核桃、阿月渾子、栗、山毛櫸堅(jiān)果、榛、松子、銀杏和山核桃堅(jiān)果以及其工業(yè)飲食產(chǎn)品。[0205]其他食物來(lái)源是含谷蛋白的谷物(B卩，小麥、黑麥、大麥、燕麥、斯佩耳特小麥)；魚(yú)；甲殼類(lèi)；蛋；花生；大丑(大?蛋白質(zhì)、組織化植物蛋白質(zhì)TPV、水解植物蛋白質(zhì)、水解大?蛋白質(zhì)、水解蔬菜蛋白質(zhì))；包括乳糖(乳的糖)的乳和乳制品；堅(jiān)果(例如扁桃(扁桃(Amygdalus communis))、榛(歐洲榛)、胡桃(核桃)、腰果(腰果)、美洲山核桃(美洲山核桃(Carya illinoiesis))、巴西堅(jiān)果(巴西堅(jiān)果(Bertholletia excelsa))、阿月渾子堅(jiān)果(開(kāi)心果)、澳洲堅(jiān)果、昆士蘭堅(jiān)果(澳洲堅(jiān)果(Macadamia ternifolia));傘形科(Umbelliferae)的芹菜和其他食物；芥；和芝麻以及其工業(yè)飲食產(chǎn)品。
[0206]無(wú)關(guān)抗原的處理和施用
[0207]如所述的，本發(fā)明的抗原在超敏性免疫應(yīng)答的治療中使用。更具體而言，超敏性免疫應(yīng)答與變應(yīng)性疾病/過(guò)敏免疫應(yīng)答相關(guān)，例如I型或4型超敏性免疫應(yīng)答。值得注意的是，應(yīng)當(dāng)理解該方法不一定包含個(gè)體的治療，以便預(yù)防對(duì)除了個(gè)體已對(duì)其致敏的變應(yīng)原外的另一種變應(yīng)原的致敏，例如對(duì)由新蛋白質(zhì)變應(yīng)原的目前(precent)皮膚致敏。
[0208]由超敏性免疫應(yīng)答介導(dǎo)的疾病的一般例子是但不限于變應(yīng)性疾病如特應(yīng)性皮炎、蕁麻疹、接觸性皮炎、變應(yīng)性結(jié)膜炎、變應(yīng)性鼻炎、變應(yīng)性哮喘、過(guò)敏反應(yīng)、食物過(guò)敏、藥物過(guò)敏。
[0209]由I型超敏性免疫反應(yīng)介導(dǎo)的疾病的一般例子是但不限于變應(yīng)性疾病如特應(yīng)性皮炎、變應(yīng)性結(jié)膜炎、變應(yīng)性鼻炎、變應(yīng)性哮喘、過(guò)敏反應(yīng)、食物過(guò)敏、藥物過(guò)敏和花粉熱。
[0210]特別地，呼吸道的超敏性免疫應(yīng)答與變應(yīng)性鼻炎和/或變應(yīng)性哮喘相關(guān)；胃腸道的超敏性免疫應(yīng)答與食物過(guò)敏相關(guān)，并且皮膚的超敏性免疫應(yīng)答與接觸性皮炎和/或特應(yīng)性皮炎相關(guān)。
[0211]預(yù)料對(duì)口腔粘膜的施用可以通過(guò)在口腔上皮的表面上局部遞送抗原執(zhí)行，抗原從所述口腔中吸收到粘膜和粘膜下層內(nèi)。例如，抗原施用于舌下部分包括口底部的上皮，抗原從所述舌下部分中吸收到粘膜和粘 膜下層內(nèi)。應(yīng)當(dāng)理解在本發(fā)明的更有利實(shí)施方案中，抗原通過(guò)舌下施用進(jìn)行施用。
[0212]特別地，呼吸道的超敏性免疫應(yīng)答與變應(yīng)性鼻炎和/或變應(yīng)性哮喘相關(guān)；胃腸道的超敏性免疫應(yīng)答與食物過(guò)敏相關(guān)，并且皮膚的超敏性免疫應(yīng)答與接觸性皮炎和/或特應(yīng)性皮炎相關(guān)。
[0213]預(yù)料本發(fā)明的抗原可以施用于上皮、粘膜或皮膚。例如，通過(guò)幫助抗原遞送給抗原呈遞細(xì)胞或淋巴結(jié)的途徑施用抗原可能是重要的。對(duì)上皮的施用可以包含對(duì)皮膚、口腔和/或胃腸道的上皮局部施用抗原，而粘膜施用一般包括對(duì)口腔的粘膜、齒齦、舌下部分、胃、腸、鼻或肺粘膜的施用。備選地，抗原直接施用于淋巴結(jié)。粘膜施用可以通過(guò)在上皮表面上局部遞送抗原來(lái)執(zhí)行，抗原在所述上皮中吸收到粘膜和粘膜下層內(nèi)。因此，粘膜施用可以包括遞送口腔上皮的表面，包括舌下部分、胃腸道、呼吸道、鼻腔或眼腔。
[0214]如由本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)的，無(wú)關(guān)抗原例如通過(guò)舌下施用途徑對(duì)口腔粘膜的施用是準(zhǔn)確、方便和容易的施用途徑，提供比經(jīng)由相同抗原的口服施用更高的超敏性免疫應(yīng)答的旁觀者抑制。
[0215]因此，在本發(fā)明的再進(jìn)一步實(shí)施方案中，本發(fā)明的抗原通過(guò)舌下施用即局部對(duì)舌下上皮或直接對(duì)舌下粘膜進(jìn)行施用。因?yàn)樯嘞峦緩綐?gòu)成口腔的部分，所以還優(yōu)選例如通過(guò)經(jīng)頰施用對(duì)口腔的上皮或粘膜施用無(wú)關(guān)抗原。經(jīng)頰施用意指無(wú)關(guān)抗原的合適藥物制劑在口腔粘膜例如舌下粘膜上、在舌的上表面上、在齒齦上或在面頰上，以便將無(wú)關(guān)抗原遞送給口腔的粘膜，并且其中不預(yù)期將無(wú)關(guān)抗原遞送給胃腸道。因此，在本發(fā)明的更優(yōu)選實(shí)施方案中，例如通過(guò)舌下施用將抗原施用于口腔的粘膜，但其中個(gè)體被指示在無(wú)關(guān)抗原施用后至少I(mǎi)分鐘時(shí)期前，例如更優(yōu)選在無(wú)關(guān)抗原施用2分鐘、3分鐘、4分鐘或5分鐘后不吞咽無(wú)關(guān)抗原。
[0216]如所述的，本發(fā)明的無(wú)關(guān)抗原可以用于超敏性免疫反應(yīng)的治療中。有關(guān)給藥方案可以是在變應(yīng)原特異性免疫療法領(lǐng)域中通常應(yīng)用的那種，例如在選擇劑量、劑量數(shù)目/天、治療持續(xù)時(shí)間和施用頻率方面。因此，可以設(shè)想無(wú)關(guān)抗原在達(dá)到希望效應(yīng)前的較長(zhǎng)時(shí)期過(guò)程中頻繁施用，例如每天施用于口腔的粘膜(例如舌下粘膜)至少6個(gè)月的時(shí)期。還設(shè)想當(dāng)超敏性免疫應(yīng)答通過(guò)季節(jié)性變應(yīng)原引起時(shí)，第一個(gè)劑量可以在變應(yīng)原季節(jié)前施用。還設(shè)想治療通過(guò)劑量上升期起始，其中無(wú)關(guān)抗原在一天過(guò)程中或在每天之間以漸增劑量施用，直至達(dá)到維持劑量。 [0217]應(yīng)當(dāng)理解無(wú)關(guān)抗原是在對(duì)口腔的目前治療方案中施用的唯一抗原。特別地，個(gè)體具有針對(duì)其的特異性IgE抗體的變應(yīng)原不應(yīng)與無(wú)關(guān)抗原共施用。最合適的是，變應(yīng)原完全不與無(wú)關(guān)抗原共施用，例如不與無(wú)關(guān)抗原共施用于口腔。還應(yīng)當(dāng)理解無(wú)關(guān)抗原不與Notch發(fā)信號(hào)途徑的調(diào)節(jié)劑一起作為組合制劑施用，用于同時(shí)、同時(shí)期、分開(kāi)或順次使用用于調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，如WO 2004/082710中所述的。
[0218]通過(guò)對(duì)靶器官施用無(wú)關(guān)抗原的共暴露/共同利用度
[0219]如所述的，對(duì)于本發(fā)明關(guān)鍵的是個(gè)體共暴露于無(wú)關(guān)抗原，至少在個(gè)體暴露于包含在個(gè)體中觸發(fā)超敏性免疫應(yīng)答的變應(yīng)原的含變應(yīng)原來(lái)源材料時(shí)。
[0220]相應(yīng)地，無(wú)關(guān)抗原還在與個(gè)體暴露于所述來(lái)源材料至少部分或完全相合的時(shí)期內(nèi)施用于靶器官，例如呼吸道、胃腸道、或皮膚。
[0221]短語(yǔ)“抗原還在與個(gè)體暴露于來(lái)源材料至少部分或完全相合的時(shí)期內(nèi)施用……”意指無(wú)關(guān)抗原施用于暴露于“觸發(fā)”變應(yīng)原的靶器官，并且無(wú)關(guān)抗原的施用應(yīng)至少在整個(gè)變應(yīng)原暴露期過(guò)程中執(zhí)行或它可以在那個(gè)時(shí)期的部分中施用。
[0222]因此，在本發(fā)明的多個(gè)實(shí)施方案中，無(wú)關(guān)抗原通過(guò)無(wú)關(guān)抗原對(duì)口腔粘膜的組合施用和相同無(wú)關(guān)抗原或其變體的施用以任一次序同時(shí)、同時(shí)期、分開(kāi)或順次施用于有此需要的個(gè)體。
[0223]不考慮無(wú)關(guān)抗原無(wú)需同時(shí)和在其中靶器官暴露于變應(yīng)原的相同時(shí)間段內(nèi)施用于靶器官，例如呼吸道、胃腸道或皮膚，因?yàn)闀r(shí)間段可以這樣調(diào)整，以便達(dá)到旁觀者抑制。換言之，短語(yǔ)“在與暴露相合的時(shí)期中”意欲包含僅在暴露前、在暴露開(kāi)始時(shí)、在暴露結(jié)束時(shí)、在整個(gè)暴露期內(nèi)、幾乎在暴露期內(nèi)、和在暴露過(guò)程中現(xiàn)在和隨后施用無(wú)關(guān)抗原。例如，在變應(yīng)原暴露在靶器官處發(fā)生前數(shù)小時(shí)(1-6小時(shí))、數(shù)天(1-4天)或數(shù)(1-5周)或數(shù)月(1-5月)，將無(wú)關(guān)抗原呈遞給靶器官。然而，優(yōu)選地，無(wú)關(guān)抗原基本上在與“觸發(fā)”變應(yīng)原相同時(shí)期內(nèi)例如至少同時(shí)施用于靶器官、暴露于靶器官或在靶器官處可獲得。
[0224]例如，當(dāng)含變應(yīng)原的來(lái)源材料是到達(dá)呼吸道的空氣傳播的環(huán)境來(lái)源材料，例如花粉、螨糞便、螨收獲物、動(dòng)物毛屑、動(dòng)物毛發(fā)、動(dòng)物大便時(shí)，無(wú)關(guān)抗原可以另外施用于呼吸道，例如鼻腔。例如，給藥方案可以包括無(wú)關(guān)抗原例如以舌下片劑的形式對(duì)口腔粘膜的施用，和無(wú)關(guān)抗原例如以鼻噴霧劑或滴鼻劑的形式對(duì)鼻腔的另外施用。[0225]此外，當(dāng)含變應(yīng)原來(lái)源材料是飲食來(lái)源材料，例如食物或含食物產(chǎn)品時(shí)，無(wú)關(guān)抗原可以另外通過(guò)片劑或膠囊的攝入或口服施用而施用于胃腸道。
[0226]同樣地，當(dāng)含變應(yīng)原來(lái)源材料是環(huán)境來(lái)源材料，例如與皮膚的變應(yīng)性應(yīng)答相關(guān)的環(huán)境來(lái)源材料(例如樹(shù)膠或含樹(shù)膠產(chǎn)品)時(shí)，無(wú)關(guān)抗原可以另外以乳膏、糊劑、凝膠或石膏的形式施用于皮膚。
[0227]還應(yīng)當(dāng)理解無(wú)關(guān)抗原對(duì)呼吸道、胃腸道或皮膚的另外施用無(wú)需限制于暴露于變應(yīng)原的時(shí)期，還另外可以在對(duì)觸發(fā)超敏性免疫應(yīng)答的變應(yīng)原的暴露期外發(fā)生。
[0228]預(yù)料在此類(lèi)實(shí)施方案中，當(dāng)無(wú)關(guān)抗原施用于口腔粘膜以及呼吸道、胃腸道或皮膚中的任一時(shí)，這可以以任一次序同時(shí)、同時(shí)期、分開(kāi)或通過(guò)順次施用執(zhí)行:i)對(duì)口腔施用治療有效量的無(wú)關(guān)抗原；和ii)對(duì)胃腸道或皮膚施用有效量的相同無(wú)關(guān)抗原或其變體。至少可以設(shè)想在治療或預(yù)防性治療中的第一個(gè)步驟是無(wú)關(guān)抗原對(duì)口腔粘膜的施用。此外，在起始無(wú)關(guān)抗原對(duì)口腔粘膜的施用后例如數(shù)天、數(shù)月或數(shù)年，起始無(wú)關(guān)抗原對(duì)呼吸道、胃腸道或皮膚的另外施用。因此，在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，在無(wú)關(guān)抗原對(duì)呼吸道、胃腸道或皮膚的施用前起始無(wú)關(guān)抗原對(duì)口腔的施用。
[0229]還設(shè)想無(wú)關(guān)抗原的另外施用至少在個(gè)體暴露于“觸發(fā)”變應(yīng)原過(guò)程中執(zhí)行，例如在花粉季節(jié)過(guò)程中或當(dāng)攝入含變應(yīng)原食物時(shí)。還設(shè)想在無(wú)關(guān)抗原對(duì)口腔粘膜的施用已停止后繼續(xù)無(wú)關(guān)抗原的另外施用。因此，在本發(fā)明的多個(gè)實(shí)施方案中，無(wú)關(guān)抗原對(duì)呼吸道、胃腸道或皮膚的施用至少在個(gè)體暴露于目的含變應(yīng)原來(lái)源材料過(guò)程中執(zhí)行，例如個(gè)體已對(duì)其致敏的變應(yīng)原，例如在目的個(gè)體或個(gè)體組中觸發(fā)超敏性免疫應(yīng)答的變應(yīng)原；無(wú)關(guān)抗原對(duì)呼吸道、胃腸道或皮膚的施用在無(wú)關(guān)抗原施用于口腔的時(shí)期中起始，且在對(duì)口腔的施用已停止后繼續(xù)；每天一次、每周兩次、每周一次或每月兩次執(zhí)行無(wú)關(guān)抗原對(duì)口腔的施用；和/或每天一次、每周兩次、每周一次或每月兩次執(zhí)行無(wú)關(guān)抗原對(duì)呼吸道、胃腸道或皮膚的施用。
[0230]在本發(fā)明的有利實(shí)施方案中，無(wú)關(guān)抗原例如通過(guò)舌下施用例如通過(guò)片劑(包括快速崩解片劑、冷凍干燥片劑)的舌下施用而施用于口腔，和相同無(wú)關(guān)抗原或其變體以鼻噴霧劑或滴鼻劑的形式施用于鼻腔。
[0231]在用于施用于口腔對(duì)比施用于呼吸道、胃腸道或皮膚的無(wú)關(guān)抗原之間的輕微差
巳
[0232]還應(yīng)考慮如施用于呼吸道、胃腸道或皮膚的無(wú)關(guān)抗原無(wú)需等同于施用于口腔的無(wú)關(guān)抗原。因此，在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，施用于呼吸道、胃腸道或皮膚的無(wú)關(guān)抗原是施用于口腔的無(wú)關(guān)抗原的無(wú)關(guān)抗原的變體或反之亦然。然而，更優(yōu)選地，在無(wú)關(guān)抗原施用于口腔的步驟中使用的無(wú)關(guān)抗原與在無(wú)關(guān)抗原施用于呼吸道(例如鼻腔)、胃腸道(例如口服施用或通過(guò)攝入)或皮膚中使用的無(wú)關(guān)抗原相同。
[0233]然而，考慮無(wú)關(guān)抗原的變體是化學(xué)修飾或生物學(xué)修飾的，以便修飾其可溶性性質(zhì)、生物利用度性質(zhì)或穩(wěn)定性。例子是具有化學(xué)修飾的抗原變體，例如無(wú)關(guān)抗原的N末端或巰基的N或O聯(lián)糖基化或衍生化。其他例子是例如通過(guò)翻譯后修飾進(jìn)行生物學(xué)修飾的抗原變體，例如:糖基化、乙酰化、烷基化(甲基化、乙基化)、生物素化、谷氨?；?、甘氨酰化、異戊烯化、酯化、phosphopantetheinylation、磷酸化、硫酸化、硒酸化和C末端酰胺化。
[0234]應(yīng)當(dāng)理解變體與最初無(wú)關(guān)抗原具有顯著同源性或同一性，例如與施用于口腔的無(wú)關(guān)抗原的氨基酸序列至少50百分比、55百分比、60百分比、65百分比、70百分比、75百分t匕、80百分比、85百分比、90百分比、95百分比、98百分比和/或100百分比同源性或同一性。
[0235]示例性蛋白質(zhì)變體可以是置換變體、缺失變體、復(fù)制變體、插入變體、插入缺失變體或移碼變體或任何其他合適變體。
[0236]例如，變體具有實(shí)施置換、缺失、復(fù)制、插入或其混合的如施用于口腔的無(wú)關(guān)抗原的不超過(guò)30%氨基酸。更優(yōu)選地，對(duì)最初檢測(cè)的無(wú)關(guān)抗原的不超過(guò)25%、例如甚至更優(yōu)選不超過(guò)20%、例如不超過(guò)15%、例如不超過(guò)10%、例如不超過(guò)5%的氨基酸實(shí)施置換、缺失、復(fù)制、插入或其混合。還預(yù)料施用于口腔的無(wú)關(guān)抗原的變體具有實(shí)施衍生化的小于20%、例如小于15%、小于10、8、6、5、4或3%氨基酸，所述衍生化例如糖基化、乙酰化、烷基化(甲基化、乙基化)、生物素化、谷氨酰化、甘氨?；?、異戍烯化、酯化、phosphopantetheinylation、磷酸化、硫酸化、硒酸化和C末端酰胺化。
[0237]制劑
[0238]當(dāng)抗原顯示出對(duì)胃液的弱穩(wěn)定性時(shí)，無(wú)關(guān)抗原優(yōu)選以避免與胃液的接觸的形式施用，例如以預(yù)防胃液中的無(wú)關(guān)抗原降解的形式。這可以通過(guò)在對(duì)胃液有抵抗力的藥物制劑中摻入無(wú)關(guān)抗原或通過(guò)摻入能夠避免胃液中的蛋白質(zhì)降解的其他藥物遞送技術(shù)實(shí)現(xiàn)。
[0239]本發(fā)明的抗原可以連同治療滅活成分和/或免疫修飾劑如佐劑一起配制。一般地，制劑是固體劑型，例如快速崩解片劑或液體包括溶液、懸浮液、分散體、膠凝液體。備選地，制劑是乳狀液或可再溶解的粉末、顆粒劑或凍干產(chǎn)物，其可以在施用前溶解以形成液體。
[0240]用于在制劑中使用的賦形劑是本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的，并且包括溶劑、乳化劑、濕潤(rùn)劑、增塑劑、著色物質(zhì)、填充劑、防腐劑、粘度調(diào)節(jié)劑、緩沖劑、PH調(diào)節(jié)劑、等滲調(diào)節(jié)劑、粘膜粘著物質(zhì)等。配制策略 的例子是本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的。
[0241]佐劑可以是任何方便的佐劑，包括含氧金屬鹽，例如氫氧化鋁、殼聚糖、不耐熱腸毒素(LT)、霍亂毒素(CT)、霍亂毒素B亞基(CTB)、聚合脂質(zhì)體、突變毒素例如LTK63和LTR72、微膠囊、白細(xì)胞介素(例如 IL-1 BETA、IL-2、IL-7、IL-12、INFGAMMA)、GM-CSF, MDF衍生物、CpG寡核苷酸、LPS、MPL、磷腈(phosphophazenes)、Adju-Phos (R)、葡聚糖、抗原制劑、脂質(zhì)體、DDE、DHEA, DMPC, DMPG, DOC/鋁絡(luò)合物、弗氏不完全佐劑、ISCOMs (R)、LT Oral佐劑、胞壁酰二肽、單磷酰脂質(zhì)A、胞壁酰thpeptide和磷脂酰乙醇胺。
[0242]參考文獻(xiàn)列表
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[0259]實(shí)施例1
[0260]用無(wú)關(guān)抗原預(yù)防性處理首次用于實(shí)驗(yàn)的小鼠
[0261]方法:
[0262]通過(guò)用含水鹽水溶液提取脫脂草花粉而獲得物種貓尾草(Phl P)的草花粉的提取物。
[0263]動(dòng)盤(pán)I[0264]雌性、6-10周齡BALB/cJ小鼠內(nèi)部育種且在不含與針對(duì)Phl p的抗血清交叉反應(yīng)的組分的限定飲食上維持。每個(gè)實(shí)驗(yàn)組由8只動(dòng)物組成。
[0265]動(dòng)物實(shí)駘
[0266]在免疫接種以產(chǎn)生針對(duì)另一種抗原的免疫應(yīng)答前，首次用于實(shí)驗(yàn)的小鼠接受用40 μ g Phl P提取物或緩沖液的舌下免疫療法(SLIT)兩周。通過(guò)托住小鼠的后頸且小心地將5 μ I變應(yīng)原溶液置于舌下執(zhí)行SLIT。將小鼠通過(guò)后頸托住另外20秒，以防止動(dòng)物吞咽變應(yīng)原溶液。隨后通過(guò)腹膜內(nèi)注射與吸附至氫氧化鋁的250 μ g雞卵白蛋白(OVA)混合的8ug Phl P提取物或吸附至氫氧化鋁的單獨(dú)OVA攻擊小鼠，以便發(fā)展免疫應(yīng)答。十至十二天后，對(duì)小鼠實(shí)施安樂(lè)死，取出脾，并且在體外再刺激測(cè)定法中建立細(xì)胞。在這個(gè)測(cè)定法中，將細(xì)胞用觸發(fā)免疫應(yīng)答的抗原(OVA)刺激，以便估計(jì)用存在于Phl P提取物中的無(wú)關(guān)抗原SLIT處理小鼠對(duì)OVA特異性免疫應(yīng)答的發(fā)展的作用。在備選實(shí)驗(yàn)中，小鼠用OVA進(jìn)行SLIT處理且用與OVA混合的Phl P提取物或單獨(dú)的Phl P提取物腹膜內(nèi)注射。在安樂(lè)死后，通過(guò)Phl P再刺激脾細(xì)胞，以估計(jì)用OVA的舌下預(yù)處理對(duì)Phl P特異性免疫應(yīng)答的作用。實(shí)驗(yàn)概述在圖1中描述。
[0267]T細(xì)胞增殖測(cè)定法
[0268]將脾挑撥成單細(xì)胞懸浮液，并且在培養(yǎng)基中洗滌三次。計(jì)數(shù)細(xì)胞且調(diào)整至1.67xl06細(xì)胞/mL。將3xl05細(xì)胞加入96孔平底培養(yǎng)板的每個(gè)孔中，并且通過(guò)0、5、25和125μ g/mL OVA刺激細(xì)胞。將細(xì)胞在37°C和5%C02培養(yǎng)6天。通過(guò)將0.5 μ Ci 3Η-胸苷加入每個(gè)孔中至少 18小時(shí)的培養(yǎng)期，隨后收獲細(xì)胞且計(jì)數(shù)摻入的放射性標(biāo)記來(lái)測(cè)量增殖。
[0269]細(xì)胞因子測(cè)暈
[0270]將脾挑撥成單細(xì)胞懸浮液，并且在培養(yǎng)基中洗滌三次。計(jì)數(shù)細(xì)胞且調(diào)整至3χ106細(xì)胞/mL。將5xl06細(xì)胞加入96孔培養(yǎng)板的每個(gè)孔中，并且通過(guò)O和125 μ g/mL OVA刺激細(xì)胞。在第5天時(shí)收獲上清液，且使用Mesoscale小鼠Thl/Th2 ELISA試劑盒分析細(xì)胞因子IL-4和IL-5的存在。
[0271]結(jié)果
[0272]用Phl P 的 SLIT 處理
[0273]圖2顯示了來(lái)自已用Phl P或緩沖液進(jìn)行SLIT預(yù)處理的小鼠的脾細(xì)胞的增殖速率。在SLIT處理后，將小鼠用OVA加上Phl P 一起(小圖A)或單獨(dú)的OVA (小圖B)1.p.免疫接種，并且隨后在體外用OVA再刺激脾細(xì)胞。圖2的結(jié)果指示用與觸發(fā)免疫應(yīng)答的抗原(OVA)無(wú)關(guān)的抗原(Phl P)的預(yù)防性SLIT處理下調(diào)針對(duì)OVA的脾T細(xì)胞應(yīng)答。然而，這僅在Phl P在免疫接種時(shí)連同OVA—起存在時(shí)發(fā)生。還如圖3中所示，用Phl P的SLIT預(yù)處理能夠下調(diào)在OVA刺激的T細(xì)胞培養(yǎng)物中的細(xì)胞因子IL-4和IL-5水平。細(xì)胞因子IL-4和IL-5通過(guò)用OVA抗原的1.p.免疫接種進(jìn)行誘導(dǎo)，并且是在Th2驅(qū)動(dòng)的免疫應(yīng)答中通常誘導(dǎo)的細(xì)胞因子。
[0274]用OVA 的 SLIT 處理
[0275]圖4顯示了來(lái)自已用OVA或緩沖液進(jìn)行SLIT處理的小鼠的脾細(xì)胞增殖。在SLIT處理后，將小鼠用Phl P和OVA—起(小圖A)或單獨(dú)的Phl P (小圖B)1.p.免疫接種，并且隨后在體外用Phl P再刺激脾細(xì)胞。結(jié)果指示用OVA (無(wú)關(guān)抗原)的預(yù)防性SLIT處理能夠下調(diào)針對(duì)Phl P的脾T細(xì)胞應(yīng)答。[0276]連同這些數(shù)據(jù)一起證實(shí)可以獲得通過(guò)用與觸發(fā)免疫應(yīng)答的抗原無(wú)關(guān)的抗原SLIT處理小鼠的免疫應(yīng)答(特征在于Th2細(xì)胞因子)抑制，與OVA還是Phl P提取物充當(dāng)無(wú)關(guān)抗原的模型抗原無(wú)關(guān)。
[0277]實(shí)施例2
[0278]施用無(wú)關(guān)抗原的舌下途徑相對(duì)于口服途徑的比較
[0279]方法:
[0280]通過(guò)用含水鹽水溶液提取脫脂草花粉而獲得物種貓尾草的草花粉的提取物PhlP。
[0281]動(dòng)物
[0282]雌性、6-10周齡BALB/cJ小鼠內(nèi)部育種且在不含與針對(duì)Phl p的抗血清交叉反應(yīng)的組分的限定飲食上維持。每個(gè)實(shí)驗(yàn)組由8只動(dòng)物組成。
[0283]動(dòng)物實(shí)駘
[0284]通過(guò)舌下或口服(胃內(nèi)管飼)途徑兩周用40yg Phl P提取物每天處理首次用于實(shí)驗(yàn)的小鼠。隨后通過(guò)腹膜內(nèi)注射將小鼠免疫接種以產(chǎn)生針對(duì)另一種抗原的免疫應(yīng)答。這個(gè)注射由與吸附至氫氧化鋁的250yg雞卵白蛋白(OVA)混合的8yg Phl p提取物組成。十至十二天后，對(duì)小鼠實(shí)施 安樂(lè)死，取出脾，并且在體外再刺激測(cè)定法中建立細(xì)胞。在這個(gè)測(cè)定法中，將細(xì)胞用OVA刺激，以便估計(jì)用無(wú)關(guān)抗原Phl P的SLIT處理對(duì)OVA特異性免疫應(yīng)答的作用。實(shí)驗(yàn)概述在圖5中描述。
[0285]T細(xì)胞增殖測(cè)定法
[0286]將脾挑撥成單細(xì)胞懸浮液，并且在培養(yǎng)基中洗滌三次。計(jì)數(shù)細(xì)胞且調(diào)整至1.67xl06細(xì)胞/mL。將3xl05細(xì)胞加入96孔平底培養(yǎng)板的每個(gè)孔中，并且通過(guò)0、5、25和125 μ g/mL OVA刺激細(xì)胞。將細(xì)胞在37°C和5%C02培養(yǎng)6天。通過(guò)將0.5 μ Ci 3Η-胸苷加入每個(gè)孔中至少18小時(shí)的培養(yǎng)期，隨后收獲細(xì)胞且計(jì)數(shù)摻入的放射性標(biāo)記來(lái)測(cè)量增殖。
[0287]結(jié)果:
[0288]如圖6中可見(jiàn)，與緩沖液處理的小鼠相比較，在用Phl P和OVA —起1.p.免疫接種前，來(lái)自用Phl P進(jìn)行SLIT處理的小鼠的脾細(xì)胞的OVA特異性增殖顯著減少。這是與脾細(xì)胞用高還是低劑量OVA刺激無(wú)關(guān)的情況。相比之下，來(lái)自用與SLIT處理小鼠相同劑量的Phl P 口服處理的小鼠的脾細(xì)胞增殖未下調(diào)至與在SLIT處理的小鼠中觀察到的相同程度。這些數(shù)據(jù)顯示與口服處理相比較，SLIT在抑制由另一種抗原觸發(fā)的免疫應(yīng)答中更有效。
[0289]實(shí)施例3
[0290]用無(wú)關(guān)抗原預(yù)防性處理首次用于實(shí)驗(yàn)的小鼠以減少關(guān)于超敏性免疫應(yīng)答的臨床有關(guān)癥狀
[0291]方法:
[0292]通過(guò)用含水鹽水溶液提取脫脂草花粉獲得物種貓尾草的草花粉的提取物Phl P。
[0293]動(dòng)物
[0294]雌性、6-10周齡BALB/cJ小鼠內(nèi)部育種且在不含與針對(duì)Phl p的抗血清交叉反應(yīng)的組分的限定飲食上維持。每個(gè)實(shí)驗(yàn)組由8只動(dòng)物組成。
[0295]動(dòng)物實(shí)駘
[0296]首次用于實(shí)驗(yàn)的小鼠通過(guò)舌下免疫療法(SLIT)用40 μ g Phl p提取物處理2周。隨后，通過(guò)10 μ g OVA和8 μ g Phl P提取物的混合物或吸附至氫氧化鋁的單獨(dú)的10 μ gOVA的每周三次1.P.注射免疫接種小鼠。隨后，用50yg OVA鼻內(nèi)(IN)攻擊小鼠，以便誘導(dǎo)Th2驅(qū)動(dòng)的免疫應(yīng)答的臨床相關(guān)讀數(shù)。在末次攻擊后一天處死小鼠，并且收集血液、支氣管肺泡液(BAL)、脾和頸淋巴結(jié)用于分析。實(shí)驗(yàn)概述在圖7中描述。
[0297]估計(jì)臨床相關(guān)讀數(shù)
[0298]在IN攻擊最后一天時(shí)獲得臨床有關(guān)讀數(shù)，例如氣道高反應(yīng)性和嗜酸性粒細(xì)胞部分。
[0299]氣道高反應(yīng)性:使用全身體積描記法，通過(guò)用增加濃度的氣溶膠化乙酰甲膽堿攻擊小鼠來(lái)誘導(dǎo)氣流阻塞。通過(guò)在乙酰甲膽堿施用后6分鐘時(shí)期的增強(qiáng)間歇(penh)測(cè)量肺氣流阻塞。
[0300]BAL液的差異計(jì)數(shù):將BAL液離心且去除上清液。將團(tuán)塊重懸浮于PBS中，通過(guò)自動(dòng)化細(xì)胞計(jì)數(shù)器(Sysmex)測(cè)定嗜酸性粒細(xì)胞部分。
[0301]T細(xì)胞增殖測(cè)定法
[0302]將脾挑撥成單細(xì)胞懸浮液，并且在培養(yǎng)基中洗滌三次。計(jì)數(shù)細(xì)胞且調(diào)整至
1.67xl06細(xì)胞/mL。將3xl05細(xì)胞加入96孔平底培養(yǎng)板的每個(gè)孔中，并且通過(guò)0、5、25和125 μ g/mL OVA刺激細(xì)胞。將細(xì)胞在37°C和5%C02培養(yǎng)6天。通過(guò)將0.5 μ Ci 3Η-胸苷加入每個(gè)孔中至少18小時(shí)的培養(yǎng)期，隨后收獲細(xì)胞且計(jì)數(shù)摻入的放射性標(biāo)記來(lái)測(cè)量增殖。
[0303]結(jié)果
[0304]通過(guò)這些實(shí)驗(yàn)，本發(fā)明人希望檢查預(yù)防性SLIT處理是否也對(duì)變應(yīng)性哮喘具有作用。簡(jiǎn)言之，在變應(yīng)性哮喘誘導(dǎo)前，首次用于實(shí)驗(yàn)的小鼠用無(wú)關(guān)抗原(Phl P)或緩沖液SLIT處理。通過(guò)經(jīng)由用OVA(觸發(fā)免疫應(yīng)答的抗原)和Phl P 一起與單獨(dú)的OVA相比較的1.p.注射首次免疫接種小鼠，隨后用相同OVA的鼻內(nèi)攻擊來(lái)誘導(dǎo)哮喘。如通過(guò)圖8中所述的結(jié)果證實(shí)的，與緩沖液處理的小鼠(小圖A)相比較，Phl P SLIT處理的小鼠顯示了減少的氣道高應(yīng)答性，而這個(gè)抑制不能在僅用OVA (小圖B)免疫接種的小鼠中觀察到。小圖C和D顯示了在支氣管肺泡灌洗(BAL)液中的嗜酸性粒細(xì)胞百分比。此處，可以看出與用緩沖液SLIT處理的小鼠相比較，嗜酸性粒細(xì)胞部分在用無(wú)關(guān)抗原SLIT處理的小鼠中下調(diào)。再次，這個(gè)抑制僅在1.P.免疫接種時(shí)無(wú)關(guān)抗原(Phl P)連同致敏抗原(OVA)—起共施用時(shí)才能觀察到。小圖E和F顯示了頸淋巴結(jié)細(xì)胞的體外增殖。與下調(diào)BAL中的嗜酸性粒細(xì)胞的能力一致，cLN細(xì)胞的OVA特異性體外增殖在Phl P SLIT處理的小鼠中下調(diào)，但僅當(dāng)致敏抗原和無(wú)關(guān)抗原在1.P.注射過(guò)程中時(shí)都存在時(shí)。
[0305]這個(gè)系列的實(shí)驗(yàn)中的數(shù)據(jù)顯示了用無(wú)關(guān)抗原的預(yù)防性SLIT處理抑制小鼠中的變應(yīng)性哮喘的臨床相關(guān)讀數(shù)。
[0306]實(shí)施例4
[0307]用無(wú)關(guān)抗原處理致敏小鼠以減少關(guān)于超敏性免疫應(yīng)答的臨床有關(guān)癥狀
[0308]方法:
[0309]通過(guò)用含水鹽水溶液提取脫脂草花粉而獲得物種貓尾草的草花粉的提取物PhlP。
[0310]
[0311]雌性、6-10周齡BALB/cJ小鼠內(nèi)部育種且在不含與針對(duì)Phl p的抗血清交叉反應(yīng)的組分的限定飲食上維持。每個(gè)實(shí)驗(yàn)組由8只動(dòng)物組成。
[0312]動(dòng)物實(shí)駘
[0313]在一組實(shí)驗(yàn)中，通過(guò)吸附至氫氧化鋁的8yg Phl P提取物的每周三次1.P.注射致敏小鼠。隨后，通過(guò)用250 μ g OVA的舌下免疫療法(SLIT )4周，隨后用8yg Phl p連同10 μ g OVA—起或單獨(dú)的Phl P鼻內(nèi)攻擊2周來(lái)處理小鼠。實(shí)驗(yàn)概述在圖9中描述。
[0314]在另一組實(shí)驗(yàn)中，通過(guò)吸附至氫氧化鋁的10 μ g OVA的每周兩次1.p.注射致敏小鼠。這之后，小鼠用40 μ g Phl P SLIT處理4周，并且隨后它們用IOOyg OVA連同8ygPhl P—起或單獨(dú)的8yg OVA鼻內(nèi)攻擊4天。這個(gè)實(shí)驗(yàn)概述在圖13中描述。
[0315]在兩組實(shí)驗(yàn)中，在末次攻擊后一天處死小鼠，并且收集血液、支氣管肺泡液(BAL)、脾和頸淋巴結(jié)用于分析。
[0316]估計(jì)臨床相關(guān)讀數(shù)
[0317]在IN攻擊最后一天時(shí)獲得臨床有關(guān)讀數(shù)，例如噴嚏、氣道高反應(yīng)性和嗜酸性粒細(xì)胞的存在。
[0318]噴嚏:在Phl P的鼻內(nèi)施用后的8分鐘時(shí)期中觀察小鼠，并且在這個(gè)時(shí)期過(guò)程中計(jì)
數(shù)噴嚏數(shù)目。
[0319]氣道高反應(yīng)性:使用全身體積描記法，通過(guò)增加濃度的氣溶膠化乙酰甲膽堿來(lái)誘導(dǎo)氣流阻塞。通過(guò)在乙酰甲膽堿施用后的6分鐘時(shí)期的增強(qiáng)間歇(penh)測(cè)量肺氣流阻塞。
[0320]BAL液的差異計(jì)數(shù):將BAL液離心且去除上清液。將團(tuán)塊重懸浮于PBS中，通過(guò)自動(dòng)化細(xì)胞計(jì)數(shù)器(Sysmex)測(cè)定嗜酸性粒細(xì)胞部分。
[0321]結(jié)果
[0322]通討用Phl P的SLIT處理誘導(dǎo)抑制
[0323]在這組實(shí)驗(yàn)中，本發(fā)明人希望研究用一種抗原(Phl P)的SLIT處理是否可以預(yù)防在哮喘的小鼠動(dòng)物模型中通過(guò)另一種抗原(OVA)誘導(dǎo)的哮喘臨床體征。如圖10小圖A中所不，在用OVA (觸發(fā)免疫應(yīng)答的抗原)和Phl P 一起的后續(xù)鼻內(nèi)攻擊后，在用Phl p (無(wú)關(guān)抗原)SLIT處理的OVA致敏的小鼠對(duì)比用緩沖液SLIT處理的小鼠中，BAL液中的嗜酸性粒細(xì)胞部分顯著減少。如果用單獨(dú)的OVA鼻內(nèi)攻擊小鼠(圖10，小圖B)，那么不能觀察到嗜酸性粒細(xì)胞的這種下調(diào)。此外，如圖1lA中可見(jiàn)，與SLIT緩沖液處理的小鼠相比較，用Phl P的SLIT處理抑制BAL液中的IL-5水平，條件是小鼠在鼻內(nèi)攻擊后暴露于OVA和Phl p。這種下調(diào)不能在用單獨(dú)的OVA進(jìn)行IN攻擊的小鼠中觀察到(圖11B)。最后，圖12證實(shí)抑制在Phl P SLIT處理的小鼠中的氣道高應(yīng)答性的趨勢(shì)。再次，這種效應(yīng)取決于在鼻內(nèi)攻擊過(guò)程中OVA和Phl P的共暴露。
[0324]通討用OVA的SLIT處理誘導(dǎo)的抑制
[0325]在這組實(shí)驗(yàn)中，本發(fā)明人研究用無(wú)關(guān)抗原(OVA)的SLIT處理是否可以預(yù)防在鼻炎的小鼠動(dòng)物模型中通過(guò)另一種抗原(Phl P)誘導(dǎo)的哮喘的臨床和免疫學(xué)體征。在采用的鼻炎模型中，主要臨床讀出是噴嚏數(shù)目。如圖14，小圖A中所示，與緩沖液SLIT處理的小鼠相比較，用OVA SLIT處理的Phl P致敏小鼠在鼻內(nèi)攻擊后具有顯著更少的噴嚏。噴嚏中的這種減少取決于用于SLIT處理(OVA)的抗原以及負(fù)責(zé)誘導(dǎo)變應(yīng)性鼻炎的抗原(Phl P)的存在(圖14，小圖B)。此外，如圖15，小圖A中觀察到的，從OVA SLIT處理的小鼠中分離的BAL液中的嗜酸性粒細(xì)胞部分趨于減少，但僅在Phl P和OVA (無(wú)關(guān)抗原)在鼻內(nèi)攻擊后都存在時(shí)(圖15小圖B)。最后，如圖16中可見(jiàn)，在用致敏抗原(Phl P)和OVA (無(wú)關(guān)抗原)一起鼻內(nèi)攻擊后，在得自用OVA SLIT處理的phi P預(yù)致敏小鼠的cLN細(xì)胞的細(xì)胞培養(yǎng)上清液中的IL-5水平也顯著抑制。
[0326]總之，這些結(jié)果顯示可以通過(guò)用無(wú)關(guān)抗原SLIT處理小鼠抑制在對(duì)抗原預(yù)致敏的小鼠中變應(yīng)性鼻炎的臨床相關(guān)讀數(shù)，條件是小鼠在用觸發(fā)抗原攻擊小鼠的呼吸器官后暴露于觸發(fā)變應(yīng)性鼻炎的抗原和無(wú)關(guān)抗原。
[0327]實(shí)施例5
[0328]用無(wú)關(guān)抗原處理致敏小鼠以減少關(guān)于超敏性免疫應(yīng)答的臨床相關(guān)癥狀
[0329]方法:
[0330]通過(guò)用含水鹽水溶液提取脫脂草花粉而獲得物種貓尾草的草花粉的提取物PhlP。
[0331]動(dòng)物
[0332]雌性、6-10周齡BALB/cJ小鼠內(nèi)部育種且在不含與針對(duì)Phl p的抗血清交叉反應(yīng)的組分的限定飲食上維持。每個(gè)實(shí)驗(yàn)組由8只動(dòng)物組成。
[0333]動(dòng)物實(shí)駘
[0334]通過(guò)吸附至氫氧化鋁的10 μ g OVA的每周兩次1.p.注射致敏小鼠。這之后，小鼠用40 μ g Phl P SLIT處理4周，并且隨后它們用50 μ gOVA連同8 μ g Phl p —起或單獨(dú)的OVA鼻內(nèi)攻擊4天。在鼻內(nèi)攻擊的最后一天，使用全身體積描記法測(cè)量氣道高應(yīng)答性。在末次攻擊后一天處死小鼠，并且收集血液、支氣管肺泡液(BAL)、脾和頸淋巴結(jié)用于分析。實(shí)驗(yàn)概述在圖17中描述。
[0335]估計(jì)臨床相關(guān)讀數(shù)
[0336]在IN攻擊最后一天時(shí)獲得臨床有關(guān)讀數(shù)，例如氣道高反應(yīng)性和嗜酸性粒細(xì)胞的存在。
[0337]氣道高反應(yīng)性:使用全身體積描記法，通過(guò)增加濃度的氣溶膠化乙酰甲膽堿來(lái)誘導(dǎo)氣流阻塞。通過(guò)在乙酰甲膽堿施用后的6分鐘時(shí)期的增強(qiáng)間歇(penh)測(cè)量肺氣流阻塞。
[0338]BAL液的差異計(jì)數(shù):將BAL液離心且去除上清液。將團(tuán)塊重懸浮于PBS中，通過(guò)自動(dòng)化細(xì)胞計(jì)數(shù)器(Sysmex)測(cè)定嗜酸性粒細(xì)胞部分。
[0339]結(jié)果
[0340]在這組實(shí)驗(yàn)中，本發(fā)明人希望證實(shí)實(shí)施例4的結(jié)果。
[0341]如圖18，小圖A中觀察到的，在用OVA(疾病誘發(fā)抗原)和Phlp —起的鼻內(nèi)攻擊前，與隨后用緩沖液SLIT處理的小鼠相比較，氣道高應(yīng)答性在隨后用Phl P(無(wú)關(guān)抗原)SLIT處理的OVA預(yù)致敏小鼠中顯著減少。此外，可以觀察到朝向Phl P SLIT處理小鼠的BAL中的嗜酸性粒細(xì)胞部分中的減少的趨勢(shì)(圖18，小圖B)。最后，在用OVA刺激后，在phi P SLIT處理的小鼠中觀察到體外脾細(xì)胞增殖中的減少(圖18C)。
[0342]總之，這些結(jié)果證實(shí)實(shí)施例4的結(jié)果，并且從而加強(qiáng)過(guò)敏免疫應(yīng)答可以通過(guò)用無(wú)關(guān)抗原處理預(yù)致敏小鼠得到抑制的觀察。
[0343]實(shí)施例6
[0344]用無(wú)關(guān)抗原預(yù)防性處理首次用于實(shí)驗(yàn)的小鼠以便減少超敏性免疫應(yīng)答。
[0345]方法:[0346]SM^I
[0347]雌性、6-10周齡BALB/cJ小鼠內(nèi)部育種且在不含與針對(duì)Phl p的抗血清交叉反應(yīng)的組分的限定飲食上維持。每個(gè)實(shí)驗(yàn)組由8只動(dòng)物組成。
[0348]動(dòng)物實(shí)駘
[0349]通過(guò)用50或200 μ g Phl p5共2周的舌下免疫療法(SLIT),隨后為吸附至氫氧化鋁的10 μ g OVA和10 μ g Phl p5的混合物的每周三次1.P.注射處理首次用于實(shí)驗(yàn)的小鼠。隨后，小鼠用50yg OVA鼻內(nèi)攻擊四天。在末次攻擊后一天處死小鼠，并且收集血液、支氣管肺泡液(BAL)、脾和頸淋巴結(jié)用于分析。實(shí)驗(yàn)概述在圖7中描述。
[0350]臨床數(shù)據(jù)
[0351]在IN攻擊最后一天時(shí)24小時(shí)獲得臨床數(shù)據(jù)。
[0352]BAL液的差異計(jì)數(shù):將BAL液離心且去除上清液。將團(tuán)塊重懸浮于PBS中，通過(guò)自動(dòng)化細(xì)胞計(jì)數(shù)器(Sysmex)測(cè)定嗜酸性粒細(xì)胞部分。
[0353]T細(xì)胞增殖測(cè)定法
[0354]將脾挑撥成單細(xì)胞懸浮液，并且在培養(yǎng)基中洗滌三次。計(jì)數(shù)細(xì)胞且調(diào)整至
1.67xl06細(xì)胞/mL。將3 xl05細(xì)胞加入96孔平底培養(yǎng)板的每個(gè)孔中，并且通過(guò)0、5、25和125 μ g/mL OVA刺激細(xì)胞。將細(xì)胞在37°C和5%C02培養(yǎng)6天。通過(guò)將0.5 μ Ci 3Η-胸苷加入每個(gè)孔中至少18小時(shí)的培養(yǎng)期，隨后收獲細(xì)胞且計(jì)數(shù)摻入的放射性標(biāo)記來(lái)測(cè)量增殖。
[0355]結(jié)果:
[0356]在這個(gè)實(shí)驗(yàn)中，通過(guò)SLIT處理代替實(shí)施例3中使用的Phl ρ提取物使用單一抗原用于誘導(dǎo)耐受證實(shí)實(shí)施例3的結(jié)果。這通過(guò)用Phl ρ 5或緩沖液的SLIT處理首次用于實(shí)驗(yàn)的小鼠完成。在SLIT處理后，通過(guò)用OVA和Phl ρ 5 一起或單獨(dú)的OVA的IP攻擊誘導(dǎo)變應(yīng)性哮喘，隨后為用OVA的鼻內(nèi)攻擊。如圖19Α中可見(jiàn)，當(dāng)小鼠隨后用OVA連同Phl ρ 一起致敏且用OVA鼻內(nèi)攻擊時(shí)，與緩沖液處理的小鼠相比較，在BAL液中的嗜酸性粒細(xì)胞部分在用Phl ρ 5 SLIT處理的小鼠中減少。圖19Β顯示了在用OVA的體外再刺激后的脾細(xì)胞增殖。在這個(gè)圖中，可以看出當(dāng)Phl ρ在IP致敏時(shí)存在時(shí)，用Phl ρ 5的SLIT處理能夠下調(diào)脾細(xì)胞的OVA特異性體外增殖。
[0357]這個(gè)實(shí)驗(yàn)中的數(shù)據(jù)顯示用單一抗原的預(yù)防性SLIT處理誘導(dǎo)對(duì)隨后誘導(dǎo)的變應(yīng)性哮喘的臨床讀出具有作用的旁觀者抑制。
[0358]實(shí)施例7
[0359]在變應(yīng)原來(lái)源材料中的無(wú)關(guān)抗原的檢測(cè)
[0360]方法
[0361]通過(guò)交叉放射性免疫電泳(CIE)在花粉變應(yīng)原提取物或螨變應(yīng)原提取物中檢測(cè)不與變應(yīng)原患者的血清結(jié)合的許多抗原(無(wú)關(guān)抗原)。
[0362]通過(guò)下述提取程序制備貓尾草(Phl ρ)或螨(屋塵螨(Der ρ)和粉塵螨(Der f)變應(yīng)原(螨體和培養(yǎng)基)的花粉變應(yīng)原的含水提取物:
[0363]對(duì)于整個(gè)動(dòng)物(螨體)的提取，在提取前將螨體在研缽中研磨。直接提取螨培養(yǎng)物和花粉。
[0364]提取1:10如下執(zhí)行；將Ig花粉(Phl ρ)或Ig螨體+螨培養(yǎng)物(Der ρ或Der f)懸浮于0.125M NH4HCO3和15mM NaN3的IOml水溶液，并且在攪拌下在+5°C靜置過(guò)夜。懸浮液以27.0OOg在+5°C離心30分鐘，隨后為過(guò)濾，如果需要的話。棄去沉淀物。提取物針對(duì)5mM NH4HCO3透析3x4小時(shí)，隨后為針對(duì)純化水透析4小時(shí)。透析水的體積是透析袋中體積的20-50倍。透析的提取物隨后在_80°C凍干，并且在_20°C貯存于密封容器中。
[0365]分別收集21個(gè)草過(guò)敏患者和21個(gè)螨(Der ρ和/或Der f)過(guò)敏患者的血清。在該研究中包括過(guò)敏癥類(lèi)別>2的血清?；颊叻謩e具有陽(yáng)性皮膚點(diǎn)刺測(cè)試和/或針對(duì)Phl ρ和螨變應(yīng)原(Der f和Der ρ)的IgE抗體的存在。
[0366]通過(guò)分別用Phl ρ和螨(Der f和Der P)的含水變應(yīng)原提取物免疫接種兔(以前從未免疫接種的3-4月齡)產(chǎn)生含多克隆IgG抗體的血清。從凝固血液中收集血清并且加入 0.09%NaN3。
[0367]通過(guò)加入Phl ρ或Der ρ或Der f的含水變應(yīng)原提取物和分別的兔抗體以將抗原沉淀至CIE平板，對(duì)于每種個(gè)別血清執(zhí)行一次交叉免疫電泳。將平板在冷空氣中干燥，并且在具有300 μ I患者血清+7700 μ I磷酸鹽緩沖液的小盒中溫育過(guò)夜。將平板用0.9%NaCl洗漆4x10分鐘，并且在8ml的總體積中與I125-抗IgE (Pharmacia), 300.0OOcpm/板一起溫育過(guò)夜。在洗滌后(用NaCl 4x10分鐘)，將平板干燥且置于X射線暗盒中，凝膠面向上并且X射線膠片(Retina)在上面。使膠片在_80°C曝光I天、3天和10天。將CIE平板染色(考馬斯染色)，并且標(biāo)記每個(gè)放射自顯影且切掉。
[0368]檢測(cè)、評(píng)分且計(jì)數(shù)所有沉淀物(放射性+非放射性沉淀物)ο放射性染色的沉淀物是能夠結(jié)合患者血清的IgE的抗原，并且隨后如果在I天后可見(jiàn)沉淀物(強(qiáng))，變應(yīng)原可以通過(guò)指定得分3進(jìn)行評(píng)分，如果 在3天后可見(jiàn)(中等)，指定得分2，并且如果在10天后可見(jiàn)(弱)，指定得分I。沒(méi)有沉淀物的放射性染色的沉淀物是不由過(guò)敏患者的IgE抗體識(shí)別的抗原，且代表本發(fā)明的無(wú)關(guān)抗原。
[0369]使用來(lái)自參考照片的沉淀物數(shù)目和與每種沉淀物反應(yīng)的患者數(shù)目描繪Allergogram0
[0370]結(jié)果
[0371]Phl ρ:
[0372]總共30個(gè)沉淀物可見(jiàn)，其中22個(gè)識(shí)別為變應(yīng)原，并且8個(gè)是本發(fā)明的無(wú)關(guān)抗原。CIE圖解(51-990282)顯不于圖20中，并且AlIergogram顯不于圖21中。如由Allergogram觀察到的，編號(hào)2、5、7、12、14、16、17和31的抗原是非放射性沉淀物且是本發(fā)明的無(wú)關(guān)抗原的候選物。
[0373]Der ρ:
[0374]總共24個(gè)沉淀物可見(jiàn)，其中19個(gè)識(shí)別為變應(yīng)原，并且5個(gè)是本發(fā)明的無(wú)關(guān)抗原。CIE圖解顯示于圖22中，并且Allergogram顯示于圖22中。如由Allergogram觀察到的，編號(hào)1、3、7、8和9的抗原是非放射性沉淀物且是本發(fā)明的無(wú)關(guān)抗原的候選物。
[0375]Der f:
[0376]總共22個(gè)沉淀物可見(jiàn)，其中16個(gè)識(shí)別為變應(yīng)原，并且6個(gè)是本發(fā)明的無(wú)關(guān)抗原。CIE圖解顯示于圖24中，并且Allergogram顯示于圖21中。如由Allergogram觀察到的，編號(hào)2、3、4、5、10和17的抗原是非放射性沉淀物且是本發(fā)明的無(wú)關(guān)抗原的候選物。
[0377]因此，無(wú)關(guān)抗原在多個(gè)變應(yīng)原來(lái)源中發(fā)現(xiàn)。無(wú)關(guān)抗原的進(jìn)一步鑒定可以通過(guò)本領(lǐng)域眾所周知的技術(shù)完成，包括純化沉淀物且進(jìn)行質(zhì)譜法分析。[0378]實(shí)施例8
[0379]研究特應(yīng)性皮炎的小鼠模型中的旁觀者抑制
[0380]研究SLIT是否還在特應(yīng)性皮炎的小鼠模型中具有旁觀者抑制。例如，可得自乳膠的變應(yīng)原用作“觸發(fā)”變應(yīng)原。
[0381]方法
[0382]特應(yīng)性皮炎根據(jù)由Spergel等人(1999)和Jin H等人(2009)開(kāi)發(fā)的模型進(jìn)行誘導(dǎo)。簡(jiǎn)言之，通過(guò)膠帶剝離皮膚經(jīng)皮致敏小鼠，并且通過(guò)滅菌紗布和生物封閉(bioocclusive)敷料確保OVA的施用。小鼠接受通過(guò)兩周間隔分開(kāi)的一周總共三次暴露。
[0383]隨后在已去除來(lái)自第三次致敏的貼片后24小時(shí)，通過(guò)獲得來(lái)自皮膚的貼片區(qū)域的樣品估計(jì)特應(yīng)性皮炎的程度。
[0384]樣品用于組織學(xué)分析，以評(píng)估真皮和表皮的增厚以及細(xì)胞注入(例如嗜酸性粒細(xì)胞)。此外，通過(guò)免疫組織化學(xué)就細(xì)胞標(biāo)記例如CD3、CD4和CD8染色樣品，以便測(cè)量免疫細(xì)胞的細(xì)胞注入。最后，收集血液且使用mesoscale TH1/TH2 ELISA試劑盒測(cè)量細(xì)胞因子。
[0385]通過(guò)預(yù)防性SLIT處理或通過(guò)在OVA的第一次或第二次皮膚施用后用與OVA無(wú)關(guān)的抗原(例如Phl ρ或乳劑變應(yīng)原)的SLIT處理，研究在這個(gè)模型中SLIT的作用。
[0386]實(shí)施例9
[0387]研究食物過(guò)敏的小鼠模型中的旁觀者抑制
[0388]研究SLIT是否還在食物過(guò)敏的小鼠模型中具有旁觀者抑制。
[0389]方法:
[0390]食物過(guò)敏根據(jù)由Dunkin等人(2011)描述的模型進(jìn)行誘導(dǎo)。簡(jiǎn)言之，通過(guò)在麻醉小鼠的腹部皮膚上施用在50 μ L中的0，Img OVA經(jīng)皮致敏小鼠。致敏程序每周重復(fù)6次。末次致敏后一周，通過(guò)增加OVA的經(jīng)口劑量經(jīng)口攻擊小鼠，并且每10分鐘記錄過(guò)敏性反應(yīng)的癥狀以及體溫。
[0391 ] 除了上文提及的臨床讀出外，在經(jīng)口攻擊后從小鼠中收集血液，并且在血清中測(cè)量特異性IgE。最后，還測(cè)量在脾和局部引流淋巴結(jié)中的T細(xì)胞反應(yīng)性。
[0392] 通過(guò)在致敏前的預(yù)防性SLIT處理或通過(guò)在致敏程序后用與OVA無(wú)關(guān)的抗原(例如Phl ρ或花生變應(yīng)原)的SLIT處理，研究在這個(gè)模型中SLIT的作用。
【權(quán)利要求】
1.一種用于治療或預(yù)防性治療在有此需要的個(gè)體中的超敏性免疫應(yīng)答的抗原，其中在所述個(gè)體暴露于包含變應(yīng)原的來(lái)源材料后，通過(guò)所述變應(yīng)原觸發(fā)所述免疫應(yīng)答，并且其中 i)所述抗原與在所述個(gè)體中觸發(fā)超敏性免疫應(yīng)答的變應(yīng)原無(wú)關(guān)，并且可得自或衍生自所述來(lái)源材料；和 ii)所述抗原以治療有效量施用于所述個(gè)體。
2.用于根據(jù)權(quán)利要求1使用的抗原，其中當(dāng)所述抗原在治療有此需要的個(gè)體中的超敏性免疫應(yīng)答中使用時(shí)，所述個(gè)體具有針對(duì)所述變應(yīng)原的特異性IgE抗體。
3.用于根據(jù)權(quán)利要求1使用的抗原，其中當(dāng)所述抗原在預(yù)防性治療有此需要的個(gè)體中的超敏性免疫應(yīng)答中使用時(shí)，所述個(gè)體在起始所述預(yù)防性治療時(shí)不具有針對(duì)所述變應(yīng)原的特異性IgE抗體。
4.用于根據(jù)權(quán)利要求3使用的抗原，其中當(dāng)所述抗原在預(yù)防性治療有此需要的個(gè)體中的超敏性免疫應(yīng)答中使用時(shí)，所述抗原與包含個(gè)體組具有針對(duì)其的特異性IgE抗體的變應(yīng)原的預(yù)先所選來(lái)源材料的變應(yīng)原無(wú)關(guān)，并且可得自和/或衍生自所述預(yù)先選擇的來(lái)源材料。
5.用于根據(jù)權(quán)利要求2或3中任一項(xiàng)使用的抗原，其中所述有此需要的個(gè)體是處于對(duì)變應(yīng)原致敏的危險(xiǎn)中的個(gè)體。
6.用于根據(jù)權(quán)利要求1和2中任一項(xiàng)使用的抗原，其中在所述抗原不能結(jié)合得自需要待治療的個(gè)體的IgE抗體的意義上，所述抗原與所述變應(yīng)原無(wú)關(guān)。
7.用于根據(jù)權(quán)利要求3、4和5中任一項(xiàng)使用的抗原，其中在所述抗原不能結(jié)合得自具有針對(duì)所述變應(yīng)原的特異性IgE抗體的個(gè)體組的血清IgE抗體的意義上，所述抗原與所述變應(yīng)原無(wú)關(guān)。
8.用于根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)使用的抗原，其中在所述抗原與所述變應(yīng)原不共享任何B細(xì)胞和/或T細(xì)胞表位的意義上，所述抗原與所述變應(yīng)原無(wú)關(guān)。
9.用于根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)使用的抗原，其中所述抗原具有這樣的氨基酸序列，其具有相對(duì)于所述變應(yīng)原的氨基酸序列的小于70%同一'丨生。
10.用于根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)使用的抗原，其中所述抗原不結(jié)合得自所述待治療個(gè)體的IgE抗體。
11.用于根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)使用的抗原，其中所述抗原是可得自或可衍生自所述來(lái)源材料的最初抗原的變體。
12.用于根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)使用的抗原，其中所述來(lái)源材料是環(huán)境來(lái)源材料或飲食來(lái)源材料。
13.用于根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)使用的抗原，其中所述抗原可得自或可衍生自各自含有相同無(wú)關(guān)抗原的超過(guò)一個(gè)來(lái)源材料。
14.用于根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)使用的抗原，其中所述抗原或其變體從所述來(lái)源材料中分離。
15.用于根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)使用的抗原，其中所述抗原或其變體從包含所述相同抗原或其變體的另一個(gè)來(lái)源材料中分離。
16.用于根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)使用的抗原，其中所述抗原或其變體借助于化學(xué)和/或生物學(xué)方法再生產(chǎn)。
17.用于根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)使用的抗原，其中所述抗原變體具有相對(duì)于所述最初檢測(cè)的無(wú)關(guān)抗原在50%-150%范圍中的氨基酸鏈長(zhǎng)。
18.用于根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)使用的抗原，其中所述抗原變體具有相對(duì)于所述最初檢測(cè)的無(wú)關(guān)抗原的至少50百分比同源性。
19.用于根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)使用的抗原，其中所述抗原變體具有實(shí)施置換、缺失、復(fù)制、插入或其混合的所述最初檢測(cè)的無(wú)關(guān)抗原的不超過(guò)30%氨基酸。
20.用于根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)使用的抗原，其中所述抗原是水溶性抗原。
21.用于根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)使用的抗原，其中所述抗原是在具有在6- 8范圍中的pH的水溶液中從所述來(lái)源材料中可提取的。
22.用于根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)使用的抗原，其中所述抗原是通過(guò)對(duì)所述來(lái)源材料實(shí)施具有在6 - 8范圍中的pH的水溶液不超過(guò)60分鐘的時(shí)期可提取的。
23.用于根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)使用的抗原，其中所述抗原是通過(guò)對(duì)所述來(lái)源材料實(shí)施具有在6 - 8范圍中的pH的水溶液不超過(guò)60分鐘的時(shí)期，與在所述個(gè)體中觸發(fā)超敏性免疫反應(yīng)的所述變應(yīng)原可共提取的。
24.用于根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)使用的抗原，其中所述抗原與所述來(lái)源材料的主要變應(yīng)原無(wú)關(guān)。
25.用于根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)使用的抗原，其中所述抗原與所述來(lái)源材料的所有變應(yīng)原無(wú)關(guān)。
26.用于根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)使用的抗原，其中所述無(wú)關(guān)抗原是在含變應(yīng)原的環(huán)境來(lái)源材料或含變應(yīng)原飲食來(lái)源材料中未檢測(cè)的變應(yīng)原。
27.用于治療或預(yù)防性治療在有此需要的個(gè)體中的呼吸道超敏性免疫應(yīng)答的用于根據(jù)權(quán)利要求1-26中任一項(xiàng)使用的抗原,其中在所述個(gè)體暴露于包含變應(yīng)原的空氣傳播的環(huán)境來(lái)源材料后，通過(guò)所述變應(yīng)原觸發(fā)所述免疫應(yīng)答。
28.用于治療或預(yù)防性治療在有此需要的個(gè)體中的胃腸道超敏性免疫應(yīng)答的用于根據(jù)權(quán)利要求1-26中任一項(xiàng)使用的抗原，其中在所述個(gè)體暴露于包含變應(yīng)原的飲食來(lái)源材料后，通過(guò)所述變應(yīng)原觸發(fā)所述免疫應(yīng)答。
29.用于治療或預(yù)防性治療在有此需要的個(gè)體中的皮膚超敏性免疫應(yīng)答的用于根據(jù)權(quán)利要求1-26中任一項(xiàng)使用的抗原，其中在所述個(gè)體暴露于包含變應(yīng)原的環(huán)境來(lái)源材料后，通過(guò)所述變應(yīng)原觸發(fā)所述免疫應(yīng)答。
30.用于治療或預(yù)防性治療在有此需要的個(gè)體中的呼吸道超敏性免疫應(yīng)答的用于根據(jù)權(quán)利要求1-29中任一項(xiàng)使用的抗原，其中在所述個(gè)體暴露于包含變應(yīng)原的空氣傳播的來(lái)源材料后，通過(guò)所述變應(yīng)原觸發(fā)所述免疫應(yīng)答。
31.用于根據(jù)權(quán)利要求1-30中任一項(xiàng)使用的抗原，其中所述抗原與在衍生自選自動(dòng)物界節(jié)肢動(dòng)物門(mén)、動(dòng)物界脊索動(dòng)物門(mén)、真菌界子囊菌綱、植物界松柏綱、植物界百合綱和植物界木蘭綱的主要分類(lèi)群的環(huán)境來(lái)源材料或飲食來(lái)源材料中發(fā)現(xiàn)的主要變應(yīng)原無(wú)關(guān)。
32.用于根據(jù)權(quán)利要求1-30中任一項(xiàng)使用的抗原，其中所述抗原與在衍生自選自動(dòng)物界節(jié)肢動(dòng)物門(mén)、動(dòng)物界脊索動(dòng)物門(mén)、真菌界子囊菌綱、植物界松柏綱、植物界百合綱和植物界木蘭綱的主要分類(lèi)群的環(huán)境來(lái)源材料或飲食來(lái)源材料中發(fā)現(xiàn)的所有變應(yīng)原無(wú)關(guān)。
33.用于根據(jù)前述權(quán)利要求1-30中任一項(xiàng)使用的抗原，其中所述抗原與在衍生自屬于選自下述目的屬的環(huán)境來(lái)源材料或飲食來(lái)源材料中發(fā)現(xiàn)的主要變應(yīng)原無(wú)關(guān):無(wú)氣門(mén)亞目、雙翅目、膜翅目、Carminora、奇蹄目、煤炱目；散囊菌目、肉座菌目、格孢菌目、酵母菌目、松柏目、禾本目、菊目、山毛櫸目、橡膠樹(shù)目、唇形目和山龍眼目。
34.用于根據(jù)權(quán)利要求1-30中任一項(xiàng)使用的抗原，其中所述抗原與在衍生自屬于選自下述目的屬的環(huán)境來(lái)源材料或飲食來(lái)源材料中發(fā)現(xiàn)的所有變應(yīng)原無(wú)關(guān):無(wú)氣門(mén)亞目、雙翅目、膜翅目、Carminora、奇蹄目、煤炱目；散囊菌目、肉座菌目、格孢菌目、酵母菌目、松柏目、禾本目、菊目、山毛櫸目、橡膠樹(shù)目、唇形目和山龍眼目。
35.用于根據(jù)權(quán)利要求1-30中任一項(xiàng)使用的抗原，其中所述來(lái)源材料選自主要分類(lèi)群動(dòng)物界節(jié)肢動(dòng)物門(mén)的螨收獲物和螨糞便，衍生自主要分類(lèi)群動(dòng)物界脊索動(dòng)物門(mén)的毛屑、毛發(fā)、唾液、大便或其他分泌物；衍生自主要分類(lèi)群真菌界子囊菌綱的孢子或顆粒，衍生自主要分類(lèi)群松柏綱的花粉，衍生自主要分類(lèi)群植物界木蘭綱的花粉，衍生自主要分類(lèi)群植物界百合綱的花粉；衍生自主要分類(lèi)群動(dòng)物界節(jié)肢動(dòng)物門(mén)的毒液或分泌物；衍生自主要分類(lèi)群植物界木蘭綱的樹(shù)的樹(shù)膠或包含此類(lèi)樹(shù)膠的產(chǎn)品。
36.用于根據(jù)權(quán)利要求1-30中任一項(xiàng)使用的抗原，其中所述來(lái)源材料選自主要分類(lèi)群動(dòng)物界節(jié)肢動(dòng)物門(mén)的蝦或含蝦食物；主要分類(lèi)群動(dòng)物界節(jié)肢動(dòng)物門(mén)的龍蝦或含龍蝦食物；衍生自主要分類(lèi)群動(dòng)物界百合科的果實(shí)、豆類(lèi)、谷物或豆，或包含此類(lèi)果實(shí)、豆類(lèi)、谷物和/或豆的食物產(chǎn)品；衍生自主要分類(lèi)群動(dòng)物界木蘭科的果實(shí)、豆類(lèi)、谷物或豆，或包含此類(lèi)果實(shí)、豆類(lèi)、谷物和/或豆的食物產(chǎn)品；來(lái)自主要分類(lèi)群動(dòng)物界木蘭科的堅(jiān)果或含堅(jiān)果食物。
37.用于根據(jù)權(quán)利要求1-30中任一項(xiàng)使用的抗原，其中所述來(lái)源材料選自牛乳、含牛乳食物、雞蛋白、含雞蛋白食物、魚(yú)或含魚(yú)食物。
38.用于根據(jù)權(quán)利要求1-30中任一項(xiàng)使用的抗原，其中所述來(lái)源材料是選自螨屬、食甜螨屬、嗜鱗螨屬、食酪螨屬、無(wú) 爪螨屬、塵螨屬、嗜霉螨屬、小蠊屬和大蠊屬的螨的螨的收獲物和/或糞便。
39.用于根據(jù)權(quán)利要求1-30和38中任一項(xiàng)使用的抗原，其中所述抗原與選自下述的一種或多種或所有變應(yīng)原無(wú)關(guān):Aca s 13、Gly d2、Lep d 2、Lep d 5、Lep d 7、Lep d 10、Lepd 13λTyr p 2、Tyr p3、Tyr p 10、Tyr p 13、Tyr p 24、Blo t KBlo t 2、Blo t 3、Blo t4、Blo t 5、Blo t 6、Blo t 10、Blo t IK Blo t 12、Blo t 13、Blo t 19、Blo t 21、Derf 1、Der f 2、Der f 3、Der f 6、Der f 7、Der f 10、Der f 11、Der f 13、Der f 14、Derf 15、Der f 16、Der f 17、Der f 18、Der f 22、Der m KDer p KDer p 2、Der p 3、Derp 4、Der p 5、Der p 6、Der p 7、Der p 8、Der p 9、Der p 10、Der p IKDer p 14、Der p20、Der p 21、Der p 23、Eur m 1、Eur m 2、Eur m 3、Eur m 4、Eur m 14、Bla g 1、Bla g2、Bla g 4、Bla g 5、Bla g 6、Bla g 7、Bla g 8、Per a 1、Per a 3、Per a 6、Per a 7、Per a 9 和 Per a 10。
40.用于根據(jù)權(quán)利要求1-30中任一項(xiàng)使用的抗原，其中所述來(lái)源材料是犬屬、貓屬或馬屬的動(dòng)物的毛屑、毛發(fā)、唾液或大便。
41.用于根據(jù)權(quán)利要求1-30和40中任一項(xiàng)使用的抗原，其中所述抗原與選自下述的一種或多種或所有變應(yīng)原無(wú)關(guān):Can f 1、Can f 2、Can f 3、Can f 4、Can f 5、Can f 6、Fel d KFel d 2、Fel d 3、Fel d4、Fel d 5w、Fel d 6w、Fel d 7、Fel d 8、Equ c KEquc 2、Equ c 3、Equ c 4 和 Equ c 5。
42.用于根據(jù)權(quán)利要求1-30中任一項(xiàng)使用的抗原，其中所述來(lái)源材料是選自枝孢菌屬、曲霉屬、青霉屬、鏈格孢屬和假絲酵母屬的屬的酵母、霉菌或真菌。
43.用于根據(jù)權(quán)利要求1-30和42中任一項(xiàng)使用的抗原，其中所述抗原與選自下述的一種或多種或所有變應(yīng)原無(wú)關(guān):Cla c 9m Cla cl4、Cla h 2、Cla h 5、Cla h 6、Cla h 7、Clah 8、Cla h 9、Cla h 10、Cla h 12.Asp fI 13、Asp f KAsp f 2、Asp f 3、Asp f 4、Aspf 5、Aspf 6、Asp f 7、Asp f 8、Asp f 9、Asp f 10、Asp f IKAsp f 12、Asp f 13、Asp f15、Asp f 16、Asp f 17、Asp f 18、Asp f 22、Asp f 23、Asp f 27、Asp f 28、Asp f 29、Asp f 34、Asp n 14、Asp n 18、Asp n 25 ；Asp o 13、Asp o 21、Pen b 13、Pen b 26、Pench 13λPen ch 18、Pen ch 20、Pen ch 31、Pen ch 33、Pen ch 35、Pen c 3、Pen c 13、Penc 19、Pen c 22、Pen c 24; Pen c 30、Pen c 32、Pen o 18、Fus c K Fus c 2、Alt a 1、Alt a 3、Alt a 4、Alt a 5、Alt a 6、Alt a 7、Alt a 8、Alt a 10、Alt a 12、Alt a 13、Cand a 1、Cand a 3 和 Cand b 2。
44.用于根據(jù)權(quán)利要求1-30中任一項(xiàng)使用的抗原，其中所述來(lái)源材料是主要分類(lèi)群松桕綱、植物界百合綱或植物界木蘭綱的花粉。
45.用于根據(jù)權(quán)利要求1-30和44中任一項(xiàng)使用的抗原，其中所述來(lái)源材料是選自下述的屬的花粉:扁桕屬、柳杉屬、桕木屬、剌桕屬、黃花茅屬、狗牙根屬、鴨茅屬、羊茅屬、絨毛草屬、大麥屬、黑麥草屬、稻屬、雀稗屬、藹草屬、梯牧草屬、早熟禾屬、黑麥屬、高粱屬、小麥屬、玉蜀黍?qū)?、豚草屬、蒿屬、榿木屬、樺木屬、榛屬、涔屬、木犀欖屬和懸鈴木屬?br> 46.用于根據(jù)權(quán)利要求1-30和44和45中任一項(xiàng)使用的抗原，其中所述抗原與選自下述的一種或多種或所有變應(yīng)原無(wú)關(guān):Cha ο K Cha o 2、Cup a U Cup s U Cup s 3、Jun a1、Jun a 2、Jun a 3、Jun o 4 、Jun s 1、Jun v I 和 Jun v 3、Ant o 1、Cyn d 1、Cyn d 7、Cyn d 12、Cyn d 15、Cyn d 22w、Cyn d 23 Λ Cyn d 24、Dac g KDac g 2、Dac g3、Dac g 4、Dac g 5、Fes p 4、Hol I KHol I 5、Hor v KHor v 5、Lol p KLol p 2、Lol p 3、Lol p4、Lol p 5、Lol p 11、Pas n 1、Pha a 1、Pha a 5、Phl p 1、Phl p 2、Phl p 4、Phl p 5、Phl p 6、Phl p 7、Phl p 11、Phl p 12、Phl p 13、Poa p 1、Poa p 5、Sec c 1、Sec c 5、Sec c 20、Sor h KTri a 15、Tri a 21、Tri a 27、Tri a 28、Tri a 29、Tri a 30、Tri a31、Tri a 32、Tri a 33、Tri a 34、Tri a 35、Zea m I Zea m 12、Amb a 1、Amb a 2、Amba 3、Amb a 4、Amb a 5、Amb a 6、Amb a 7、Amb a 8、Amb a 9 和 Amb a 10 ；Amb p 5 ；Amb t5 ；Art V 1、Art v 2、Art v 3、Art v 4、Art v 5、Art v 6、Aln g 1、Aln g 4、Bet v 1、Bet V 2、Bet v 3、Bet v 4、Bet v 6、Bet v 7、Cor a 10、Fra e K Ole e K Ole e 2、01ee 3、01e e 4、01e e 5、01e e 6、01e e 7、01e e 8、01e e 9、01e e 10、01e e IK Pla al、Pla a 2、Pla a 3、Pla or K Pla or 2 和 Pla or 3。
47.用于根據(jù)權(quán)利要求1-35中任一項(xiàng)使用的抗原，其中所述抗原用于治療或預(yù)防性治療在有此需要的個(gè)體中的呼吸道超敏性免疫應(yīng)答中使用。
48.用于根據(jù)權(quán)利要求1-30中任一項(xiàng)使用的抗原，其中所述來(lái)源材料是選自蜜蜂屬、熊蜂屬、長(zhǎng)黃胡蜂屬、馬蜂屬、Polybia、胡蜂屬和黃胡蜂屬的蜂的毒液。
49.用于根據(jù)權(quán)利要求1-30和48中任一項(xiàng)使用的抗原，其中所述抗原與選自下述的一種或多種變應(yīng)原無(wú)關(guān):Api c UApi d I ；Api m UApi m 2、Api m 3、Api m 4、Api m 5、Apim 6、Api m 7、Api m 8、Api m 9、Api m 10、Api m 11、Bom p 1、Bom p 4 ;Bom t 1、Bom t.4、Dola 5、Dol m KDol m 2、Dol m 5、Pol a KPol a 2 和 Pol a 5、Pol d KPol d 4、Pol d 5、Pol e K Pol e 4 和 Pol e 5、Pol f 5 ;Pol g K Pol g 5、Poly p K Poly s 5;Vesp c 1、Vesp c 5、Vesp ma 2、Vesp ma 5、Vesp m 1、Vesp m 5、Ves g 5、Ves m 1、Vesm 2、Ves m 5 ；Ves p 5 ；Ves s KVes s 5 ；Ves vi 5 ；Ves v KVes v 2、Ves v 3 和 Ves v5。
50.用于根據(jù)權(quán)利要求1-30和48和49中任一項(xiàng)使用的抗原，其中所述抗原用于在治療或預(yù)防性治療皮膚超敏性免疫應(yīng)答和/或過(guò)敏性反應(yīng)中使用。
51.用于根據(jù)權(quán)利要求1-30中任一項(xiàng)使用的抗原，其中所述來(lái)源材料是衍生自橡膠樹(shù)屬的樹(shù)膠或包含此類(lèi)樹(shù)膠的產(chǎn)物。
52.用于根據(jù)權(quán)利要求1-30和51中任一項(xiàng)使用的抗原，其中所述抗原與選自下述的一種或多種變應(yīng)原無(wú)關(guān):Hev b 1、Hev b 2、Hev b 3、Hev b 4、Hev b、5、Hev b 6、Hev b 7、Hev b 8、Hev b 9、Hev b 10、Hev b 11、Hev b 12、Hev b 13 和 Hev b 14。
53.用于根據(jù)權(quán)利要求1-30和51-52中任一項(xiàng)使用的抗原，其中所述抗原用于在治療或預(yù)防性治療皮膚超敏性免疫應(yīng)答中使用。 .53.用于根據(jù)權(quán)利要求1-30中任一項(xiàng)使用的抗原，其中所述來(lái)源材料是衍生自選自大麥屬、稻屬、黑麥屬、小麥屬、玉蜀黍?qū)?、落花生屬、榛屬、胡桃屬、李屬、腰果屬、黃連木屬和大豆屬的屬的飲食來(lái)源材料。
54.用于根據(jù)權(quán)利要求1-30和53中任一項(xiàng)使用的抗原，其中所述抗原與選自下述的一種或多種變應(yīng)原無(wú)關(guān):Hor V 12、Hor v 15、Hor v 16、Hor v 17、Hor v 21、Ory s 12、Sec c 20、Tri a 12、Tri a 14、Tri a 18、Tri a 19、Tri a 21、Tri a 25、Tri a 26、Tria 36、Zea m 14、Zea m 25、Ara h 1、Ara h 2、Ara h 3、Ara h 4、Ara h 5、Ara h 6、Arah 7、Ara h 8、Ara h 9、Ara h 10、Ara h 11、Cor a 1、Cor a 2、Cor a 8、Cor a 9、Cor a11、Cor a 12、Cor a 13、Cor a 14、Jug n 1、Jug n 2、Jug r 1、Jug r 2、Jug r 3、Jug r4、Pru du 3、Pru du 4、Pru du 5、Pru du 6、Ana o 1、Ana o 2、Ana o 3、Pis v 1、Pis v2、Pis V 3、Pis v 4、Pis v 5、Gly m KGly m 2、Gly m 3、Gly m 4、Gly m 5 和 Gly m 6。
55.用于根據(jù)權(quán)利要求1-30中任一項(xiàng)使用的抗原，其中所述來(lái)源材料是衍生自牛乳、含乳食物、雞蛋白、含雞蛋白食物、魚(yú)或含魚(yú)食物的飲食來(lái)源材料。
56.用于根據(jù)權(quán)利要求1-30和55中任一項(xiàng)使用的抗原，其中所述抗原與選自牛乳的酪蛋白、牛乳的β -乳球蛋白、雞蛋白的卵白蛋白、雞蛋白的卵類(lèi)粘蛋白和魚(yú)的變應(yīng)原M中的一種或多種變應(yīng)原無(wú)關(guān)。
57.用于根據(jù)權(quán)利要求53-56中任一項(xiàng)使用的抗原，其中所述飲食來(lái)源材料是食物成分或包含此類(lèi)食物成分的產(chǎn)品。
58.用于根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)使用的抗原，其中所述超敏性免疫應(yīng)答與過(guò)敏免疫應(yīng)答相關(guān)。
59.用于根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)使用的抗原，其中所述超敏性免疫應(yīng)答是I型超敏性免疫應(yīng)答。
60.用于根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)使用的抗原，其中所述超敏性免疫應(yīng)答與特應(yīng)性皮炎、蕁麻疹、接觸性皮炎、變應(yīng)性結(jié)膜炎、變應(yīng)性鼻炎、變應(yīng)性哮喘、過(guò)敏反應(yīng)、食物過(guò)敏和/或藥物過(guò)敏相關(guān)。
61.用于根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)使用的抗原，其中所述抗原施用于口腔粘膜。
62.用于根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)使用的抗原，其中所述抗原施用于舌下粘膜。
63.用于根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)使用的抗原，其中對(duì)于所述口腔的施用不包含所述抗原的后續(xù)吞咽。
64.用于根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)使用的抗原，其中所述變應(yīng)原不連同所述無(wú)關(guān)抗原一起共施用。
65.用于根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)使用的抗原，其中當(dāng)所述來(lái)源材料是空氣傳播的環(huán)境來(lái)源材料時(shí)，所述無(wú)關(guān)抗原還在與所述個(gè)體暴露于所述來(lái)源材料至少部分或完全相合的時(shí)期內(nèi)施用于所述呼吸道。
66.用于根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)使用的抗原，其中當(dāng)所述來(lái)源材料是空氣傳播的環(huán)境來(lái)源材料時(shí)，所述無(wú)關(guān)抗原還在與所述個(gè)體暴露于所述來(lái)源材料至少部分或完全相合的時(shí)期內(nèi)施用于所述鼻腔。
67.用于根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)使用的抗原，其中當(dāng)所述含變應(yīng)原來(lái)源材料是飲食來(lái)源材料時(shí)，所述無(wú)關(guān)抗原還在與所述個(gè)體暴露于所述來(lái)源材料至少部分或完全相合的時(shí)期內(nèi)施用于所述胃腸道。
68.用于根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)使用的抗原，其中當(dāng)所述含變應(yīng)原來(lái)源材料是飲食來(lái)源材料時(shí)，所述無(wú)關(guān)抗原還在與所述個(gè)體暴露于所述來(lái)源材料至少部分或完全相合的時(shí)期內(nèi)攝入或口服施用。
69.用于根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)使用的抗原，其中當(dāng)所述含變應(yīng)原來(lái)源是樹(shù)膠或含樹(shù)膠產(chǎn)品時(shí)，所述無(wú)關(guān)抗原還在與所述個(gè)體暴露于所述來(lái)源材料至少部分或完全相合的時(shí)期內(nèi)施用于所述皮膚。
70.用于根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)使用的抗原，其中所述無(wú)關(guān)抗原對(duì)所述口腔粘膜的組合施用和所述相同無(wú)關(guān)抗原或其變體的施用以任一次序同時(shí)、同時(shí)期、分開(kāi)或順次執(zhí)行。
71.用于根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)使用的抗原，其中施用于所述呼吸道、胃腸道或皮膚的所述無(wú)關(guān)抗原是施用于所述口腔的無(wú)關(guān)抗原的無(wú)關(guān)抗原的變體或反之亦然。
72.用于根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)使用的抗原，其中所述無(wú)關(guān)抗原對(duì)所述呼吸道、胃腸道或皮膚的施用在對(duì)觸發(fā)超敏性免疫應(yīng)答的變應(yīng)原的暴露期外執(zhí)行。
73.用于根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)使用的抗原，其中在所述無(wú)關(guān)抗原對(duì)所述呼吸道、胃腸道或皮膚的施用前起始所述無(wú)關(guān)抗原對(duì)所述口腔的施用。
74.用于根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)使用的抗原，其中所述無(wú)關(guān)抗原對(duì)所述呼吸道、胃腸道或皮膚的施用至少在所述個(gè)體暴露于在所述個(gè)體中觸發(fā)超敏性免疫應(yīng)答的變應(yīng)原過(guò)程中執(zhí)行。
75.用于根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)使用的抗原，其中所述無(wú)關(guān)抗原對(duì)所述呼吸道、胃腸道或皮膚的施用在所述無(wú)關(guān)抗原施用于所述口腔的時(shí)期中起始，且在對(duì)所述口腔的施用已停止后繼續(xù)。
76.用于根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)使用的抗原，其中每天一次、每周兩次、每周一次或每月兩次執(zhí)行所述無(wú)關(guān)抗原對(duì)所述口腔的施用。
77.用于根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)使用的抗原，其中每天一次、每周兩次、每周一次或每月兩次執(zhí)行所述無(wú)關(guān)抗原對(duì)所述呼吸道、胃腸道或皮膚的施用。
78.一種用于治療或預(yù)防性治療在有此需要的個(gè)體中的超敏性免疫應(yīng)答的方法，例如用于旁觀者抑制在有此需要的個(gè)體中的超敏性免疫應(yīng)答的方法，其中在所述個(gè)體暴露于包含變應(yīng)原的來(lái)源材料后，通過(guò)所述變應(yīng)原觸發(fā)所述免疫應(yīng)答，并且其中: iii)所述抗原與在所述個(gè)體中觸發(fā)超敏性免疫應(yīng)答的變應(yīng)原無(wú)關(guān)，并且可得自或衍生自所述來(lái)源材料；和 iv)所述抗原以治療有效量施用于所述個(gè)體。
79.抗原在制造用于治療或預(yù)防性治療在有此需要的個(gè)體中的超敏性免疫應(yīng)答的藥物中的用途，例如抗原在制造用于旁觀者抑制在有此需要的個(gè)體中的超敏性免疫應(yīng)答的藥物中的用途，其中在所述個(gè)體暴露于包含變應(yīng)原的來(lái)源材料后，通過(guò)所述變應(yīng)原觸發(fā)所述免疫應(yīng)答，并且其中 i)所述抗原與在所述個(gè)體中觸發(fā)超敏性免疫應(yīng)答的變應(yīng)原無(wú)關(guān)，并且可得自或衍生自所述來(lái)源材料；和 ii)所述抗原以治療有效量施用于 所述個(gè)體。
【文檔編號(hào)】A61K39/36GK103547287SQ201180049617
【公開(kāi)日】2014年1月29日 申請(qǐng)日期:2011年10月14日 優(yōu)先權(quán)日:2010年10月15日
【發(fā)明者】J·布里莫奈斯, K·蘭德 申請(qǐng)人:愛(ài)爾開(kāi)-阿貝優(yōu)公司