專利名稱：類萜類似物及其用于治療神經病癥的用途的制作方法
技術領域：
本申請涉及神經障礙(neurological disorder)的領域。更具體地說,本申請涉及類職(terpenoid)類似物(analogue)及其用于治療疼痛的用途。
背景技術：
對于慢性疼痛，無論是傷害感受性的(nociceptive)或是神經性的(neuropathic)，都進行了深入的研究，對此投入了大量資源以開發(fā)鎮(zhèn)痛藥。眾所周知，神經性疼痛是難以治療的。目前神經性疼痛的治療包括使用抗驚厥劑、抗抑郁劑、以及阿片樣物質(opioid)。在鎮(zhèn)痛所需的劑量下，它們通常無效或導致不可接受的副作用。襲擊通常中年和老年人群之慢性進行性病癥的神經性疼痛率預計持續(xù)攀升，遠高于當前估計的目前超過1200萬患者(僅北美洲)。與周圍神經病相關的慢性疼痛已知在人中引起極大的痛苦，包括運動機能喪失(loss of mobility),勞動能力喪失(lost productivity),難以維持社會和家庭關系，以及抑郁。因此，尚未滿足對于開發(fā)用于神經性疼痛之新治療的醫(yī)療需求。神經性疼痛是由周圍、中樞神經系統(tǒng)的損傷或病理變化引起的，通常會產生被描述為“灼痛(burning) ”、“電擊(electric) ”、“刺痛(tingling) ”、“刺痛(shooting) ”性質的疼痛。神經性疼痛的其他特征包括痛覺過敏(hyperpathia)、感覺過敏(hyperesthesia)、感覺遲鈍(dysesthesia)和感覺異常(paresthesia)。在感覺神經元中的電壓門控鈉離子通道在一些由周圍神經損傷引起的慢性疼痛神經病中發(fā)揮至關重要的作用，例如由外傷、神經壓迫(nerve compression)、糖尿病性神經病、病毒感染或化學治療劑引起的那些。已發(fā)現(xiàn)表現(xiàn)出使用依賴性地阻斷這些通道的化合物(包括抗驚厥劑、抗心律失常劑、局部麻醉劑、抗癲癇藥、用于睡眠障礙的藥物、抗偏頭痛藥和抗抑郁劑)有效地治療中樞和周圍神經系統(tǒng)的神經性疼痛和電紊亂(electricaldisorder)，這反過來提供了這些通道在此類疼痛狀態(tài)中之重要性的臨床支持。當前用于治療神經性疼痛的常規(guī)藥理學策略包括鈉通道阻斷劑、三環(huán)類抗抑郁劑、血清素重攝取抑制劑、抗驚厥劑、GABA B受體抑制劑、NMDA受體拮抗劑和表面制劑(topical agent)。瞬時型感受器電位香草素型(Transient Receptor PotentialVanilloid, TRP)拮抗劑通過在產生疼痛的末 梢區(qū)域(periphery)使傷害感受器沉默來防止疼痛。作用于TRP受體家族的化合物還可用于治療在中樞和周圍神經系統(tǒng)中的其他電紊舌L。這些藥理學治療的療效通常受以下所限制:在鎮(zhèn)痛所需劑量下的副作用、以及在一些情況下鎮(zhèn)痛起效之前長時間的延遲、顯著比例的對治療不響應、以及成癮的可能性。因此，需要新型制劑來治療神經性疼痛。
就神經功能的抑制而言，多種天然來源的化合物表現(xiàn)出通過多種方法抑制神經元放電的能力，包括對神經細胞受體和相關的離子通道的作用。例如，類黃酮類、萜類(terpenes)、類職類(terpenoids)、人參阜苷類和多種其他的飲食和環(huán)境化合物已表明影響神經傳遞速率。Stotz等人描述了檸檬醛和檸檬醛的分離的醛和醇的順式(CiS)或反式(trans)異構體(橙花醛，橙花醇，香葉醛，香葉醇)作為TRP離子通道之有效拮抗劑的作用(Stotz等，Citral Sensing by Transient Receptor Potential Channels in Dorsal RootGanglion Neurons.PLoS ONE(2008)，3(5):e2082)。對于用于治療神經細胞傳遞之疾病(尤其是神經性疼痛)的替代治療仍有需求。提供該背景信息的目的是介紹申請人認為與本發(fā)明可能相關的已知信息。并一定旨在承認也不應當解釋為任何前述的信息構成針對本發(fā)明的現(xiàn)有技術。發(fā)明概述本發(fā)明的目的是提供用于治療神經病癥(neurological condition)(特別是例如一般性疼痛和神經性疼痛)的類萜類似物及其用途。用于疼痛的化合物通常還可用于治療中樞和周圍神經系統(tǒng)中的其他電紊亂。根據一個方面，提供了治療神經病癥的方法，其包括向人或動物施用治療有效量的式I的萜類似物或其可藥用異構體、鹽 或酯:
權利要求
1.一種治療神經病癥的方法，其包括向人或動物施用治療有效量的式I的萜類似物或其可藥用異構體、鹽或酯:
2.根據權利要求1所述的方法，其中Y是CH2,W是CH3,且X是0-CH3、0-CH2-芳基、NH2、N (H) -CH3> N- (CH3) 2> N (H) -C ( = O)-芳基、N (H) -C ( = O) -CH3> N (H) -C ( = O)-芳基(OH)、SO2Me 或 SOMe。
3.根據權利要求1所述的方法，其中Y是C= 0，且X是H、OH、NH2N⑶_CH3、N- (CH3) 2、N (H)-芳基、N (Me) OMe、N (Me) OH 或 CF3。
4.根據權利要求1所述的方法，其中所述萜類似物是式Ia的化合物:
5.根據權利要求1所述的方法，其中: Y不存在；X 是 _C( = 0)H、-C( = O) CF3-COOH' -CH(OH) CF3 > -C(OH) (CF3)2' -C ( = O) N(Me)OMe'C ( = O) N (Me) OH、-CONH 芳基、-CONH2、-CONH 烷基、-CON (烷基)2~S02 芳基、-SO2 烷基、SO 烷基、-SO2NH 芳基、-SO2N(芳基)2、-SO2N (烷基)2、-SO2NH 烷基或 SO2NH2 ;并且 W是H、取代或未取代的C1至C2tl烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的烷基芳基。
6.根據權利要求1所述的方法，其中所述萜類似物是: (E)-1-甲氧基-3，7-二甲基辛-2，6-二烯、 (E)-((3, 7_ 二甲基羊-2,6_ 二稀基氧基)甲基)苯、.3，7- 二甲基辛-2，6- 二烯酸、N，3，7-三甲基辛-2，6- 二烯酰胺、(E) -3, 7- 二甲基羊-2,6- 二稀-1-胺、(E) -N- (3，7- 二甲基辛-2，6- 二烯基)苯甲酰胺、(E) -3，7- 二甲基辛-2，6- 二烯醛、(E) -3, 7- 二甲基羊 ~2,6~ 二稀酸、(E)-N-(3, 7-二甲基羊-2,6-二烯基)乙酸胺、(E) -3，7- 二甲基-N-苯基辛-2，6- 二烯酰胺、(E) -N- (3，7- 二甲基辛-2，6- 二烯基)-2-羥基苯甲酰胺、(E) -N，N，3，7-四甲基辛-2,6- 二烯酰胺、(E) -N，N，3，7-四甲基辛-2,6- 二烯-1-胺、(E) -N，3，7-三甲基辛-2，6- 二烯酰胺、(E) -3, 7- 二甲基辛-2,6- 二烯酰胺、(Z) -3，7- 二甲基辛-2，6- 二烯醛、(Z) -3, 7- 二甲基羊 ~2,6~ 二稀酸、(E) -N，3，7-三甲基辛-2,6- 二烯-1-胺、.5- (2,6- 二甲基庚-1，5- 二烯-1-基)-2H-四唑、(E)-2，6-二甲基-1-(甲基磺酰基)庚-1，5-二烯、(Z) -N，N，2，6-四甲基庚-1,5- 二烯-1-磺酰胺、(E) -N，N，2，6-四甲基庚-1,5- 二烯-1-磺酰胺、(E) -N-甲氧基-N，3，7-三甲基辛-2，6- 二烯酰胺、(E)-3，7-二甲基-1-(甲基磺?；?辛-2，6-二烯、(E)-3，7-二甲基-1-(甲基亞磺酰基)辛-2，6-二烯、(E) -N-羥基-N，3，7-三甲基辛-2，6- 二烯酰胺、(E)-2，6-二甲基-1-(甲基亞磺?；?庚-1，5-二烯、(E) -N，2，6-三甲基庚-1,5- 二烯-1-磺酰胺、(Z) -N，2，6-三甲基庚-1,5- 二烯-1-磺酰胺、(Z)-2，6-二甲基-1-(甲基亞磺?；?庚-1，5-二烯、(E) _2，6- 二甲基庚-1，5- 二烯-1-磺酰胺、(E) -2，6- 二甲基-N- (2，2，2-三氟乙基)庚_1，5- 二烯-1-磺酰胺、(E)-1,1，1-三氟-4，8- 二甲基壬-3，7- 二烯-2-醇、(E)-1,1，1-三氟-4，8- 二甲基壬-3,7- 二烯-2-酮、(E)-1,1,1-三氟_4，8- 二甲基-2-(三氟甲基)壬-3，7- 二烯-2-醇、(Z) -2，6- 二甲基-N- (2，2，2-三氟乙基)庚-1，5- 二烯-1-磺酰胺、(E) -2，6- 二甲基-N-苯基庚-1，5- 二烯-1-磺酰胺、(E) -N-芐基-2，6- 二甲基庚-1，5- 二烯-1-磺酰胺、(E) -5,9- 二甲基癸-4，8- 二烯-3-胺、(E) -4，8- 二甲基壬-3，7- 二烯-2-胺、(E) -6，10- 二甲基i^一碳-5， 9- 二烯-4-胺、(E) -2，5，9-三甲基癸-4，8- 二烯-3-胺、 (E) -2，5，9-三甲基癸-4，8- 二烯-3-醇、 (E) -4-氨基-6，10- 二甲基i^一碳-5，9- 二烯-1-醇、 (E) -3，7- 二甲基-1-苯基辛-2，6- 二烯-1-胺、或 (E) -4,8_ 二甲基-1-苯基壬-3, 7- 二稀 _2_ 胺。
7.根據權利要求1至6中任一項所述的方法，其中所述萜類似物配制成用于靜脈內、表面、經口、鼻內、經直腸、肌內、皮內、陰道內或皮下施用。
8.根據權利要求1至7中任一項所述的方法，其中所述神經病癥是疼痛。
9.根據權利要求8所述的方法，其中所述疼痛是神經性疼痛。
10.一種用于治療神經病癥的組合物，其包含式I的萜類似物:
11.根據權利要求10所述的組合物，其中Y是CH2,W是CH3,且X是0-CH3、O-CH2-芳基、NH2, N ⑶ _CH3、N- (CH3) 2> N ⑶-C ( = O)-芳基、N ⑶-C ( = O) -CH3> N ⑶-C ( = O)-芳基(OH)、SO2Me' SOMe。
12.根據權利要求10所述的組合物，其中Y是C= 0，且X是H、OH、NH2N(H)-CH3>N- (CH3) 2、或 N (H)-芳基、N (Me) OMe、N (Me) OH、CF3。
13.根據權利要求10所述的組合物，其中所述萜類似物選自: (E)-1-甲氧基-3，7-二甲基辛-2，6-二烯、 (E)-((3, 7_ 二甲基羊-2,6_ 二稀基氧基)甲基)苯、 .3，7- 二甲基辛-2，6- 二烯酸、 N，3，7-三甲基辛-2，6- 二烯酰胺、 (E) -3, 7- 二甲基羊-2,6- 二稀-1-胺、 (E) -N- (3，7- 二甲基辛-2，6- 二烯基)苯甲酰胺、 (E) -3，7- 二甲基辛-2，6- 二烯醛、(E) -3, 7- 二甲基羊 ~2,6~ 二稀酸、 (E)-N-(3, 7-二甲基羊-2,6-二烯基)乙酸胺、 (E) -3，7- 二甲基-N-苯基辛-2，6- 二烯酰胺、 (E) -N- (3，7- 二甲基辛-2，6- 二烯基)-2-羥基苯甲酰胺、(E) -N，N，3，7-四甲基辛-2,6- 二烯酰胺、(E) -N，N，3，7-四甲基辛-2,6- 二烯-1-胺、(E) -N，3，7-三甲基辛-2，6- 二烯酰胺、(E) -3, 7- 二甲基辛-2,6- 二烯酰胺、(Z) -3，7- 二甲基辛-2，6- 二烯醛、(Z) -3, 7- 二甲基羊 ~2,6~ 二稀酸、(E) -N，3，7-三甲基辛-2,6- 二烯-1-胺、5-(2,6- 二甲基庚-1，5- 二烯-1-基)-2H-四唑、(E)-2，6-二甲基-1-(甲基磺?；?庚-1，5-二烯、(Z) -N，N，2，6-四甲基庚-1,5- 二烯-1-磺酰胺、(E) -N，N，2，6-四甲基庚-1,5- 二烯-1-磺酰胺、(E) -N-甲氧基-N，3，7-三甲基辛-2，6- 二烯酰胺、(E)-3，7-二甲基-1-(甲基磺酰基)辛-2，6-二烯、(E)-3，7-二甲基-1-(甲基亞磺?；?辛-2，6-二烯、(E) -N-羥基-N，3，7-三甲基辛-2，6- 二烯酰胺、 (E)-2，6-二甲基-1-(甲基亞磺酰基)庚-1，5-二烯、(E) -N，2，6-三甲基庚-1,5- 二烯-1-磺酰胺、(Z) -N，2，6-三甲基庚-1,5- 二烯-1-磺酰胺、(Z)-2，6-二甲基-1-(甲基亞磺?；?庚-1，5-二烯、(E) _2，6- 二甲基庚-1，5- 二烯-1-磺酰胺、(E) -2，6- 二甲基-N- (2，2，2-三氟乙基)庚_1，5- 二烯-1-磺酰胺、(E)-1,1，1-三氟-4，8- 二甲基壬-3，7- 二烯-2-醇、(E)-1,1，1-三氟-4，8- 二甲基壬-3,7- 二烯-2-酮、(E)-1,1,1-三氟_4，8- 二甲基-2-(三氟甲基)壬-3，7- 二烯-2-醇、(Z) -2，6- 二甲基-N- (2，2，2-三氟乙基)庚-1，5- 二烯-1-磺酰胺、(E) -2，6- 二甲基-N-苯基庚-1，5- 二烯-1-磺酰胺、(E) -N-芐基-2，6- 二甲基庚-1，5- 二烯-1-磺酰胺、(E) -5,9- 二甲基癸-4，8- 二烯-3-胺、(E) -4，8- 二甲基壬-3，7- 二烯-2-胺、(E) -6，10- 二甲基i^一碳-5，9- 二烯-4-胺、(E) -2，5，9-三甲基癸-4，8- 二烯-3-胺、(E) -2，5，9-三甲基癸-4，8- 二烯-3-醇、(E) -4-氨基-6，10- 二甲基i^一碳-5，9- 二烯-1-醇、(E) -3，7- 二甲基-1-苯基辛-2，6- 二烯-1-胺、(E) -4，8- 二甲基-1-苯基壬-3，7- 二烯-2-胺、及其組合。
14.根據權利要求10所述的組合物，其中所述萜類似物是式Ia的化合物:
15.根據權利要求10至14中任一項所述的組合物，其為用于靜脈內、表面、經口、鼻內、經直腸、肌內、皮內、陰道內或皮下施用的形式。
16.根據權利要求10至15中任一項所述的組合物，其中所述神經病癥是疼痛。
17.根據權利要求16所述的組合物，其中所述疼痛是神經性疼痛。
18.式I的萜類似物或其可藥用異構體、鹽或酯在有此需要的對象中用于治療神經病癥的用途:
19.根據根據權利要求18所述的用途，其中Y是CH2,W是CH3,且X是0_CH3、O-CH2-芳基、NH2, N ⑶ _CH3、N- (CH3) 2> N ⑶-C ( = O)-芳基、N ⑶-C ( = O) -CH3> N ⑶-C ( = O)-芳基(OH)、SO2Me' SOMe。
20.根據權利要求18所述的用途，其中Y是C= 0，且X是Η、0Η、ΝΗ2Ν⑶_CH3、N_ (CH3) 2、或 N (H)-芳基、N (Me) OMe、N (Me) OH 或 CF3。
21.根據權利要求18所述的用途，其中所述萜類似物是式Ia的化合物:
22.根據權利要求18所述的用途，其中所述萜類似物是: (E)-1-甲氧基-3，7-二甲基辛-2，6-二烯、 (E)-((3, 7_ 二甲基羊-2,6_ 二稀基氧基)甲基)苯、 · 3，7- 二甲基辛-2，6- 二烯酸、 N，3，7-三甲基辛-2，6- 二烯酰胺、 (E) -3, 7- 二甲基羊-2,6- 二稀-1-胺、 (E) -N- (3，7- 二甲基辛-2，6- 二烯基)苯甲酰胺、 (E) -3，7- 二甲基辛-2，6- 二烯醛、(E) -3, 7- 二甲基羊 ~2,6~ 二稀酸、 (E)-N-(3, 7-二甲基羊-2,6-二烯基)乙酸胺、 (E) -3，7- 二甲基-N-苯基辛-2，6- 二烯酰胺、 (E) -N- (3，7- 二甲基辛-2，6- 二烯基)-2-羥基苯甲酰胺、 (E) -N，N，3，7-四甲基辛-2,6- 二烯酰胺、 (E) -N，N，3，7-四甲基辛-2,6- 二烯-1-胺、 (E) -N，3，7-三甲基辛-2，6- 二烯酰胺、 (E) -3,7- 二甲基辛-2,6 二烯酰胺、 (Z) -3，7- 二甲基辛-2，6- 二烯醛、(Z) -3, 7- 二甲基羊 ~2,6~ 二稀酸、 (E) -N，3，7-三甲基辛-2,6- 二烯-1-胺、 · 5-(2,6- 二甲基庚-1，5- 二烯-1-基)-2H-四唑、 (E)-2，6-二甲基-1-(甲基磺?；?庚-1，5-二烯、 (Z) -N，N，2，6-四甲基庚-1,5- 二烯-1-磺酰胺、 (E) -N，N，2，6-四甲基庚-1,5- 二烯-1-磺酰胺、 (E) -N-甲氧基-N，3，7-三甲基辛-2，6- 二烯酰胺、 (E)-3，7-二甲基-1-(甲基磺?；?辛-2，6-二烯、 (E)-3，7-二甲基-1-(甲基亞磺?；?辛-2，6-二烯、 (E) -N-羥基-N，3，7-三甲基辛-2，6- 二烯酰胺、 (E)-2，6-二甲基-1-(甲基亞磺?；?庚-1，5-二烯、(E) -N，2，6-三甲基庚-1,5- 二烯-1-磺酰胺、 (Z) -N，2，6-三甲基庚-1,5- 二烯-1-磺酰胺、 (Z)-2，6-二甲基-1-(甲基亞磺?；?庚-1，5-二烯、 (E) _2，6- 二甲基庚-1，5- 二烯-1-磺酰胺、 (E) -2，6- 二甲基-N- (2，2，2-三氟乙基)庚_1，5- 二烯-1-磺酰胺、 (E)-1,1，1-三氟-4，8- 二甲基壬-3，7- 二烯-2-醇、 (E)-1,1，1-三氟-4，8- 二甲基壬-3,7- 二烯-2-酮、(E)-1,1,1-三氟-4，8- 二甲基-2-(三氟甲基)壬-3，7- 二烯-2-醇、 (Z) -2，6- 二甲基-N- (2，2，2-三氟乙基)庚-1，5- 二烯-1-磺酰胺、 (E) -2，6- 二甲基-N-苯基庚-1，5- 二烯-1-磺酰胺、 (E) -N-芐基-2，6- 二甲基庚-1，5- 二烯-1-磺酰胺、 (E) -5,9- 二甲基癸-4，8- 二烯-3-胺、 (E) -4，8- 二甲基壬-3，7- 二烯-2-胺、 (E) -6，10- 二甲基i^一碳-5，9- 二烯-4-胺、 (E) -2，5，9-三甲基癸-4，8- 二烯-3-胺、 (E) -2，5，9-三甲基癸-4，8- 二烯-3-醇、 (E) -4-氨基-6，10- 二甲基i^一碳-5，9- 二烯-1-醇、 (E) -3，7- 二甲基-1-苯基辛-2，6- 二烯-1-胺、或 (E) -4,8_ 二甲基-1-苯基壬-3, 7- 二稀 _2_ 胺。
23.根據權利要求18 至22中任一項所述的用途，其中所述萜類似物配制成用于靜脈內、表面、經口、鼻內、經直腸、肌內、皮內、陰道內或皮下施用。
24.根據權利要求18至23中任一項所述的用途，其中所述神經病癥是疼痛。
25.根據權利要求24所述的用途，其中所述疼痛是神經性疼痛。
全文摘要
本申請?zhí)峁┝耸?I)的萜類似物或其可藥用異構體、鹽或酯，及其用于治療神經病癥(例如一般性疼痛和神經性疼痛)的方法和用途。這些萜類似物還可用于治療其他中樞和周圍神經系統(tǒng)中的電紊亂。還提供了合成所述式(I)的萜類似物的方法。式文檔編號A61K31/08GK103153297SQ201180049817
公開日2013年6月12日 申請日期2011年9月14日 優(yōu)先權日2010年9月14日
發(fā)明者馬克·A·里德, 唐納德·韋弗, 孫勝國, 亞歷山大·麥克萊倫, 盧二虎 申請人:安元有限公司