專利名稱：經(jīng)大腸吸收用藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及經(jīng)大腸吸收用藥物組合物，更詳細(xì)而言，涉及包含特定的生理活性物質(zhì)和特定的上皮透過性亢進(jìn)化合物的經(jīng)大腸吸收用藥物組合物。
背景技術(shù)：
通常，激素、細(xì)胞因子等肽性藥品、抗體藥品或siRNA、DNA質(zhì)粒等核酸藥品幾乎全部是水溶性且高分子量的化合物，其上皮透過性和細(xì)胞膜透過性極低。另一方面，這些生理活性物質(zhì)的靶分子(作用部位)多數(shù)情況下存在于細(xì)胞膜、細(xì)胞內(nèi)，為了將其開發(fā)成藥品，將這些生理活性物質(zhì)傳遞至靶細(xì)胞內(nèi)的技術(shù)(系統(tǒng))的開發(fā)是不可或缺的。盡管至今為止正在開發(fā)多種藥物傳遞系統(tǒng)(DDS)，但將這些生理活性物質(zhì)不通過注射而特異性地傳遞至靶組織、特別是靶細(xì)胞內(nèi)的系統(tǒng)尚無報道?？紤]這是因?yàn)?兼具非注射性地向體內(nèi)傳遞藥物的功能和特異性地向靶部位傳遞的功能這兩者的多功能DDS的開發(fā)是非常困難的。特別是，雖然口服是簡便的藥物給藥途徑，但對于藥物傳遞而言存在很多障礙。本發(fā)明人等至今一直對利用內(nèi)源性乳糜微粒傳遞抑制靶基因表達(dá)的核酸的系統(tǒng)等進(jìn)行研究。例如專利文獻(xiàn)I中記載了一種靶基因的表達(dá)抑制劑，其特征在于，其含有結(jié)合了向乳糜微粒或乳糜微粒殘粒導(dǎo)入的導(dǎo)入物質(zhì)且抑制靶基因表達(dá)的核酸，并且將其在誘導(dǎo)內(nèi)源性乳糜微粒的生產(chǎn)的條件下向脊椎動物給藥。但是，所述表達(dá)抑制劑主要設(shè)想的給藥途徑是靜脈內(nèi)注射等注射給藥。醫(yī)學(xué)上重要的藥物之中，由消化道吸收的藥物少，因此多進(jìn)行注射給藥,注射療法被指出對患者而言，不僅伴隨著精神上肉體上的苦痛，還有可能會引起過敏性反應(yīng)、給藥部位的組織障礙。因此，需要一種能夠代替注射劑的新型給藥劑型，近年來，正在嘗試開發(fā)難吸收性藥物的口服或直腸給藥制劑。`例如，非專利文獻(xiàn)I中記載了:作為使難吸收性藥物的腸道透過性提高的吸收促進(jìn)物質(zhì)，可以使用癸酸、油酸、亞油酸和它們的甘油單酯等脂肪酸；脂肪酸的糖酯；脂肪酸的甘油酯；EDTA、枸櫞酸等螯合劑；月桂基硫酸鈉等表面活性劑。另外，源自本發(fā)明人等的非專利文獻(xiàn)2中記載了:作為吸收促進(jìn)作用物質(zhì)，長鏈不飽和脂肪酸、中鏈脂肪酸是優(yōu)異的；長鏈不飽和脂肪酸與HC0-60(非離子性表面活性劑)的混合膠束是特別優(yōu)異的?，F(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)_7] 專利文獻(xiàn) 專利文獻(xiàn)1:國際公開第2009/069313號小冊子_9] 非專利文獻(xiàn)非專利文獻(xiàn)1:D.D.Breimer and P.Speiser, Editors, “Topics inPharmaceutical Sciencesl987”，Elsevier Science Publishers Β.V., BiomedicalDivision(1987), pp.445-455.
非專利文獻(xiàn)2:藥劑學(xué)(薬剤學(xué))、Vol.53、N0.3、pl76 184(1993)

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的課題在于提供一種經(jīng)大腸吸收用藥物組合物，其能夠?qū)⒃诩?xì)胞內(nèi)具有作用部位的生理活性物質(zhì)(特別是水溶性且高分子量的生理活性物質(zhì))不通過注射給藥而非侵襲性地且高特異性地傳遞至特定組織的細(xì)胞內(nèi)。本發(fā)明人等針對不通過注射給藥而非侵襲性地給藥維生素E結(jié)合的siRNA(VE-siRNA)的方法進(jìn)行了深入研究。以往已知的是:生物體內(nèi)的脂蛋白之一即內(nèi)源性乳糜微粒在小腸形成，主要透過小腸的粘膜上皮而進(jìn)入淋巴管，沿淋巴管上行，流出至靜脈后通過脂蛋白脂酶(LPL)代謝為乳糜微粒殘粒(chylomicron remnant),通過該乳糜微粒殘粒輸送至肝臟。因此，本發(fā)明人等通過向小腸給藥VE-siRNA以使VE-siRNA成為內(nèi)源性乳糜微粒的構(gòu)成材料，形成包含VE-siRNA的內(nèi)源性乳糜微粒，為了使所述內(nèi)源性乳糜微粒被小腸吸收而傳遞至肝臟細(xì)胞內(nèi)，合并使用了具有腸粘膜上皮透過性亢進(jìn)作用的各種化合物，同時將VE-siRNA向小腸給藥 ，但VE-siRNA基本上不會透過小腸的粘膜上皮，無法高效地將VE-siRNA傳遞至肝臟細(xì)胞內(nèi)。因此，本發(fā)明人等也研究了放棄VE-siRNA的腸道給藥。這是因?yàn)榭梢哉J(rèn)為:雖然作為小腸給藥以外的腸道給藥能夠姑且進(jìn)行大腸給藥，但在大腸無法形成乳糜微粒，因此即使合并使用具有腸粘膜上皮透過性亢進(jìn)作用的各種化合物并同時將VE-siRNA向大腸給藥，VE-siRNA也無法進(jìn)入內(nèi)源性乳糜微粒中。但是，本發(fā)明人等嘗試了 VE-siRNA與具有腸粘膜上皮透過性亢進(jìn)作用的各種化合物的大腸給藥。其結(jié)果，本發(fā)明人等意外地發(fā)現(xiàn)了:雖然存在程度差異，但通過具有腸粘膜上皮透過性亢進(jìn)作用的各種化合物，能夠?qū)E-siRNA有效地傳遞至肝臟細(xì)胞內(nèi)，從而完成了本發(fā)明。即，本發(fā)明涉及以下內(nèi)容:(I) 一種經(jīng)大腸吸收用藥物組合物，其特征在于，其至少含有以下的(a)和(b):(a)細(xì)胞內(nèi)具有作用部位、且結(jié)合有脂蛋白導(dǎo)入物質(zhì)的生理活性物質(zhì)、(b)具有前述生理活性物質(zhì)的大腸粘膜上皮透過性亢進(jìn)作用的化合物；(2)根據(jù)上述(I)所述的藥物組合物，其特征在于，作為具有大腸粘膜上皮透過性亢進(jìn)作用的化合物，還含有表面活性劑；(3)根據(jù)上述⑴或(2)所述的藥物組合物，其特征在于，脂蛋白導(dǎo)入物質(zhì)為向乳糜微?；蛉槊游⒘埩?dǎo)入的導(dǎo)入物質(zhì)；(4)根據(jù)上述(3)所述的藥物組合物，其特征在于，脂蛋白導(dǎo)入物質(zhì)為脂溶性維生素或膽固醇；(5)根據(jù)上述⑷所述的藥物組合物，其特征在于，脂溶性維生素為維生素E或其衍生物；(6)根據(jù)上述(I)或(2)所述的藥物組合物，其特征在于，其能夠?qū)⑸砘钚晕镔|(zhì)向肝臟細(xì)胞特異性傳遞；(7)根據(jù)上述(I)或(2)所述的藥物組合物，其特征在于，與脂蛋白導(dǎo)入物質(zhì)結(jié)合了的生理活性物質(zhì)的分子量處于1000 150000道爾頓的范圍內(nèi)；(8)根據(jù)上述(I)或(2)所述的藥物組合物，其特征在于，生理活性物質(zhì)為抑制靶基因表達(dá)的核酸；(9)根據(jù)上述⑶所述的藥物組合物，其特征在于，核酸為選自由siRNA、shRNA、反義寡核苷酸、antagomir、核酸適配體、核酶和誘餌組成的組中的I種或2種以上核酸；(10)根據(jù)上述⑴或(2)所述的藥物組合物，其中，具有大腸粘膜上皮透過性亢進(jìn)作用的化合物包含以下的(C)或(d)中的任一種以上:(c)中鏈脂肪酸或長鏈不飽和脂肪酸、(d)前述(C)記載的脂肪酸(多元不飽和脂肪酸時也包含共軛型)的鹽、酯體或醚體；(11)根據(jù)上述(10)所述的藥物組合物，其特征在于，具有大腸粘膜上皮透過性亢進(jìn)作用的化合物為亞油酸、油酸、亞麻酸、二十二碳六烯酸、二十碳五烯酸、癸酸或月桂酸、或者它們的鹽、酯體或醚體；(12)根據(jù)上述(2)所述的藥物組合物，其特征在于，表面活性劑為聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚山梨酯、聚乙二醇、泊洛沙姆、單?；视?、單?；嚼嫣谴剪蛑舅嵴崽酋ヮ?；(13)根據(jù)上述(I)或(2)所述的藥物組合物，其為大腸給藥制劑、口服腸溶制劑或口服藥物傳遞系統(tǒng)。 根據(jù)本發(fā)明，能夠提供一種經(jīng)大腸吸收用藥物組合物，其能夠?qū)⒓?xì)胞內(nèi)具有作用部位的生理活性物質(zhì)(特別是水溶性且高分子量的生理活性物質(zhì))不通過注射給藥而非侵襲性且高特異性地傳遞至特定的組織的細(xì)胞內(nèi)。


圖1是表示本發(fā)明的經(jīng)大腸吸收用藥物組合物的設(shè)想傳遞機(jī)理的概要的圖。圖2是表示VE-siRNA的化學(xué)結(jié)構(gòu)的圖。序列中的小寫文字表示2’ O-甲基修飾，星號表示硫代磷酸酯(phosphothionate)骨架，Toc表示α -生育酹(tocopherol)。圖3是表示用共聚焦激光顯微鏡觀察直腸給藥了熒光標(biāo)記VE-siRNA和上皮透過性亢進(jìn)化合物等的、小鼠的肝臟組織的冷凍切片的結(jié)果的圖。圖4是表示針對直腸給藥了熒光標(biāo)記VE-siRNA和上皮透過性亢進(jìn)化合物等的小鼠的淋巴液，用熒光相關(guān)光譜(FCS)進(jìn)行分析的結(jié)果的圖。圖5是表示針對直腸給藥了熒光標(biāo)記VE-siRNA和上皮透過性亢進(jìn)化合物等的小鼠的淋巴液或所述淋巴液的脂蛋白部分，用熒光相關(guān)光譜(FCS)進(jìn)行分析的結(jié)果的圖。圖6是表示針對來源于直腸給藥了 VE-siRNA和上皮透過性亢進(jìn)化合物等的小鼠的肝臟細(xì)胞的總RNA，進(jìn)行RNA印跡分析的結(jié)果的圖。圖7是表示針對來源于直腸給藥了 VE-siRNA和上皮透過性亢進(jìn)化合物等的小鼠的肝臟細(xì)胞的總RNA，進(jìn)行靶內(nèi)源性基因相關(guān)的定量的RT-PCR的結(jié)果的圖。圖8是表示用蛋白免疫印跡法分析直腸給藥了 VE-siRNA和上皮透過性亢進(jìn)化合物等的、小鼠的血清中的apoBlOO和apoB48的結(jié)果的圖。圖8A:是表示蛋白免疫印跡法的結(jié)果的圖。圖8B:是表示由圖8A的結(jié)果定量帶(band)的濃度，并算出apoBlOO定量值與apoB48定量值的比率(apoB100/48比)的結(jié)果的圖。圖9是表示直腸給藥了 VE-siRNA和上皮透過性亢進(jìn)化合物等的、小鼠的血清中的中性脂肪值和LDL膽固醇值的圖。圖10是表示用共聚焦激光顯微鏡觀察直腸給藥了熒光標(biāo)記VE-siRNA和各種上皮透過性亢進(jìn)化合物等的、小鼠的肝臟組織的冷凍切片的結(jié)果的圖。圖11是表示用共聚焦激光顯微鏡觀察直腸給藥了含有熒光標(biāo)記VE-siRNA和上皮透過性亢進(jìn)化合物等的中空栓劑等的、大鼠的肝臟組織的冷凍切片的結(jié)果的圖。
圖12是表示用掃描型電子顯微鏡觀察乙基纖維素多孔性微球的結(jié)果的圖。圖13是表示含有Cy3標(biāo)記VE_siRNA/p-MS的栓劑的形狀的圖。圖14是表示用共聚焦激光顯微鏡觀察直腸給藥了 P-MS栓劑制劑等的、大鼠的肝臟組織的冷凍切片的結(jié)果的圖。圖15是表示用共聚焦激光顯微鏡觀察直腸給藥了 P-MS栓劑制劑等的、大鼠的大腸組織的冷凍切片的結(jié)果的圖。圖16是表示灌腸給藥了以轉(zhuǎn)甲狀腺素基因?yàn)榘械腣E-siRNA和上皮透過性亢進(jìn)化合物等的、小鼠的血清中轉(zhuǎn)甲狀腺素濃度的圖。
具體實(shí)施例方式作為本發(fā)明的經(jīng)大腸吸收用藥物組合物(以下，也簡單表示為“本發(fā)明的藥物組合物”。)，其特征在于，至少含有以下的(a)和(b):(a)細(xì)胞內(nèi)具有作用部位、且結(jié)合有脂蛋白導(dǎo)入物質(zhì)的生理活性物質(zhì)(以下，也簡單表示為“本發(fā)明的生理活性物質(zhì)”。);(b)具有前述生理活性物質(zhì)的大腸粘膜上皮透過性亢進(jìn)作用的化合物(以下，也簡單表示為“本發(fā)明的上皮透過性亢進(jìn)化合物”。)。本發(fā)明的藥物組合物，通過以經(jīng)由大腸腸道吸收的方式非侵襲性地向?qū)ο蠼o藥，能夠?qū)⒈景l(fā)明的生理活性物質(zhì)高特異性地傳遞至特定組織的細(xì)胞內(nèi)。對于本發(fā)明的藥物組合物的傳遞機(jī)理而設(shè)想概要，以本發(fā)明的代表性的方式作為例子表示于圖1中。即，圖1表示使用“T0C-siRNA”(a -生育酚所結(jié)合的SiRNA)作為本發(fā)明的生理活性物質(zhì)、使用亞油酸(LA)和表面活性劑HC0-60的混合膠束(MM)作為本發(fā)明的上皮透過性亢進(jìn)化合物、利用內(nèi)源性的乳糜微粒作為本發(fā)明的脂蛋白時的傳遞的概要。如圖1所示，將本發(fā)明的藥物組合物(Toc-siRNA/MM)用栓劑、口服腸溶制劑、其它口服藥物傳遞系統(tǒng)等進(jìn)行給藥時，本發(fā)明的藥物組合物中包含的生理活性物質(zhì)(siRNA)即使為難吸收性化合物，也可以在本發(fā)明的上皮透過性亢進(jìn)化合物(MM)的作用下，促進(jìn)本發(fā)明的生理活性物質(zhì)(Toc-siRNA)被大腸(例如直腸)的粘膜上皮吸收。所吸收的本發(fā)明的生理活性物質(zhì)(Toc-siRNA)轉(zhuǎn)移至淋巴管內(nèi)，沿著淋巴液的流動而上行。另一方面，來源于食物等的外因性脂質(zhì)在小腸的粘膜上皮處轉(zhuǎn)化為乳糜微粒(CM)等脂蛋白，乳糜微粒被小腸的粘膜上皮吸收而轉(zhuǎn)移至其附近的淋巴管內(nèi)。在淋巴管內(nèi)上行的本發(fā)明的生理活性物質(zhì)(Toc-siRNA)在小腸附近的淋巴管內(nèi)與乳糜微粒相遇，介由本發(fā)明的生理活性物質(zhì)的脂蛋白導(dǎo)入物質(zhì)部分(Toc)而與乳糜微粒形成復(fù)合物(Toc-siRNA/CM)。該復(fù)合物(Toc-siRNA/CM)通過靜脈角而流出至靜脈內(nèi)，通過脂蛋白脂酶(lipoproptein lipase:LPL)而殘?；?，成為乳糜微粒殘粒后，在具有殘粒受體(LDL受體、LRP-1受體)的肝臟細(xì)胞中，通過借助了所述殘粒受體的胞吞作用而有效地組入肝臟細(xì)胞內(nèi)。作為本發(fā)明的藥物組合物的傳遞機(jī)理而設(shè)想概要如上所述。作為本發(fā)明的脂蛋白，只要是生物體內(nèi)存在的脂蛋白就沒有特別限定，從能夠高特異性地傳遞至肝臟細(xì)胞內(nèi)的方面出發(fā)，可適合例示出乳糜微?；蛉槊游⒘埩?，其中，可特別適合例示出乳糜微粒。作為前述本發(fā)明的生理活性物質(zhì)，只要是細(xì)胞內(nèi)具有作用部位且結(jié)合有脂蛋白導(dǎo)入物質(zhì)的生理活性物質(zhì)、在生物體內(nèi)能夠發(fā)揮其生理活性，則合成物質(zhì)或天然物質(zhì)均可，沒有特別限定，作為所述生理活性物質(zhì)，可以使用市售品、適當(dāng)制備而成的生理活性物質(zhì)。作為所述生理活性物質(zhì)之中尤其優(yōu)選的物質(zhì)，可適合例示出分子靶化合物、細(xì)胞內(nèi)受體配體化合物、作用于細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞器的化合物，其中，可更適合例示出對生物體無有害作用或即使有也在允許范圍內(nèi)的物質(zhì)，其中，可進(jìn)一步適合例示出親水性較高、難以被腸道上皮吸收的難吸收性化合物，其中，可更適合例示出多聚核苷酸、多肽(包含肽)以及它們的修飾體或衍生物，具體而言，可進(jìn)一步適合例示出siRNA、shRNA、反義寡核苷酸、antagomir、核酸適配體、核酶和DNA誘餌、質(zhì)粒等核酸藥物；激素、細(xì)胞因子等肽性藥物；抗體藥物；等分子靶藥物、生物藥品，其中，可更適合例示出核酸藥物，其中，可特別適合例示出siRNA。作為以小鼠apoB基因?yàn)榘谢虻膕iRNA，具體而言，可例示出由以下構(gòu)成的siRNA:由序列號I (5’-GUCAUCACACUGAAUACCAAUGCUGGA-3’)構(gòu)成的有義鏈(27mer)與由序列號 2 (5’_UCCAGCAUUGGUAUUCAGUGUGAUGACAC-3’)構(gòu)成的反義鏈(29mer)。此外，作為以人轉(zhuǎn)甲狀腺素基因?yàn)榘谢虻膕iRNA,具體而言，可例示出由以下構(gòu)成的siRNA:由序列號3 (5’ -GUAACCAAGAGUAUUCCAUUUUUACUA-3’)構(gòu)成的有義鏈(27mer)與由序列號 4 (5’-UAGUAAAAAUGGAAUACUCUUGGUUACAC-3’)構(gòu)成的反義鏈(29mer)。另外，作為上述核酸藥物中的核酸，優(yōu)選為在生物體內(nèi)以難以分解的方式進(jìn)行過修飾的核酸，特別是，核酸為RNA時，優(yōu)選進(jìn)行甲基化處理、硫代磷酸化處理等抗RNase處理，以使其難以因細(xì)胞內(nèi)的RNase而分解，進(jìn)一步優(yōu)選核酸的核糖的2’位的甲基化處理、核酸骨架的鍵的硫代磷酸化處理。進(jìn)行甲基化、硫代磷酸化的核苷酸的數(shù)量、位置有時會對核酸所具有的表達(dá)抑制活性造成一定影響，因此進(jìn)行甲基化、硫代磷酸化的核苷酸的數(shù)量、位置等的形態(tài)具有優(yōu)選的形態(tài)。該優(yōu)選的形態(tài)因作為修飾對象的核酸序列而異，因此無法一概而論，但通過確認(rèn)修飾后的核酸的表達(dá)抑制活性，可以容易地調(diào)查優(yōu)選的形態(tài)。例如，作為由前述序列號I和2構(gòu)成的siRNA中的優(yōu)選的抗RNase處理的形態(tài)，可例示出對有義鏈(序列號I)的核苷酸編號2、5、11、15、21、24和25的核苷酸以及反義鏈(序列號2)的核苷酸編號1、2、5、12、14、21、24、25和26的核苷酸中的核糖的2’進(jìn)行甲基化，另外，對有義鏈(序列號I)的核苷酸編號26與27的核苷酸之間的鍵進(jìn)行硫代磷酸化，進(jìn)而，針對反義鏈(序列號2)的核苷酸編號3、4、6、27、28的核苷酸，將其核糖的2’進(jìn)行甲基化并將其骨架的鍵進(jìn)行硫代磷酸化。上述核酸藥物中的核酸為抑制靶基因的表達(dá)的核酸時，所述核酸所具有的“抑制靶基因的表達(dá)的活性”，是指將上述核酸導(dǎo)入細(xì)胞內(nèi)時，與未進(jìn)行導(dǎo)入時相比，使其靶基因的細(xì)胞內(nèi)的表達(dá)降低的活性。靶基因的細(xì)胞內(nèi)的表達(dá)的降低，通過對該靶基因的mRNA進(jìn)行定量或?qū)υ摪谢蛩幋a的蛋白進(jìn)行定量等來調(diào)查。作為本發(fā)明中使用的核酸抑制靶基因的表達(dá)的程度，可例不出:將0.1 50mg/kg的該核酸導(dǎo)入規(guī)定的腸道內(nèi)時,與未導(dǎo)入時相t匕，傳遞組織細(xì)胞內(nèi)(優(yōu)選為肝臟細(xì)胞內(nèi))的靶基因的mRNA水平或蛋白質(zhì)水平的表達(dá)為80%以下，更優(yōu)選為60%以下，進(jìn)一步優(yōu)選為40%以下，再進(jìn)一步優(yōu)選為20%以下。上述核酸為siRNA時，有義鏈和/或反義鏈的核苷酸數(shù)也可以為21，但大于21時，由于上述脂蛋白導(dǎo)入物質(zhì)和siRNA的一部分與siRNA(核苷酸數(shù)為21)之間被細(xì)胞內(nèi)的Dicer切斷，核苷酸數(shù)21的siRNA可以有效地發(fā)揮表達(dá)抑制效果，因而優(yōu)選。抑制上述靶基因的表達(dá)的核酸，可以基于靶基因的序列、其轉(zhuǎn)錄因子能夠結(jié)合的部分的序列等信息通過公知的方法進(jìn)行設(shè)計。例如，若為siRNA則可以使用日本特開2005-168485號中記載的方法、若為核酸適配體則可以使用Nature, 1990, 346(6287):818-22中記載的方法、若為核酶則可以使用FEBSLett, 1988, 239, 285.;若為夕 > ^ 夕質(zhì)核酸酶，可以使用 1990,35,2191.；Nucl AcidsRes, 1989, 17, 7059.中記載的方法等，來設(shè)計抑制靶基因的表達(dá)的核酸。另外，反義寡核苷酸、antagomir, DNA誘餌可以基于各自的靶基因的序列及其轉(zhuǎn)錄因子能夠結(jié)合的序列的信息而容易地設(shè)計。上述核酸可以使用公知的方法等制備。例如，反義寡核苷酸、核酶可以如下制備:基于靶基因的cDNA序列或基因組DNA序列來決定mRNA或早期轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物的靶序列，使用市售的 DNA/RNA 自動合成機(jī)(Applied Biosystems Inc>Beckman Coulter, Inc.等)，合成與其互補(bǔ)的序列，從而制備；另外，DNA誘餌、siRNA可以如下制備:用DNA/RNA自動合成機(jī)分別合成有義鏈和反義鏈，在適當(dāng)?shù)耐嘶鹁彌_液中以約90 約95°C進(jìn)行約I分鐘左右的改性，然后以約30 約70°C進(jìn)行約I 約8小時退火等，從而制備。另外，核酸適配體可以通過日本特開2007-014292號中記載的方法等來制備。作為前述的本發(fā)明中的脂蛋白導(dǎo)入物質(zhì)，只要是與前述的脂蛋白具有親和性的疏水性化合物或具有疏水性區(qū)域的化合物就沒有特別限定，可適合例示出與脂蛋白結(jié)合的、優(yōu)選為特異性結(jié)合的、天然或合成脂溶性分子以及它們的衍生物，其中，可更適合例示出對生物體無有害作用或即使有也在允許的范圍內(nèi)的物質(zhì)，其中，可進(jìn)一步適合例示出甘油酯、膽固醇、糖脂質(zhì)、脂肪酸等脂質(zhì)；維生素A、維生素E、維生素D、維生素K等脂溶性維生素；酰基肉堿、?；鵆oA等中間代謝物；以及它們的衍生物；其中，從安全性更高的觀點(diǎn)出發(fā)，可更適合例示出維生素E、膽固醇，可特別適合例示出維生素E。此外，上述脂蛋白導(dǎo)入物質(zhì)也可以組合2種以上來使用。作為上述維生素E，可適合例示出下述通式(I)所示的生育酚類或通式(2)所示的生育三烯酚類、或者含有這些化合物中的2種以上的混合物。[化合物I]
權(quán)利要求
1.一種經(jīng)大腸吸收用藥物組合物，其特征在于，其至少含有以下的(a)和(b): (a)細(xì)胞內(nèi)具有作用部位、且結(jié)合有脂蛋白導(dǎo)入物質(zhì)的生理活性物質(zhì)； (b)具有所述生理活性物質(zhì)的大腸粘膜上皮透過性亢進(jìn)作用的化合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，作為具有大腸粘膜上皮透過性亢進(jìn)作用的化合物，還含有表面活性劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，其特征在于，脂蛋白導(dǎo)入物質(zhì)為向乳糜微?；蛉槊游⒘埩?dǎo)入的導(dǎo)入物質(zhì)。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其特征在于，脂蛋白導(dǎo)入物質(zhì)為脂溶性維生素或膽固醇。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征在于，脂溶性維生素為維生素E或其衍生物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，其特征在于，其能夠?qū)⑸砘钚晕镔|(zhì)向肝臟細(xì)胞特異性傳遞。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，其特征在于，與脂蛋白導(dǎo)入物質(zhì)結(jié)合了的生理活性物質(zhì)的分子量處于1000 150000道爾頓的范圍內(nèi)。
8.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，其特征在于，生理活性物質(zhì)是抑制靶基因的表達(dá)的核酸。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其特征在于，核酸為選自由siRNA、shRNA、反義寡核苷酸、antagomir、核酸適配體、核酶和誘餌組成的組中的I種或2種以上的核酸。
10.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，其中，具有大腸粘膜上皮透過性亢進(jìn)作用的化合物包含以下的(C)或(d)中的任一種以上: (C)中鏈脂肪酸或長鏈不飽和脂肪酸； (d)所述(C)記載的脂肪酸的鹽、酯體或醚體。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的藥物組合物，其特征在于，具有大腸粘膜上皮透過性亢進(jìn)作用的化合物為亞油酸、油酸、亞麻酸、二十二碳六烯酸、二十碳五烯酸、癸酸或月桂酸、或者它們的鹽、酯體或醚體。
12.根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其特征在于，表面活性劑為聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚山梨酯、聚乙二醇、泊洛沙姆、單?；视?、單?；嚼嫣谴剪蛑舅嵴崽酋ヮ?。
13.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物 ，其為大腸給藥制劑、口服腸溶制劑或口服藥物傳遞系統(tǒng)。
全文摘要
本發(fā)明的目的在于提供一種經(jīng)大腸吸收用藥物組合物，其能夠?qū)⒓?xì)胞內(nèi)具有作用部位的生理活性物質(zhì)(特別是水溶性且高分子量的生理活性物質(zhì))不通過注射給藥而非侵襲性且高特異性地傳遞至特定組織的細(xì)胞內(nèi)。本發(fā)明中的經(jīng)大腸吸收用藥物組合物的特征在于，至少含有以下的(a)和(b)。(a)細(xì)胞內(nèi)具有作用部位、且結(jié)合有脂蛋白導(dǎo)入物質(zhì)的生理活性物質(zhì)；(b)具有前述生理活性物質(zhì)的大腸粘膜上皮透過性亢進(jìn)作用的化合物。
文檔編號A61K31/7088GK103179988SQ201180050030
公開日2013年6月26日 申請日期2011年8月19日 優(yōu)先權(quán)日2010年8月20日
發(fā)明者橫田隆德, 村上正裕, 仁科一隆 申請人:國立大學(xué)法人東京醫(yī)科齒科大學(xué)