專利名稱：采用在不同注射時(shí)間間隔給予的胰島素注射劑治療糖尿病的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的胰島素給藥方案，其尤其用于治療糖尿病和高血糖癥，尤其是胰島素依賴性糖尿病。在新的劑量方案中，胰島素給藥和胰島素涉及采用具有延長(zhǎng)的作用特性(profile)的類似物。
背景技術(shù)：
糖尿病往往需要胰島素治療，以建立適當(dāng)?shù)拇x控制(主要包括血糖控制，還有源自胰島素治療的其它代謝參數(shù)益處)。如在可用的治療準(zhǔn)則中描述的，確立的胰島素治療的實(shí)踐往往是要每日一次或多次地給予胰島素制品，任選與其它治療方式聯(lián)合。靜脈和皮下胰島素輸注也用于臨床實(shí)踐。一個(gè)廣泛采用的胰島素治療選擇是給予長(zhǎng)效胰島素制品，也稱為基礎(chǔ)胰島素(basal insulin)，以完全或部分地滿足患者的胰島素需要。往往每日同一時(shí)間，每日一次或多次地給予長(zhǎng)效胰島素，并將其用于I型糖尿病和2型糖尿病以及其它形式的需要胰島素的疾病狀態(tài)(任何原因引起的高血糖癥)。目前，糖尿病，I型糖尿病和2型糖尿病二者的治療依靠增加所謂的強(qiáng)化胰島素療法的程度。按照該方案，每日多次注射胰島素，包括指定在每日相同時(shí)間，每日注射一或兩次長(zhǎng)效胰島素，以通過(guò)大劑量推注快速起效胰島素滿足涉及進(jìn)餐的胰島素需要，滿足補(bǔ)充的基礎(chǔ)胰島素需要。管理糖尿病和高血糖癥的現(xiàn)行實(shí)踐展示于下，例如:
-1DF臨床指導(dǎo)特別工作組.2型糖尿病的全球性指導(dǎo).布魯塞爾:國(guó)際糖尿病聯(lián)盟，2005, http://www.1df.0rg/webdata/docs/IDF%20GGT2D.pdf, -1DF臨床指導(dǎo)特別工作組.餐后葡萄糖管理指引.布魯塞爾:國(guó)際糖尿病聯(lián)盟，2007, http://www.1df.0rg/webdata/docs/Guideline PMG final, pdf,
-D.M.Nathan, J.B.Buse, Μ.B.Davidson, E.Ferrannini, R.R.Holman,R.Sherwin和B.Zinman.2型糖尿病中的高血糖管理:治療的開(kāi)始和調(diào)整的一致性算法:關(guān)于噻唑燒二酮類的更新:美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)和歐洲糖尿病研究會(huì)的一致聲明.Diabetescare 31 (I):173-175, 2008.涉及基礎(chǔ)胰島素類似物及其特性和當(dāng)前臨床應(yīng)用的綜述尤其可參見(jiàn):
-T.Heise和T.R.Pieber.趨向于無(wú)尖峰、可再生和長(zhǎng)效的胰島素?；谡倾Q夾研究(isoglycaemic clamp studies)的基礎(chǔ)膜島素類似物評(píng)價(jià).Diabetes Obes Metab 9:648-659,2007，和
-A.H.Barnett.基礎(chǔ)胰島素綜述.DiabetMed 20 (11):873-885, 2003.附圖描述


圖1表示自給予試驗(yàn)藥物后的葡萄糖輸注速度對(duì)時(shí)間的曲線圖。圖2表示自給予試驗(yàn)藥物后血糖水平對(duì)時(shí)間的曲線圖。發(fā)明描述
本發(fā)明基于驚人地發(fā)現(xiàn):可通過(guò)在不同長(zhǎng)度的時(shí)間間隔給予胰島素，治療其中給予胰島素將具有益處的病癥或疾病，例如糖尿病或高血糖癥。例如，已經(jīng)證實(shí)，給藥的時(shí)間間隔從小到8小時(shí)和最高到40小時(shí)，采用以24小時(shí)的時(shí)間間隔定期給予的劑量提供滿意的糖尿病治療方案。多種優(yōu)點(diǎn)直接從這樣的彈性治療方案中得出:
通過(guò)彈性給藥的可能性改善對(duì)于患者的便利性。例如患者可改變給藥以適應(yīng)其生活方式而不是依賴固定的時(shí)間點(diǎn)的劑量，在不依從或分心的情況下是有利的，其中用藥早于或晚于預(yù)定的注射時(shí)間；如果患者，例如，正在旅行、是兒童或青少年、正在做運(yùn)動(dòng)，或者是輪班的工人；或者出于其它任何原因具有不規(guī)則的生活方式或者對(duì)于日常工作方面出現(xiàn)不規(guī)律或不規(guī)律是不可避免的患者。彈性給藥是有利的另一個(gè)實(shí)例是如果患者住在護(hù)理院，或者如果患者以別的方式依賴輔助給予胰島素。增加的便利潛在地改善患者的依從性，最終改善患者的長(zhǎng)期效果。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明方法使彈性的給藥間隔，S卩，不同長(zhǎng)度的給藥間隔的采用成為可能，而不影響血糖控制或安全性。可如實(shí)施例2、3或?qū)嵤├?中表示的確定血糖控制的指征，例如血糖或HbAlc水平?？扇鐚?shí)施例2、3或?qū)嵤├?中表示的確定安全性指征。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明因此涉及治療其中給予胰島素將具有益處的病癥或疾病的方法，其包括給予有需要的患者有效劑量的天然存在的胰島素的胰島素衍生物或胰島素類似物的胰島素衍生物，其中所述胰島素呈現(xiàn)延長(zhǎng)作用的特性和其中所述劑量以不同的長(zhǎng)度的時(shí)間間隔給予。本發(fā)明還涉及這類胰島素衍生物在本文討論的治療方法中的用途，并且本發(fā)明還涉及這類胰島素衍生物在制備治療本文討論的疾病和病癥的藥用組合物方面的用途。作為本方法的主要目標(biāo)的疾病和病癥為糖尿病(I型或2型)或以高血糖為特征的其它病癥，而且通常其中胰島素的代謝作用具有臨床關(guān)聯(lián)性的代謝疾病和病癥也是感興趣的，例如前驅(qū)糖尿 病、葡萄糖耐量受損、代謝綜合征、肥胖癥、惡病質(zhì)、體內(nèi)細(xì)胞減少/死亡、食欲亢進(jìn)和炎癥。已知或認(rèn)為患有疾病/病癥的患者的所有這些類型的病癥可得益于穩(wěn)定的代謝狀態(tài)。因此，可通過(guò)實(shí)施當(dāng)前的學(xué)說(shuō)修飾其中包含給予胰島素的任何治療方案，意謂這類治療將包括給予延長(zhǎng)的作用特性的胰島素、胰島素類似物或根據(jù)本文提供的學(xué)說(shuō)的這些中的任一種的衍生物。本發(fā)明的治療方案
最好在患者方便的時(shí)候采用本發(fā)明。因此，將研究呈現(xiàn)充分長(zhǎng)的作用特性的每一胰島素制品的給藥間隔，以考慮目前公開(kāi)的劑量方案。因此，最終使用方式取決于制品的性能和患者的性情和偏好。這是因?yàn)橐韵率聦?shí):任何胰島素的作用取決于個(gè)體患者的胰島素需要和對(duì)胰島素藥效作用的敏感性，最后還有對(duì)在給定情形下的患者的偏好的敏感性。就長(zhǎng)時(shí)間段(數(shù)年)和日復(fù)一日而言，這些條件可隨時(shí)間的過(guò)去而改變。從藥理學(xué)觀點(diǎn)看，可將最佳給藥時(shí)間間隔定義為使具體胰島素制品的血藥濃度水平變化最小從而使最佳一致性有效。這樣的途徑總是指向在各劑量之間采用固定的時(shí)間間隔。本發(fā)明的理論基礎(chǔ)為，對(duì)于本發(fā)明涵蓋的胰島素，與影響這類胰島素的安全性和功效的變化性的其它因素相比，通過(guò)改變治療期間的給藥時(shí)間間隔引起的變化可以忽略不計(jì)。不過(guò)，本發(fā)明提供多個(gè)通用劑量方案的實(shí)施方案。盡管已經(jīng)確認(rèn)預(yù)期或最佳的相同長(zhǎng)度的給藥時(shí)間間隔，本發(fā)明仍提供采用不同長(zhǎng)度的給藥時(shí)間間隔的可能性。由于各劑量間彈性的給藥時(shí)間間隔具有不同的時(shí)間長(zhǎng)度，因此本文將時(shí)間間隔描述為各時(shí)間間隔的算術(shù)平均值。如本文使用的表達(dá)“算術(shù)平均值”指a/ s的總和除以n，其中η值為給定值,各值表示為ai;其中i = 1，...，η。在一個(gè)實(shí)施方案中，歷經(jīng)至少4天的時(shí)間，例如歷經(jīng)至少I周的時(shí)間或歷經(jīng)至少2周的時(shí)間，確定時(shí)間間隔的均值。在一個(gè)實(shí)施方案中，歷經(jīng)至少3周的時(shí)間，例如歷經(jīng)6周的時(shí)間或歷經(jīng)12周的時(shí)間，確定時(shí)間間隔的均值。在一個(gè)實(shí)施方案中，歷經(jīng)至少20周的時(shí)間，諸如歷經(jīng)26周的時(shí)間或歷經(jīng)32周的時(shí)間，確定時(shí)間間隔的均值。在一個(gè)實(shí)施方案中，不超過(guò)4個(gè)，例如不超過(guò)3個(gè)或不超過(guò)2個(gè)的彼此相鄰的時(shí)間間隔為不超過(guò)所述時(shí)間間隔的均值的0.9倍。在一個(gè)實(shí)施方案中，不超過(guò)4個(gè)，例如不超過(guò)3個(gè)或不超過(guò)2個(gè)的彼此相鄰的時(shí)間間隔為少于所述時(shí)間間隔的均值的1.1倍。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及治療其中給予胰島素將具有益處的病癥或疾病的方法，其包括給予有需要的患者有效劑量的天然存在的胰島素、胰島素類似物或天然存在的胰島素的衍生物或胰島素類似物的衍生物，其中所述胰島素表現(xiàn)出延長(zhǎng)作用的特性，和其中所述劑量不時(shí)被給予，其中至少一個(gè)所述時(shí)間間隔的長(zhǎng)度為
a.至少1.04倍的所述時(shí)間間隔的均值，或
b.不超過(guò)0.96倍的所述時(shí)間間隔的均值.在一個(gè)實(shí)施方案中，用于本發(fā)明的胰島素是胰島素類似物或其衍生物。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及治療其中給予胰島素將具有益處的病癥或疾病的方法，其包括給予有需要的患者有效劑量的天然存在的胰島素、胰島素類似物或天然存在的胰島素的衍生物或胰島素類似物的衍生物，其中所述胰島素表現(xiàn)出延長(zhǎng)的作用特性和其中所述劑量不時(shí)被給予，其中
a.至少一個(gè)所述時(shí)間間隔的長(zhǎng)度為
1.至少1.04倍的所述時(shí)間間隔的均值，或 .不超過(guò)0.96倍的所述時(shí)間間隔的均值；和
b.所述時(shí)間間隔不選自
1.3個(gè)固定的平日的給藥,例如周一_周二-周五；周一_周二-周六；周一_周四-周六；周二-周四-周六；周二-周四-星期日星期日；和周二 -周五-星期日；或者
.2個(gè)固定的平日的給藥,例如周一-周四；周一-周五；周二 -周五；周二 -周六；周三-周六；周三-星期日；和周四-星期日。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及治療其中給予胰島素將具有益處的病癥或疾病的方法，其包括給予有需要的患者有效劑量的天然存在的胰島素、胰島素類似物或天然存在的胰島素的衍生物或胰島素類似物的衍生物，其中所述胰島素表現(xiàn)出延長(zhǎng)的作用特性和其中所述劑量不時(shí)被給予，其中所述時(shí)間間隔的均值少于56小時(shí)且至少一個(gè)所述時(shí)間間隔為
a.至少1.04倍的所述時(shí)間間隔的均值，或
b.不超過(guò)0.96倍的所述時(shí) 間間隔的均值。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及治療其中給予胰島素將具有益處的病癥或疾病的方法，其包括給予有需要的患者有效劑量的天然存在的胰島素、胰島素類似物或天然存在的胰島素的衍生物或胰島素類似物的衍生物，其中所述胰島素表現(xiàn)出延長(zhǎng)的作用特性和其中所述劑量不時(shí)被給予，其中至少一個(gè)所述時(shí)間間隔的長(zhǎng)度為
a.至少1.3倍的所述時(shí)間間隔的均值，或
b.不超過(guò)0.85倍的所述時(shí)間間隔的均值。在一個(gè)實(shí)施方案中，至少兩個(gè)例如至少三個(gè)或至少四個(gè)所述時(shí)間間隔的長(zhǎng)度為a)至少1.04倍的所述時(shí)間間隔的均值，或b)不超過(guò)0.96倍的所述時(shí)間間隔的均值。在一個(gè)實(shí)施方案中，至少5個(gè)，例如至少10個(gè)或至少20個(gè)所述時(shí)間間隔的長(zhǎng)度為a)至少1.04倍的所述時(shí)間間隔的均值，或b)不超過(guò)0.96倍的所述時(shí)間間隔的均值。在一個(gè)實(shí)施方案中，至少1/1000，例如至少1/500或至少1/300個(gè)所述時(shí)間間隔的長(zhǎng)度為a)至少1.04倍的所述時(shí)間間隔的均值，或b)不超過(guò)0.96倍的所述時(shí)間間隔的均值。在一個(gè)實(shí)施方案中，至少1/200，例如至少1/100或至少1/50的所述時(shí)間間隔的長(zhǎng)度為a)至少1.04倍的所述時(shí)間間隔的均值，或b)不超過(guò)0.96倍的所述時(shí)間間隔的均值。在一個(gè)實(shí)施方案中，至少1/40，例如至少1/30或至少1/20的所述時(shí)間間隔的長(zhǎng)度為a)至少1.04倍的所述時(shí)間間隔的均值，或b)不超過(guò)0.96倍的所述時(shí)間間隔的均值。在一個(gè)實(shí)施方案中，至少1/15，例如至少1/10或至少1/5的所述時(shí)間間隔的長(zhǎng)度為a)至少1.04倍的所述時(shí)間間隔的均值，或b)不超過(guò)0.96倍的所述時(shí)間間隔的均值。在一個(gè)實(shí)施方案中，至少1/3，例如至少1/2或全部的所述時(shí)間間隔的長(zhǎng)度為a)至少1.04倍的所述時(shí)間間隔的均值，或b)不超過(guò)0.96倍的所述時(shí)間間隔的均值。在一個(gè)實(shí)施方案中，不予調(diào)整各次給藥之間的劑量。在一個(gè)實(shí)施方案中，每次給藥的劑量基本相同。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述時(shí)間間隔出現(xiàn)在歷經(jīng)至少3周，例如至少10周或至少26周的時(shí)間。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述時(shí)間間隔出現(xiàn)在歷經(jīng)3周的時(shí)間，例如歷經(jīng)10周的時(shí)間或歷經(jīng)26周的時(shí)間。

在一個(gè)實(shí)施方案中，至少一個(gè)所述時(shí)間間隔為至少所述時(shí)間間隔的均值加上1/24倍的所述時(shí)間間隔的均值。在一個(gè)實(shí)施方案中，至少一個(gè)所述時(shí)間間隔為至少所述時(shí)間間隔的均值加上1.5/24倍的所述時(shí)間間隔的均值。在一個(gè)實(shí)施方案中，至少一個(gè)所述時(shí)間間隔為至少所述時(shí)間間隔的均值加上2/24倍的所述時(shí)間間隔的均值。在一個(gè)實(shí)施方案中，至少一個(gè)所述時(shí)間間隔為至少所述時(shí)間間隔的均值加上2.5/24倍的所述時(shí)間間隔的均值。在一個(gè)實(shí)施方案中，至少一個(gè)所述時(shí)間間隔為至少所述時(shí)間間隔的均值加上3/24倍的所述時(shí)間間隔的均值。在一個(gè)實(shí)施方案中，至少一個(gè)所述時(shí)間間隔為至少所述時(shí)間間隔的均值加上3.5/24倍的所述時(shí)間間隔的均值。在一個(gè)實(shí)施方案中，至少一個(gè)所述時(shí)間間隔為至少所述時(shí)間間隔的均值加上4/24倍的所述時(shí)間間隔的均值。在一個(gè)實(shí)施方案中，至少一個(gè)所述時(shí)間間隔為至少所述時(shí)間間隔的均值加上5/24倍的所述時(shí)間間隔的均值。在一個(gè)實(shí)施方案中，至少一個(gè)所述時(shí)間間隔為不超過(guò)所述時(shí)間間隔的均值減去1/24倍的所述時(shí)間間隔的均值。在一個(gè)實(shí)施方案中，至少一個(gè)所述時(shí)間間隔為不超過(guò)所述時(shí)間間隔的均值減去1.5/24倍的所述時(shí)間間隔的均值。在一個(gè)實(shí)施方案中，至少一個(gè)所述時(shí)間間隔為不超過(guò)所述時(shí)間間隔的均值減去2/24倍的所述時(shí)間間隔的均值。在一個(gè)實(shí)施方案中，至少一個(gè)所述時(shí)間間隔為不超過(guò)所述時(shí)間間隔的均值減去2.5/24倍的所述時(shí)間間隔的均值。在一個(gè)實(shí)施方案中，至少一個(gè)所述時(shí)間間隔為不超過(guò)所述時(shí)間間隔的均值減去3/24倍的所述時(shí)間間隔的均值。在一個(gè)實(shí)施方案中，至少一個(gè)所述時(shí)間間隔為不超過(guò)所述時(shí)間間隔的均值減去3.5/24倍的所述時(shí)間間隔的均值。在一個(gè)實(shí)施方案中，至少一個(gè)所述時(shí)間間隔為不超過(guò)所述時(shí)間間隔的均值減去4/24倍的所述時(shí)間間隔的均值。在一個(gè)實(shí)施方案中，至少一個(gè)所述時(shí)間間隔為不超過(guò)所述時(shí)間間隔的均值減去5/24倍的所述時(shí)間間隔的均值。在一個(gè)實(shí)施方案中，至少一個(gè)所述時(shí)間間隔為至少1.1倍，例如至少1.15倍的所述時(shí)間間隔的均值。在一個(gè)實(shí)施方案中，至少一個(gè)所述時(shí)間間隔為至少1.2倍，例如至少
1.25倍的所述時(shí)間間隔的均值。在一個(gè)實(shí)施方案中，至少一個(gè)所述時(shí)間間隔為至少1.3倍，例如至少1.35倍的所述時(shí)間間隔的均值。在一個(gè)實(shí)施方案中，至少一個(gè)所述時(shí)間間隔為至少1.4倍的所述時(shí)間間隔的均值。在一個(gè)實(shí)施方案中，至少一個(gè)所述時(shí)間間隔為至少1.45倍的所述時(shí)間間隔的均值。在一個(gè)實(shí)施方案中，至少一個(gè)所述時(shí)間間隔為至少1.5倍的所述時(shí)間間隔的均值。在一個(gè)實(shí)施方案中，至少一個(gè)所述時(shí)間間隔為至少1.55倍的所述時(shí)間間隔的均值。在一個(gè)實(shí)施方案中，至少一個(gè)所述時(shí)間間隔為至少1.6倍的所述時(shí)間間隔的均值。在一個(gè)實(shí)施方案中，至少一個(gè)所述時(shí)間間隔為至少1.65倍的所述時(shí)間間隔的均值。在一個(gè)實(shí)施方案中，至少一個(gè)所述時(shí)間間隔為至少1.7倍的所述時(shí)間間隔的均值。在一個(gè)實(shí)施方案中，至少一個(gè)所述時(shí)間間隔為至少1.75倍的所述時(shí)間間隔的均值。在一個(gè)實(shí)施方案中，至少一個(gè)所述時(shí)間間隔為不超過(guò)0.95倍的所述時(shí)間間隔的均值。在一個(gè)實(shí)施方案中，至少一個(gè)所述時(shí)間間隔為不超過(guò)0.90倍的所述時(shí)間間隔的均值。在一個(gè)實(shí)施方案中，至少一個(gè)所述時(shí)間間隔為不超過(guò)0.85倍的所述時(shí)間間隔的均值。在一個(gè)實(shí)施方案中，至少一個(gè)所述時(shí)間間隔為不超過(guò) 0.80倍的所述時(shí)間間隔的均值。在一個(gè)實(shí)施方案中，至少一個(gè)所述時(shí)間間隔為不超過(guò)0.75倍的所述時(shí)間間隔的均值。在一個(gè)實(shí)施方案中，至少一個(gè)所述時(shí)間間隔為不超過(guò)0.70倍的所述時(shí)間間隔的均值。在一個(gè)實(shí)施方案中，至少一個(gè)所述時(shí)間間隔為不超過(guò)0.65倍的所述時(shí)間間隔的均值。在一個(gè)實(shí)施方案中，至少一個(gè)所述時(shí)間間隔為不超過(guò)0.60倍的所述時(shí)間間隔的均值。在一個(gè)實(shí)施方案中，至少一個(gè)所述時(shí)間間隔為不超過(guò)0.55倍的所述時(shí)間間隔的均值。在一個(gè)實(shí)施方案中，至少一個(gè)所述時(shí)間間隔為不超過(guò)0.50倍的所述時(shí)間間隔的均值。在一個(gè)實(shí)施方案中，至少一個(gè)所述時(shí)間間隔為不超過(guò)0.45倍的所述時(shí)間間隔的均值。在一個(gè)實(shí)施方案中，至少一個(gè)所述時(shí)間間隔為不超過(guò)0.40倍的所述時(shí)間間隔的均值。在一個(gè)實(shí)施方案中，至少一個(gè)所述時(shí)間間隔為不超過(guò)0.35倍的所述時(shí)間間隔的均值。在一個(gè)實(shí)施方案中，至少一個(gè)所述時(shí)間間隔為不超過(guò)0.30倍的所述時(shí)間間隔的均值。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述時(shí)間間隔的均值少于54小時(shí),例如少于52小時(shí)或少于50小時(shí)。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述時(shí)間間隔的均值少于48小時(shí),例如少于42小時(shí)或少于36小時(shí)。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述時(shí)間間隔的均值少于30小時(shí),例如少于24小時(shí)或少于18小時(shí)。在一個(gè)實(shí)施方案中,所述時(shí)間間隔的均值為至少8小時(shí)，例如至少12小時(shí)或至少16小時(shí)。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述時(shí)間間隔的均值為至少20小時(shí)，例如至少24小時(shí)或至少28小時(shí)。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述時(shí)間間隔的均值為至少12小時(shí)，例如至少16小時(shí)或至少20小時(shí)。在一個(gè)實(shí)施方案中,所述時(shí)間間隔的均值為至少24小時(shí)。在一個(gè)實(shí)施方案中,所述時(shí)間間隔的均值為至少28小時(shí)，例如至少32小時(shí)或至少36小時(shí)。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述時(shí)間間隔的均值為至少48小時(shí)，例如至少72小時(shí)或至少96小時(shí)。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述時(shí)間間隔的均值為至少120小時(shí)，例如至少144小時(shí)或至少168小時(shí)。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述時(shí)間間隔的均值為至少182小時(shí)，例如至少206小時(shí)或至少230小時(shí)。在一個(gè)實(shí)施方案中，每日或每隔一日給予所述劑量。在一個(gè)實(shí)施方案中，至少一個(gè)所述時(shí)間間隔在8和22小時(shí)之間,例如8和20小時(shí)之間或8和18小時(shí)之間。在一個(gè)實(shí)施方案中，至少一個(gè)所述時(shí)間間隔在8和16小時(shí)之間，例如8和14小時(shí)之間或8和12小時(shí)之間。在一個(gè)實(shí)施方案中，至少一個(gè)所述時(shí)間間隔在26和40小時(shí)之間，例如28和40小時(shí)之間或30和40小時(shí)之間。在一個(gè)實(shí)施方案中，至少一個(gè)所述時(shí)間間隔在32和40小時(shí)之間，例如34和40小時(shí)之間或36和40小時(shí)之間。在一個(gè)實(shí)施方案中，至少一個(gè)所述時(shí)間間隔在4和11小時(shí)之間,例如4和10小時(shí)之間或4和9小時(shí)之間。在一個(gè)實(shí)施方案中，至少一個(gè)所述時(shí)間間隔在4和8小時(shí)之間，例如4和7小時(shí)之間或4和6小時(shí)之間。在一個(gè)實(shí)施方案中，至少一個(gè)所述時(shí)間間隔在13和20小時(shí)之間，例如14和20小時(shí)之間或15和20小時(shí)之間。在一個(gè)實(shí)施方案中，至少一個(gè)所述時(shí)間間隔在16和20小時(shí)之間，例如17和20小時(shí)之間或18和20小時(shí)之間。在一個(gè)實(shí)施方案中，至少一個(gè)所述時(shí)間間隔在16和22小時(shí)之間，例如16和20小時(shí)之間或16和18小時(shí)之間。在一個(gè)實(shí)施方案中，至少一個(gè)所述時(shí)間間隔在16和16小時(shí)之間,例如16和14小時(shí)之間或16和12小時(shí)之間。在一個(gè)實(shí)施方案中，至少一個(gè)所述時(shí)間間隔在52和80小時(shí)之間，例如56和80小時(shí)之間或60和80小時(shí)之間。在一個(gè)實(shí)施方案中，至少一個(gè)所述時(shí)間間隔在64和80小時(shí)之間，例如68和80小時(shí)之間或72和80小時(shí)之間。根據(jù)本文實(shí)施方案中任一個(gè)的方法，其中給予所述患者基本沒(méi)有其它天然存在的胰島素、胰島素類似物或天然存在的胰島素的衍生物或胰島素類似物的衍生物。用于本發(fā)明的具有延長(zhǎng)的作用的胰島素
在一個(gè)實(shí)施方案中，用于本發(fā)明的胰島素、胰島素類似物或衍生物具有延長(zhǎng)的作用特性。在一個(gè)實(shí)施方案中，將“延長(zhǎng)的作用特性”被定義為至少18小時(shí)，例如至少24小時(shí)的半衰期，其中的半衰期可如本文實(shí)施例1中描述的測(cè)定。在一個(gè)實(shí)施方案中，將“延長(zhǎng)的作用特性”被定義為至少12小時(shí)，例如至少12小時(shí)和少于24小時(shí)的半衰期，其中的半衰期可如本文實(shí)施例1中描述的測(cè)定。在一個(gè)實(shí)施方案中，用于本發(fā)明的胰島素、胰島素類似物或衍生物具有I)在大多數(shù)患者中的充分延長(zhǎng)的作用特性，以覆蓋采用的注射間隔并任選地2)當(dāng)以短的給藥間隔采用時(shí)，相對(duì)平緩和穩(wěn)定的活性曲線圖形狀，以不引起胰島素作用的過(guò)分增加?？稍趯?shí)驗(yàn)條件，正葡萄糖鉗夾程序(euglycaemic glucose clamp procedure)下得到臨床應(yīng)用中的持續(xù)作用的指征(L.Heinemann和J.H.Anderson-Jr.胰島素吸收和胰島素作用的測(cè)定.Diabetes Technol Ther 6 (5): 698-718，2004)，參見(jiàn)實(shí)施例1?？稍谌鐚?shí)施例1或?qū)嵤├?中描述的實(shí)驗(yàn)條件下，得到臨床應(yīng)用中活性曲線圖的平緩的指示。可如在實(shí)施例1或?qū)嵤├?中描述的實(shí)驗(yàn)條件下，得到臨床應(yīng)用中活性曲線圖的穩(wěn)定性的指示。在一個(gè)實(shí)施方案中，天然存在的胰島素、胰島素類似物或天然存在的胰島素的衍生物或胰島素類似物的衍生物并不具有相對(duì)高的峰活性曲線圖。當(dāng)自從給藥后將葡萄糖輸注對(duì)時(shí)間作圖時(shí)，將該峰定義為曲線中的最大值?？稍谌鐚?shí)施例1或?qū)嵤├?中描述的實(shí)驗(yàn)條件下，得到臨床應(yīng)用中活性曲線圖的峰的指示。在WO 2005/012347 (Novo Nordisk)中公開(kāi)具有延長(zhǎng)的作用特性的感興趣的衍生物，并特別全部考慮將這些用于將本發(fā)明投入實(shí)踐-在下文中，將這些稱為〃所述’347衍生物〃。在一個(gè)實(shí)施方案中，胰島素、胰島素類似物或衍生物是地特胰島素(insulindetermir)。在一個(gè)實(shí)施方案中，胰島素、胰島素或衍生物是甘精胰島素(insulinglargine)。如本文用的〃胰島素類似物〃意指具有可通過(guò)缺失和/或交換出現(xiàn)在天然存在的胰島素中的至少一個(gè)氨基酸殘基和/或添加至少一個(gè)氨基酸殘基，正式衍生自天然存在的胰島素結(jié)構(gòu)，例如人胰島素結(jié)構(gòu)的分子結(jié)構(gòu)的多肽。添加和/或交換的氨基酸殘基可或者為可編碼的氨基酸殘基，或者為其它天然存在的殘基或純合成的氨基酸殘基。胰島素類似物可為其中B鏈的28位可從天然Pro殘基·被修飾為Asp、Lys或Ile之一。在另一個(gè)實(shí)施方案中，B29位的Lys被修飾為Pro。在一個(gè)實(shí)施方案中，B30可為L(zhǎng)ys，那么B29可為除Cys、Met、Arg和Lys之外的可編碼的任何氨基酸。而且，A21位的 Asn 可被修飾為 Ala、Gin、Glu、Gly、His、lie、Leu、Met、Ser、Thr、Trp> Tyr或Val,尤其是被修飾為Gly、Ala、Ser或Thr,優(yōu)選被修飾為Gly。而且，B3位的Asn可被修飾為L(zhǎng)ys或Asp。胰島素類似物的其它實(shí)例有des(B30)人胰島素；des(B30)人胰島素類似物；其中PheBl已經(jīng)被缺失的胰島素類似物；其中的A-鏈和/或B-鏈具有N-末端延長(zhǎng)段的胰島素類似物和其中的A-鏈和/或B-鏈具有C-末端延長(zhǎng)段的胰島素類似物。因此,可將一個(gè)或兩個(gè)Arg加至BI位。在本發(fā)明的各方面，最大量的17個(gè)氨基酸已經(jīng)被修飾。在本發(fā)明的各方面，最大量的15個(gè)氨基酸已經(jīng)被修飾。在本發(fā)明的各方面，最大量的10個(gè)氨基酸已經(jīng)被修飾。在本發(fā)明的各方面，最多8個(gè)氨基酸已經(jīng)被修飾。在本發(fā)明的各方面，最多7個(gè)氨基酸已經(jīng)被修飾。在本發(fā)明的各方面，最多6個(gè)氨基酸已經(jīng)被修飾。在本發(fā)明的各方面，最多5個(gè)氨基酸已經(jīng)被修飾。在本發(fā)明的各方面，最多4個(gè)氨基酸已經(jīng)被修飾。在本發(fā)明的各方面，最多3個(gè)氨基酸已經(jīng)被修飾。在本發(fā)明的各方面，最多2個(gè)氨基酸已經(jīng)被修飾。在本發(fā)明的各方面，I個(gè)氨基酸已經(jīng)被修飾。本文采用的〃胰島素衍生物〃意指天然存在的胰島素，或已經(jīng)例如通過(guò)在胰島素主鏈的一個(gè)或多個(gè)位置引入側(cè)鏈或者通過(guò)氧化或還原胰島素中的氨基酸殘基或者通過(guò)將游離羧基轉(zhuǎn)化為酯基或?；坞x氨基或羥基而被化學(xué)修飾的胰島素類似物?！癲esB30胰島素”、“desB30人胰島素”意指天然胰島素或缺乏B30氨基酸殘基的它的類似物。類似地，"desB29desB30胰島素”或“desB29desB30人胰島素”指天然胰島素或缺乏B29和B30氨基酸殘基的它的類似物。等分別意指胰島素B-鏈的I位(從N-末端計(jì))的氨基酸殘基和胰島素A-鏈中的I位(從N-末端計(jì))的氨基酸殘基。特定位置中的氨基酸殘基也可表示為例如PheBl，其指BI位的氨基酸殘基是苯基丙氨酸殘基。如本文用的〃胰島素”意指在CysA7和CysB7之間和在CysA20和CysB19之間有二硫橋鍵和在CysA6和CysAll之間有內(nèi)二硫橋鍵的人胰島素、豬胰島素或牛胰島素。“母體胰島素”意指天然存在的胰島素，諸如人胰島素或豬胰島素。作為選擇，母體胰島素可為胰島素類似物。如本文使用的術(shù)語(yǔ)“不鈍化”指當(dāng)配制在一種制劑中時(shí)，快速作用胰島素和乙酰化胰島素具有與當(dāng)給予在分開(kāi)的制劑中的快速作用胰島素和乙?；葝u素時(shí)的作用特性相同或基本相同的作用特性。表達(dá)〃可編碼的氨基酸〃或〃可編碼的氨基酸殘基〃用來(lái)表示可被核苷酸的三連體("密碼子")編碼的氨基酸或氨基酸殘基。hGlu是高谷氨酸。 a -Asp 是-HNCH (CO - ) CH2COOH 的 L-形式。β -Asp 是-HNCH (COOH) CH2CO -的 L-形式。a -Glu 是-HNCH (CO - ) CH2CH2COOH 的 L-形式。Y-Glu 是-HNCH (COOH) CH2CH2CO-的 L-形式。a -hGlu 是-HNCH (CO - ) CH2CH2CH2C00H 的 L-形式。δ -hGlu 是-HNCH (COOH) CH2CH2CH2CO -的 L-形式。β-Ala 是-NH-CH2-CH2-C00H。Sar是肌氨酸(N-甲基甘氨酸)。表達(dá)〃在 側(cè)鏈具有羧酸基團(tuán)的氨基酸殘基〃指氨基酸殘基，如Asp、Glu和hGlu。氨基酸可為或者L-構(gòu)型或者D-構(gòu)型。如未特別指定，應(yīng)理解為氨基酸殘基呈L構(gòu)型。表達(dá)〃具有中性側(cè)鏈的氨基酸殘基〃指氨基酸殘基，如Gly、Ala、Val、Leu、lie、Phe> Pro、Ser> Thr、Cys> Met> Tyr> Asn 和 Gin。當(dāng)將根據(jù)本發(fā)明的胰島素衍生物說(shuō)成〃生理學(xué)pH值下可溶解的〃時(shí)，其意指胰島素衍生物可用于制備在生理學(xué)pH值下可完全溶解的可注射胰島素組合物。這樣的有利的溶解性可源于單獨(dú)的胰島素衍生物的內(nèi)在性質(zhì)或者胰島素衍生物和包含在媒介物中的一種或多種成分之間的有利的互相作用的結(jié)果。以下縮略詞用于說(shuō)明書(shū)和各實(shí)施例中:
IDA:亞氨基二乙酸，
Sar:肌氨酸(N-甲基-甘氨酸)，
Su:琥珀酰亞胺基=2，5- 二氧代-吡咯烷-1-基?！?47衍生物在本發(fā)明方法中的用途
本發(fā)明方法包括其中的衍生物是’ 347衍生物的各實(shí)施方案，即天然存在的胰島素的衍生物或胰島素類似物的衍生物具有或者連著B(niǎo)鏈的N-末端氨基酸殘基的α -氨基或者連著存在于母體胰島素的B鏈中的Lys殘基的ε -氨基的側(cè)鏈，側(cè)鏈具有通式:-W-X-Y-Z其中W為:
具有在側(cè)鏈中的羧酸基團(tuán)的α-氨基酸殘基，該殘基與它的羧酸基團(tuán)之一形成與B鏈的N-末端氨基酸殘基的α -氨基一起的或與存在于母體胰島素的B鏈中的Lys殘基的ε_(tái)氨基一起的酰胺基團(tuán)；
由經(jīng)酰胺鍵連在一起的兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)α-氨基酸殘基組成的鏈，該鏈一經(jīng)酰胺鍵一連著B(niǎo)鏈的N-末端氨基酸殘基的α -氨基或連著存在于母體胰島素的B鏈中的Lys殘基的ε-氨基，W的氨基酸殘基選自具有中性側(cè)鏈的氨基酸殘基和在側(cè)鏈上具有羧酸基團(tuán)的氨基酸殘基，以至W具有至少一個(gè)在側(cè)鏈上具有羧酸基團(tuán)的氨基酸殘基；或
從X到B鏈的N-末端氨基酸殘基的α -氨基或到存在于母體胰島素的B鏈中的Lys殘基的氨基的共價(jià)鍵；
X是:
權(quán)利要求
1.天然存在的胰島素的衍生物或胰島素類似物的衍生物，其用于治療其中給予胰島素將具有益處的病癥或疾病，包括給予有需要的患者有效劑量的衍生物，其中所述胰島素衍生物呈現(xiàn)出延長(zhǎng)的作用特性和其中所述劑量不時(shí)被給予，其中 a)所述時(shí)間間隔的均值少于56小時(shí)且至少一個(gè)所述時(shí)間間隔為 i)至少1.04倍的所述時(shí)間間隔的均值，或 )不超過(guò)0.96倍的所述時(shí)間間隔的均值；或 b)至少一個(gè)所述時(shí)間間隔的長(zhǎng)度為 i)至少1.3倍的所述時(shí)間間隔的均值，或 )不超過(guò)0.85倍的所述時(shí)間間隔的均值 其中所述天然存在的胰島素的所述衍生物或所述胰島素類似物的所述衍生物具有連著B(niǎo)鏈的N-末端氨基酸殘基的α -氨基或連著存在于母體胰島素的B鏈中的Lys殘基的ε -氨基的側(cè)鏈，所述側(cè)鏈具有通式:-W-X-Y-Z 其中W為: 具有在側(cè)鏈中的羧酸基團(tuán)的α-氨基酸殘基，該殘基與它的羧酸基團(tuán)之一形成與B鏈的N-末端氨基酸殘基的α -氨基一起的或與存在于母體胰島素的B鏈中的Lys殘基的ε_(tái)氨基一起的酰胺基團(tuán)； 由經(jīng)酰胺鍵連在一起的兩個(gè)、三個(gè) 或四個(gè)α-氨基酸殘基組成的鏈，該鏈一經(jīng)酰胺鍵一連著B(niǎo)鏈的N-末端氨基酸殘基的α -氨基或連著存在于母體胰島素的B鏈中的Lys殘基的ε-氨基，W的氨基酸殘基選自具有中性側(cè)鏈的氨基酸殘基和在側(cè)鏈上具有羧酸基團(tuán)的氨基酸殘基，以至W具有至少一個(gè)在側(cè)鏈上具有羧酸基團(tuán)的氨基酸殘基；或 從X至B鏈的N-末端氨基酸殘基的α-氨基或至存在于母體胰島素的B鏈中的Lys殘基的氨基的共價(jià)鍵； X是:
2.天然存在的胰島素的衍生物或胰島素類似物的衍生物，其用于治療其中給予胰島素將具有益處的病癥或疾病，包括給予有需要的患者有效劑量的衍生物，其中所述胰島素呈現(xiàn)出延長(zhǎng)的作用特性和其中所述劑量不時(shí)被給予，其中 a)至少一個(gè)所述時(shí)間間隔的長(zhǎng)度為 i)至少1.04倍的所述時(shí)間間隔的均值，或 )不超過(guò)0.96倍的所述時(shí)間間隔的均值；和 b)所述時(shí)間間隔不選自 i) 3個(gè)固定的平日給藥,例如周一 _周二-周五；周一 _周二-周六；周一 _周四_周六；周二-周四-周六；周二-周四-星期日；和周二 -周五-星期日；或 ) 2個(gè)固定的平日給藥,例如周一-周四；周一-周五；周二 -周五；周二 -周六；周三-周六；周三-星期日；和周四-星期日， 其中所述天然存在的胰島素的所述衍生物或所述胰島素類似物的所述衍生物具有連著B(niǎo)鏈的N-末端氨基酸殘基的α -氨基或連著存在于母體胰島素的B鏈中的Lys殘基的ε -氨基的側(cè)鏈，所述側(cè)鏈具有通式:-W-X-Y-Z 其中W為: 具有在側(cè)鏈中的羧酸基團(tuán)的α-氨基酸殘基，該殘基與它的羧酸基團(tuán)之一形成與B鏈的N-末端氨基酸殘基的α -氨基一起的或與存在于母體胰島素的B鏈中的Lys殘基的ε_(tái)氨基一起的酰胺基團(tuán)； 由經(jīng)酰胺鍵連在一起的兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)α-氨基酸殘基組成的鏈，該鏈-經(jīng)酰胺鍵-連著B(niǎo)鏈的N-末端氨基酸殘基的α -氨基或連著存在于母體胰島素的B鏈中的Lys殘基的ε-氨基，W的氨基酸殘基選自具有中性側(cè)鏈的氨基酸殘基和在側(cè)鏈上具有羧酸基團(tuán)的氨基酸殘基，以至W具有至少一個(gè)在側(cè)鏈上具有羧酸基團(tuán)的氨基酸殘基；或者 從X到B鏈的N-末端氨基酸殘基的α -氨基或到存在于母體胰島素的B鏈中的Lys殘基的氨基的共價(jià)鍵； X是:
3.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的胰島素衍生物，其中至少兩個(gè)例如至少三個(gè)或至少四個(gè)所述時(shí)間間隔的長(zhǎng)度為a)至少1.04倍的所述時(shí)間間隔的均值，或b)不超過(guò)0.96倍的所述時(shí)間間隔的均值。
4.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的胰島素衍生物，其中至少1/3，例如至少1/2或全部的所述時(shí)間間隔的長(zhǎng)度如權(quán)利要求3中定義。
5.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的胰島素衍生物，其中所述劑量在給藥之間不調(diào)整。
6.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的胰島素衍生物，其中的所述時(shí)間間隔的均值少于48小時(shí)，例如少于42小時(shí)或少于36小時(shí)。
7.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的胰島素衍生物，其中所述時(shí)間間隔的均值少于30小時(shí)，例如少于24小時(shí)或少于18小時(shí)。
8.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的胰島素衍生物，其中至少一個(gè)所述時(shí)間間隔為至少1.35倍的所述時(shí)間間隔的均值，例如至少1.4倍的所述時(shí)間間隔的均值或例如至少1.45倍的所述時(shí)間間隔的均值。
9.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的胰島素衍生物，其中至少一個(gè)所述時(shí)間間隔為不超過(guò)0.80倍的所述時(shí)間間隔的均值，例如不超過(guò)0.75倍的所述時(shí)間間隔的均值或諸如不超過(guò)0.70倍的所述時(shí)間間隔的均值。
10.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的胰島素衍生物，其中呈現(xiàn)出延長(zhǎng)的作用特性的胰島素衍生物的給藥用更頻繁地給予快速作用的天然存在的胰島素、胰島素類似物或衍生物和/或給予非胰島素抗糖尿病藥來(lái)補(bǔ)充。
11.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的胰島素衍生物，其中給予所述患者呈現(xiàn)延長(zhǎng)的作用特性的基本無(wú)其它的天然存在的胰島素、胰島素類似物或天然存在的胰島素的衍生物或胰島素類似物的衍生物。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的胰島素衍生物，其中的胰島素衍生物選自 Ν εΒ29 _ (N°_ (HOOC (CH2) 14C0) - y -Gl u) des (B30)人胰島素；ΝεΒ29_(Na-(HOOC(CH2)15CO)-Y-Glu) des(B30)人胰島素；ΝεΒ29_ (Να - (H00C (CH2) 16C0) - y -Glu)des(B30)人胰島素；ΝεΒ29 - (N°-(HOOC(CH2)17CO) 1-Glu) des(B30)人胰島素；ΝεΒ29 - (Na-(HOOC(CH2)18CO)-y-Glu) des(B30)人胰島素；Νε B29 - (Ν° - (H00C (CH2) 16C0)~ Y _Glu_N_ ( γ _Glu)) des (B30)人膜島素；ΝεΒ29_ (Na _ (Asp-OC (CH2) 16C0)_ Y _Glu)des (B30)人胰島素；Neb29- (Na-(Glu-OC(CH2)14CO)-γ-Glu) des (B30)人胰島素；Neb29 - (N°-(G1u-0C(CH2) 14C0_) des (B30)人胰島素；ΝεΒ29_(Na-(Asp-OC (CH2)16CO-) des(B30)人胰島素；Νε B29 - (Na - (H00C (CH2) 16C0) - a-Glu-N-(β-Asp)) des(B30)人胰島 % ；ΝεΒ29- (Na-(Gly-OC(CH2)13CO)-Y-Glu)des (B30)人胰島素；ΝεΒ29_ (Na-(Sar-OC(CH2)13CO)-γ-Glu) des (B30)人胰島素；ΝεΒ29_ (N°-(HOOC(CH2)13CO) 1-Glu) des(B30)人胰島素；(ΝεΒ29_(Να - (H00C (CH2) 13C0) - β -Asp) des(B30)人胰島素；ΝεΒ29_ (Να - (H00C (CH2) 13C0) - α-Glu)des (Β30)人胰島素；ΝεΒ29_ (Na-(HOOC(CH2)16CO)-γ-D-Glu) des (B30)人胰島素；ΝεΒ29 - (Na-(HOOC(CH2)14CO)-P-D-Asp) des(B30)人胰島素；ΝεΒ29 _ (Ν°_ (hooc (CH2) 14C0) - β -D-Asp) des (Β30)人胰島素；ΝεΒ29_(N-H00C (CH2) 16C0- β -D-Asp) des (B30)人胰島素；NεΒ29 - (N-HOOC(CH2) 14C0_IDA)des(B30)人胰島素;ΝεΒ29_ [N-(HOOC (CH2) 16C0)-N-(羧乙基)-Gly] des(B30)人胰島素；Nε B29 - [N- (HOOC (CH2) 14C0) -N-(羧乙基)-Gly] des (B30)人胰島素；和 Nε B29 -[^0100(:(012)140))4-(羧甲基)-3-八1&] des(B30)人胰島素。
13.根據(jù)權(quán)利要求1的胰島素衍生物，其中的胰島素衍生物是LysB29(N ε -十六烷二?；?Y-Glu) des (B30)人膜島素。
14.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的胰島素衍生物，其中的疾病或病癥選自糖尿病，例如I型糖尿病或2型糖尿病或以高血糖為特征的其它疾病、前驅(qū)糖尿病、葡萄糖耐量受損、代謝縮合征、肥胖癥、惡病質(zhì)、體內(nèi)β -細(xì)胞減少/死亡、食欲亢進(jìn)和炎癥。
15.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的胰島素衍生物，其中的胰島素衍生物與藥學(xué)上可接受的載體和/或媒介物和 /或 稀釋劑和/或賦形劑共同配制。
全文摘要
本發(fā)明涉及給予胰島素將具有益處的病癥或疾病的治療方法，其包括給予有需要的患者有效劑量的胰島素、胰島素類似物或其衍生物，其呈現(xiàn)出延長(zhǎng)的作用特性，其中在不同長(zhǎng)度的時(shí)間間隔給予所述的劑量。
文檔編號(hào)A61P3/10GK103167878SQ201180051832
公開(kāi)日2013年6月19日 申請(qǐng)日期2011年10月27日 優(yōu)先權(quán)日2010年10月27日
發(fā)明者T.約翰森 申請(qǐng)人:諾沃—諾迪斯克有限公司