專利名稱：非布索坦的多晶型物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及非布索坦(febuxostat)的新的結(jié)晶形式、含有其的藥物組合物、及其在治療高尿酸血癥中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
非布索坦是有效的、選擇性的、類黃嘌呤氧化酶的非嘌呤抑制劑。非布索坦已被批準(zhǔn)用于在發(fā)生尿酸鹽沉積，如痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的病癥中治療慢性高尿酸血癥。非布索坦的化學(xué)命名為2- (3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑羧酸，并且由以下化學(xué)結(jié)構(gòu)表示:
權(quán)利要求
1.一種結(jié)晶的無水非布索坦(形式IX)，具有2 Θ值為約4.6±0.1，6.1±0.1，.7.3 + 0.1, 9.2 + 0.1,11.6 + 0.1, 13.3 + 0.1, 16.3 + 0.1, 17.3 + 0.1, 18.5 + 0.1,.23.0±0.1，25.7±0.1，26.5±0.1和28.3±0.I的衍射峰的X射線粉末衍射圖。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的結(jié)晶的無水非布索坦(形式IX)，具有基本如圖31或圖42中任何一個所示的X射線粉末衍射圖。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的結(jié)晶的無水非布索坦(形式IX)，進一步通過基本如圖32或圖43中任何一個所不的DSC圖表征。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的結(jié)晶的無水非布索坦(形式IX)，進一步通過基本如圖33或圖44中任何一個所不的TGA圖表征。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的結(jié)晶的無水非布索坦(形式IX)，進一步通過基本如圖34所不的IR光譜表征。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的結(jié)晶的無水非布索坦(形式IX)，其中，所述IR光譜在約657 ±4，715 ±4，764 ±4，825 ±4，874 ±4，911 ±4，952 ±4，1010 ±4，1037 ±4，1114 ±4，1168 ±4，1281 ±4，1328 ±4，1370 ±4，1389 ±4，1427 ±4，1450 ±4，1511 ±4，1606 ±4，1687±4，2235±4，2868±4 和 2962±401^ 處具有特征峰。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的結(jié)晶的無水非布索坦(形式IX)，進一步通過基本如圖35所示的FT-拉曼光譜表征。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的結(jié)晶的無水非布索坦(形式IX)，其中，所述FT-拉曼光譜在約 392±4，467±4，585±4，748±4，1047±4，1175±4，1332±4，1374±4，1431±4，1512±4，1609±4，1842±4，1892±4，1973±4，2081 ±4，和 2235±401^ 處具有特征峰。
9.一種用于制備根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項所述的結(jié)晶的無水非布索坦(形式IX)的方法，包括以下步驟: (a)將非布索坦溶解在選自MeOH、MEK、丙酮和EtOAc的溶劑中；以及 (b)快速蒸發(fā)所述溶劑，以便析出結(jié)晶的無水非布索坦(形式IX)。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，進一步包括在真空下干燥在步驟(b)中獲得的所述非布索坦(形式IX)的步驟。
11.一種結(jié)晶的非布索坦NMP溶劑化物(形式IV)，具有2Θ值為約4.0±0.1，.4.9±0.1，6.4±0.1，6.9±0.1，7.5±0.1，8.0±0.1，8.3±0.1，10.1±0.1，10.7±0.1，.11.7 ± 0.1，12.3 ± 0.1，14.0 ± 0.1，16.0 ± 0.1，16.7 ± 0.1，17.2 ± 0.1，17.6 ± 0.1，.18.8±0.1,20.1 ±0.1,20.9±0.1,21.6±0.1,23.2 ±0.1,23.6±0.1,25.2±0.1，和.26.2±0.1的衍射峰的X射線粉末衍射圖。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的結(jié)晶的非布索坦NMP溶劑化物(形式IV)，具有基本如圖6所示的X射線粉末衍射圖。
13.根據(jù)權(quán)利要求11所述的結(jié)晶的非布索坦NMP溶劑化物(形式IV)，進一步通過基本如圖7所示的DSC圖表征。
14.根據(jù)權(quán)利要求11所述的結(jié)晶的非布索坦NMP溶劑化物(形式IV)，進一步通過基本如圖8所示的TGA圖表征。
15.根據(jù)權(quán)利要求11所述的結(jié)晶的非布索坦NMP溶劑化物(形式IV)，進一步通過基本如圖9所示的IR光譜表征。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的結(jié)晶的非布索坦NMP溶劑化物(形式IV)，其中，所述IR光譜在約 658±4，725±4，762±4，826±4，907±4，952±4，1010±4，1037±4，1129±4，1164±4，1217 ±4，1283 ±4，1319 ±4，1370 ±4，1397 ±4，1426 ±4，1467 ±4，1509 ±4，1604±4，1682±4，2227±4，2872±4，和 2962±401^ 處具有特征峰。
17.根據(jù)權(quán)利要求11所述的結(jié)晶的非布索坦NMP溶劑化物(形式IV)，進一步通過基本如

圖10所示的FT-拉曼光譜表征。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的結(jié)晶的非布索坦NMP溶劑化物(形式IV)，其中，所述FT-拉曼光譜在約 155±4，197±4，326±4，409±4，467±4，531±4，836±4，913±4，1028±4，1110 ±4，1175 ±4，1286 ±4，1332 ±4，1374 ±4，1431 ±4，1512 ±4，1606 ±4，1842 ±4，1898±4，2070±4，2116±4，和 2232±401^ 處具有特征峰。
19.一種用于制備根據(jù)權(quán)利要求11至18中任一項所述的結(jié)晶的非布索坦NMP溶劑化物(形式IV)的方法，包括以下步驟: (a)可選地在加熱下，將非布索坦溶解在選自NMP、2-MeTHF:NMP、DMF:NMP、和NMP:THF的溶劑或溶劑混合物中；以及 (b )冷卻在步驟(a )中獲 得的溶液，以便析出結(jié)晶的非布索坦NMP溶劑化物(形式IV )。
20.—種結(jié)晶的非布索坦NMP溶劑化物(形式VI)，具有2Θ值為約4.1±0.1，7.0±0.1，7.6±0.1，8.3±0.1，10.0±0.1，11.4±0.1，12.5±0.1，13.7±0.1，14.1±0.1，15.4 ± 0.1，17.1 ± 0.1，17.6 ± 0.1，19.6 ± 0.1，21.5 ±0.1，23.0 ± 0.1，24.9 ± 0.1，25.3±0.1,25.6±0.1,26.2±0.1,27.1±0.1，和 29.9±0.1 的衍射峰的 X 射線粉末衍射圖。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的結(jié)晶的非布索坦NMP溶劑化物(形式VI)，具有基本如圖11所示的X射線粉末衍射圖。
22.根據(jù)權(quán)利要求20所述的結(jié)晶的非布索坦NMP溶劑化物(形式VI)，進一步通過基本如圖12所示的DSC圖表征。
23.根據(jù)權(quán)利要求20所述的結(jié)晶的非布索坦NMP溶劑化物(形式VI)，進一步通過基本如圖13所示的TGA圖表征。
24.根據(jù)權(quán)利要求20所述的結(jié)晶的非布索坦NMP溶劑化物(形式VI)，進一步通過基本如圖14所示的IR光譜表征。
25.根據(jù)權(quán)利要求24所述的結(jié)晶的非布索坦NMP溶劑化物(形式VI)，其中，所述IR光譜在約 657±4，716±4，745±4，764±4，824±4，903±4，948±4，1007±4，1042±4，1091 ±4，1128±4，1170±4，1223±4，1262±4，1295±4，1372±4，1393±4，1428±4，1471±4，1508±4，1604±4，1682±4，1699±4，1728±4，2222±4，2868±4，和處具有特征峰。
26.根據(jù)權(quán)利要求20所述的結(jié)晶的非布索坦NMP溶劑化物(形式VI)，進一步通過基本如圖15所示的FT-拉曼光譜表征。
27.根據(jù)權(quán)利要求26所述的結(jié)晶的非布索坦NMP溶劑化物(形式VI)，其中，所述FT-拉曼光譜在約 1028±4，1317±4，1374±4，1434±4，1512±4，1606±4，和 2229±401^ 處具有特征峰。
28.一種用于制備根據(jù)權(quán)利要求20至27中任一項所述的結(jié)晶的非布索坦NMP溶劑化物(形式VI)的方法，包括以下步驟: (a)可選地在加熱下，將非布索坦溶解在NMP中；以及 (b)加入選自水和ACN的抗溶劑，以便析出結(jié)晶的非布索坦NMP溶劑化物(形式VI)。
29.—種結(jié)晶的非布索坦DMSO溶劑化物(形式VII)，具有2Θ值為約4.0±0.1，7.2 + 0.1, 8.0 + 0.1,11.4 + 0.1, 13.6 + 0.1, 13.9 + 0.1, 14.7 + 0.1, 17.1 ±0.1,17.8 ± 0.1,20.5 ±0.1,21.5 ±0.1,22.7 ± 0.1,23.0 ±0.1,25.2 ±0.1,26.3 ± 0.1，和27.8±0.1的衍射峰的X射線粉末衍射圖。
30.根據(jù)權(quán)利要求29所述的結(jié)晶的非布索坦DMSO溶劑化物(形式VII)，具有基本如圖21所示的X射線粉末衍射圖。
31.根據(jù)權(quán)利要求29所述的結(jié)晶的非布索坦DMSO溶劑化物(形式VII)，進一步通過基本如圖22所示的DSC圖表征。
32.根據(jù)權(quán)利要求29所述的結(jié)晶的非布索坦DMSO溶劑化物(形式VII)，進一步通過基本如圖23所示的TGA圖表征。
33.根據(jù)權(quán)利要求29所述的結(jié)晶的非布索坦DMSO溶劑化物(形式VII)，進一步通過基本如圖24所示的IR光譜表征。
34.根據(jù)權(quán)利要求33所述的結(jié)晶的非布索坦DMSO溶劑化物(形式VII)，其中，所述IR 光譜在約 653±4，702±4，743±4，765±4，827±4，878±4，951±4，1009±4，1106±4，1160 ±4，1274±4，1315 ±4，1368 ±4，1389 ±4，1422 ±4，1450 ±4，1509 ±4，1605 ±4，1680±4，2222±4，2872±4，和 2962±401^ 處具有特征峰。`
35.根據(jù)權(quán)利要求29所述的結(jié)晶的非布索坦DMSO溶劑化物(形式VII)，進一步通過基本如圖25所示的FT-拉曼光譜表征。
36.根據(jù)權(quán)利要求35所述的結(jié)晶的非布索坦DMSO溶劑化物(形式VII)，其中所述FT-拉曼光譜在約 357±4，467±4，531±4，578±4，675±4，839±4，1028±4，1110±4，1175 ±4，1286 ±4，1323 ±4，1371 ±4，1449 ±4，1512 ±4，1571 ±4，1609 ±4，1693 ±4，1842±4，2081±4，2116±4，2227±4，2923±4 和 3502±4cm_l 處具有特征峰。
37.一種用于制備根據(jù)權(quán)利要求29至36中任一項所述的結(jié)晶的非布索坦DMSO溶劑化物(形式VII)的方法，包括以下步驟: Ca)可選地在加熱下，將非布索坦溶解在DMSO中；以及 (b)加入抗溶劑，其中所述抗溶劑為ACN，以便析出結(jié)晶的非布索坦DMSO溶劑化物(形式 VII)。
38.一種結(jié)晶的無水非布索坦(形式VIII)，具有2 Θ值為約3.6±0.1，7.1±0.1，12.4±0.1，13.3±0.1，17.6±0.1,23.1±0.1,25.2±0.1,27.0±0.1，和 27.6±0.I 的衍射峰的X射線粉末衍射圖。
39.根據(jù)權(quán)利要求38所述的結(jié)晶的無水非布索坦(形式VIII)，具有基本如圖26所示的X射線粉末衍射圖。
40.根據(jù)權(quán)利要求38所述的結(jié)晶的無水非布索坦(形式VIII)，進一步通過基本如圖27所示的DSC圖表征。
41.根據(jù)權(quán)利要求38所述的結(jié)晶的無水非布索坦(形式VIII)，進一步通過基本如圖28所示的TGA圖表征。
42.根據(jù)權(quán)利要求38所述的結(jié)晶的無水非布索坦(形式VIII)，進一步通過基本如圖29所示的IR光譜表征。
43.根據(jù)權(quán)利要求42所述的結(jié)晶的無水非布索坦(形式VIII)，其中，所述IR光譜在約 660±4，725±4，764±4，824±4，878±4，910±4，930±4，1012±4，1037 ±4，1116 ±4，1172 ±4，1283 ±4，1328 ±4，1371 ±4，1385 ±4，1425 ±4，1467 ±4，1510 ±4，1604±4，1653±4，1683±4，2231±4，2868±4，和 2958±401^ 處具有特征峰。
44.根據(jù)權(quán)利要求38所述的結(jié)晶的無水非布索坦(形式VIII)，進一步通過基本如圖30所示的FT-拉曼光譜表征。
45.根據(jù)權(quán)利要求44所述的結(jié)晶的無水非布索坦(形式VIII)，其中，所述FT-拉曼光譜在約 155±4，239±4，288±4，347±4，402±4，467±4，538±4，605±4，672±4，748±4，839±4，913±4，1009±4，1100±4，1175±4，1286 ±4，1326±4，1374±4，1434±4，1512 ±4，1609 ±4，1664 ±4，1768 ±4，1864 ±4，1898 ±4，1973 ±4，2070 ±4，2235 ± 4，2272 ±4和2390 ±401^處具有特征峰。
46.一種用于制備根據(jù)權(quán)利要求38至45中任一項所述的結(jié)晶的無水非布索坦(形式VIII)的方法，包括以下步驟: (a)在真空下，將非布索 坦加熱成熔體；以及 (b)冷卻在步驟(a)中獲得的熔化的所述非布索坦，以便析出結(jié)晶的無水非布索坦(形式 VIII)。
47.根據(jù)權(quán)利要求46所述的方法，其中，在步驟(b)中所述冷卻選自快速冷卻和緩慢冷卻。
48.一種藥物組合物，包含作為活性組分的根據(jù)權(quán)利要求1至8、11至18、20至27、29至36、或38至45中任一項所述的結(jié)晶的非布索坦以及藥學(xué)上可接受的載體。
49.根據(jù)權(quán)利要求48所述的藥物組合物，為片劑形式。
50.根據(jù)權(quán)利要求48所述的藥物組合物在治療高尿酸血癥中的用途。
51.一種治療高尿酸血癥的方法，包括將有效量的包含根據(jù)權(quán)利要求1至8、11至18、20至27、29至36、或38至45中任一項所述的結(jié)晶的非布索坦的藥物組合物給予需要治療的受試者。
52.根據(jù)權(quán)利要求51所述的方法，其中，所述受試者為人類。
53.包含根據(jù)權(quán)利要求1至8、11至18、20至27、29至36、或38至45中任一項所述的結(jié)晶的非布索坦的組合物用于治療高尿酸血癥的用途。
全文摘要
本發(fā)明提供了非布索坦(febuxostat)的新的結(jié)晶形式、包含其的藥物組合物、它們的制備方法以及它們在治療高尿酸血癥中的應(yīng)用。
文檔編號A61K31/425GK103200821SQ201180052313
公開日2013年7月10日 申請日期2011年3月17日 優(yōu)先權(quán)日2010年10月28日
發(fā)明者埃胡德·馬羅姆, 塞·魯比諾夫 申請人:Mapi醫(yī)藥公司