專利名稱：干燥粉末配方及用于治療肺部疾病的方法
干燥粉末配方及用于治療肺部疾病的方法相關(guān)申請本申請案主張于2011年I月10日申請的US61/431，242及于2010年8月30日申請的US61/378，146號的優(yōu)先權(quán)，其全部內(nèi)容以參考方式并入本案。
背景技術(shù)：
治療劑的肺部傳遞相較于其它傳遞模型可提供數(shù)種優(yōu)勢。這些優(yōu)勢包含快速產(chǎn)生作用、患者自行給藥的便利性、降低藥物副作用的潛力、通過吸入傳遞的容易性、免除用針及其類似者。吸入療法能提供藥物傳遞系統(tǒng)容易使用于住院或門診設(shè)定，結(jié)果使藥物作用非常快產(chǎn)生作用，且制造最低的副作用。定量吸入器(MDI)使用于傳遞治療劑到氣霧傳遞呼吸道。MDI通常適合用于給藥在加壓下于揮發(fā)性液體中可配方為固體可吸入干燥顆粒的治療劑。打開閥以相對高的速率釋放懸浮物。然后將液體揮發(fā)，留下含有治療劑的干燥顆粒的快速移動噴霧。MDI適合用于藥物傳遞至上呼吸道及中呼吸道但不限定，因為這些藥物在每次驅(qū)動時傳統(tǒng)上只傳遞低劑量。然而，通常顯示肺部疾病如氣喘及感染的位點是支氣管及肺泡。液體氣霧傳遞為肺部藥物傳遞的最古老形式的一。傳統(tǒng)上，通過噴氣噴霧器創(chuàng)造液體氣霧，由小孔以高速釋放壓縮空氣，結(jié)果因為白努利效應(yīng)于出口區(qū)域造成低壓。例如參照US5，511，726。使用低壓將流體拉出并氣霧化離開第二管。隨著該流體在空氣流中加速而破碎為小液滴。此標(biāo)準(zhǔn)噴霧器設(shè)計的缺點包含相對大的主要氣霧液滴尺寸通常需要于檔板上壓實主要液滴以產(chǎn)生所需尺寸的第二飛濺液滴，缺少液體氣霧液滴尺寸一致性，顯著再循環(huán)大量藥物溶液以于吸入空氣中的低密度的小的可吸液體氣霧液滴。超聲波噴霧器使用平面或凹面的壓電圓盤浸沒于液體儲存器下以共振液體儲存器的表面，形成液體錐而由其表面散出氣霧顆粒(U.S.2006/0249144以及U.S.5，551，416)。由于氣霧化 過程中不需要空氣流，可達成高氣霧濃度，然而壓電組件對于制造為相對昂貴且于氣霧懸浮物中不充分，需要將活性藥物以低濃度溶解于水或生理鹽水溶液中。較新的液體氣霧技術(shù)通過將欲氣霧化的液體通過微米及尺寸的孔洞而涉及產(chǎn)生較小的且更一致的液體可吸式干燥顆粒。例如參照US6，131, 570;US5, 724,957;以及US6, 098，620。此技術(shù)的缺點包含相對昂貴的壓電組件及精細的篩網(wǎng)組件，以及來自殘余鹽類與固體懸浮物的孔洞阻塞。干燥粉末吸入在歷史上以仰賴乳糖摻混而使其用于顆粒用藥，所述顆粒小到足以吸入，但其本身無法充分分散。此過程已知為不充分且無法用于相同藥物。數(shù)個團隊嘗試通過開發(fā)可吸式及可分散的固體粉末吸入(DPI)配方且因此不需要乳糖摻混以改良這些缺點。用于吸入療法的干燥粉末配方揭露于頒予Sutton等人的US5，993，805;頒予Platz等人的 U.S.6，9216527;頒予 Robinson 等人的 W00000176;頒予 Tarara 等人的 W09916419;頒予Bot等人的W00000215;頒予Hanes等人的US5, 855，913;以及頒予Edwards等人的US6,136，295 及 US5, 874，064。干燥粉末吸入的寬廣臨床應(yīng)用，在以干燥狀態(tài)維持干燥粉末，以及開發(fā)將欲吸入的可吸式干燥顆粒有效地分散于空氣中的便利的、手持裝置上，已因產(chǎn)生合適粒徑、顆粒密度及可分散性的干燥粉末的困難性受到限制。對于干燥粉末長期儲存的另一個限制因素是挑戰(zhàn)隨著時間而維持安定的生理化學(xué)性質(zhì)。此外，用于吸入傳遞的干燥粉末粒徑本質(zhì)上受到較小可吸式干燥顆粒較難分散于空氣中的限制。干燥粉末配方，雖然經(jīng)常有利于難處理的液體劑量形式以及推進劑驅(qū)動配方，但是易于凝集以及低可流動性被認為會減低干燥粉末為主的吸入療法的可分散性及有效性。例如，顆粒內(nèi)的凡德瓦爾交互作用以及毛細凝結(jié)效果已知有助于干燥顆粒的凝集。Hickey，A.等人的〃影響干燥粉末作為氣霧劑的因子(Factors Influencing the Dispersion of Dry Powders as Aerosols) 〃，藥學(xué)技術(shù)，1994年8月。為了客服顆粒內(nèi)的粘附力，Batycky等人于美國專利第7，182,961號教示制造所謂的〃氣霧動力學(xué)的輕質(zhì)可吸式顆?！?，當(dāng)使用激光散射儀器如HELOS(由Sympatec制造，Princeton, N.J.)測量時,其具有體積中值幾何直徑(VMGD)大于5微米。參照Batycky等人在第7欄第42至65行。改良平均粒徑小于10微米的可吸式顆粒的可分散性的另一方案，涉及以總組成物重量的50%至99.9%的量添加水溶性多肽或添加合適的賦形劑(包含氨基酸賦形劑如亮氨酸)。Eljamal等人的US6，582，729，第4欄第12至19行，以及第5欄第55行至第6欄第31行。然而，此方案使用固定量的粉末而降低了可傳遞的活性藥劑的量。因此，需要增加干燥粉末的量以達到所希望的治療結(jié)果，例如，可能需要多次吸入及/或頻繁的給藥。又一方案涉及采用機械力裝置的使用，所述機械力如來自壓縮氣體的壓力，于給藥期間或給藥之前應(yīng)用至小顆粒將顆?；靵y。例如參照頒予Lewis等人的US7，601，336，頒予 Dickinson 等人的 US6, 737, 044,頒予 Ashurst 等人的 US6, 546, 928 或頒予 Johnston 等人的 US20090208582。另一限制是上述各方法所共有的，所產(chǎn)生的氣霧傳統(tǒng)上包含相當(dāng)份量的惰性載體、溶劑、乳化劑、推進劑以及其它非藥物材料。通常，需要大份量的非藥物材料以有效的形成小至足以用于肺泡傳遞(例如小于5微米且較佳校于3微米)的可吸式干燥顆粒。然而，這些非藥物材料的量也降低活性藥物物質(zhì)的純度及量。因此，這些方法實質(zhì)上仍不能確實地對病患全身性傳遞導(dǎo) 入大量活性藥物劑型。因此，對于形成高度分散的小粒徑氣霧仍然有需求。再者，對于制造質(zhì)量與藥物密集的粉末仍有需求，用以于一給定的傳遞容器中極大化藥物的量。此外，需要包括較大量的藥物以及較小量的非藥物材料的氣霧的制造方法。最后，需要使患者快速地以I次或2次，小量的呼吸的單位劑量給藥的方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明關(guān)于可吸式干燥粉末，所述粉末包括干燥顆粒，所述顆粒含有一或多種二價金屬陽離子，如鈣(Ca2+)，作為活性成分或非活性成分，以及關(guān)于含有可吸式顆粒的干燥粉末。優(yōu)選地，可吸式干燥顆粒為小的、密實的以及高度可分散的，如同本文詳細說明所描述的。一方面，可吸式干燥粉末包括可吸式干燥顆粒，所述顆粒包括二價金屬陽離子鹽、單價金屬陽離子鹽、一或多種額外的治療劑以及任選的賦形劑，其中二價金屬陽離子對單價金屬陽離子的比例由約8:1(摩爾:摩爾)至約2:1(摩爾:摩爾)，約4:1(摩爾:摩爾)至約2:1(摩爾:摩爾)，或3.9:1(摩爾:摩爾)至約2:1 (摩爾:摩爾)。如示于本文，含有鈣離子與鈉離子的可吸式干燥顆粒在這些范圍提供優(yōu)異的藥效。因此，配方的類型可提供二價金屬陽離子及額外的治療劑的治療益處。優(yōu)選的，二價金屬陽離子鹽為鈣鹽如乳酸鈣、硫酸鈣、碳酸鈣、檸檬酸鈣及其組合。優(yōu)選的單價金屬陽離子鹽為鋰鹽、鉀鹽或鈉鹽。某些具體例中，單價金屬陽離子鹽為選自由氯化鈉、檸檬酸鈉、乳酸鈉、硫酸納及其組合所成群組。當(dāng)存在時，賦形劑可為由約l%(w/w)至約40%(w/w)。優(yōu)選的賦形劑為選自由糖類、多糖類、糖醇、氨基酸及其任意組合所成群組。特別具體例中，賦形劑為選自由亮氨酸、麥芽糊精、甘露糖醇及其任何組合所成群組。額外的治療劑包括可吸式干燥顆粒的由約0.01%(w/w)至約大于90%>(w/w)。合適的額外的治療劑揭露于本文，以及優(yōu)選的藥劑為獨立地選自由LABA類、短作用型β_激動劑、皮質(zhì)激素類、LAMA類、抗生素、DNAse、鈉離子信道阻斷劑及其組合所成群組?？晌礁稍镱w粒具有體積中值幾何直徑(VMGD)約10微米或更?。煌ㄟ^激光散射(RODOS/HELOS系統(tǒng))測量的可分散性比例(1/4巴)為2.0或更?。晃⒘７?jǐn)?shù)(FPF)小于5.6微米至少45%，微粒分?jǐn)?shù)(FPF)小于3.4微米至少30%，質(zhì)量中值氣動粒徑(MMAD)約7微米或更小,振實密度大于0.45g/cc及/或溶液熱介于約-10kcal/mol及10kcal/molο另一方面，可吸式干燥粉末包括可吸式干燥顆粒，所述顆粒包括鈣鹽及鈉鹽，其中Ca+2對Na+的比例為由約8:1 (摩爾:摩爾)至約2:1 (摩爾:摩爾)，4:1(摩爾:摩爾)至約2:1(摩爾:摩爾)，或3.9:1(摩爾:摩爾)至約2:1(摩爾:摩爾)。如本文所示，含有鈣離子及鈉離子的可吸式干燥顆粒于該些范圍在某些疾病模型中提供優(yōu)異的藥效。鈣鹽可選自由乳酸鈣、硫酸鈣、碳酸鈣、檸檬酸鈣及其組合所成群組。鈉鹽可選自由氯化鈉、檸檬酸鈉、乳酸鈉、硫酸納及其組合所成群組。需要時，此類可吸式干燥粉末可再包括賦形劑，其優(yōu)選為所述干燥粉末的l%(w/V)至40%(w/w)。優(yōu)選的賦形劑選自糖類、多糖類、糖醇、氨基酸及其任意組合所成群組。某些具體例中，賦形劑選亮氨酸、麥芽糊精、甘露糖醇及其任何組合。此類干燥粉末可再包括額外的治療劑，如LABA類、短作用型β_激動劑、皮質(zhì)激素類、LAMA類、抗生素、DNAse、鈉離子信道阻斷劑及其組合?？晌礁稍镱w粒具有體積中值幾何直徑(VMGD)約10為米或更??；通過激光散射(R0D0S/HEL0S系統(tǒng))測量的可分散性比例(1/4巴)為2.0或更小;微粒分?jǐn)?shù)(FPF)小于5.6微米至少45%，微粒分?jǐn)?shù)(FPF)小于3.4微米至少30%，質(zhì)量中值氣動粒徑(MMAD)約7微米或更小，振實密度大于0.45g/cc及/或溶液熱介于約-lOkcal/mol及l(fā)Okcal/mol。優(yōu)選地，以重量計，鈣陽離子存在的量為可吸式干燥粉末的至少約5%。另一方面，可吸式干燥粉末包括可吸式干燥顆粒，所述顆粒包括二價金屬陽離子鹽、一或多種治療劑及任選的賦形劑，其中可吸式干燥顆粒具有體積中值幾何直徑(VMGD)約為10微米或更??；通過激光散射(R0D0S/HEL0S系統(tǒng))測量的可分散性比例(1/4巴)為2.0或更小，以及振實密度約0.4g/cc至約1.2g/cc。某些具體例中，可吸式干燥顆粒具有振實密度約0.5g/cc至約1.2g/cc。某些具體例中，二價金屬陽離子鹽不具有選自下述所成群組的生物活性:抗細菌活性、抗病毒活性、抗炎性活性以及其組合。用于此類干燥粉末的優(yōu)選的二價金屬陽離子為鎂離子，如乳酸鎂及硫酸鎂。特定具體例中，可吸式干燥顆粒包括a)約20%(w/w)至約90% ) (w/w)鎂鹽，以及約0.01%(w/w)至約大于20%(w/w)治療劑;b)約20%> (w/w)至約大于80% (w/w)鎂鹽，以及約20%) (w/w)至約大于60% (w/w)治療劑;或c)約大于5%(w/w)至約大于40%(w/w)鎂鹽,及約大于60%(w/w)至約95%(w/w)治療劑；以及其中可吸式干燥顆粒的所有成分的量為100重量％。優(yōu)選地,可吸式干燥顆粒包括3%(w/w)或更多的鎂離子。可吸式干燥粉末可含有約0.01%(w/w)至約大于80%(w/w)賦形劑。優(yōu)選的賦形劑為選自糖類、多糖類、糖醇、氨基酸及其任意組合所成群組。某些具體例中，賦形劑為選自亮氨酸、麥芽糊精、甘露糖醇及其任何組合。此類干燥粉末可再包括額外的治療劑，如LABA類、短作用型β -激動劑、皮質(zhì)激素類、LAMA類、抗生素、DNAse、鈉離子信道阻斷劑及其組合?？晌礁稍镱w粒具有體積中值幾何直徑(VMGD)約10為米或更?。煌ㄟ^激光散射(RODOS/HELOS系統(tǒng))測量的可分散性比例(1/4巴)為2.0或更??；微粒分?jǐn)?shù)(FPF)小于5.6微米至少45%，微粒分?jǐn)?shù)(FPF)小于3.4微米至少30%，質(zhì)量中值氣動粒徑(MMAD)約7微米或更小,振實密度大于0.45g/cc及/或溶液熱介于約-10kcal/mol及10kcal/mol。優(yōu)選地，以重量計，二價金屬陽離子存在的量為至少約可吸式干燥粉末的5%。本發(fā)明也關(guān)于可吸式干燥粉末或干燥顆粒，如揭露于本文，用于治療(例如治療、預(yù)防或診斷)。本發(fā)明也關(guān)于可吸式干燥顆?；蚋稍锓勰┑挠猛荆缃衣队诒疚?，用于治療、預(yù)防或降低傳染，如揭露于本文，以及用于制造用于如本文所揭露的治療、預(yù)防或診斷呼吸疾病及/或感染的醫(yī)藥。本發(fā)明也關(guān)于降低炎癥的方法，包括對有需要的患者的呼吸道給藥有效量的可吸式干燥粉末，如揭露于本文。炎癥可相關(guān)于氣喘、慢性阻塞肺部疾病(COPD)或囊狀纖維化(CF)。本發(fā)明也關(guān)于治療呼吸道疾病的方法，包括對有需要的患者給藥有效量的可吸式干燥粉末，如揭露于本文。本發(fā)明也關(guān)于用于治療呼吸疾病的方法，所述疾病如氣喘、氣道高反應(yīng)、季節(jié)性過敏性過敏、支氣管炎、慢性支氣管炎、肺氣腫、慢性阻塞性肺部疾病、囊狀纖維化及其類似者，包括對有需要的個體的呼吸道給藥有效量的可吸式干燥顆粒或干燥粉末。本發(fā)明也關(guān)于用于治療或預(yù)防慢性肺部疾病的急性惡化的治療或預(yù)防方法，所述疾病如氣喘、氣道高反應(yīng)、季節(jié)性過敏性過 敏、支氣管炎、慢性支氣管炎、肺氣腫、慢性阻塞性肺部疾病、囊狀纖維化及其類似者，包括對有需要個體的呼吸道給藥有效量的可吸式干燥顆粒或干燥粉末。


圖1A至IF為顯示揭示于實施例1至3及14的原料配方1、I1、III及IV所制備的干燥粉末的性質(zhì)的錠劑。圖1A包含使用于噴次干燥粉末的干燥參數(shù)。圖1B顯示粉末中鈣含量百分比、包括振實密度與堆積密度的密度結(jié)果以及粉末中水含量百分比的HPLC結(jié)果。圖1C顯示使用二階段(AC1-2)安德森多級撞擊器(Andersen Cascade Impactor)所收集的粉末的微粒分?jǐn)?shù)(FPF)數(shù)據(jù)與質(zhì)量百分比。圖1D顯示使用8階段(AC1-8)安德森多級撞擊器微粒分?jǐn)?shù)所收集的粉末的微粒分?jǐn)?shù)(FPF)數(shù)據(jù)與質(zhì)量百分比。圖1E顯示質(zhì)量中值氣動粒徑(MMAD)及FPF(以總計量與回收劑量為基準(zhǔn))的數(shù)據(jù)。圖1F顯示由Spraytec儀器所測量的體積中值幾何直徑(DV50)、幾何標(biāo)準(zhǔn)差(GSD)以及FPF小于5.0微米(FPF〈5 μ m)的數(shù)據(jù)以及由HELOS與R0D0S附接儀器所測量的幾何或體積粒徑分布(亦稱為VMGD，x50/dg或x50)、GSD與1/4巴及0.5/4巴信息。圖2為顯示由原料配方1、II及III與安慰劑所制備的顆粒的振實密度與堆積密度的間的比較圖。圖3為顯示顆粒(由原料配方I至III與安慰劑所制備于不同分散性(調(diào)節(jié)器)壓力通過激光散射(RODOS/HELOS系統(tǒng))測量的體積中值幾何直徑(x50)的比較圖。圖4為顯示由原料配方I (等同于I3URl 11 (檸檬酸鹽))、II (等同于I3URl 12 (硫酸鹽))及π (等同于PUR113(乳酸鹽))與安慰劑所制備的顆粒由AC1-2及AC1-8所獲得的平均FPF比較圖。圖5A至D為配方1(圖5A);配方III (圖5B);配方II (圖5C);及配方IV(圖5D)的電子顯微鏡圖。圖6A至6B為顯示由原料配方I至9所制備的干燥粉末的性質(zhì)的表。圖6的配方I對應(yīng)于實施例2的配方II1-B。圖6的配方4對應(yīng)于實施例1的配方Ι-B。圖6的配方7對應(yīng)于實施例3的配方I1-B。表的標(biāo)題縮寫在說明書中敘述。圖6中，所有粉末是使用步馳(Buchi)噴霧干燥機。圖7為通過模型方案圖。圖8A為顯示暴露于干燥粉末的細菌性通過模型的結(jié)果圖。含有硫酸鈣的粉末(4.5ug Ca/cm2傳遞劑量)降低經(jīng)由海藻鈉仿真物的細菌性移動。圖SB為顯示暴露于干燥粉末的細菌性通過模型的結(jié)果圖。由原料配方A至E所制備的鈣鹽干燥粉末，測試含有0ug、4.3ug、6.4ug或IOug的隹丐。含有硫酸隹丐(4.3ug Ca/cm2傳遞劑量)、乙酸隹丐(IOug Ca/cm2傳遞劑量)及乳酸鈣^.4ug Ca/cm2傳遞劑量)的粉末降低經(jīng)由海藻鈉仿真物的細菌性移動。圖9為顯示由實施例1OA的原料配方10-1至10_4所制備的可吸式干燥粉末，以劑量依賴性方式對于流感A/WSN/33 (HlNl)感染的效果圖。

圖10為顯示實施例1OB以劑量性形式對于流感A/巴拿馬甲型流感病毒/99/2007 (H3N2)感染的實施例1OB所制備的可吸式干燥粉末效果圖。圖1lA至D為顯示包括鈣鹽及氯化鈉的干燥粉末配方于貂中降低嚴(yán)重流感的圖。圖1lA顯示相較于對照動物，以檸檬酸鈣粉末處理的貂的體溫改變。圖1lB顯示顯示相較于對照動物，以硫酸鈣粉末處理的貂的體溫改變。圖1lC顯示相較于對照動物，以乳酸鈣粉末處理的貂的體溫改變。圖1lD顯示使用研究過程(d0-dl0)曲線下對于各動物的體溫改變。對于各群組的數(shù)據(jù)標(biāo)示平均+-SEM(p=0.09對于亮氨酸對照以及乳酸鹽群組通過Studentt-測試)。圖12為顯示由不同賦形劑(甘露糖醇，麥芽糊精)與乳酸鈣及氯化鈉所組成的干燥粉末配方相較于僅具有粉末的配方III于較高濃度降低流感。圖13A至C為顯不相對于不同病原的I丐干燥粉末配方的藥效變化圖。不暴露于配方的Calu-3細胞使用作為對照且相比于暴露于配方1、配方II及配方III的Calu_3細胞。定量由于暴露于各氣霧配方的細胞而釋放的病毒濃度。符號表示對于各測試的二重復(fù)孔的平均及標(biāo)準(zhǔn)差。圖14為顯示配方III粉末以三種不同膠囊填充重量(25mg、60mg、75mg于不同吸入能量的噴射劑量圖。圖15為顯示由不同吸入器所噴射的乳酸鈣(配方III)粉末的粒徑分布圖，通過體積中值直徑(Dv50)特征化且相對于所應(yīng)用的吸入能量作圖。由于額外的能量不會造成所噴射粉末的額外的松團作用，于減低能量值的Dv50的一致性值顯示粉末良好的分散。圖16顯示配方I粉末的高解析XPRD圖形。此圖形顯示由結(jié)晶氯化鈉與不良結(jié)晶或無定形檸檬酸鈣以及有潛力富含氯化鈣的相的組合所組成的配方I粉末。圖17顯示對于NaCl具有結(jié)晶反射的配方I粉末的XPRD圖形比較。圖18顯示配方I的溫度循環(huán)DSC熱譜圖的重疊。經(jīng)由循環(huán)DSC對于無定形富含鈣的相觀察到接近167°C的玻璃轉(zhuǎn)移溫度。圖19顯示配方II粉末的高解析XPRD圖形。此圖形顯示由結(jié)晶氯化鈉與不良結(jié)晶或無定形乳酸鈣以及有潛力富含氯化鈣的相的組合所組成的配方II粉末。圖20顯示對于NaCl具有結(jié)晶反射的配方II粉末的XPRD圖形比較。圖21顯示配方II的溫度循環(huán)DSC熱譜圖的重疊。經(jīng)由循環(huán)DSC對于無定形富含鈣的相觀察到接近144 °C的玻璃轉(zhuǎn)移溫度。圖22顯示配方IV粉末的高解析XPRD圖形。圖23顯示對于NaCl具有結(jié)晶反射的配方IV粉末的XPRD圖形比較。圖24顯示顯示配方IV的溫度循環(huán)DSC熱譜圖的重疊。經(jīng)由循環(huán)DSC對于無定形富含鈣的相觀察到接近134°C的玻璃轉(zhuǎn)移溫 度。圖25A顯示配方II粉末的高解析XPRD圖形。此圖形顯示配方II除了結(jié)晶氯化鈉外，存在某些程度的結(jié)晶鈣鹽含量(硫酸鈣)。圖25B顯示對于NaCl具有結(jié)晶反射的配方II粉末的XPRD圖形比較。圖26顯示配方II的溫度循環(huán)DSC熱譜圖的重疊。經(jīng)由循環(huán)DSC對于無定形富含鈣的相觀察到接近159°C的玻璃轉(zhuǎn)移溫度。圖27A至H為拉曼(RAMAN)光譜。圖27A顯示來自配方I樣品的6個顆粒的拉曼光譜。圖27B顯示光譜389575-6為背景萃取以及以四水合檸檬酸鈣、檸檬酸鈉與亮氨酸的拉曼光譜疊加。圖27C顯示來自配方II樣品的8個顆粒的拉曼光譜。圖27D顯示光譜389575-6為背景萃取以及以四水合檸檬酸鈣、檸檬酸鈉與亮氨酸的拉曼光譜疊加。圖27D顯示光譜388369-4以及以硫酸鈣、二水合硫酸鈣、無水硫酸鈉及亮氨酸的拉曼光譜疊力口。圖27E顯示來自配方III樣品的12個顆粒的拉曼光譜。圖27F顯示光譜389576-7及389576-12為背景萃取以及以五水合乳酸鈣及亮氨酸的拉曼光譜疊加。圖27G顯示來自配方IV樣品的12個顆粒的拉曼光譜。圖27H，光譜389577-9為背景萃取以及以五水合乳酸鈣的拉曼光譜疊加。圖28為顯示由預(yù)先混合及穩(wěn)態(tài)混合的具有增加的固體濃度的液體原料所制備的的配方11(硫酸鈣)噴霧干燥粉的體積粒徑圖。粒徑分部邊界(增加GSD)及中值體積粒徑于預(yù)先混合原料具有增加的固體濃度而顯著地增加(x50)。粒徑分布于穩(wěn)態(tài)混合原料中隨著固體濃度增加而維持恒定，然而中值體積粒徑如期望的隨著增加固體濃度而些微增加。圖29為顯示由預(yù)先混合及穩(wěn)態(tài)混合的具有增加的固體濃度的液體原料所制備的的配方11(硫酸鈣)噴霧干燥粉的體積粒徑分布圖。粒徑分布于預(yù)先混合原料中隨著增加的固體濃度而變寬但于穩(wěn)態(tài)混合原料中隨著增加的固體濃度仍維持狹窄。三角5g/L，穩(wěn)態(tài)混合；平方型，5g/L,預(yù)先混合；鉆石型，30g/L,穩(wěn)態(tài)混合；圓形,30g/L,預(yù)先混合。圖30為顯示由預(yù)先混合及穩(wěn)態(tài)混合的具有增加的固體濃度的液體原料所制備的的配方11(硫酸鈣)噴霧干燥粉的氣霧特征結(jié)果圖。
圖31A至B為顯示配方的配方I (檸檬酸鈣)、配方II (硫酸鈣)及配方III (乳酸鈣)使用于極端條件穩(wěn)定性測試中的微粒分?jǐn)?shù)(FPF)改變圖。圖比較小于5.6微米(%)的FPF(總計量)于腔室中于極端溫度與濕度條件(30°C，75%RH)相對于經(jīng)過時間的改變。資料中的數(shù)值顯示于時間零點為真實值。作圖顯示波動為相較于時間零點的改變函數(shù)。圖3IB為顯示配方的配方I (檸檬酸鈣)、配方II (硫酸鈣)及配方III (乳酸鈣)使用于極端條件穩(wěn)定性測試中的體積粒徑圖。圖比較體積粒徑的改變相對于經(jīng)過時間于腔室中于極端溫度與濕度條件(30°C，75%RH)。資料中的數(shù)值顯示于時間零點為真實值。作圖顯示波動為相較于時間零點的改變函數(shù)。圖31C及D顯示包括對照氯化鈣的噴霧干燥配方的第二組的類似數(shù)據(jù)。圖31C比較小于5.6微米(%)的FPF(總計量)于腔室中于極端溫度與濕度條件(30°C，75%RH)相對于經(jīng)過時間的改變。資料中的數(shù)值顯示于時間零點為真實值。作圖顯示波動為相較于時間零點的改變函數(shù)。圖3ID為顯示第二組粉末使用于極端條件穩(wěn)定性測試中的體積粒徑圖。圖比較體積粒徑的改變相對于經(jīng)過時間于腔室中于極端溫度與濕度條件(30°C，75%RH)。資料中的數(shù)值顯示于時間零點為真實值。作圖顯示波動為相較于時間零點的改變函數(shù)。圖32為顯不顯不對于不同粉末范圍暴露于約大于40%RH條件達一周的粉末穩(wěn)定性圖。圖33為顯不對于不同粉末范圍暴露于約大于40%RH條件達一周的體積粒徑圖。此圖與圖32相同，除了移除氯以獲得更佳的內(nèi)容。圖34為顯示配方I的代表性TGA熱譜圖。圖35為顯示配方I至III的溶解所獲得的溶液熱圖。配方I至III造成顯著降低的溶液熱當(dāng)相較于原始二水合氯化鈣以及對照氯化鈣:氯化鈉:亮氨酸粉末。圖36為顯示活體內(nèi)肺炎研究的結(jié)果圖。動物以配方11(硫酸鈣)處理顯示5-倍較低的細菌效價，動物以配方I (檸檬酸鈣)處理顯示10.4-倍較低的細菌效價，以及動物以配方III (乳酸鈣)處理顯示5.9-倍較低的細菌效價。圖37為顯示例示性干燥粉末的組成表。圖38A至38C為顯示活體內(nèi)流感研究的結(jié)果圖。圖顯示配方III以三種劑量(0.lmg、0.3mg及0.9mg)對于感染10日后的體溫(圖38A及38B)及體重(圖38C)的藥效。數(shù)據(jù)顯示配方III以劑量-依賴性方式有用于治療流感。圖39A及39B為顯示配方III于過敏性氣喘的小鼠模型中的藥效圖。數(shù)據(jù)顯示配方III降低與氣喘相關(guān)的炎性細胞(中性細胞)。圖40A至40D為顯示配方III對于慢性阻塞性肺部疾病(COPD)的吸煙(TS)模型中所誘發(fā)的炎癥的藥效圖。數(shù)據(jù)顯示配方III顯著地降低與coro相關(guān)的炎性細胞。圖41A至41B為顯示配方II1、IV及V的可分散性圖。配方II1、IV及V的噴射劑量(圖41A)及體積中值 幾何直徑(圖4IB)顯示為吸入能量的函數(shù)。數(shù)據(jù)顯示配方IV及配方V作用類似于且分散些微較優(yōu)于配方III。圖42為顯示使用配方II1、IV及V于小鼠模型中的細菌性肺炎的研究結(jié)果圖。數(shù)據(jù)顯示配方III抑制細菌性肺炎更有效于配方IV及配方V。圖43A至43B為顯示配方II1、配方IV及配方V于過敏性氣喘的小鼠OVA模型中的藥效圖。結(jié)果顯示配方III降低總細胞計數(shù)(圖43A)及中性細胞計數(shù)(圖43B)更有效于配方IV及配方V。圖44為顯示配方II1、V1、VII及VIII的可分散性圖。配方的噴射劑量顯示為吸入能量的函數(shù)。數(shù)據(jù)顯示所有粉末分散良好，配方II1、VI及VIII顯示高于配方VII的可分散性。圖45A及45B為說明配方VII及配方VIII的固體狀態(tài)性質(zhì)的圖。圖45A顯示配方VII及配方VIII 二者的高解析XRro圖形，其顯示由結(jié)晶亮氨酸及無定形乳酸鈣及綠化那所組成的粉末。圖45B顯示二配方的mDSC圖，其顯示配方VII (91°C )及配方VIII (107°C )的玻璃轉(zhuǎn)移溫度。圖46A及46B為顯示使用具有鈣對鈉的各種摩爾比例的干燥粉末于小鼠模型中的細菌性肺炎的研究結(jié)果圖，但固定鈣劑量。數(shù)據(jù)顯示所有干燥粉末對于抑制細菌性肺炎有效。圖47A至47B為顯示貂活體內(nèi)流感研究的結(jié)果圖。圖顯示配方III及配方VI對于感染后10日的體溫(圖47A)以及體重(圖47B)藥效圖。數(shù)據(jù)顯示配方III及配方VI于測試貂流感中為有效。圖48A至48B為顯示具有鈣對鈉的各種摩爾離子比例的干燥粉末的藥效圖，但于過敏性氣喘的OVA小鼠模型中為固定鈣劑量。數(shù)據(jù)顯示所有配方降低總細胞計數(shù)(圖48A)以及中性細胞計數(shù)(圖48B)且具有較高鈣對鈉的摩爾比例的干燥粉更有效。圖49A至49D為顯示配方III及配方VII于COPD的TS模型中對于炎癥降低的藥效圖。數(shù)據(jù)顯示配方III及配方VII 二者顯著地降低相關(guān)于COPD的炎癥細胞以及配方III的每日一次劑量(QD)與每日二次劑量(BID)同樣有效。圖50A及圖506B顯示于KC及MIP2，兩種重要的中性細胞驅(qū)化激素，當(dāng)TS小鼠以配方III及VII每日一次處理時可見到的顯著降低圖。

圖51A顯示于中性細胞炎癥中，以細胞計數(shù)代表時，當(dāng)TS小鼠以配方VIII每日二次處理時所見到的最低測試劑量的顯著降低圖。圖51B顯示于中性細胞炎癥中，以細胞計數(shù)代表時，當(dāng)OVA敏化小鼠以配方VIII處理之后以鼻病毒感染的顯著降低圖。圖52顯示當(dāng)小鼠以配方VIII處理以及之后以相較于當(dāng)偽裝(安慰劑-B)處理組以MCh挑戰(zhàn)時沒有觀察到顯著的氣道阻抗。圖53為顯示當(dāng)小鼠以配方XI及48-A處理時以及之后以相較于當(dāng)偽裝(安慰劑-B)處理組以MCh挑戰(zhàn)時所觀察到的氣道阻抗減低圖。圖54為顯示當(dāng)小鼠以配方XIV及48-B處理時以及之后以氯化乙酰甲膽堿(MCh)挑戰(zhàn)時相較于當(dāng)偽裝(安慰劑-B)處理組以MCh挑戰(zhàn)時所觀察到的氣道阻抗減低圖。
具體實施例方式本發(fā)明某部份關(guān)于傳遞一種或多種二價金屬陽離子，如鈣，作為活性成份的可吸干粉，及包含于該粉末中含二價金屬陽離子(如，含鈣)的可吸干粒。本發(fā)明亦關(guān)于含有一種或多種一價陽離子(如Na+)的可吸干粒及含有該可吸顆粒的干粉。一方面，本發(fā)明的可吸干粉及干?？蔀樾∏铱煞稚⒍r金屬陽離子(如，鈣)密集的可吸顆粒。例如，該干粒可含有高百分比的二價金屬陽離子鹽(即，密集的二價金屬陽離子鹽)及/或分離而釋放每摩爾鹽二或更多摩爾二價金屬陽離子的含有二價金屬陽離子鹽類。該可吸干粉及干粒可含有高百分比的二價金屬陽離子鹽(如，鈣鹽)，其分離而釋放每摩爾鹽一摩爾二價金屬陽離子，或含有高分子量的陰離子，因而分離而制造相對小質(zhì)量的二價陽離子。據(jù)此，在一些態(tài)樣中，本發(fā)明的可吸干粉及干粒可為密集的二價金屬陽離子鹽(如，韓鹽)，并小且可分散。另一方面，該可吸干粉及干粒是質(zhì)量密集的(如，具有大于約0.4g/cc,或至少約
0.45g/cc、0.5g/cc、0.6g/cc、0.7g/cc 或 0.8g/cc 的振實密度(tap density)或包膜密度(envelope density)),小且可分散。該可吸干?？蔀榇蠡蛐。?，具有幾何粒徑(VMGD)在0.5微米至30微米間的干粉。任選地，該干粉的MMAD可在0.5至10微米間，更優(yōu)選為在I至5微米間。當(dāng)為小干粉，該顆粒任選地具有0.4g/cc至1.2g/cc間，或0.55g/cc至1.0g/cc間的振實密度。當(dāng)為大干粉，顆?？删哂?微米至30微米(更佳為在10微米至30微米)間的幾何粒徑(VMGD)，任選地，具有0.01g/cc至0.4g/cc間，或0.05g/cc至0.25g/cc間的振實密度。含有小顆粒且可分散在空氣中的可吸干粉，且較佳為密集的(如，在活性成份密集的)悖離傳統(tǒng)知識。已知因顆粒大小減少而增加顆粒聚集或結(jié)塊的傾向?？梢姡纾琀ickey, A.等人的 “Factors Influencing the Dispersion of Dry Powders asAerosols”,醫(yī)藥科技，1994年8月。如本申請所述，本發(fā)明提供可吸干粉，其含有小且可分散在空氣中的可吸顆粒，在個體吸入后無需額外能量來源。因此該可吸干粉及可吸干粒可用于治療，在顆?；蚍勰┲胁话罅糠腔钚越M份(如，賦形劑)，或在給藥期間或剛給藥前使用裝置施用機械力以干擾聚集或結(jié)塊的顆粒。例如，該裝置如主動干粉吸入器，其可用于傳遞干粉或干粒。本發(fā)明的可吸干粉及可吸顆粒一般也在活性成份中，S卩，二價金屬陽離子(如，含鈣鹽)密集。例如，如本申請所述，當(dāng)賦形劑包含于該可吸干粉或顆粒，賦形劑為較少組份(如,約50%或更少重量％，較佳為約20重量％或更少、約12重量％或更少、約10重量％或更少、約8重量％或更少重量％)。然而,在一些實例中，可存在較高量賦形劑。因此,一方面，該可吸顆粒不只小且可高度分散，更可含有高量的二價金屬陽離子，例如，鈣(Ca2+)。據(jù)此，為了傳遞想要劑量的二價金屬陽離子(如，鈣)，將需要給藥較小量的粉末。例如，鈣的想要量可從膠囊型或起泡型吸入器與一種或兩種吸入劑傳遞。小、可分散且密集的(如，密集的二價陽離子、密集的二價陽離子鹽、及/或密集的質(zhì)量)可吸干粉及干粒提供治療用途的優(yōu)越性。例如，當(dāng)個體吸入小體積的干粉時，可傳遞想要的治療上有效劑量的二價金屬陽離子(如，鈣)。定義本申請所使用的術(shù)語“干粉”意指含有細微分散的可吸干粒組合物，所述組合物可分散于吸入裝置，接著由個體吸入。這樣的干粉或干?？珊懈哌_約25%，高達約20%或高達約15%的水或其它溶劑，或?qū)嵸|(zhì)上不含水或其它溶劑，或為無水。本申請所使用的術(shù)語“干?！币庵缚晌w粒，所述可吸顆粒含有高達約25%，高達約20%，或高達約15%的水或其它溶劑，或?qū)嵸|(zhì)上不含水或其它溶劑，或為無水。本申請所使用的術(shù)語“可吸”意指適合經(jīng) 吸入傳遞至個體呼吸道(如，肺傳遞)的干?；蚋煞?。可吸干粉或干粒具有小于約10微米，較佳為約5微米或更少的總氣體動力學(xué)中位數(shù)粒徑(MMAD)。本申請所使用的形容可吸干粒的術(shù)語“小”意指具有約10微米或更少，較佳為約5微米或更少體積幾何中位數(shù)粒徑(VMGD)的顆粒。如本申請所使用，術(shù)語“給藥(administration) ”或“給藥(administering) ”可吸干粒意指將可吸干粒導(dǎo)入個體的呼吸道。如本申請所使用，術(shù)語“呼吸道”包含上呼吸道(如，鼻道、鼻腔、喉嚨、咽部)、呼吸信道(如，喉頭、氣管、支氣管、細支氣管)及肺(如，呼吸性細支氣管、肺泡管、肺泡囊、肺泡)。本領(lǐng)域的術(shù)語“可分散”是形容干粉或干粒被驅(qū)散至可吸氣溶膠的特性。本申請表示的干粉或干粒的分散度是以HEL0S/R0D0S測量于I巴(bar)分散(即，調(diào)節(jié)器)壓的體積幾何中位數(shù)粒徑(VMGD)除以4巴分散(即，調(diào)節(jié)器)壓，或0.5巴的VM⑶除以4巴的VMGD的商數(shù)。這些商數(shù)在本申請中分別意指“1/4巴”及“0.5/4巴”，且分散度及低商數(shù)相關(guān)。例如，1/4巴意指以HELOS或其它激光衍射系統(tǒng)測量在約I巴時，從RODOS干粉分散器(或相等技術(shù))的孔洞(orifice)散發(fā)出的可吸干粒或粉末的VMGD，除以HEL0S/R0D0S測量在4巴時的相同可吸干?；蚍勰┑腣MGD。因此，高可分散干粉或干粒將具有接近1.0的1/4巴或0.5/4巴的比例。高可分散粉末對于結(jié)塊、聚集或凝集在一起具有低傾向及/或者，當(dāng)所述粉末從吸入器發(fā)散且由個體吸入時，如果結(jié)塊、聚集或凝集在一起易于分散或去結(jié)塊。分散度亦可如流速函數(shù)那樣通過測量從吸入器發(fā)散的尺寸評估。當(dāng)經(jīng)吸入器的流速降低時，在氣流中可用于轉(zhuǎn)移至粉末使其分散的能量便降低。高可分散粉末將具有其粒徑分布，所述粒徑分布是以其總氣體動力學(xué)中位數(shù)粒徑(MMAD)在氣體動力學(xué)上定性或幾何學(xué)上以其VMGD定性，并非實質(zhì)上隨著經(jīng)人類吸入的典型流速范圍增加，如約15至60LPM。本申請所使用 的術(shù)語“FPF(〈5.6) ”、“FPF(〈5.6微米)”及“小于5.6微米細微顆粒部分”意指具有氣體動力學(xué)粒徑于5.6微米的干粒樣本的部分。例如，F(xiàn)PF(〈5.6)可通過將沉積于一階段及兩階段崩潰安德森多級撞擊取樣器(Andersen Cascade Impactor(ACI))的采集濾膜上的可吸干粒的質(zhì)量除以經(jīng)稱重的膠囊內(nèi)可吸干粒以傳遞至所述儀器的質(zhì)量決定。此參數(shù)亦可被定義為“FPF_TD(〈5.6) ”，其中TD指總劑量?？墒褂?階段ACI進行類似測量。所述8階段ACI自動分界不同于標(biāo)準(zhǔn)的60升/分鐘流速，但FPF_TD(〈5.6)可從所述8階段完整數(shù)據(jù)組推斷。所述8階段ACI結(jié)果亦可通過USP方法計算，所述USP方法是使用ACI內(nèi)收集的劑量取代膠囊內(nèi)的劑量來決定FPF。本申請所使用的術(shù)語“FPF(〈3.4) ”、“FPF(〈3.4微米)”及“小于3.4微米細微顆粒部分”意指具有氣體動力學(xué)粒徑于3.4微米的干粒樣本的部分。例如，F(xiàn)PF(〈3.4)可通過將沉積于一階段及兩階段崩潰ACI的采集濾膜上的可吸干粒的總質(zhì)量除以經(jīng)稱重的膠囊內(nèi)可吸干粒以傳遞至該儀器的質(zhì)量決定。此參數(shù)亦可被定義為“FPF_TD(〈3.4) ”，其中TD指總劑量?？墒褂?階段ACI進行類似測量。所述8階段ACI自動分界不同于標(biāo)準(zhǔn)的60升/分鐘流速，但FPF_TD 3.4)可從所述8階段完整數(shù)據(jù)組推斷。所述8階段ACI結(jié)果亦可通過USP方法計算，所述USP方法是使用ACI內(nèi)收集的劑量取代膠囊內(nèi)的劑量來決定FPF。本申請所使用的術(shù)語“FPF(〈5.0) ”、“FPF(〈5.0微米)”及“小于5.0微米細微顆粒部分”意指具有氣體動力學(xué)粒徑于5.0微米的干粒樣本的部分。例如，F(xiàn)PF 5.0)可通過使用于標(biāo)準(zhǔn)的60升/分鐘流速的8階段ACI推斷從所述8階段完整數(shù)據(jù)組決定。此參數(shù)亦可被定義為“FPF_TD(〈5.0)”，其中TD指總劑量。當(dāng)使用于及如馬爾文激光粒徑測試儀(Malvern Spraytec)、馬爾文激光衍射粒徑分布分析儀(Malvern Mastersizer)或新派泰克粒徑分析儀(Sympatec Helos particle sizer)所給予的幾合粒徑分布配合時，"FPF 5.0) ”意指具有幾何粒徑小于5.0微米的可吸干粒的質(zhì)量的部分。本申請所使用的術(shù)語“FPD 4.4) ”、“FPD〈4.4微米”、“FPD 4.4微米)”及“小于
4.4微米的微粒劑量”意指具有氣體動力學(xué)粒徑小于4.4微米的可吸干粉顆粒的質(zhì)量。例如，F(xiàn)PD〈4.4微米可通過使用于標(biāo)準(zhǔn)的60升/分鐘流速的8階段ACI，并加總沉積于濾膜、階段6、5、4、3及2而以單一劑量激活(actuate into)ACI的質(zhì)量決定。本申請所使用的術(shù)語“發(fā)散的劑量”或“ED”意指發(fā)射(firing)或分散事件后藥物配方從適合的吸入器裝置傳遞的指示。更具體來說，對干粉配方來說，所述ED是從單位劑量包裝取出并由吸入器裝置吹口出去的粉末百分比的測量。所述ED定義為由吸入器裝置傳遞的劑量對于正常劑量(即，發(fā)散前粉末每單位劑量置入適合的吸入器裝置的質(zhì)量)的比例。ED是經(jīng)實驗測量的參數(shù)，且可使用USP601節(jié)氣溶膠、定量吸入器及干粉吸入器、傳遞均一劑量、取樣從干粉吸入器所傳遞的劑量(United States Pharmacopiaconvention, Rockville, MD, 13th Revision, 222-225, 2007)的方法決定。此方法使用設(shè)置用來仿真患者劑量的試管內(nèi)裝置。本申請所使用的術(shù)語“膠囊發(fā)散的粉末質(zhì)量”或“CEPM”意指在吸入處理(maneuver)期間從膠囊或單位劑量容器發(fā)散的干粉配方量。CEPM是以重力測量式測量，典型地通過在吸入處理前后測量膠囊重以決定質(zhì)量移除的粉末配方。CEPM可表示為粉末移除質(zhì)量(毫克)，或表示為吸入處理前膠囊最初填充的粉末質(zhì)量的百分比。

本申請所使用的術(shù)語“有效量”意指藥劑達到所想要的效果的量，如足夠增加呼吸道粘膜(如，氣道內(nèi)襯液體)表面及/或體積粘彈性(bulk viscoelasticy)的量、增加呼吸道粘膜凝膠化(如，表面及/或體積凝膠化)的量、增加呼吸道粘膜表面張力的量、增加呼吸道粘膜彈性(如，表面彈性及/或體積彈性)的量、增加呼吸道粘膜表面粘性(如，表面黏性及/或體積粘性)的量、減少呼出顆粒的量、減少病原體(如細菌、病毒)攝入或病原體負載的量、減少病癥(如，發(fā)燒、咳嗽、打噴嚏、鼻涕、腹瀉等)的量、減少感染發(fā)生的量、減少病毒復(fù)制的量、或者改善或預(yù)防呼吸功能退化(如，改善I秒用力呼氣體積FEVl及/或部分用力肺活量的I秒用力呼氣體積FEV1)的量、或促進氣道表皮的先天性免疫的量。具體使用的實際有效用可根據(jù)具體干粉或干粒、給藥模型、個體年齡、體重、一般健康、及病癥嚴(yán)重程度或治療狀況多樣化。為了特定患者的適合給藥的干粉及干粒量、及劑量預(yù)定表可由臨床的季述人員根據(jù)上述及其它考量決定。本申請所使用的術(shù)語“醫(yī)藥上可接受的賦形劑”指可帶入肺且對肺無顯著不良毒物學(xué)效果的賦形劑。此等賦形劑被美國食品及藥物管理局(U.S.Food and DrugAdministration) 一般認定為安全(GRAS)。本申請涉及的所有鹽類包含鹽類的無水形態(tài)及全水合形態(tài)。干粉及干粒本發(fā)明關(guān)于可吸干粉及干粒，含有一種或多種二價金屬陽離子，如鈹(Be2+)、鎂(Mg2+)、鈣(Ca2+)、銀(Sr2+)、鋇(Ba2+)、錯(Ra2+)、或鐵(鐵離子，F(xiàn)e2+)，作為活性成份?；钚远r金屬陽離子(如，鈣)一般以鹽的形式存在干粉及干粒，可為結(jié)晶或無水。干粉及干?？扇芜x地包含額外的鹽類(例如，一價鹽，如鈉鹽、鉀鹽、及鋰鹽)、治療上地活性劑或醫(yī)藥上可接受的賦形劑。在一些態(tài)樣中，所述可吸干粉及干粒含有一種或多種第IIA族元素鹽類(即，一種或多種鈹鹽、鎂鹽、鈣鹽、鋇鹽、鐳鹽或上述任意組合)。在更多具體態(tài)樣中，所述可吸干粉及干粒含有一種或多種鈣鹽、鎂鹽或上述任意組合。在具體實例中，所述可吸干粉及干粒含有一種或多種鈣鹽。在其它具體實例中，所述可吸干粉及干粒顆粒含有一種或多種鎂鹽。適合的鈹鹽包含，例如，磷酸鈹、乙酸鈹、酒石酸鈹、檸檬酸鈹、葡萄糖酸鈹、馬來酸鈹、琥拍酸鈹、蘋果酸鈉鈹、溴化樟腦磺酸鈹(beryllium alpha bromo camphorsulfonate)、乙酰丙酮酸鈹、甲酸鈹或其任意組合。適合的鎂鹽包含，例如，氟化鎂、氯化鎂、溴化鎂、碘化鎂、磷酸鎂、硫酸鎂、亞硫酸鎂、碳酸鎂、氧化鎂、硝酸鎂、硼酸鎂、乙酸鎂、檸檬酸鎂、葡萄糖酸鎂、馬來酸鎂、琥珀酸鎂、蘋果酸鎂、牛磺酸鎂、乳清酸鎂、甘氨酸鎂、環(huán)燒酸鎂(magnesium naphthenate)、乙酰丙酮酸鎂、甲酸鎂、氫氧化鎂、硬脂酸鎂、六氟硅酸鎂、水楊酸鎂或其任意組合。適合的鈣鹽包含，例如，氯化鈣、硫酸鈣、乳酸鈣、檸檬酸鈣、碳酸鈣、乙酸鈣、磷酸鈣、海藻酸鈣、硬脂酸鈣、山梨酸鈣、葡萄糖酸鈣等。適合的鍶鹽包含，例如，氯化鍶、磷酸鍶、硫酸鍶、碳酸鍶、氧化鍶、硝酸鍶、乙酸鍶、酒石酸鍶、檸檬酸鍶、葡萄糖酸鍶、馬來酸鍶、琥珀酸鍶、蘋果酸鍶、L及/或D-形的天門冬氨酸鍶、延胡索酸鍶、L及/或D-形的谷氨酸鍶、戊二酸鍶、乳酸鍶、L-蘇氨酸鍶、丙二酸鍶、雷尼酸銀(有機金屬螯合物)、抗壞血酸銀、丁酸銀、固另氯膦酸銀(stontium clodronate)、依斑膦酸銀(stontium ibandronate)、水楊酸銀、乙酰水楊酸銀或其任意組合。適合的鋇鹽包含，例如，氫氧化鋇、氟化鋇、氯化鋇、溴化鋇、碘化鋇、硫酸鋇、亞硫酸鋇(S)、碳酸鋇、過氧 化鋇、氧化鋇、硝酸鋇、乙酸鋇、酒石酸鋇、檸檬酸鋇、葡萄糖酸鋇、馬來酸鋇、琥珀酸鋇、蘋果酸鋇、谷氨酸、草酸鋇、丙二酸鋇、環(huán)烷酸鋇、乙酰丙酮酸鋇、甲酸鋇、苯甲酸鋇、對叔丁基苯甲酸鋇、己二酸鋇、庚二酸鋇、辛二酸鋇、壬二酸鋇、癸二酸鋇、鄰苯二甲酸鋇、間苯二甲酸鋇、對苯二甲酸鋇、鄰胺基苯甲酸鋇(barium anthranilate)、杏仁酸鋇、水楊酸鋇、鈦酸鋇或其任意組合。適合的鐳鹽包含，例如，氟化鐳、氯化鐳、溴化鐳、碘化鐳、氧化鐳、硝化鐳或其任意組合。適合的鐵(鐵，ferrous)鹽包含，例如，硫酸鐵、氧化鐵、乙酸鐵、檸檬酸鐵、檸檬酸銨鐵、葡萄糖酸鐵、草酸鐵、延胡索酸鐵、馬來鐵酸、蘋果酸鐵、乳酸鐵、抗壞血酸鐵、異抗壞血酸鐵、甘油酸鐵、丙酮酸鐵或其任意組合。一方面，本發(fā)明的干粒為小，且優(yōu)選為二價金屬陽離子(如，鈣)密集的，并可分散。在本發(fā)明的另一方面，所述干粒為小，二價金屬陽離子鹽密集的(如，含有至少約30%或至少約40%(w/w) 二價金屬陽離子鹽)，且可分散。在本發(fā)明進一步的態(tài)樣中，所述干粒為小，質(zhì)量(如，振實密度，包膜密度)密集的且可分散。其中，所述顆?？蔀槎r金屬陽離子鹽(如，鈣、鎂)密集的，或可在配方中具有低負載金屬陽離子鹽。一般而言，本發(fā)明的干粒具有在I巴時以HEL0S/R0D0S測量為約10微米或更少(如，約0.1微米至約10微米)的VMGD。優(yōu)選為本發(fā)明的干粒具有在I巴時以HEL0S/R0D0S測量為約9微米或更少(如，約0.1微米至約9微米)，約8微米或更少(如，約0.1微米至約8微米)，約7微米或更少(如，約0.1微米至約7微米)，約6微米或更少(如，約0.1微米至約6微米)，約5微米或更少(如，小于5微米，約0.1微米至約5微米)，約4微米或更少(如，0.1微米至約4微米)，約3微米或更少(如，0.1微米至約3微米)，約2微米或更少(如，0.1微米至約2微米)，約I微米或更少(如，0.1微米至約I微米)，約I微米至約6微米，約I微米至約5微米，約I微米至約4微米，約I微米至約3微米，或約I微米至約2微米的VMGD。另一方面，本發(fā)明的干粒為大，且優(yōu)選為鈣密集的，并可分散。在本發(fā)明的另一方面，所述可吸顆粒為大的，可分散，且具有相對低負載的價陽離子及二價陽離子鹽，如，50%或更少(w/w) 二價陽離子。一般而言，本發(fā)明的干粒具有在I巴時以HEL0S/R0D0S測量為約30微米或更少(如，約5微米至約30微米)的VM⑶。優(yōu)選為本發(fā)明的干粒具有在I巴時以HEL0S/R0D0S測量為約25微米或更少(如，約5微米至約25微米)，約20微米或更少(如，約5微米至約20微米)，約15微米或更少(如，約5微米至約15微米)，約12微米或更少(如，約5微米至約12微米)，約10微米或更少(如，約5微米至約10微米)，或約8微米或更少(如，6微米至約8微米)的VMGD。此外，無論顆粒小或大，本發(fā)明的干粒為可分散，且具有1/4巴及/或0.5/4巴約
2.2或更少(如，約1.0至約2.2)或約2.0或更少(如，約1.0至約2.0)，優(yōu)選為本發(fā)明的干粒具有1/4巴及/或0.5/4巴約1.9或更少(如，約1.0至約1.9)，約1.8或更少(如，約
1.0至約1.8)，約1.7或更少(如，約1.0至約1.7)，約1.6或更少(如，約1.0至約1.6)，約1.5或更少(如，約1.0至約1.5)，約1.4或更少(如，約1.0至約1.4)，約1.3或更少(如，小于1.3，約1.0至約1.3)，約1.2或更少(如，1.0至約1.2)，約1.1或更少(如，1.0至約1.1微米)或本發(fā)明的干粒具有1/4巴約1.0?；蛘呋虼送?， 本發(fā)明的可吸干粒具有約10微米或更少的MMAD，如約0.5微米至約10微米的MMAD。較佳為本發(fā)明的干粒具有約5微米或更少(如，約0.5微米至約5微米，較佳為約I微米至約5微米)，約4微米或更少(如，約I微米至約4微米)，約3.8微米或更少(如，約I微米至約3.8微米)，約3.5微米或更少(如，約I微米至約3.5微米)，約3.2微米或更少(如，約I微米至約3.2微米)，約3微米或更少(如，約I微米至約3.0微米)，約2.8微米或更少(如，約I微米至約2.8微米)，約2.2微米或更少(如，約I微米至約2.2微米)，約2.0微米或更少(如，約I微米至約2.0微米)或約1.8微米或更少(如，約I微米至約1.8微米)的MMAD?；蛘呋虼送猓景l(fā)明的可吸干粉及干粒可具有FPF小于約5.6微米(FPF〈5.6微米)至少約20%，至少約30%，至少約40%，優(yōu)選為至少約45%，至少約50%，至少約55%，至少約60%，至少約65%，或至少約70%?；蛘呋虼送?，本發(fā)明的干粉及干粒具有FPF小于5.0微米(FPF_TD〈5.0微米)至少約20%，至少約30%，至少約45%，較佳為至少約40%，至少約45%，至少約50%，至少約60%，至少約65%或至少約70%?；蛘呋虼送?，本發(fā)明的干粉及干粒具有發(fā)散的劑量的FPF小于
5.0微米(FPF_ED〈5.0微米)至少約45%，優(yōu)選為至少約50%，至少約60%，至少約65%，至少約70%，至少約75%，至少約80%，或至少約85%。或者或此外，本發(fā)明的干粉及干?？删哂蠪PF小于約3.4微米(FPF〈3.4微米)至少約20%，優(yōu)選為至少約25%，至少約30%，至少約35%，至少約40%，至少約45%，至少約50%，或至少約55%。或者或此外，本發(fā)明的可吸干粉及干粒具有約0.lg/cm3至約1.0g/cm3的振實密度。例如，所述小且可分散干粒具有約0.lg/cm3至約0.9g/cm3,約0.2g/cm3至約0.9g/cm3,約 0.2g/cm3 至約 0.9g/cm3,約 0.3g/cm3 至約 0.9g/cm3,約 0.4g/cm3 至約 0.9g/cm3,約 0.5g/cm3至約0.9g/cm3,或約0.5g/cm3至約0.8g/cm3,大于約0.4g/cc,大于約0.5g/cc,大于約0.6g/cc,大于約 0.7g/cc,約 0.lg/cm3 至約 0.8g/cm3,約 0.lg/cm3 至約 0.7g/cm3,約 0.lg/cm3 至約 0.6g/cm3,約 0.lg/cm3 至約 0.5g/cm3,約 0.lg/cm3 至約 0.4g/cm3,約 0.lg/cm3 至約0.3g/cm3,小于0.3g/cm3的振實密度。在優(yōu)選實例中，振實密度大于約0.4g/cc。在其它優(yōu)選實例中，振實密度大于約0.5g/cc?；蛘?，振實密度小于約0.4g/cc?；蛘呋虼送猓景l(fā)明的可吸干粉及干?？删哂谢诳晌闪Ｖ亓康男∮诩s25%，小于約20%，小于約15重量％的水或溶劑含量。例如，本發(fā)明的可吸干?？删哂行∮诩s25%，小于約20%，小于約15重量％，小于約13重量％，小于約11.5重量％，小于約10重量％，小于約9重量％,小于約8重量％,小于約7重量％,小于約6重量％,小于約5重量％,小于約4重量％，小于約3重量％,小于約2重量％,小于約I重量％的水或溶劑含量或無水。本發(fā)明的可吸干?？删哂行∮诩s6%及大于約1%，小于約5.5%及大于約1.5%，小于約5%及大于約2%,約2%,約2.5%,約3%,約3.5%,約4%,約4.5%,或約5%的水或溶劑含量。如本申請所述，本 發(fā)明的一些可吸干粒含有一種或多種二價金屬陽離子(如，鈣(Ca2+))作為活性成份，一般以鹽的形式存在(如，結(jié)晶及/或無水)?？纱嬖谟诒景l(fā)明的可吸干粒的適合鈣鹽包含，例如，氯化鈣、硫酸鈣、乳酸鈣、檸檬酸鈣、碳酸鈣、乙酸鈣、磷酸鈣、海藻酸鈣、硬脂酸鈣、山梨酸鈣、葡萄糖酸鈣等。在某些優(yōu)選態(tài)樣中，本發(fā)明的干粉或干粒不含有磷酸鈣、碳酸鈣、海藻酸鈣、硬脂酸鈣或葡萄糖酸鈣。在其它優(yōu)選態(tài)樣中，本發(fā)明的干粉或干粒包含檸檬酸鈣、乳酸鈣、氯化鈣、硫酸鈣，或這些鹽的任意組合。在其它優(yōu)選態(tài)樣中，所述干粉或干粒包含檸檬酸鈣、乳酸鈣、或這些鹽的任意組合。在其它優(yōu)選態(tài)樣中，所述干粉或干粒包含碳酸鈣。在進一步的態(tài)樣中，所述干粉或干粒包含檸檬酸鈣、乳酸鈣、硫酸鈣、碳酸鈣，或這些鹽的任意組合。較佳的鈣鹽為乳酸鈣。在某些較佳的態(tài)樣中，本發(fā)明的干粉或干粒不含有氯化鈣。若有需要，本發(fā)明的可吸干粒含有二價金屬陽離子鹽(如，鈣鹽)且進一步含有一種或多種額外的鹽，如一種或多種下列元素的無毒鹽類:鈉、鉀、鎂、鈣、鋁、硅、鈧、鈦、釩、鉻、鈷、鎳、銅、錳、鋅、錫、銀等。較佳為所述干粒含有至少一種鈣鹽及至少一種一價陽離子鹽(如，鈉鹽)?？纱嬖谟诒景l(fā)明的可吸干粒的適合鈉鹽包含，例如，氯化鈉、檸檬酸鈉、硫酸鈉、乳酸鈉、乙酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉、硬脂酸鈉、抗壞血酸鈉、苯甲酸鈉、磷酸二氫鈉、磷酸鈉、亞硫酸氫鈉、硼酸鈉、葡萄糖酸鈉、偏硅酸鈉等。在較佳的態(tài)樣中，所述干粉及干粒包含氯化鈉、檸檬酸鈉、乳酸鈉、硫酸鈉，或這些鹽的任意組合。適合的鋰鹽包含，例如，氯化鋰、溴化鋰、碳酸鋰、硝酸鋰、硫酸鋰、乙酸鋰、乳酸鋰、檸檬酸鋰、天冬氨酸鋰、葡萄糖酸鋰、蘋果酸鋰、抗壞血酸鋰、乳清酸鋰、琥珀酸鋰或其任意組合。適合的鉀鹽包含，例如，氯化鉀、溴化鉀、碘化鉀、碳酸氫鉀、亞硝酸鉀、過硫酸鉀、亞硫酸鉀、硫酸氫鉀、磷酸鉀、乙酸鉀、檸檬酸鉀、谷氨酸鉀、鳥嘌呤核苷酸二鉀、葡萄糖酸鉀、蘋果酸鉀、抗壞血酸鉀、山梨酸鉀、琥珀酸鉀、酒石酸鈉鉀及其任意組合。
在本發(fā)明的另一態(tài)樣中，可吸干粉或可吸干粒適合用作為載劑顆粒以傳遞治劑。在這些態(tài)樣中，可吸干粉含有可吸干粒，含有一種或多種二價金屬陽離子，I)所述金屬陽離子本身不具有藥理效果(如，鎂(Mg2+)，2)或其存在的劑量不產(chǎn)生治療效力(如，副-治劑量，如低百分比的二價金屬陽離子鹽(如，小于約20%，15%，10%, 5%或3%(w/w))。較佳為所述藥理效果選自下列生物活性:抗菌活性、抗病毒活性、抗發(fā)炎活性及其組合。無論二價金屬陽離子本身是否具有這樣的藥理效果，仍可使用揭示及例示于本申請的活體內(nèi)模型輕易評估。例如，實施例26揭示細菌性肺炎的老鼠模型，當(dāng)本申請所使用的二價金屬陽離子造成回收從該老鼠的肺而形成的單位菌落小于50%減少，即不具有抗菌活性。實施例11揭示流行性感冒感染的雪貂模型，當(dāng)本申請所使用的二價金屬陽離子造成洗鼻后的病毒效價(titer)小于50%減少，即不具有抗病毒活性。實施例30揭示COPD的抽煙老鼠模型，當(dāng)本申請所使用的二價金屬陽離子造成回收該老鼠的肺的嗜中性白血球小于15%減少，即不具有抗發(fā)炎活性。如本申請所述，這些模型及測試實質(zhì)上進行，但是取代二價金屬陽離子以測試實施例中的配方。這些模型亦可用于評估二價金屬陽離(如，鈣的陽離子)的治療效力。例如，干粉內(nèi)低鈣負載可能不產(chǎn)生治療效力，因為需要傳遞有效劑量的鈣離子的這些干粉的量無法合理地由吸入給藥至個體。因此，這些粉末含有不產(chǎn)生治療效力的鈣離子劑量?？纱嬖谟谶@種本發(fā)明的可吸干粒的適合鎂鹽包含，例如，氟化鎂、氯化鎂、溴化鎂、碘化鎂、磷酸鎂、硫酸鎂、亞硫酸鎂、碳酸鎂、氧化鎂、硝酸鎂、硼酸鎂、乙酸鎂、梓檬酸鎂、葡萄糖酸鎂、馬來酸鎂、琥珀酸鎂、 蘋果酸鎂、酒石酸鎂、乳清酸鎂、甘氨酸鎂、環(huán)烷酸鎂、乙酰丙酮酸鎂、甲酸鎂、氫氧化鎂、硬脂酸鎂、六氟硅酸鎂、水楊酸鎂或其任意組合。在一較佳的態(tài)樣中，所述干粉或干粒包含硫酸鎂、乳酸鎂、氯化鎂、檸檬酸鎂、及碳酸鎂。較佳的鎂鹽為硫酸鎂及乳酸鎂。較佳的二價金屬鹽類(如，鈣鹽)具有一種或較佳為兩種或更多種下列特性:(i)可加工至可吸干粒，(ii)在干粉形式具有足夠的物化穩(wěn)定性以利于粉末的制造，所述粉末為可分散且在超過條件的范圍(包含暴露于提高的濕度后)仍物理上穩(wěn)定的，(iii)沉積于肺中歷經(jīng)立即溶解，例如，一半質(zhì)量的二價金屬陽離子可小于30分鐘，小于15分鐘，小于5分鐘，小于2分鐘，小于I分鐘，或小于30秒溶解，及(iv)不具有可造成不良容忍度或不良事件的性質(zhì)，如溶液顯著放熱或吸熱(Λ H)，例如，Λ H小于約-10千卡/摩爾或大于約10千卡/摩爾。相對較佳的Λ H于約-9千卡/摩爾至約9千卡/摩爾間，約-8千卡/摩爾至約8千卡/摩爾間，約-7千卡/摩爾至約7千卡/摩爾間，約-6千卡/摩爾至約6千卡/摩爾間，約-5千卡/摩爾至約5千卡/摩爾間，約-4千卡/摩爾至約4千卡/摩爾間，約-3千卡/摩爾至約3千卡/摩爾間，約-2千卡/摩爾至約2千卡/摩爾間，約-1千卡/摩爾至約I千卡/摩爾，或約O千卡/摩爾間。適合的二價金屬陽離子鹽類(如，鈣鹽)可具有想要的溶解度特性。一般而言，較佳為高度或中度溶解的二價金屬陽離子鹽類(如，鈣鹽)。例如，可吸干粒及干粉所含有的適合的二價金屬陽離子鹽類(如，鈣鹽)在蒸餾水中，室溫(20-30° C)下及I巴下，至少約0.4克/升，至少約0.85克/升，至少約0.90克/升，至少約0.95克/升，至少約1.0克/升，至少約2.0克/升，至少約5.0克/升，至少約6.0克/升，至少約10.0克/升，至少約20克/升，至少約50克/升，至少約90克/升，至少約120克/升，至少約500克/升，至少約700克/升或至少約1000克/升的溶解度。較佳為所述二價金屬陽離子鹽具有大于約0.90克/升，大于約2.0克/升，或大于約90克/升溶解度。適合的二價金屬陽離子鹽類包含鈣鹽及鎂鹽。若有需要，本發(fā)明的干粒及干粉可制備為含有不高度溶于水的二價金屬陽離子鹽類(如，鈣鹽)。本申請所使用的這樣的干粒及干粉可以下列方式制備:在噴霧干燥前或同時，使用不同的、更可溶解的鹽類的原料，并允許陰離子交換以制造想要的二價金屬陽離子鹽類(如，鈣鹽)?；蛘?，懸浮液亦可給料至噴霧干燥器以制造可吸干粉及可吸干粒。本發(fā)明的干粉及顆粒在組合物內(nèi)可含有高百分比的活性成份(如，二價金屬陽離子(如，鈣))，且可為二價金屬陽離子密集的。所述干?？珊?%或更多，5%或更多，10%或更多，15%或更多，20%或更多，25%或更多，30%或更多，35%或更多，40%或更多，50%或更多，60%或更多，70%或更多，75%或更多，80%或更多，85%或更多，90%或更多，或95%或更多活性成份。當(dāng)二價金屬陽離子鹽(如，鈣鹽)解離以每摩爾鹽提供二或更多摩爾二價金屬陽離子(如，Ca2+)時是有利的。這樣的鹽可用于制造二價金屬陽離子(如，鈣)密集的可吸干粉及干粒。例如，一摩爾檸檬酸鈣溶解后提供三摩爾Ca2+。一般亦較佳為所述二價金屬陽離子鹽(如，鈣鹽)是具有低分子量的及/或含有低分子量的陰離子的鹽。相較于高分子及含有高分子量的陰離子的鹽，低分子量的二價金屬陽離子鹽類，如含有鈣離子及低分子量的陰離子的鈣鹽是二價陽離子密集的(如，Ca2+)。一般較佳為所述二價金屬陽離子鹽(如，鈣鹽)具有小于約1000克/摩爾，小于約9 50克/摩爾，小于約900克/摩爾，小于約850克/摩爾，小于約800克/摩爾，小于約750克/摩爾，小于約700克/摩爾，小于約650克/摩爾，小于約600克/摩爾，小于約550克/摩爾，小于約510克/摩爾，小于約500克/摩爾，小于約450克/摩爾，小于約400克/摩爾，小于約350克/摩爾，小于約300克/摩爾，小于約250克/摩爾，小于約200克/摩爾，小于約150克/摩爾，小于約125克/摩爾，或小于約100克/摩爾的分子量。此外或或者，一般較佳為所述二價金屬陽離子(如，鈣離子)貢獻實質(zhì)的部分重量至二價金屬陽離子鹽的總重。一般較佳為所述二價金屬陽離子(如，鈣離子)貢獻至少10%至鹽的總重，至少16%，至少20%，至少24.5%,至少26%，至少31%，至少35%，或至少38%的二價金屬陽離子鹽(如，鈣鹽)總重?；蛘呋虼送?，本發(fā)明的可吸干粒可包含提供二價金屬陽離子(Ca2+)的適合的二價金屬陽離子鹽(如，鈣鹽)，其中二價金屬陽離子(如，鈣離子)相對于所述鹽的總重的重量比例為約0.1至約0.5間。例如，二價金屬陽離子(如，鈣離子)相對于所述鹽的總重的重量比例為約0.15至約0.5間，約0.18至約0.5間，約0.2至約5間，約0.25至約0.5間，約0.27至約0.5間，約0.3至約5間，約0.35至約0.5間，約0.37至約0.5間，或約0.4至約0.5間。或者或此外，本發(fā)明的可吸干?？珊卸r金屬陽離子鹽(如，鈣鹽)，其提供至少約5重量％(基于可吸干粒)劑量的二價陽離子(如，Ca2+)。例如，本發(fā)明的可吸干?？砂r金屬陽離子鹽(如，鈣鹽)，其提供至少約7重量％ (基于可吸干粒)，至少約10重量％,至少約11重量％,至少約12重量％，至少約13重量％，至少約14重量％，至少約15重量％,至少約17重量％，至少約20重量％，至少約25重量％，至少約30重量％，至少約35重量％，至少約40重量％,至少約45重量％,至少約50重量％,至少約55重量％,至少約60重量％，至少約65重量％或至少約70重量％劑量的二價陽離子(如，Ca2+)。.
或者或此外，本發(fā)明的可吸干?？珊卸r金屬陽離子鹽，其提供至少約5重量％(基于可吸干粒)劑量的二價金屬陽離子(如，Ca2+、Be2+、Mg2+、Sr2+、Ba2+、Fe2+)，且亦含有一價鹽(如，鈉鹽，鋰鹽，鉀鹽)，其提供至少約3重量％(基于可吸干粒)劑量的一價陽離子(如，Na+，Li+，K+)。例如，本發(fā)明的可吸干?？砂r金屬陽離子鹽(如，鈣鹽)，其提供至少約7重量％(基于可吸干粒)，至少約10重量％，至少約11重量％，至少約12重量％,至少約13重量％，至少約14重量％，至少約15重量％，至少約17重量％，至少約20重量％,至少約25重量％，至少約30重量％，至少約35重量％，至少約40重量％，至少約45重量％，至少約50重量％，至少約55重量％，至少約60重量％，至少約65重量％或至少約70重量％劑量的二價陽離子(如，Ca2+);且進一步含有一價鹽鈉鹽，其提供至少約3%(基于可吸干粒)，至少約4%，至少約5%，至少約6%，至少約7%，至少約8%，至少約9%，至少約10%，至少約11%,至少約12%,至少約14%,至少約16%,至少約18%,至少約20%,至少約22%,至少約25%,至少約27%，至少約29%，至少約32%，至少約35%，至少約40%，至少約45%，至少約50%或至少約55重量％劑量的一價陰離子(Na+)。或者或此外，本發(fā)明的可吸干粒含有二價金屬陽離子鹽及一價陽離子鹽，其中所述二價陽離子為一種或多種鹽的組份，其存在干粒的至少5重量％的劑量，且二價陽離子對一價陽離子的重量比例為約50:1 ( S卩，約50至約I)至約0.1:1 (即，約0.1至約I)。二價陽離子對一價陽離子的重量比例是基于分別包含于干粒內(nèi)的二價金屬陽離子鹽所包含的二價金屬陽離子及一價金屬陽離子鹽所包含的一價陽離子的劑量。在具體實例中，二價陽離子對一價陽離子的重量比例為約0.2:1，約0.3:1，約0.4:1，約0.5:1，約0.6:1，約0.7:1，約 0.8:1，約 0.86:1，約 0.92:1，約 I:1 ;約 1.3:1，約 2:1，約 5:1，約 10:1，約 15:1，約20:1，約 25:1，約 30:1，約 35:1，約 40:1，約 45:1，或約 50:1，約 20:1 至約 0.1:1，約 15:I至約0.1:1，約10:1至約0.1:1，或約5:1至約0.1:1?；蛘呋虼送?，本發(fā)明的可吸干?？珊卸r金屬陽離子鹽及一價陽離子鹽，其中所述二價金屬陽離子鹽及一價陽離子鹽含有氯離子、乳酸根離子、檸檬酸根離子或硫酸根離子為相對離子(counter ion),且二價金屬陽離子(如，Ca2+、Be2+、Mg2+、Sr2+、Ba2+、Fe2+)與一價陽離子(如，Na+、Li+、K+)的比例(摩爾:摩爾)為約50:1( S卩，約50至約I)至約0.1:1(即，約0.1至約I)。所述二價金屬陽離子對一價陽離子的摩爾比例是基于分別包含于干粒內(nèi)的二價金屬陽離子鹽所包含的二價金屬陽離子及一價金屬陽離子鹽所包含的一價陽離子的劑量。較佳為所述二價陽離子為一種或多種鹽的組份，其存在可吸干粒的至少5重量％的劑量。在具體實例中，二價金屬陽離子及一價陽離子存在可吸干粒摩爾比例為約 8.0:1，約 7.5:1，約 7.0:1，約 6.5:1，約 6.0:1，約 5.5:1，約 5.0:1，約 4.5:1，約 4.0:1，約 3.5:1，約 3.0:1，約 2.5:1，約 2.0:1，約 1.5:1，約 1.0:1，約 0.77:1，約 0.65:1，約0.55:1，約 0.45:1，約 0.35:1，約 0.25:1，或約 0.2:1，約 8.0:1 至約 0.55:1，約 7.0:1 至約 0.55:1，約 6.0:1 至約 0.55:1，約 5.0:1 至約 0.55:1，約 4.0:1 至約 0.55:1，約 3.0:1至約 0.55:1，約 2.0:1 至約 0.55:1，或約 1.0:1 至約 0.55:1。較佳為二價金屬陽離子(如，Ca2+、Be2+、Mg2+、Sr2+、Ba2+、Fe2+)對一價陽離子(如，Na+、Li+、K.)的比例(摩爾:摩爾)為約16.0:1.0至約1.0:1.0,約16.0:1.0至約2.0:1.0，約 8.0:1.0 至約 1.0:1.0，約 4.0:1.0 至約 1.0:1.0，約 4:0:1.0 至約 2.0:1.0。更佳為，二價金屬陽離子及一價陽離子存在于可吸干粒的摩爾比例為約8.0:1.0至約2.0:1.0或約4.0:1.0至約2.0:1.0。最佳為二價金屬陽離子為Ca2+且一價陽離子為Na+。較佳的可吸干粒含有至少一種選自下列所組成群組的鈣鹽:乳酸鈣、檸檬酸鈣、硫酸鈣、及氯化鈣，且亦含有氯化鈉。檸檬酸鈣、硫酸鈣及乳酸鈣具有足夠的的水溶性以使其通過噴霧干燥被加工為可吸干粉，且促進沉積于肺之后溶解，還具有夠低的吸濕性以使其制造具有高鈣鹽負載的干粉，所述低吸濕性是相對于暴露正常及提高的濕度后物理上穩(wěn)定。檸檬酸鈣、硫酸鈣及乳酸鈣亦較氯化鈣具有顯著低的溶液熱，其有利于給藥至呼吸道，且檸檬酸根、硫酸根及乳酸根離子為安全的且為醫(yī)藥組合物中可接受的包含物。據(jù)此，除了本申請所述及的任合特征及性質(zhì)的組合外，本發(fā)明的可吸干粒可含有總劑量為至少約51重量％(基于可吸干粒)的一種或多種鹽，其中各一種或多種鹽獨獨立由選自鈣及鈉所組成群組的陽離子及選自乳酸根(c3H5o3-)、氯離子(CD、檸檬酸根(C6H5O73O及硫酸根(SO/—)所組成群組的陰離子，限制條件為至少一種鹽為鈣鹽。例如，本發(fā)明的可吸干?？砂倓┝繛橹辽偌s55% (基于可吸干粒)，至少約60%，至少約65%，至少約70%，至少約75%，至少約80%，至少約85%，至少約90%，至少約91%，至少約92%，或至少約95重量％的一種或多種鹽?；蛘呋虼送猓景l(fā)明的可吸干?？珊锈}鹽及鈉鹽，其中鈣陽離子，作為一種或多種鈣鹽的組份，存在干粒的至少5重量％的劑量，鈣離子對鈉離子的重量比例為約50:I (即，約50至約I)至約0.1:1 (即，約0.1至約I)。鈣離子對鈉離子的重量比例是基于分別包含于干粒內(nèi)的鈣鹽所包含的鈣離子及鈉鹽所包含的鈉離子的劑量。在具體實例中，鈣離子對鈉離子的重量比例為約0.2:1，約0.3:1，約0.4:1，約0.5:1，約0.6:1，約0.7:1，約0.8:1，約 0.86:1，約 0.92:1，約 1:1 ;約 1.3:1，約 2:1，約 5:1，約 10:1，約 15:1，約 20:1，約 25:1，約 30:1，約 35:1，約 40:1，約 45:1，或約 50:1，約 20:1 至約 0.1:1，約 15:1 至約0.1:1，約 10:1 至約 0.1:1，或約 5:1 至約 0.1:1?；蛘呋虼送猓景l(fā)明的可吸干?？珊锈}鹽及鈉鹽，其中所述鈣鹽及鈉鹽含有氯離子、乳酸根離子、檸檬 酸根離子或硫酸根離子為相對離子，且鈣離子對鈉離子的比例(摩爾:摩爾)為約50:1(S卩，約50至約I)至約0.1:1(8卩，約0.1至約I)。所述鈣離子對鈉離子的摩爾比例是基于分別包含于干粒內(nèi)的鈣鹽所包含的鈣離子及鈉鹽所包含的鈉離子的劑量。較佳為所述鈣離子為一種或多種鈣鹽的組份，其存在可吸干粒的至少5重量％的劑量。在具體實例中，鈣離子及鈉離子存在可吸干粒摩爾比例為約8.0:1，約7.5:1，約7.0:1，約 6.5:1，約 6.0:1，約5.5:1，約5.0:1，約 4.5:1，約 4.0:1，約3.5:1，約3.0:1，約2.5:1，約 2.0:1，約 1.5:1，約 1.0:1，約 0.77:1，約 0.65:1，約 0.55:1，約 0.45:1，約 0.35:1，約
0.25:1，或約 0.2:1，約 8.0:1 至約 0.55:1，約 7.0:1 至約 0.55:1，約 6.0:1 至約 0.55:1，約 5.0:1 至約 0.55:1，約 4.0:1 至約 0.55:1，約 3.0:1 至約 0.55:1，約 2.0:1 至約 0.55:1，或約 1.0:1 至約 0.55:1。若有需要，本申請所述可吸干?？砂砩匣蜥t(yī)藥上可接受的載劑或賦形劑。例如，醫(yī)藥上可接受的賦形劑包含任何標(biāo)準(zhǔn)糖類、糖醇及氨基酸載劑，所述賦形劑為本領(lǐng)域中已知有用于吸入治療的賦形劑，可單獨使用或任選組合。這些賦形劑一般相對地?zé)o流動顆粒，與水接觸后不變稠或聚合，當(dāng)作為分散粉末吸入時為毒物學(xué)上無害的，且不顯著與活性劑互相反應(yīng)，以免于想要的本發(fā)明的生理活動造成不利影響。用于這方面的糖類賦形劑包含單糖及多糖。代表性單糖包含糖類賦形劑如葡萄糖(dextrose)(無水且為單糖；亦指葡萄糖(glucose)及單水合葡萄糖(glucosemonohydrate))、半乳糖、甘露醇、D-甘露糖、山梨糖等。代表性二糖包含乳糖、麥芽糖、蔗糖、海藻糖等。代表性三糖包含棉子糖(raffinose)等。也可使用其它糖類賦形劑包含麥芽糖糊精及環(huán)糊精，如2_羥丙基-β-環(huán)糊精。代表的糖醇包含甘露醇、山梨醇等。適合的氨基酸賦形劑包含任何天然發(fā)生的氨基酸，其在標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)藥上的加工技術(shù)下形成粉末，且包含非極性(疏水)氨基酸及極性(不帶電、帶正電及帶負電)氨基酸，這樣的氨基酸為醫(yī)藥級，且被美國食品及藥物管理局(U.S.Food and Drug Administration) —般認定為安全(GRAS)。非極性氨基酸的代表實例包含丙氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、色氨酸及纈氨酸。極性且不帶電氨基酸的代表實例包含胱氨酸、甘氨酸、谷氨酰胺、絲氨酸、蘇氨酸及酪氨酸。極性且?guī)д姲被岬拇韺嵗彼帷⒔M氨酸及賴氨酸。極性且?guī)ж撾姲被岬拇韺嵗扉T冬氨酸及谷氨酸。這些氨基酸一般可從提供醫(yī)藥產(chǎn)品如 Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, Wis.或 Sigma ChemicalCompany, St.Louis, Mo 商購得。較佳的氨基酸賦形劑，如疏水性氨基酸亮氨酸可以可吸干粒約74重量％或更少的劑量存在于本發(fā)明的干粒。例如，本發(fā)明的可吸干粒可含有約5%至約30重量％，約10%至約20重量％，約5%至約20重量％，約50重量％或更少，約45重量％或更少，約40重量％或更少，約35重量％或更少，約30重量％或更少，約25重量％或更少，約20重量％或更少，約18重量％或更少，約16重量％或更少，約15重量％或更少，約14重量％或更少，約13重量％或更少，約12重量％或更少，約11重量％或更少，約10重量％或更少，約9重量％或更少，約8重量％或更少，約I重量％或更少，約6重量％或更少，約5重量％或更少，約4重量％或更少，約3重量％或更少，約2重量％或更少，或約I重量％或更少的氨基酸亮氨酸的劑量。較佳的糖類賦形劑，如麥芽糖糊精及甘露醇可以可吸干粒約74重量％或更少的劑量存在于本發(fā)明的干粒。例如，本發(fā)明的可吸干?？珊屑s50重量％或更少，約45重量％或更少，約40重量％或 更少，約35重量％或更少，約30重量％或更少，約25重量％或更少，約20重量％或更少，約18重量％或更少，約16重量％或更少，約15重量％或更少，約14重量％或更少，約13重量％或更少，約12重量％或更少，約11重量％或更少，約10重量％或更少，約9重量％或更少，約8重量％或更少，約I重量％或更少，約6重量％或更少，約5重量％或更少，約4重量％或更少，約3重量％或更少，約2重量％或更少，或約I重量％或更少的麥芽糖糊精的劑量。在一些較佳的態(tài)樣中，所述干粒含有選自亮氨酸、麥芽糖糊精、甘露醇及其任意組合的賦形劑。在具體實例中，所述賦形劑為亮氨酸、麥芽糖糊精、或甘露醇。在具體實例中，本發(fā)明的可吸干粒可含有(a)選自乳酸鈣、檸檬酸鈣或硫酸鈣的鈣鹽，其劑量為干粒的至少約30%，至少約40%，至少約45重量％，或至少約50重量％ ;及(b)鈉鹽，如氯化鈉，，其劑量為干粒的至少約25%或至少約30重量％。且具有任何本申請所述性質(zhì)或特征。若有需要，賦形劑，如亮氨酸、麥芽糖糊精、甘露醇或其任意組合，可存在干粒的約74%或更少或約50%或更少或約20重量％或更少的劑量。例如，本發(fā)明的可吸干?？砂?a)劑量為干粒的約30%至約65%，約40%至約65%，或約45%至約65重量％的鈣鹽；(b)劑量為干粒的約25%至約60%，或約30%至約60重量％的鈉鹽，如氯化鈉；(c)劑量為干粒的約20重量％或更少，或者更佳為約10重量％或更少的賦形劑，如亮氨酸、麥芽糖糊精、甘露醇或其任意組合，及(d)具有任何本申請所述性質(zhì)或特征，如1/4巴、0.5/4巴、VM⑶、MMAD、FPF。在其它實例中，本發(fā)明的可吸干?？珊?a)選自乳酸鈣、檸檬酸鈣或硫酸鈣的鈣鹽，其劑量為干粒的至少約30%，至少約40%，至少約45重量％，或至少約50重量；及(b)鈉鹽，如氯化鈉，其劑量為干粒的約2%至約20%間，或約3.5%至約10重量％間，且具任何本申請所述性質(zhì)或特征。若有需要，賦形劑，如亮氨酸、麥芽糖糊精、甘露醇或其任意組合，可存在干粒的約74%或更少或約50%或更少或約20重量％或更少的劑量。例如，本發(fā)明的可吸干粒可包含(a)劑量為干粒的約30%至約65%，約40%至約65%，或約45%至約65重量％的鈣鹽；(b)劑量為干粒的約2%至約20%，或約3.5%至約10重量％的鈉鹽，如氯化鈉；(c)劑量為干粒的約20重量％或更少，或更佳為約10重量％或更少的賦形劑，如亮氨酸、麥芽糖糊精、甘露醇或其任意組合，及(d)具有任何本申請所述性質(zhì)或特征，如1/4巴、0.5/4巴、VM⑶、MMAD、FPF。在一些態(tài)樣中，所述可吸干粒包括二價金屬離子鹽及一價鹽且由顆粒的結(jié)晶及無水內(nèi)容物特性化。例如，所述可吸干粒可包括無水及結(jié)晶內(nèi)容物的混合物，如富含無水二價金屬離子鹽相及結(jié)晶一價鹽或賦形劑相。這種可吸干粒提供某些益處。在本申請中，例如，所述結(jié)晶相(如，結(jié)晶氯化鈉及/或結(jié)晶亮氨酸)可在干燥狀態(tài)貢獻干粒穩(wěn)定性及分散度特性，而無定形相(如，無水鈣鹽)可促進沉積于呼吸道后立即攝入水并溶解所述顆粒。當(dāng)具有相對高水溶性鹽(如，氯化鈉)以結(jié)晶狀態(tài)存在于干粒時及當(dāng)具有相對低水溶性鹽(如，檸檬酸鈣)以無水狀態(tài)存在于干粒時特別有益。無定形相亦由高玻璃轉(zhuǎn)移溫度(Tg)特性化，如至少90° C，至少100° C，至少110° C，至少 120° C，至少 125° C，至少 130° C，至少 135° C，至少 140° C, 120° C 至200° C 間，125° C 至 200° C 間，130° C 至 200° C 間，120° C 至 190° C 間，125° C 至190° C 間，130° C 至 190° C 間，120° C 至 180° C 間，125° C 至 180° C 間，或 130° C至180° C間的Tg。在一些實例中，所述可吸干粒含有富含二價金屬陽離子鹽無定形相及一價鹽結(jié)晶相，且無定形相對結(jié)晶相(w:w)的比例為約5:95至約95:5，約5:95至約10:90，約10:90至約 20:80,約 20:80 至約 30:70，約 30:70 至約 40:60,約 40:60 至約 50:50 ;約 50:50 至約60:40，約60:40至約70:30，約70:30至約80:20，或約90:10至約95:5。在其它實例中，所述可吸干粒含有富含二價金屬陽離子鹽無定形相及一價鹽結(jié)晶相，且無定形相對顆?；谥亓?w:w)的比例為約5:95至約95:5，約5:95至約10:90，約10:90至約20:80，約 20:80 至約 30:70，約 30:70 至約 40:60,約 40:60 至約 50:50 ;約 50:50 至約 60 -A0,約60:40至約70:30，約70:30至約80:20，或約90:10至約95:5。在其它實例中，所述可吸干粒含有富含二價金屬陽離子鹽無定形相及一價鹽結(jié)晶相，且結(jié)晶相對顆粒基于重量(w:W)的比例為約5:95至約95:5，約5:95至約10:90，約10:90至約20:80，約20:80至約30:70,約 30:70 至約 40:60，約 40:60 至約 50:50 ;約 50:50 至約 60 A0,約 60:40 至約 70:30，約 70:30 至約 80:20，或約 90:10 至約 95:5。在一些實例中，所述可吸干粒包括鈣鹽，如檸檬酸鈣、硫酸鈣、乳酸鈣、氯化鈣、或其任意組合，及鈉鹽，如氯化鈉、檸檬酸鈉、硫酸鈉、乳酸鈉、或其任意組合，其中所述可吸干粒含有富含鈣鹽-無定形相及結(jié)晶鈉鹽相。在具體實例中，所述富含鈣鹽無定形相包含檸檬酸鈣及至少一些氯化鈣、乳酸鈣及至少一些氯化鈣、或硫酸鈣及至少一些氯化鈣。在一些實例中，所述可吸干粒含有富含鈣鹽無定形相及鈉鹽結(jié)晶相，且無定形相對結(jié)晶相(W:w)的比例為約5:95至約95:5，約5:95至約10:90，約10:90至約20:80，約20:80至約30:70，約 30:70 至約 40:60,約 40:60 至約 50:50 ;約 50:50 至約 60 -A0,約 60:40 至約 70:30，約70:30至約80:20，或約90:10至約95:5。在其它實例中，所述可吸干粒含有富含鈣鹽無定形相及鈉鹽結(jié)晶相，且無定形相對顆?；谥亓?w:w)的比例為約5:95至約95:5，約 5:95 至約 10:90,約 10:90 至約 20:80，約 20:80 至約 30:70，約 30:70 至約 40:60，約40:60 至約 50:50 ;約 50:50 至約 60 -A0,約 60:40 至約 70:30，約 70:30 至約 80:20,或約90:10至約95:5。在其它實例中，所述可吸干粒含有富含鈣鹽無定形相及鈉鹽結(jié)晶相，且結(jié)晶相對顆?；谥亓?w:w)的比例為約5:95至約95:5，約5:95至約10:90，約10:90至約 20:80,約 20:80 至約 30:70,約 30:70 至約 40:60,約 40:60 至約 50:50 ;約 50:50 至約60:40，約 60:40 至約 70:30，約 70:30 至約 80:20，或約 90:10 至約 95:5。較佳為在本申請中，所述可吸干粒具有2或更少的1/4巴或0.5/4巴。例如，1.9或更少，1.8或更少，1.7或更少，1.6或更少，1.5或更少，1.4或更少，1.3或更少，1.2或更少，1.1或更少或約1.0的1/4巴或0.5/4巴?；蛘呋虼送猓隹晌闪＞哂屑s5微米或更少的MMAD。或者或此外，所述可吸干粒可具有約0.5微米至約5微米的VMGD’或約5微米至約20微米的VMGD。或者或此外，所述可吸干粒可具有不大于約-10千卡/摩爾(如，-10千卡/摩爾至10千卡/摩爾)的溶液熱。在本申請中，所述可吸干?？蛇M一步具有賦形劑，如亮氨酸、麥芽糖糊精或甘露醇。賦形劑可為結(jié)晶或無定形或以這些形式的組合存在。在一些實例中，所述賦形劑為無定形或或絕大多數(shù)為無定形。在一些實例中，所述可吸干粒實質(zhì)上為結(jié)晶。在本申請中，所述含有賦形劑(即，亮氨酸、麥芽糖糊精)的可吸干粉的拉曼表面光譜(surface RAMAN mapping spectra)指出所述賦形劑在顆粒表面不集中，且所述賦形劑均勻分布于顆粒或不暴露 于顆粒表面。賦形劑亮氨酸，具體來說，已報導(dǎo)當(dāng)集中于顆粒表面時改善分散度。參考如US2003/0186894。據(jù)此，顯示亮氨酸在此方法不作用為分散促進劑。因此，在本發(fā)明的含有賦形劑(如，亮氨酸)的可吸干粒中，所述賦形劑可分布于顆粒內(nèi)，但不能在顆粒表面上，或分布于顆粒(如，同構(gòu)型分布)例如，在一些具體實例中，在拉曼光譜儀下，本發(fā)明的可吸干粒不產(chǎn)生指示賦形劑(如，亮氨酸)存在的特征峰。在更多具體實例中，在拉曼光譜儀下，含有亮氨酸的干燥可吸粉末不產(chǎn)生亮氨酸特征峰(如，在1340cm O。在本申請中，本發(fā)明的一些粉末具有不良流動性質(zhì)。然而，令人驚訝地，這些粉末為高度可分散。由于流動性質(zhì)及分散度兩者皆已知對顆粒結(jié)塊或聚集造成負面影響，因此這令人驚訝。因此，具有不良流動特性的顆粒為高度可分散是無法預(yù)期的。除了任何本申請所述特征及性質(zhì)的任何組合外，所述可吸干粒可具有不良流動性質(zhì)，但具有良好分散度。例如，所述可吸干?？删哂写笥?.35 (如，1.4或更多，1.5或更多，1.6或更多，1.7或更多，1.8或更多，1.9或更多，2.0或更多)的豪斯納比例(Hausnerratio)，且亦具有2或更少，1.9或更少，1.8或更少，1.7或更少，1.6或更少，1.5或更少，1.4或更少，1.3或更少，1.2或更少，1.1或更少或約1.0的1/4巴或0.5/4巴。除了任何本申請所述特征及性質(zhì)的任何組合外，所述可吸干?？删哂胁桓叨确艧岬娜芤簾?。較佳為溶液熱是使用PH7.4，37°C，的等溫卡路里計中模仿肺液的離子液體(如，記載于 Moss, 0.R.1979.Simulants of lung interstitial fluid.HealthPhys.36, 447-448 ；或 in Sun,G.2001.0xidative interactions of synthetic lungepithelial lining fluid with metal-containing particulate matter.Am J PhysiolLung Cell Mol Physiol.281，L807-L815)決定。例如，所述可吸干?？删哂蟹艧彷^二水合氯化鈣少的溶液熱，如，具大于約-10千卡/摩爾，大于約-9千卡/摩爾，大于約-8千卡/摩爾，大于約-7千卡/摩爾，大于約-6千卡/摩爾，大于約-5千卡/摩爾，大于約-4千卡/摩爾，大于約-3千卡/摩爾，大于約-2千卡/摩爾，大于約-1千卡/摩爾或約-10千卡/摩爾至約10千卡/摩爾的溶液熱。所述可吸干?？删哂屑s-8千卡/摩爾至約8千卡/摩爾，約-6千卡/摩爾至約6千卡/摩爾，或約-4千卡/摩爾至約4千卡/摩爾的溶液熱。若有需要，所述鹽配方可包含一種或多種有助于慢性維持囊腫性纖維癥(CF)的額外的藥劑，如祛痰活化劑或化痰劑、表面活性劑、抗生素、抗病毒劑、抗組織胺、止咳劑、氣管擴張劑、抗炎劑、類固醇、疫苗、佐劑、祛痰劑(expectorants)、大分子治劑。任選,所述額外的藥劑可與所述鹽配方的干粉混合或共同噴霧干燥。在一些實例中，所述鹽配方可含有干擾及/或分散生物膜(biofilms)的藥劑。促進生物膜干擾及/或分散的藥劑的適合實例包含特定氨基酸的立體異購物，如，D-亮氨酸、D-甲硫氨酸、D-酪氨酸、D-色氨酸、等(Kolodkin-Gal, 1.，D.Romero, et al.〃D_ 氨基酸t(yī)rigger biofilm disassembly."Science328 (5978):627-629.)。例如,本申請所述干粉中的所有或部分亮氨酸含有D-亮氨酸。
·
適合的祛痰或化痰劑的例包括MUC5AC及MUC5B黏蛋白、DNA水解酶、N-乙酰半胱氨酸(NAC)、半胱氨酸、谷胺基硫前驅(qū)物(nacystelyn)、α鏈道酶(α鏈道酶)、凝溶膠蛋白、肝素、硫酸乙酰肝素、Ρ2Υ2促效劑(如UTP、INS365)、奈多羅米那(nedocromil sodium)、高張鹽水、及甘露醇。適合的表面活性劑包含L-α-磷脂酰膽堿二軟脂羥基(“DPPC”)、雙磷脂酰甘油(DPPG)U, 2- 二軟脂羥基-sn-甘油-3-磷-L-絲氨酸(DPPS)U, 2- 二軟脂羥基-sn-甘油-3-磷酰膽堿(DSPC)、1，2- 二硬脂?；?sn-甘油-3-磷酰乙醇胺(DSPE)、1-棕櫚?；?2-油酰磷脂膽堿(POPC)、脂肪醇、聚環(huán)氧化乙烷-9-月桂基醚、表面活性脂肪酸類、三油酸山梨醇酯(Span85)、甘胺膽酸鹽、表面活性肽、泊洛沙姆(poloxomer)、山梨糖醇酐脂肪酸酯、泰洛沙泊(tyloxapol)、磷脂、及燒基化糖。若有需要，鹽配方可含有抗生素。抗生素可適用于治療任合細菌性感染，且含有抗生素的鹽配方可用于減少患者內(nèi)或從患者至患者的感染傳播。例如，用于治療細菌性肺炎或VAT的鹽配方，可進一步包括抗生素，例如巨內(nèi)酯(macrolide)(例如，阿奇霉素(azithromycin)、克拉霉素(clarithromycin)及紅霉素(erythromycin))、四環(huán)素類抗生素(tetracycline)(例如，四環(huán)霉素(doxycycline)、老虎霉素(tigecycline))、氟化奎林酮類(fluoroquinolone)(例如，吉米沙星(gemif1xacin)、左氧氟沙星(洛氟沙星)、環(huán)丙沙星(ciprofloxacin)及莫西沙星(mocifloxacin))、頭芽孢菌素抗生素(cephalosporin)(例如，頭抱曲松(ceftriaxone)、頭抱噻廂酸(defotaxime)、頭抱噻甲羧月虧(ceftazidime)、頭孢卩比月虧(cefepime))、盤尼西林(penicillin)(例如，阿莫西林(amoxicillin)、含有克拉維酸鉀(clavulanate)的阿莫西林、任選含有β_內(nèi)酰胺酶抑制劑(例如，舒巴坦(sulbactam)、他佐巴坦(tazobactam)及(clavulanic acid))的青霉素(ampicillin)、必達霉素(piperacillin)及替凱西林(ticarcillin)的阿莫西林)，例如，青霉素-舒巴坦、必達霉素-他佐巴坦及含有克拉維酸鉀的替凱西林、胺基糖苷(aminoglycoside)(例如，胺丁卡霉素(amikacin)、阿貝卡星(arbekacin)、見大霉素(gentamicin)、卡那霉素(kanamycin)、新霉素(neomycin)、奈替米星(netilmicin)、巴龍霉素(paromomycin)、紅鏈霉素(rhodostreptomycin)、鏈霉素(streptomycin) >
霉素(泰百霉素)及安痢霉素(apramycin))、青霉烯(penem)或類抗生素(carbapenem)(例如，多利培南(doripenem)、厄他培南(ertapenem)、亞胺培南(imipenem)及美羅培南(meropenem))、卡巴青霉素(monobactam)(例如，胺曲南(aztreonam))、卩惡唑燒酮(oxazolidinone)(例如，奈唑胺(Iinezolid))、萬古霉素(vancomycin)、糖肽(glycopeptide)抗生素(例如，萬古霉素衍生物抗生素(telavancin))、結(jié)核-分枝桿菌抗生素等。若有需要，鹽配方可含有治療分枝桿菌(例如結(jié)核分枝桿菌)感染的藥劑。適合用于治療分枝桿菌(例如結(jié)核分枝桿菌)的藥劑包括:胺基糖苷(例如，卷曲霉素(capreomycin)、卡那霉素、鏈霉素)、氟化奎林酮類(例如，環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星(moxif1xacin))、異煙肼(isozianid)及異煙肼類似物(例如，乙硫異煙胺(ethionamide))、胺基水楊酸鹽(aminosalicylate)、環(huán)絲氨酸、二芳基喹啉、乙胺丁醇、批嗪酰胺、丙硫異煙胺、福霉素(rifampin)等。若有需要，鹽配方可含有適合的抗病毒劑，例如:奧司他韋(oseltamivir)、扎那米韋(zanamavir)金剛胺或金剛乙胺(rimantadine)、利巴韋林(ribavirin)、丙氧鳥苷(gancyclovir)、繳更昔洛韋(valgancyclovir)、勝甲酸鈉(foscavir)、Cytogam (巨細胞病毒免疫球蛋白)、普樂康尼(pleconaril)、蘆平曲韋(rupintrivir)、帕利珠單抗(palivizumab)、莫維珠單抗(motavizumab)、阿糖胞苷(cytarabine)、二十二燒醇、地諾替韋(denotivir)、西多福 韋(cidofovir)、及阿塞克樓佛(acyclovir)。所述鹽配方可含有適合的抗流行性感冒藥劑，例如:扎那米韋、奧司他韋、金剛胺、或金剛乙胺。適合的抗組織胺包含可利汀(clemastine)、氮卓斯汀(asalastine)、羅拉他定(1ratadine)、非索非那定(fexofenadine)等。適合的咳嗽抑止劑包含苯佐那酯(benzonatate)、苯丙狐林(benproperine)、氯丁替諾(clobutinal)、苯海拉明(diphenhydramine)、右旋美索芬(dextromethorphan)、雙甲乙基萘磺酸(dibunate)、非決酯(fedrilate)、海S粟堿(glaucine)、奧索拉明(oxalamine)、二乙狐卩定二酮(piperidione)、類S粟堿(opiods)例如可待因(codine)等。適合的支氣管擴張劑包含短效β 2促效劑、長效β 2促效劑(LABA)、長效毒蕈堿促效劑(LAMA)、LABA及LAMA的組合、甲黃嘌呤(methylxanthines)、短效抗膽堿劑(亦可指短效抗膽堿性)、長效支氣管擴張劑等。適合的短效β 2促效劑包含阿布帖醇(阿布帖醇)、腎上腺素、吡布特羅(pirbuteiOl)、左旋沙丁胺醇(左氧阿布帖醇)、二羥苯基異丙胺基乙醇(metaproteronol)、批布特羅(maxair)等。
阿布帖醇硫酸鹽配方(亦稱為沙丁胺醇(salbutamol))的實例包含Inspiryl (藥品名)(AstraZeneca Plc)、沙丁胺醇 SANDOZ(Sanof1-Aventis)、Asmasal 肺部輸藥(藥
品名)(Vectura Group Plc.)、Ventolin' (藥品名)(GlaxoSmithKline Plc)、沙丁胺醇GLAND (GlaxoSmithKline Pic)、Airomirs (藥品名)(Teva Pharmaceutical IndustriesLtd.) λ ProAir HFA(藥品名)(Teva Pharmaceutical Industries Ltd.)、Salamol (藥品名)(Teva Pharmaceutical Industries Ltd.)、Ipramol (藥品名)(Teva PharmaceuticalIndustries Ltd)、阿布帖醇硫酸鹽 TEVA (Teva Pharmaceutical Industries Ltd)等。腎上腺素的實例包含 Epinephine Mist KING(藥品名)(King Pharmaceuticals、Inc.)
等。卩比布特羅作為卩比布特羅乙酸鹽的實例包含MaMi,(藥品名)(Teva Pharmaceutical
Industries Ltd.)等。左氧阿布帖醇的實例包含Xopenex# (藥品名)(Sepracor)等。異丙
喘寧(metaproteronol)的實例配方異丙喘寧硫酸鹽包含Alupent_ (藥品名)(BoehringerIngelheim GmbH)等。適合的LABA包括沙美特羅(salmeterol)、福莫特羅(formoterol)及異構(gòu)物(例如，福莫特羅(阿福莫特羅))、雙氯醇胺(clenbuterol)、妥洛特羅(tulobuterol)、維蘭特羅(vilanterol) (Revolair )、節(jié)達特羅(indacaterol)等。沙美特羅配方的實例包含沙美特羅昔萘酸鹽的Serevenfi (藥品名)(GlaxoSmithKline Pic)、沙美特羅的 Inaspir(藥品名)(Laboratorios AlmiralKS.A.)、Advmm HFA(藥品名)(GlaxoSmithKline PLC)、Advair Disk..(藥品名)(GlaxoSmithKline PLC、Theravance Inc)、Plusvent (藥品名)(Laboratorios AlmiralKS.A.)、VR315 (Novartis、Vectura Group PLC)等。福莫特羅及異構(gòu)物的實例(如，阿福莫特羅)包含 Foster (藥品名)(Chiesi Farmaceutici S.p.A)、Atimos (藥品名)
(Chiesi Farmaceutici S.p.A、Nycomed Internaional Management)、 Flutiform汍(藥品名)(Abbott Laboratories、SkyePharma PLC)、MFF258(Novartis AG)、福莫特羅肺部輸藥(Vectura Group PLC)、福莫特羅 HFA (SkyePharma PLC)、Oxis' (藥品名)(Astrazeneca PLC)、Oxis pMDI (藥品名)(Astrazeneca)、Fcmdil⑩干粉吸入劑(藥品名)(Novartis、Schering-Plough Corp、Merck)、Foradili Certihaler (藥品名)(Novartis、SkyePharma PLC)、Symbicort^i (藥品名)(AstraZeneca)、VR632 (Novartis AG、Sandoz
International GmbH)、MFF258 (Merck&Co Inc、Novartis AG)、Alvescos 組合藥(藥品名)(Nycomed International Management GmbH、Sanof1-Aventis、Sepracor Inc)、糖酸莫米它松(Mometasone furoate) (Schering-Plough Corp)等。雙氯醇胺的實例包Ventipulmins (藥品名)(；Boehringer Ingelheim)等。妥洛特羅的實例包含妥洛特羅貼劑(Hokunalin Tape) (Abbott Japan C0.、Ltd.、Maruho C0.、Ltd.)等。維蘭特羅的實例包含 Revolair (藥品名)(GlaxoSmithKline PLC)、GSK64244 (GlaxoSmithKline PLC)等。節(jié)達特羅的實例包含 QAB149 (Novartis AG、SkyePharma PLC)、QMF149 (Merck &Co Inc)等?？亓_(carmoterol)的實例包含 CHF4226 (Chiese Farmaceutici S.p.A.、MitsubishiTanabe Pharma Corporation)、CHF5188 (Chiesi Farmaceutici S.p.A)等。異丙基腎上腺素硫酸鹽的實例包含Aludrin (藥品名)(Boehringer Ingelheim GmbH)等。的實例丙卡特羅(procaterol)包含美普清(Meptin)肺部輸藥(Vectura Group PLC)等。班布特羅(bambuterol)的實例包含Bambec (藥品名)(AstraZeneca PLC)等。米維特羅(milveterol)的實例包含 GSK159797C (GlaxoSmithKline PLC)、TD3327 (Theravance Inc)等。奧達特羅(olodaterol)的實例包含 BI 1744CL(Boehringer Ingelheim GmbH)等。LAMA的實例包含噻托溴胺(tiotroprium) (Spiriva)、氯化曲司胺(trospiumchloride)、葡萄糖批咯、阿地溴胺(aclidinium)、異丙托溴胺(ipratropium)等。噻托溴胺配方的實例包含Spirivas (藥品名)(Boehringer-1ngleheim、Pfizer)等。葡萄糖卩比略的實例包含Robinul .(藥品名)(Wyeth-Ayerst)、Robkufs Forte (藥品名)(Wyeth-Ayerst)、NVA237 (Novartis)等。阿地溴胺的實例包含 Eklira (藥品名)(ForestLabaoratories、Almirall)等。LABA與LAMA的組合物的實例包含茚達特羅與葡萄糖吡咯、福莫特羅與葡萄糖吡咯、茚達特羅與噻托溴胺、奧達特羅與噻托溴胺、維蘭特羅與LAMA等。茚達特羅與葡萄糖吡咯的組合物的實例包含QVA149A(Novartis)等。福莫特羅與葡萄糖卩比咯的組合物的實例包含PT003 (Pearl Therapeutics)等。奧達特羅與噻托溴胺的組合物的實例包含BI1744與Spirva(Boehringer Ingelheim)等。維蘭特羅與LAMA的組合物的實例包含 GSK573719 與 G SK642444 (GlaxoSmithKline PLC)等。甲黃嘌呤的實例包含胺非林(aminophyIline)、麻黃素(ephedrine)、茶葉堿(theophylline)、膽茶堿(oxtriphylline)等。胺非林配方的實例包含胺非林BOEHRINGER (Boehringer Ingelheim GmbH)
等。麻黃素的實例包含BtOnkakf (藥品名)(Bayer AG)、Broncholate (藥品名)
(Sanof1-Aventis)、Primatenes (藥品名)(Wyeth)、Tedral SA*..(藥品名)、Marax(藥品
名)(Pfizer Inc)等。茶葉喊的實例包含 Euphyllin(藥品名)(Nycomed InternationalManagement GmbH)、Theo-dur (藥品名)(Pfizer Inc、Teva Pharmacetuical IndustriesLtd)等。膽茶堿的實例包含Choledyl SA(藥品名)(Pfizer Inc)等。短效抗副交感神經(jīng)劑的實例包含異丙托溴胺(ipratropium bromide)、及氧托溴胺(oxitropium bromide)。異丙托溴胺配方的實例包含Atrovent ./Apovent/Inpratropio (藥品名)(Boehringer Ingelheim GmbH)、Ipramol (藥品名)(Teva Pharmaceutical IndustriesLtd)等。氧托溴胺的實例包含Oxivent (藥品名)(Boehringer Ingelheim GmbH)等。適合的抗發(fā)炎劑包含白三烯(Ieukotriene)抑制劑、磷酸二酯酶4(PDE4)抑制劑、其它抗發(fā)炎劑等。適合的白三烯抑制劑包含孟魯司特(montelukast)(半胱氨酸白三烯抑制劑)、馬魯司特(masilukast)、那氟斯特(zafirleukast)(白三烯D4及E4受體抑制劑)、普魯司特(pranlukast)、齊留通(zileuton) (5_脂氧酶抑制劑)等。孟魯司特(半胱氨酸白三烯抑制劑)配方的實例包含Singulair (藥品名)(Merck&Co Inc)、樂雷塔定(Loratadine)、孟魯司特鈉 SCHERING (Schering-Plough Corp)、MK0476C (Merck&Co Inc)等。馬魯司特的實例包含MCC847 (AstraZeneca PLC)等。那氟斯特白三烯D4及E4受體抑制劑)的實例(包含Accolate* (藥品名)(AstraZeneca PLC)等。普魯司特的實例包含Azlaire(藥品名)(Schering-Plough Corp)。齊留通(5-L0)的實例包含Zyilo' (藥品名)(Abbott Laboratories)、Zyf1 CR*.(藥品名)(Abbott Laboratories、
SkyePharma PLC)、Zileuton ABBOTT LABS(藥品名)(Abbott Laboratories)等。適合的FDE4抑制劑包含西洛司特(ci1milast)、羅氟司特(rof Iumilast)、奧米司特(Oglemilast)、妥非司特(tofimilast)等。西洛司特配方的實例包含Ariflo(藥品名)(GlaxoSmithKline PLC)等。羅氟司特的實例包含 Daxas.(藥品名)(Nycomed International Management GmbH、PfizerInc)、APTA2217 (Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation)等。奧米司特的實例包含 GRC3886 (Forest Laboratories Inc)等。妥非司特的實例包含 Tofimilast PFIZERINC(Pfizer Inc)等。其它抗炎劑包含奧馬珠單抗(omalizumab)(抗IgE免疫球蛋白，Daiichi SankyoCompany, Limited)、Zolair (藥品名)(抗 IgE 免疫球蛋白，Genentech Incj NovartisAG，Roche Holding Ltd)、Solfar (藥品名)(LTD拮抗劑及磷酸二指酶抑制劑，TakedaPharmaceutical Company Limited)、IL-13 及 IL-13 受體抑制劑(如 AMG_317、MILR1444A、CAT-354^ QAX576、IMA-638、安蘆單抗(Anrukinzumab)、ΙΜΑ-026Λ ΜΚ-6105, D0M-0910 等)、IL-4 及 IL-4 受體抑制劑(如 Pitrakinra^ AER-003，AIR-645、APG-201、D0M-0919 等)、IL-1抑制劑(如canakinumab (單抗)、CRTh2受體拮抗劑(如AZD1981) (CRTh2受體拮抗齊[J，AstraZeneca)、嗜中性白血球彈性蛋白酶抑制劑(如AZD9668，嗜中性白血球彈性蛋白酶抑制劑，購自 AstraZeneca)、GW856553X Losmapimod(P38 激酶抑制劑，GlaxoSmithKlinePLC)、阿羅荼減(Arofylline) LAB ALMIRALL (PDE-4 抑制劑，Laboratorios AlmiralI，S.A.)、ABT761(5-L0 抑制劑，Abbott Laboratories).Zyflo' (藥品名)(5-L0 抑制劑，Abbott Laboratories)、BT061 (抗 CD4 單抗，Boehringer Ingelheim GmbH)、Corus (藥品名)(吸入式利度卡因(Iidocaine)以降低嗜酸性白血球，Gilead Sciences Inc)、
ftogra^ (藥品名)(IL-2 媒介的 T 細胞活化抑制劑，Astellas Pharma)、BimosiamosePFIZER INC(選擇性抑制劑，Pfizer Inc)、R411 ( α 4 β I/α 4 β 7 黏合素拮抗劑，RocheHoldings Ltd)、Tilade' (藥品名)(發(fā)炎媒介抑制劑，Sanof1-Aventis)、(藥品名)(T 細胞共促進抑制劑，Bristol-Myers Squibb Company)、Soliris"(藥品名)(抗 C5，Alexion Pharmaceuticals Inc)、Eotorkei (藥品名)(Farmaci ja d.ο.ο.)、EKCellair#(藥品名)(Syk 激酶 siRNA，ZaBeCor Pharmaceuticals，Baxter International Inc)、KB003 (抗 GMCSF 單抗，KaloBios Pharmaceuticals)、克熱寧(Cromolyn)鈉鹽(抑制肥大細胞媒介物釋放):克熱寧鈉BOEHRINGER(Boehi'ingei' Ingelheim GmbH)、克熱寧鈉 TEVA (Teva Pharmaceutical Industries Ltd)、Intal (藥品名)(Sanof1-Aventis) ΛBI1744CL(oldaterol (藥品名)(2_腎上腺受體拮抗劑)及噻托溴胺、BoehringerIngelheim GmbH)、NF κ -B抑制劑、CXR2拮抗劑、HLE抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑等?？拱l(fā)炎劑亦包含抑制/降低發(fā)炎分子的細胞訊號，所述發(fā)炎分子如細胞激素(如，IL-U IL-4、IL-5、IL-6、IL-9、IL-13、IL-18IL-25、IFN-α、IFN-β、及其它)、CC 驅(qū)化素CCL-1至CCL28(其中一些亦已知為，例如，MCP-U CCL2、RANTES)、CXC驅(qū)化素CXCLl至CXCL17(其中一些亦已知為，例如，IL-8、MIP-2)、生長因子(如，GM-CSF、NGF、SCF、TGF_3、EGF、VEGF及其它)及/或它們各別的受體。上述抗發(fā)炎拮抗劑/抑制劑一些的實例包含ABN912 (MCP-1/CCL2.NovartisAG)、AMG761 (CCR4、Amgen Inc)、Enbrel^: (TNF、Amgen Inc、Wyeth)、人類單抗 0X40LGENENTECH(TNF superfamily, Genentech Inc、 AstraZeneca PLC)、 R4930(TNF 超級家族，Roche Holding Ltd)、 SB683699/Firategrast(VLA4, GlaxoSmithKlinePLC)、CNTO148(TNF a，Centocor，IncJohnson&Johnson，Schering-P1ughCorp) ;Canakinumab(IL-1β , Novartis) ； Israpafant MITSUBISHI (藥品名)(PAF/IL-5， Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation) ;IL_4 及 IL-4 受體拮抗劑 / 抑制劑:AMG317(Amgen Inc)、BAY169996 (Bayer AG)、AER-003 (Aerovance)、APG-201 (Apogenix) ; IL-5 及 IL-5 受體拮抗劑 / 抑制劑:MEDI563 (AstraZeneca PLC、
Medlmmune, Inc)、Bosatria#i (藥品名)(GlaxoSmithKline PLC)、Cinquil (藥品
名)(Ception Therapeutic)、TMC120B (Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation)、Bosatria (GlaxoSmithKline PLC)、Reslizumab SCHERING(Schering-Plough Corp)；MEDI528 (IL-9、AstraZeneca、Medlmmune，Inc) ;IL_1 及 IL-13 受體拮抗劑 / 抑制劑:TNX650GENENTECH (Genentech)、CAT-354 (AstraZeneca PLC、Medlmmune)、AMG-317(Takeda Pharmaceutical Company Limited)、MK6105 (Merck&Co Inc)、IMA-026 (Wyeth)、IMA-638Anrukinzumab (Wyeth)、MILR1444A/Lebrikizumab (Genentech)、QAX576 (Novartis)、CNT0-607 (Centocor)、MK-6105 (Merck、CSL) ；IL-4 及 IL-13 雙重抑制劑:AIR645/ISIS369645(ISIS Altair)、D0M-0910 (GlaxoSmithKline、Domantis)、Pitrakinra/AEROOl/ Aerovant (Aerovance Inc)、AMG-317 (Amgen)等。適合的類固醇包含類固醇、類固醇與LABA的組合物、類固醇與LAMA的組合物、類固醇、LABA與LAMA的組合物等。適合的類固醇包含亞丁皮質(zhì)醇(budesonide)、福替卡松、氟尼縮松(fIunisolide)、特安皮質(zhì)醇(triamcinolone)、貝可皮質(zhì)醇(bee1methasone)、莫米他松(mometasone)、環(huán)索奈德(ciclesonide)、地塞米松等。亞丁皮質(zhì)醇配方的實例包含用于中和的Captisol-EiiabledR亞丁皮質(zhì)醇溶液
(AstraZeneca PLC)、Pulmicort^ (藥品名)(AstraZeneca PLC)、Pulmicortc Flexhaler (藥
品名)(AstraZeneca Plc)、 Pttlmicort HFA-MDI (藥品名)(AstraZeneca PLC)、
Pulmicort Respules .(藥品名 )(AstraZeneca PLC)、英福美(Inflammide) (Boehringer
Ingelheim GmbH)、Pmlmicort# HFA-MDI (SkyePharma PLC)、單位劑量亞丁皮質(zhì)醇ASTRAZENECA (AstraZeneca PLC)、亞丁皮質(zhì)醇 Modulite (藥品名)(Chiesi FarmaceuticiS.p.A)、CHF5188 (Chiesi Farmaceutici S.p.A)、亞丁皮質(zhì)醇 ABBOTT LABS(AbbottLaboratories)、亞丁皮質(zhì)醇肺部輸藥(Vestura Group PLC)、Miflonide (藥品名)(Novartis AG)、Xavin (藥品名)(Teva Pharmaceutical Industries Ltd.)、亞丁皮質(zhì)醇
TEVA (Teva Pharmaceutical Industries Ltd.)、SymWcort，(藥品名)(AstraZeneca Κ.K,
AstraZeneca PLC)、VR632 (Novartis AG, Sandoz International GmbH)等。福替卡松丙酸酯配方的實例包含F(xiàn)lixotide Evohaler (藥品名)(GlaxoSmithKline PLC) >Flixotide Nebules (藥品名)(GlaxoSmithKline Plc)、Flovent (藥品名)(GlaxoSmithKline Plc)、Flownts Diskus (藥品名)(GlaxoSmithKlinePLC)、Flovent^ HFA(藥品名)(GlaxoSmithKline PLC)、Floventx Rotadisk(藥品名)(GlaxoSmithKline PLC)、Advair HFA(藥品名)(GlaxoSmithKline PLC, Theravance
Inc)、Advair Diskus' (藥品名)(GlaxoSmithKline PLC、Theravance Inc.)、VR315 (Novartis AG，Vectura Group PLC, Sandoz International GmbH)等。其它福替卡松配方包含福替卡松的Flusonal (藥品名)(Laboratorios AlmiralU S.A.)、糖酸福替卡松的 GW685698 (GlaxoSmithKline PLC、Thervance Inc.)、Plusvent (藥品名)(Laboratorios
Almirall, S.Α.)、Fhitiibnil (藥品名)(Abbott Laboratories、SkyePharma PLC)等。氟尼縮松配方的實例包含Aerobid^ (藥品名)(Forest Laboratories Inc)、
Aerospank (藥品名)((Forest Laboratories Inc)等。特安皮質(zhì)醇的實例包含
特安皮質(zhì)醇 ABBOTT LABS (Abbott Laboratories)、Aimacoit^ (藥品名)(AbbottLaboratories, Sanof1-Aventis)等。貝可皮質(zhì)醇二丙酸酯的實例包含Beclovent (藥品名)(GlaxoSmithKline PLC)、QVAKm.(藥品名)(Johnson&Johnson、Schering-Plough Corp, Teva Pharmacetucial Industries Ltd)、Asmabec 肺部輸藥(Vectura Group PLC)、貝可皮質(zhì)醇 TEVA (Teva Pharmaceutical Industries Ltd)、Vanceril (藥品名)(Schering-PloughCorp)、BDP Modulite (藥品名)(Chiesi Farmaceutici S.ρ.Α.)、Clenil (藥品名)(Chiesi Farmaceutici S.ρ.A)、貝可皮質(zhì)醇二丙酸酯 TEVA (Teva PharmaceuticalIndustries Ltd)等。莫米他松的實例包含QAB149糖酸莫米它松(Schering-PloughCorp)、QMF149 (Novartis AG)、富馬酸福莫特羅、糖酸莫米它松(Schering-Plough Corp)、MFF258 (Novartis AG、Merck&Co Inc)、Asmmexm Twisthaler (藥品名)(Schering-PloughCorp)等。環(huán)索奈德的實例包含 AlveSCOk (藥品名)(Nycomed International ManagementGmbH, Sepracor，Sanof1-Aventis, Tejin Pharma Limited)、AlwiCCJ馨 Combo (藥品名)(Nycomed International Management GmbH, Sanof1-Aventis)、HFA(藥品
名)(Nycomed Intenational Management GmbH，Sepracor Inc)等。地塞米松的實例包含 DexPak"(藥品名)(Merck)、Decadron0 (藥品名)(Merck)、Adrenocot (藥品名)、
CPC-Cort-D、Decaject-10、Solurex (藥品名)等。其它類固醇包含艾潑諾酯(Etiprednoldicloacetate) TEVA (Teva Pharmaceutical Industries Ltd)等。
類固醇與LABA的組合物包含沙美特羅與福替卡松、福莫特羅與亞丁皮質(zhì)醇、福莫特羅與福替卡松、福莫特羅與莫米它松、茚達特羅與莫米它松等。沙美特羅與福替卡松的實例包含Plusvent (藥品名)(Laboratorios Almirall、S.A.)、Advak HFA (藥品名)(GlaxoSmithKline PLC)、Advair" Diskus (藥品名)(GlaxoSmithKline PLV> Theravance Inc) > VR315(Novartis AG, Vectura Group PLC,Sandoz International GmbH)等。維蘭特羅與福替卡松的實例包含GSK642444與福替
卡松等。福莫特羅與亞丁皮質(zhì)醇的實例包含SymMcort (藥品名)(AstraZeneca PLC)、VR632 (Novartis AG、Vectura Group PLC)等。福莫特羅與福替卡松的實例包含F(xiàn)hu.1fonn*i(藥品名)(Abbott Laboratories、SkyePharma PLC)等。福莫特羅與莫它米松的實例包含Dulem /MFF258 (Novartis AG、Merck&Co Inc)等。卻達特羅與莫它米松的實例包含QAB149 糖酸莫米它松(Schering-Plough Corp) >QMF149 (Novartis AG)等。類固醇與 LAMA的組合物包含福替卡松與噻托溴胺、亞丁皮質(zhì)醇與噻托溴胺、莫米它松與噻托溴胺、沙美特羅與噻托溴胺、福莫特羅與噻托溴胺、茚達特羅與噻托溴胺、維蘭特羅與噻托溴胺等。類固醇、LAMA與LABA的組合物包含，例如，福替卡松與沙美特羅及噻托溴胺。其它抗氣喘分子包含:ARD111421(VIP促效劑，AstraZeneca PLC)、AVE0547 (抗發(fā)炎，Sanof1-Aventis)、AVE0675 (TLR 促效劑，Pfizer, Sanof1-Aventis)、AVE0950 (Syk 抑制劑，Sanof1-Aventis)、AVE5883 (NK1/NK2 拮抗劑，Sanof1-Aventis)、AVE8923 (中性蛋白酶 β 抑制劑，Sanof1-Aventis)、CGS21680(腺核苷酸 A2A 受體促效劑，Novartis AG)、ATL844 (A2B 受體拮抗劑，Novartis AG)、BAY443428 (中性蛋白酶抑制劑，Bayer AG)、CHF5407 (M3 受體抑制劑，Chiesi Farmaceutici S.p.A.)、CPLA2 抑制劑 WYETH(CPLA2抑制劑，Wyeth)、IMA-638(IL-13 拮抗劑，Wyeth)、LAS100977 (LABA，LaboratoriosAlmirall、S.A.)、MABA(M3 及 2 受體拮抗劑，Chiesi Farmaceutici S.p.A)、R1671 (單抗，Roche Holding Ltd)、CS003(神經(jīng)激酶(Neurokinin)受體拮抗劑，Daiichi SankyoCompany> Limited)、DPC168 (CCR 拮抗劑，Bristol-Myers Squibb)、E26 (抗 IgE 抗體，Genentech Inc)、HAEl (Genentech)、IgE 抑制劑 AMGEN (Amgen Inc)、AMG853 (CRTH2 及 D2受體拮抗劑，Amgen)、IPL5 76092 (LSAID, Sanof1-Aventis)、EPI2010(反義腺核苷酸 1，Chiesi Farmaceutici S.p.A.)、CHF5480 (PDE-4 抑制劑，Chiesi Farmaceutici S.p.A.)、K104204 (皮質(zhì)類固醇，Abbott Laboratories) > SVT47060 (Laboratorios Salvat, S.A.)、VML530 (白三烯抑制劑，Abbott Laboratories)、LAS35201 (M3 受體拮抗劑，LaboratoriosAlmirall, S.A.)、MCC847 (D4 受體拮抗劑，Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation) >MEM1414 (PDE-4 抑制劑，Roche)、TA270(5-L0 抑制劑，Chugai Pharmaceutical Co Ltd)、TAK661 (嗜酸性紅血球驅(qū)化素抑制劑，Takeda Pharmaceutical Company Limited)、TBC4746(VLA-4 拮抗劑，Schering-Plough Corp)、VR694 (Vectura Group PLC)、PLD177 (類固醇，Vectura Group PLC)、K103219(皮質(zhì)類固醇 +LABA, Abbott Laboratories)>AMG009 (Amgen Inc)、AMG853 (D2 受體拮抗劑，Amgen Inc)；阿斯特捷利康公司(AstraZeneca PLC):AZD1744 (CCR3/組織胺-1受體拮抗劑、AZD1419 (TLR9agonist)、肥大細胞抑制劑 ASTRAZENECA、AZD3778 (CCR 拮抗劑)、DSP3025 (TLR7 促效劑)、AZD1981 (CRTh2 受體拮抗劑)、AZD5985 (CRTh2 拮抗劑)、AZD8075 (CRTh2 拮抗劑)、AZD1678、AZD2098、AZD2392、AZD3825AZD8848、AZD9215、ZD2138 (5-L0 抑制劑)、AZD3199 (LABA)；葛蘭素史克藥廠(GlaxoSmithKline PLC):GW328267 (腺核苷酸A2受體促效劑)、GW559090 ( α 4粘合素拮抗劑)、GSK679586 (單抗)、GSK597901 (腎上腺素的β 2促效劑)、ΑΜ103 (5-L0 抑制劑),GSK256006 (PDE-4 抑制劑)、GW842470 (PDE-4 抑制劑),GSK870086 (糖皮素素促效劑)、GSK159802 (LABA)、GSK256066 (PDE-4 抑制劑)、GSK642444 (LABA,腎上腺素的β 2促效劑)、GSK64244及Revolair (福替卡松/維蘭特羅)、GSK799943 (皮質(zhì)類固醇)、GSK573719 (mAchR 拮抗劑)、及 GSK573719 ；輝瑞藥廠(PfizerInc):PF3526299、PF3893787、PF4191834 (FLAP 拮抗劑)、PF610355 (腎上腺素的β 2促效劑)、CP664511 ( α 4 β I/VCAM-1互聯(lián)抑制劑)、CP609643 ( α 4 β I/VCAM-1 互聯(lián)抑制劑)、CP690550 (JAK3 抑制劑)、SAR21609 (TLR9 促效劑)、AVE7279 (Thl轉(zhuǎn)換)、TBC4746 (VLA-4拮抗劑)；R343 (IgE受體訊號抑制劑)、SEP42960 (腺核苷酸A3拮抗劑);賽諾菲-萬安特集團(Sanof1-Aventis):MLN6095 (CrTH2 抑制劑)、SAR137272 (A3拮抗劑)、SAR21609 (TLR9 促效劑)、SAR389644 (DPI 受體拮抗劑)、SAR398171 (CRTH2 拮抗劑)、SSR161421 (腺核苷酸A3受體拮抗劑);默克公司(Merck&CoInc):MK0633、MK0633、MK0591 (5-L0 抑制劑)、MK886 (白三烯抑制劑)、B101211 (VLA-4拮抗劑);諾華制藥(Novartis AG):QAE397 (長效皮質(zhì)類固醇)、QAK423、QAN747、QAP642 (CCR3 拮抗劑)、QAX935 (TLR9 促效劑)、NVA237 (LAMA)。適合的祛痰劑包含狐芬那辛(guaifenesin)、愈創(chuàng)木分磺酸酯(guaiacolculfonate)、氯化銨、碘化鉀、泰洛沙泊、五硫化二鋪等。 適合的疫苗包含經(jīng)鼻吸入的流行性感冒疫苗等。適合的大分子包含蛋白質(zhì)與大勝肽、多糖與寡糖、及DNA與RNA核酸分子及其具有治療、預(yù)防或診斷活性的類似物。蛋白質(zhì)可包含抗體如單抗。核酸分子包含基因、與DNA互補的反義分子如siRNAs、RNA1、shRNA、microRNA、RNA、或核糖體以抑制轉(zhuǎn)錄或轉(zhuǎn)譯。較佳的大分子具有至少800Da、至少3000Da或至少5000Da分子量。用于全身應(yīng)用的經(jīng)選擇大分子藥物:Ve_visw:(藥品名)(Iloprost)、降血鈣素、紅血球生成素(EPO)、IX因子、顆粒球復(fù)制促進因子(G-CSF)、顆粒球巨噬細胞復(fù)制促進因子(GM-CSF)、生長激素、胰島素、干擾素α、干擾素β、干擾素Y、黃體激素相關(guān)激素(LHRH)、濾泡促素(FSH)、纖毛神經(jīng)營養(yǎng)因子、生長激素釋放因子(GRF)、類胰島素生長因子、促胰島激素(Insulinotropin)、介白素-1受體拮抗劑、介白素_3、介白素-4、介白素-6、巨噬細胞復(fù)制促進因子(M-CSF)、胸腺素al、IIb/III抑制劑、a-1抗胰蛋白酶、抗RSV抗體、帕利珠單抗(palivizumab)、莫維珠單抗(motavizumab)、及ALN-RSV、囊腫性纖維化穿膜調(diào)節(jié)因子(CFTR)基因、去氧核糖核酸酶(DNase)、肝素、殺菌/滲透增加蛋白(BPI)、抗拒細胞病毒(CMV)抗體、介白素-1受體拮抗劑等。GLP-1類似物(利拉魯肽(Iiraglutide)、艾塞那月太(exenatide))、區(qū)域抗體(Domain antibodies) (dAbs)、乙酸普蘭林肽(Pramlintid e acetate) (Symlin)、瘦素類似物、西那吉司(Synagis)(帕利珠單抗，MedImmune)及順鉬(cisplatin)有助于CF慢性維持的經(jīng)選擇療法包含抗生素/巨環(huán)內(nèi)酯抗生素、支氣管擴張劑、吸入的LABA、及促進氣道分泌物清除的藥劑。適合的抗生素/巨環(huán)內(nèi)酯抗生素的實例包含泰百霉素、阿奇霉素、環(huán)丙沙星、粘菌素(colistin)、胺曲南等。其它例示的胺曲南為洛氟沙星。適合的支氣管擴張劑的實例包含吸入的短效β2促效劑，如阿布帖醇等。適合吸入的LABA的實例包含沙美特羅、福莫特羅等。適合的促進氣道分泌物清除的藥劑的實例包含肺部的酶(Pulmozyme) ( α鏈道酶,Genentech)、高張食鹽水、DNase、肝素等。有助于預(yù)防及/或治療CF的經(jīng)選擇療法包含VX-770 (Vertex Pharmaceuticals)及阿米洛利。有助于特發(fā)性肺部纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis)的治療包含美替木單抗(Metelimumab) (CAT-192) (TGF-1,單抗抑制劑，Genzyme)、Aerovant (AER001,pitrakinra) (IL_13、IL_4 蛋白質(zhì)雙重拮抗劑，Aerovance)、Aeroderm (PEG 化的 Aerovant,Aerovance)、microRNA、RNAi 等。在較佳的實例中，所述可吸干粉或可吸干粒包括抗生素，如萬古霉素衍生物抗生素、肺結(jié)核分枝桿菌抗生素、泰百霉素、阿奇霉素、環(huán)丙沙星、粘菌素等。在更佳的實例中，所述可吸干粉或可吸干粒包括洛氟沙星。在再更佳的實例中，所述可吸干粉或可吸干粒包括
胺曲南或其醫(yī)藥上可接受的鹽(即，Cayston'藥品名)。在再更佳的實例中，所述可吸干粉
或可吸干粒不包括泰百霉素。在更佳的實例中，所述可吸干粉或可吸干粒不包括洛氟沙星。
在更佳的實例中，所述可吸干粉或可吸干粒不包括Cayston'·
在較佳的實例中，所述可吸干粉或可吸干粒包括LABA，如沙美特羅、福莫特羅及異構(gòu)物(如，阿福莫特羅)、雙氯醇胺、妥洛特羅、維蘭特羅(Revolair )、茚達特羅、卡莫特羅、異丙基腎上腺素、丙卡特羅、班布特羅、米維特羅等。在再更佳的實例中，所述可吸干粉或可吸干粒包括福莫特羅。在再更佳的實例中，所述可吸干粉或可吸干粒包括沙美特羅。當(dāng)干粉意欲用于CF治療時，較佳的額外治劑為短效β促效劑(如，阿布帖醇)、抗生素(如，洛氟沙星)、重組人類去氧核糖核酸酶I (如，α鏈道酶，亦已知為DNAse)、鈉信道阻斷劑(如，阿米洛利)、及其組合。在較佳的實例中，所述可吸干粉或可吸干粒包括LAMA，如噻托溴胺、葡萄糖吡咯、阿地溴胺、異丙托溴胺等。在再更佳的實例中，所述可吸干粉或可吸干粒包括噻托溴胺。在較佳的實例中，所述可吸干粉或可吸干粒包括皮質(zhì)類固醇，如亞丁皮質(zhì)醇、福替卡松、氟尼縮松、特安皮質(zhì)醇、貝可皮質(zhì)醇、莫米他松、環(huán)索奈德、地塞米松等。在再更佳的實例中，所述可吸干粉或可吸干粒包括福替卡松。在較佳的實例中，所述可吸干粉或可吸干粒包括兩種或多種下列者的組合:LABA、LAMA、及皮質(zhì)類固醇。在再更佳的實例中，所述可吸干粉或可吸干粒包括福替卡松及沙美特羅。在再更佳的實例中，所述可吸干粉或可吸干粒包括福替卡松、沙美特羅、及噻托溴胺。當(dāng)將額外治劑與本申請所述的干粉或干粒一起給藥至患者時,給藥治劑及干粉或干粒以提供實質(zhì)上重疊的藥理活性，且所述額外治劑可在給藥本申請所述的干粉或干粒之前、實質(zhì)上同時間、或之后，給藥至患者。例如，LABA(如福莫特羅)、或短效β促效劑(如阿布帖醇)可在給藥本申請所述的干粉或干粒前給藥至患者。在較佳的實例中，所述可吸干粉或可吸干粒不包括表面活性劑，如L-α-二棕櫚酰磷酸酰膽堿(“DPPC”)、二磷酸酰甘油(DPPG)、I, 2- 二棕櫚酰基-sn_甘油-3-磷-L-絲氨酸(DPPS)、1，2-二棕櫚?；?sn-甘油-3-磷膽堿(DSPC)、1，2-二硬脂?；?sn_甘油-3-磷酰乙醇胺(DSPE)、1-棕櫚?；?2-油酰磷脂膽堿(POPC)、脂肪醇、聚環(huán)氧乙烷-9-月桂醚、表面活性脂肪、酸、山梨醇三油酸酯(Span85)、甘膽酸鹽、表面活性肽、泰洛沙泊、山梨醇脂肪酸酷泰洛沙泊、憐脂質(zhì)或燒基化糖。一般較佳為可吸干粒及干粉不含鹽、賦形劑、或具有分子量大于約I千道爾頓(1000道爾頓，Da)的其它活性成份。例如，本發(fā)明的可吸顆粒較佳為不含分子量大于lKDa，大于約900Da，大于約800Da，大于約700Da，或大于約600Da的蛋白質(zhì)、聚勝肽、寡勝肽、核酸
或寡核苷酸。由于本申請所述可吸干粉及可吸干粒含有鹽，因此其可為吸濕性的。據(jù)此，期望在儲存或維持可吸干粉及可吸干粒的情況下防止所述粉末水合。例如，若希望防止水合，儲存環(huán)境的相對濕度應(yīng)小于75%，小于60%，小于50%，小于40%，小于30%，小于25%，小于20%，小于15%，小于10%，或小于5%濕度。所述可吸干粉及可吸干?？稍谶@些情況下被包裝(如，在密封的膠囊、起泡劑、小瓶)。本發(fā)明亦關(guān)于通過本申請所述方法制造可吸干粉或可吸干粒，所述方法為制備原料溶液、乳液或懸浮液并噴霧干燥原料。所述原料可使用下列鹽類制備:(a)鈣鹽，如乳酸鈣或氯化鈣，其劑量為至少約25重量％(如，基于用于制備所述原料的總?cè)苜|(zhì))，及(b)鈉鹽。如檸檬酸鈉、氯化鈉或硫酸鈉，其劑量為至少約I重量％(如，基于用于制備所述原料的總?cè)苜|(zhì))。若有需要，可添加一種或多種賦形劑(如，亮氨酸)至所述原料，其劑量為約74重量％或更少(基于用于制備所述原料的總?cè)苜|(zhì))。例如，用于制備所述原料的鈣鹽的劑量可為至少約30%，至少約35%，至少約40%，至少約50%，至少約60%或至少約70重量％的用于制備所述原料的總?cè)苜|(zhì)。用于制備所述原料的鈉鹽，例如，其劑量可為至少約2%，至少約3%，至少約4%，至少約5%，至少約6%，至少約7%，至少約8%，至少約9%，至少約10%，至少約20%，至少約25%，至少約30%，至少約40%，至少約50%，至少約55%或至少約65重量％ (基于用于制備所述原料的總?cè)苜|(zhì))。添加至所述原料的賦形劑，例如，其劑量可為約50%或更少，約30%或更少，約20%或更少，約10%或更少，約9%或更少，約8%或更少，約7%或更少，約6%或更少，約5%或更少，約 4%或更少，約3%或更少，約2%或更少，或約I重量％或更少?；蛘摺Ｙx形劑可為約10%至約90%，約10%至約50%，約20%至約40%，約50%至約90%，約60%至約80%，約40%至約60% (基于用于制備所述原料的總?cè)苜|(zhì))。在一實例中，本發(fā)明的可吸干粉或可吸干?？山?jīng)下列方法獲得:(1)制備原料，所述原料包括(a)干燥溶質(zhì)，其含有基于總干燥溶質(zhì)重的百分比為約10.0%的亮氨酸、約35.1%的氯化鈣及約54.9%的檸檬酸鈉，及(b) —種或多種適合用于溶解溶質(zhì)并形成原料的溶劑，及(2)噴霧干燥所述原料。在其它實例中，本發(fā)明的可吸干粉或可吸干?？山?jīng)下列方法獲得:(I)制備原料，所述原料包括(a)干燥溶質(zhì)，其含有基于總干燥溶質(zhì)重的百分比為約10.0%的亮氨酸、約58.6%的乳酸鈣及約31.4%的氯化鈉，及(b) —種或多種適合用于溶解溶質(zhì)并形成原料的溶劑，及(2)噴霧干燥所述原料。在其它實例中，本發(fā)明的可吸干粉或可吸干粒可經(jīng)下列方法獲得:(I)制備原料，所述原料包括(a)干燥溶質(zhì)，其含有基于總干燥溶質(zhì)重的百分比為約10.0%的亮氨酸、約39.6%的氯化鈣及約50.44%的硫酸鈉，及(b)一種或多種適合用于溶解溶質(zhì)并形成原料的溶劑，及(2)噴霧干燥所述原料。在其它實例中，本發(fā)明的可吸干粉或可吸干?？山?jīng)下列方法獲得:(I)制備原料，所述原料包括(a)干燥溶質(zhì)，其含有基于總干燥溶質(zhì)重的百分比為約10.0%的麥芽糖糊精、約58.6%的乳酸鈣及約31.4%的氯化鈉，及(b) —種或多種適合用于溶解溶質(zhì)并形成原料的溶劑，及(2)噴霧干燥所述原料。在其它實例中，本發(fā)明的可吸干粉或可吸干?？山?jīng)下列方法獲得:(I)制備原料，所述原料包括(a)干燥溶質(zhì)，其含有基于總干燥溶質(zhì)重的百分比為約20.0%的亮氨酸、約75.0%的乳酸鈣及約5.0%的氯化鈉，及(b) —種或多種適合用于溶解溶質(zhì)并形成原料的溶劑，及(2)噴霧干燥所述原料。在其它實例中，本發(fā)明的可吸干粉或可吸干?？山?jīng)下列方法獲得:(1)制備原料，所述原料包括(a)干燥溶質(zhì)，其含有基于總干燥溶質(zhì)重的百分比為約37.5%的亮氨酸、約58.6%的乳酸鈣及約3.9%的氯化鈉，及(b) —種或多種適合用于溶解溶質(zhì)并形成原料的溶劑，及(2)噴霧干燥所述原料。在其它實例中Ca2+對Na+的比例(基于摩爾)為約8:1至約2:1。如本申請所述，可用于混合所述溶質(zhì)及溶劑以制備原料的許多方法(如，靜態(tài)混合、大量混合)為本領(lǐng)域中已知的方法。若有需要，可使用其它適合的方法混合。例如，造成或促進混合的額外組份可包含于原料中。例如，二氧化碳產(chǎn)生氣泡或冒泡，從而可供促進溶質(zhì)及溶劑物理性混合。許多碳酸鹽或碳酸氫鹽可促進二氧化碳所制造的相同效果，故，可用于制備本發(fā)明的原料。若有需要，當(dāng)配方的固體組份(溶質(zhì))不完全溶解于溶劑或在霧化前或者開始從溶液沉淀出時，可噴霧干燥所得懸浮液。在較佳的實例中，本發(fā)明的可吸干粉或可吸干粒具有氣溶膠特性，允許所述可吸干粒在無使用推進劑(propellants)下有效傳遞至呼吸系統(tǒng)。在一實例中，本發(fā)明的可吸干粉或可吸干?？山?jīng)離子交換反應(yīng)制造。在本發(fā)明的某些實例中，將兩種飽及或副飽及(sub-saturated)溶液給料至靜態(tài)混合器，以在靜態(tài)混合后獲得飽及或過飽及溶液。較佳為混合后溶液為過飽及溶液。所述兩種溶液可為水性或有機溶液，但較佳為實質(zhì)上為水性溶液。接著將所述混合后溶液給料至噴霧干燥器的霧化單元。在較佳的實例中，所述混合后溶液立即給料至霧化單元。霧化單元的一些例子包含雙流體噴嘴、旋轉(zhuǎn)霧化器或壓粒噴嘴。較佳為所述霧化器為雙流體噴嘴。在一實例中，所述雙流體噴嘴為內(nèi)部混合噴嘴，其意指氣體在溢散出最外面的孔前沖撞(impinge)在液體給料上。在其它實例中，所述雙流體噴嘴為外部混合噴嘴，其意指氣體在溢散出最外面的孔后沖撞在液體給料上。二價金屬陽離子(如，鈣，鎂) 鹽可與賦形劑，任選地，一價金屬陽離子鹽及/或額外治劑共同調(diào)配，以形成可吸干粒。適合的賦形劑包含，例如，糖類(如，乳糖、海藻糖、麥芽糖糊精)、多糖(如，糊精、麥芽糖糊精、類糊精、棉子糖)、糖醇(如，甘露醇、木糖醇、山梨醇)、及氨基酸(如，甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、異亮氨酸)。其它適合的賦形劑包含，例如，二棕櫚酰磷酸酰膽堿(DPPC)、二磷酸酰甘油(DPPG)、1，2- 二棕櫚?；鵢sn_甘油-3-磷-L-絲氨酸(DPPS)、I, 2- 二棕櫚酰基-sn-甘油-3-磷膽堿(DSPC)、I, 2- 二硬脂?；?sn-甘油-3-磷酰乙醇胺(DSPE)、1-棕櫚酰基_2_油酰磷脂膽堿(POPC)、脂肪醇、聚環(huán)氧乙烷-9-月桂醚、表面活性脂肪、酸、山梨醇三油酸酯(Span85)、甘膽酸鹽、表面活性肽、泊洛沙姆、山梨醇脂肪酸酯、泰洛沙泊、磷脂質(zhì)、烷基化糖、磷酸鈉、麥芽糖糊精、人類白蛋白(如，重組人類白蛋白)、生物上可降解的聚合物(如，PLGA)、類糊精、糊精、檸檬酸、檸檬酸納、等。較佳為所述賦形劑是選自一種或多種下列賦形劑:糖類(如，乳糖、海藻糖)、多糖(如，糊精、麥芽糖糊精、類糊精、棉子糖)、糖醇(如，甘露醇、木糖醇、山梨醇)、及氨基酸(如，甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、異亮氨酸)。更佳為，所述賦形劑是選自一種或多種下列賦形齊IJ:亮氨酸、甘露醇、及麥芽糖糊精。在本發(fā)明的一態(tài)樣中，所述賦形劑不是磷脂質(zhì)，如，二棕櫚酰磷酸酰膽堿(DPPC)、二磷酸酰甘油(DPPG)、I, 2- 二棕櫚?；?sn-甘油-3-磷-L-絲氨酸(DPPS)、1，2-二棕櫚?；?sn-甘油-3-磷膽堿(DSPC)、1，2-二硬脂?；?sn-甘油-3-磷酰乙醇胺(DSPE)U-棕櫚?；?2-油酰磷脂膽堿(POPC)。在本發(fā)明的另一態(tài)樣中，所述賦形劑不是羧酸或其鹽形式，如，檸檬酸、檸檬酸鈉。本發(fā)明的干?？膳c其它治劑混合或與其它治劑共調(diào)配，以維持本發(fā)明的干粒及干粉的有特性的高分散度。這樣的混合或共制備可提供干粒，所述干粒系傳遞治療的二價金屬陽離子(如，鈣離子)及一種或多種額外治劑，或為傳遞一種或多種治劑(非二價金屬陽離子)的載劑顆粒，且可以多種方法制備。例如，本發(fā)明的可吸干粒可與額外治劑或本申請所述干粒及干粉的組份混合，也可與額外治劑噴霧干燥，如任何一種本申請所述額外治劑或其組合，以制造干粉。經(jīng)干粉含有本申請所述干粉及干粒的顆粒及含有額外治劑的顆粒。較佳的額外治劑為LABA(如，福莫特羅、沙美特羅)、短效β促效劑(如，阿布帖醇)、類固醇(如，福替卡松)、LAMAs (如，噻托溴胺)、抗生素(如，洛氟沙星、泰百霉素)，及其組合。當(dāng)干粉意欲用于CF治療時，較佳的額外治劑為短效β促效劑(如，阿布帖醇)、抗生素(如，洛氟沙星)、重組人類去氧核糖核酸 酶I (如，α鏈道酶，亦為已知的DNA水解酶)、鈉離子信道阻斷劑(如，阿米洛利)，及其組合。如本申請例示所述，含有某些二價金屬陽離子(如，鈣離子)的干粉具有抗病毒、抗菌及抗發(fā)炎活性。這些活性促進于干粉中，所述干粉亦含有一價金屬陽離子鹽(如，氯化鈉)且二價金屬陽離子對一價金屬陽離子的比例(摩爾:摩爾)落入某些范圍內(nèi)。例如，含有鈣鹽(如，乳酸鈣)及鈉鹽(如，氯化鈉)的干粉，其中鈣離子對鈉離子(摩爾:摩爾)的比例為約1:1至約16:1，或約1:1至約8:1，或約1:1至約4:1，或約1:1至約3.9:1，或約1:1至約3.5:1，或約2:1至約8:1，或約2:1至約4:1，或約2:1至約3.9:1，或約2:1至約3:5，或約4:1，相對于其它比例的鈣鹽及鈉鹽系可具有較佳活性。因此，可給藥至個體以提供二價金屬陽離子(如，鈣)及其它治劑的益處的共調(diào)配干粉可包括可吸干粒，所述可吸干粒包含二價金屬陽離子鹽(如，鈣鹽)、一價金屬陽離子鹽(如，鈉鹽)、一種或多種額外治劑，以及任選地，包含賦形劑。較佳為在這種可吸干粒的鈣離子對鈉離子的比例(摩爾:摩爾)系在一種或多種上述范圍內(nèi)(例如，所述比例可為約4:1)。此可以一些下列方法完成，例如，通過共噴物干燥額外治劑與二價鹽及一價鹽組份，以及任選地，所有或部分的賦形劑組份，若其存在本申請所述干粉及干粒(如，任合本申請所述具體配方s described herein)。例如,在一些實例中，所述干?？珊?%至約1%賦形劑。包含了二價金屬陽離子鹽(如，鈣鹽)、一價金屬陽離子鹽(如，鈉鹽)、一種或多種額外治劑，以及任選地，包含賦形劑，其中二價金屬陽離子對一價金屬陽離子的比例系在一種或多種上述范圍內(nèi)的可吸干?？珊腥魏蜗胍闹蝿﹦┝俊Ｒ话阆ＭS持可吸干粒內(nèi)的高負載二價金屬陽離子鹽(如，a鈣鹽)(如，至少約50%(w/w)鈣鹽)，惟，當(dāng)需要高負載的額外治劑時，可吸干?？珊休^少量二價金屬陽離子鹽(如，約10%至約50%)及足夠的劑量的一價陽離子鹽，以所想要的二價金屬陽離子對一價金屬陽離子的比例。在一些實例中，所述可吸干粒含有鈣鹽、鈉鹽和額外治劑，其中所述額外治劑以約 0.01%(w/w)至約 10%(w/w)，或約 0.01%(w/w)至約 20%(w/w)，或約 0.01% 至約 90%,或約20% (w/w)至約 90% (w/w),或約 20% (w/w)至約 80% (w/w),或約 20% (w/w)至約 60% (w/w),或約20%(w/w)至約 50% (w/w)，或約 50% (w/w)至約 90% (w/w)，或約 50% (w/w)至約 80% (w/w)，或約60% (w/w)至約90% (w/w),或約60% (w/w)至約80% (w/w)的濃度存在,且韓離子對鈉離子(摩爾:摩爾)的比例為約1:1至約16:1，或約1:1至約8:1，或約1:1至約4:1，或約1:1至約3.9:1，或約1:1至約3.5:1，或約2:1至約8:1，或約2:1至約4:1，或約2:1至約3.9:1，或約2:1至約3:5，或約4:1?？晌闪］^佳為小(如，1.0巴的VMGD為10微米或更少，較佳為5微米或更少)且可分散(即，如本申請所述，具有1/4巴及/或0.5/4巴比例為2.2或更少)。較佳為可吸干粒的MMAD是從約0.5微米至約10微米，更佳為是從約I微米至約5微米。較佳為所述可吸干粒亦為|丐密集的,及/或具有約0.4g/cc至約1.2g/cc的振實密度，較佳為約0.55g/cc至約1.0g/cco這些實例中的治劑較佳為一種或多種獨立選自下列所組成群組的藥劑=LABA(如，福莫特羅、沙美特羅)、短效β促效劑(如，阿布帖醇)、類固醇(如，福替卡松)、LAMA(如，噻托溴胺)、抗生素(如，洛氟沙星)，及其組合。當(dāng)干粉意欲用于CF治療時，較佳的額外治劑為短效β促效劑(如，阿布帖醇)、抗生素(如，洛氟沙星)、重組人類去氧核糖核酸酶I (如，α鏈道酶，亦為已知的DNA水解酶)、鈉離子信道阻斷劑(如，阿米洛利)，及其組合。在更具體實例中，所述可吸干粒含有鈣鹽(如，乳酸鈣)、鈉鹽(如，氯化鈉)及額外治劑，其中所述額外治劑為抗生素(如，洛氟沙星)系以約20%(w/w)至約90%(w/w)，或約 20% (w/w)至約 80% (w/w),或約 20% (w/w)至約 60% (w/w),或約 20% (w/w)至約 50% (w/w)，或約 50% (w/w)至約 90% (w/w)，或約 50% (w/w)至約 80% (w/w)，或約 60% (w/w)至約 90% (w/w)，或約60% (w/w)至約80% (w/w)的濃度存在，且鈣離子對鈉離子的比例(摩爾:摩爾)為約1:1至約16:1，或約1:1至約8:1，或約1:1至約4:1，或約1:1至約3.9:1，或約1:1至約3.5:1，或約2:1至約4:1，或約2:1至約3.9:1，或約2:1至約3:5，或約4:1。當(dāng)希望保持任何本申請所述具體干粉及干粒配方的二價鹽、一價鹽及賦形劑的相對比例時，可添加額外治劑至干粉組份的溶液以及所得溶液噴霧干燥，以制造含有所述額外治劑的干粒。由于添加了額外治劑，在這種干粒中的二價鹽、一價鹽及賦形劑的劑量，其各者將小于本申請所述干粉或干粒量。在一實例中，所述配方可含有高達約20%(w/w)的額外治劑，且二價鹽、一價鹽 和賦形劑各者的劑量按比例減少，但二價鹽:一價鹽:賦形劑的量(重量％)比例與本申請所述干粉或干粒相同。在其它實例中，所述配方可含有高達約6%(w/w)的額外治劑。在進一步的實例中，所述配方可含有高達約l%(w/w)額外治劑。在例示實例中，所述干粒是基于配方VIII且含有高達約6%(w/w)的一種或多種額外治劑，約70%至約75%(w/w)的乳酸鈣，約3%至約5%(w/w)的氯化鈉及約17%至約20%(w/w)的亮氨酸。在其它例示實例中，所述干粒是基于配方VII且含有高達約6%(w/w)的一種或多種額外治劑，約45.0%至約58.6%(w/w)的乳酸鈣，約1.9%至約3.9%(w/w)的氯化鈉及約27.5%至約37.5%(w/w)的亮氨酸。在進一步的實例中，所述干粒是基于配方VIII且含有高達約20%(w/w)的一種或多種額外治劑，約60%至約75%(w/w)的乳酸鈣，約2%至約5%(w/w)的氯化鈉及約15%至約20%(w/w)的亮氨酸。在其它例示實例中，所述干粒是基于配方VII且含有高達約20%(w/w)的一種或多種額外治劑，約54.6%至約58.6%(w/w)乳酸 丐，約1.9%至約3.9%(w/w)的氯化鈉及約34.5%至約37.5%(w/w)的亮氨酸。當(dāng)額外治劑有效力時，可使用如0.01%至約l%(w/w)的小劑量，以及干粒的組合物實質(zhì)上與配方VIII或VII相同。額外治劑可為任何本申請所述額外治劑。較佳的額外治劑為LABA(如，福莫特羅，沙美特羅)、短效β促效劑(如，阿布帖醇)、類固醇(如，福替卡松)、LAMA(如，噻托溴胺)、抗生素(如，洛氟沙星，泰百霉素)，及其組合。當(dāng)干粉意欲用于CF治療時，較佳的額外治劑為短效β促效劑(如，阿布帖醇)、抗生素(如，洛氟沙星)、重組人類去氧核糖核酸酶I (如，α鏈道酶，亦為已知的DNA水解酶)、鈉離子信道阻斷劑(如，阿米洛利)，及其組合。在含有額外治劑的干粉中，所有或部分本申請所述干粉或干粒的賦形劑組份可被一種或多種額外治劑置換。此方法特別有利于需要較高有效劑量的額外治劑(如，非高度有效力的治劑)，以及制造傳遞鈣陽離子的有益效果至呼吸道及所述額外治劑的有益效果的干粒。在例示實例中，所述干粒是基于配方VIII且含有約0.01%至約20%(w/w)的一種或多種額外治劑，約75%(w/w)的乳酸I丐,約5%(w/w)的氯化鈉及約20%(w/w)或更少的亮氨酸。在其它例示實例中，所述干粒是基于配方VII且含有約0.01%至約37.5%(w/w)的一種或多種額外治劑，約58.6%(w/w)的乳酸I丐,約3.9%(w/w)的氯化鈉及約37.5%(w/w)或更少的亮氨酸。額外治劑可為任何本申請所述額外治劑。較佳的額外治劑為LABA(如，福莫特羅、沙美特羅)、短效β促效劑(如，阿布帖醇)、類固醇(如，福替卡松)、LAMA(如，噻托溴胺)、抗生素(如，洛氟沙星、泰百霉素)，及其組合。這種類型的干粉的具體實例在本申請系揭露為配方x-xx。在一態(tài)樣中，二價陽離子鹽(如，鈣，鎂)可與非鈣活性劑共調(diào)配，以制造小、高度可分散粉末或大、多孔的顆粒。任選地，這些顆?？砂粌r陽離子(如，鈉，鉀)鹽，以及亦任選包含賦形劑(如，白氨酸、麥芽糖糊精、甘露醇、乳糖)。所述組份可混合在一起(如，混合為一溶液、靜態(tài)混合為兩種溶液)，以在噴物干燥后制造單一顆粒。本發(fā)明的一些可吸干粉包括含二價金屬陽離子及其鹽的可吸干粒，所述二價金屬陽離子及其鹽本身不具有醫(yī)藥上的效果，或以不制造治療效力的劑量存在(如，副-治劑量，如低百分比的二價金屬陽離子鹽(如，小于約20%，15%，10%，5%或3% (w/w))。例如，可吸干?？珊墟V離子或鎂鹽，如乳酸鎂、硫酸鎂、檸檬酸鎂、碳酸鎂、氯化鎂、磷酸鎂，或其任合組合。較佳為乳酸鎂及磷酸鎂。這種類型的可吸干?？蔀榇笄铱煞稚ⅲ绫旧暾埶?，較佳為小且可分散，并質(zhì)量密集的(如，具有高振實密度或包膜密度)。這種顆粒可作為載劑顆粒，以傳遞其它治劑，例如，通過與治劑混合或?qū)⒅蝿┎⑷腩w粒中(如，共噴霧干燥)。使用這些類型的顆粒所能傳遞的較佳的治劑，特別是當(dāng)與其它顆粒組份共噴霧干燥時，為LABA (如，福莫特羅，沙美特羅)、短效β促效劑(如，阿布帖醇)、類固醇(如，福替卡松)、LAMA(如，噻托溴胺)、抗生素(如，洛氟沙星，泰百霉素)，及其組合。當(dāng)干粉意欲用于CF治療時，較佳的額外治劑為短效β促效劑(如，阿布帖醇)、抗生素(如，洛氟沙星)、重組人類去氧核糖核酸酶1(如，α鏈道酶，亦為已知的DNA水解酶)、鈉離子信道阻斷劑(如，阿米洛利)，及其組合。此外，所述可吸干粒亦可含有賦形劑，如一價鹽、糖、多糖、糖醇、氨基酸，及其任意組合。二價金屬陽離子及其鹽、治劑及任何賦形劑的相關(guān)比例是選擇來提供干粉內(nèi)足夠的的治劑劑量，以允許治劑的有效劑量便于給藥至個體，例如通過吸入含有一或二膠囊或起泡劑(如，50毫克 膠囊、40毫克膠囊)的干粉。據(jù)此，所述治劑的劑量可為多樣的，約
0.01%(w/w)作為有效力的治劑(或低分子量的治劑)，如，噻托溴胺，至約90%(w/w)作為低效力治劑(或高分子量)，如，許多抗生素(如，洛氟沙星)。例如，LABA (如，福莫特羅、沙美特羅)、類固醇(如，福替卡松)、及LAMAs(如，噻托溴胺)一般為高效力治劑，且可吸干粒可含有從約 0.01% (w/w)至約 20% (w/w)，較佳為約 0.01% (w/w)至約 10% (w/w),或約 0.01%(w/w)至約5%(w/w)的這些治劑(即，單獨或任何組合)?？股匾话阈Я^少且需要較高劑量以用于治療效力。據(jù)此，可吸干粒可含有從約10%(w/w)至約99%(w/w)的抗生素。較佳為含有抗生素的可吸干粒含有從約10%(w/w)至約80%(w/w),約25%(w/w)至約80%(w/w),或約25%(w/w)至約75%(w/w)的抗生素。足夠劑量的一種或多種二價金屬陽離子鹽類及賦形劑(如，一價鹽、糖、多糖、糖醇、氨基酸，及其任意組合)存在于可吸干粒(基于％( / ))以提供所想要的顆粒性質(zhì)(如，顆粒大小、分散度、振實密度)。一般而言，可吸干粒的二價金屬陽離子鹽的劑量足夠提供二價金屬陽離子至少約5%(w/w)的劑量,例如,可吸干?？珊袕募s20%至約90%(w/w)的二價金屬陽離子鹽。所述干?？珊屑s5%至約95%，約5%至約90%，約5%至約85%，約5%至約80%，約5%至約75%，約5%至約70%，約5%至約65%，約5%至約60%，約5%至約55%，約5%至約50%，約5%至約45%，約5%至約40%，約5%至約35%，約5%至約30%，約5%至約25%，約5%至約20%，約5%至約15%，約5%至約10%，或約5%至約8%的二價金屬陽離子。在較佳的態(tài)樣中，所述干粒含有約5%至約20%的二價陽離子，在更較佳的態(tài)樣中，所述干粒含有約5%至約15%的二價陽離子。賦形劑一般存在于可吸干粒的劑量為0%至約50%，較佳為約10%至約50%。據(jù)此，在一些實例中，本發(fā)明為可吸干粉，其包括可吸干粒，所述可吸干粒含有、鎂鹽及治劑，且任選地含有賦形劑(如，一價金屬鹽、糖、多糖、糖醇、氨基酸，及其任意組合)。所述可吸干粒較佳為小(如，I巴的VMGD為10納米或更少，較佳為5納米或更少)且可分散(如本申請所述，具有1/4巴及/或0.5/4巴比例為2.2或更少)。較佳為可吸干粒的MMAD是從約0.5微米至約10微米，更佳為是從約I微米至約5微米。較佳為所述可吸干粒亦為密集的，及/或具有約0.4g /cc至約1.2g/cc的振實密度,較佳為約0.55g/cc至約
1.0g/cc。所述鎂鹽可為乳酸鎂、硫酸鎂、檸檬酸鎂、碳酸鎂、氯化鎂、硫酸鎂或上述任意組合。在較佳的實例中，所述鎂鹽為乳酸鎂或硫酸鎂。這些實例中的治劑較佳為一種或多種獨立選自下列所組成群組的藥劑:LABA(如，福莫特羅、沙美特羅)、短效β促效劑(如，阿布帖醇)、類固醇(如，福替卡松)、LAMA(如，噻托溴胺)、抗生素(如，洛氟沙星)，及其組合。當(dāng)干粉意欲用于CF治療時，較佳的額外治劑為短效β促效劑(如，阿布帖醇)、抗生素(如，洛氟沙星)、重組人類去氧核糖核酸酶I (如，α鏈道酶，亦為已知的DNA水解酶)、鈉離子信道阻斷劑(如，阿米洛利)，及其組合。在具體實例中，所述可吸干粉含有可吸干粒，所述可吸干粒含有至少約5%(w/w)的鎂離子，及I)約5%至約45%的賦形劑，約20%至約90%的鎂鹽，及約0.01%至約20%的治劑；2)約0.01%至約30%的賦形劑，約20%至約80%的鎂鹽，及約20%至約60%的治劑；或3)約0.01%至約20%的賦形劑，約20%至約60%的鎂鹽，及約60%至約99%的治劑。所述可吸干粒較佳為小(如，I巴的VMGD為10納米或更少，較佳為5納米或更少)且可分散(如本申請所述，具有1/4巴及/或0.5/4巴比例為2.2或更少)。較佳為可吸干粒的MMAD是從約0.5微米至約10微米，更佳為是從約I微米至約5微米。較佳為所述可吸干粒亦為密集的，及/或具有約0.4g/cc至約1.2g/cc的振實密度,較佳為約0.55g/cc至約1.0g/cc。所述鎂鹽可為乳酸鎂、硫酸鎂、檸檬酸鎂、碳酸鎂、氯化鎂、硫酸鎂或上述任意組合。在較佳的實例中，所述鎂鹽為乳酸鎂或硫酸鎂。這些實例中的治劑較佳為一種或多種獨立選自下列所組成群組的藥劑=LABA(如，福莫特羅、沙美特羅)、短效β促效劑(如，阿布帖醇)、類固醇(如，福替卡松)、LAMA(如，噻托溴胺)、抗生素(如，洛氟沙星)，及其組合。當(dāng)干粉意欲用于CF治療時，較佳的額外治劑為短效β促效劑(如，阿布帖醇)、抗生素(如，洛氟沙星)、重組人類去氧核糖核酸酶I (如，α鏈道酶，亦為已知的DNA水解酶)、鈉離子信道阻斷劑(如，阿米洛利)，及其組合。或者，所述顆?？蔀榇蟮?，如，干粉具有5微米至30微米的幾何粒徑(VMGD)。任選地，所述顆粒為大的且振實密度可為0.01g/cc至0.4g/cc,或0.05g/cc至0.3g/cc。對于小或大VMGD的顆粒而言，干粉的MMAD可為0.5至10微米，更佳為I至5微米。在另一態(tài)樣中，本發(fā)明的干粒為大的、多孔的，且可分散。干粒的大小可以多種方式表示。所述顆?？删哂?至30微米，或5至20微米的VMGD，并具有小于0.5g/cc，較佳為小于0.4g/cc的振實密度。用于制備干粉及干粒的方法可使用適合的方法制備可吸干粒及干粉。在本領(lǐng)域中有許多常見的適合的方法用于制備可吸干粉及顆粒，且包含單一或雙重乳液溶劑蒸發(fā)法、噴霧干燥法、粉碎法(如，氣流式粉碎法)、混合法、溶劑萃取法、溶劑蒸發(fā)法、相分離法、簡單及復(fù)雜凝聚法(coacervation)、界面聚合法、關(guān)于使用超臨界二氧化碳(CO2)的適合的方法、聲結(jié)晶法(sonocrystalIization)、納米顆粒聚集形成法、其它適合的方法,及其任意組合。可使用本領(lǐng)域中已知的制造微球或微膠囊的方法制造可吸干粒。這些方法可在產(chǎn)生具有想要的氣體動力學(xué)性質(zhì)(如，氣體動力學(xué)粒徑及幾何粒徑)的可吸干粒的情況下運作。若有需要，使用用適合的方法，如過篩法，選擇具有想要的性質(zhì)(如，顆粒大小及密度)的可吸干粒。
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所述可吸干粒較佳為噴霧干燥的。適合的噴霧干燥劑述記載于下列者，例如，K.Masters 出版的“Spray Drying Handbook”, John ffiley&Sons, New York(1984) 一般而言，在噴霧干燥期間，使用從熱氣(如，加熱空氣或氮氣)的熱從通過霧化持續(xù)液體進料所產(chǎn)生的小滴蒸發(fā)溶劑。當(dāng)使用入空氣時，從使用前至少部分移除空氣中的殘留水份。當(dāng)使用氮氣時，氮氣可運行(run)為“干燥”，意指無額外的水蒸氣與氮氣結(jié)合。若希望，氮氣或空氣的殘留水份量可在噴霧干燥器運行至高于“干燥”氮氣的固定量前設(shè)定。若有需要，用于制備所述干粒的干燥噴霧器或其它儀器，可包含同軸(inline)幾合粒徑儀，其在制造所述干粒時決定可吸干粒的幾何粒徑，及/或同軸氣體動力學(xué)粒徑儀，其在制造所述干粒時決定可吸干粒的氣體動力學(xué)粒徑。為了噴霧干燥，含有于適合的溶劑(如，水溶劑、有機溶劑、水性-有機混合劑或乳齊IJ)中制造所述干粒組份的溶液、乳液或懸浮液通過霧化裝置分布于干燥管。例如，可使用噴嘴或旋轉(zhuǎn)霧化器將溶液或懸浮液分布于干燥管。所述噴嘴可為內(nèi)部混合設(shè)定或外部混合設(shè)定的雙流體噴嘴。例如，可使用具有4-或24-葉片轉(zhuǎn)動的旋轉(zhuǎn)霧化器?？裳b配旋轉(zhuǎn)霧化器或噴嘴的適合的噴霧干燥器的實例包含可動式少量噴霧干燥器或PSD-1模型，兩者皆為Niro, Inc.(Denmark)所制造。實際噴霧干燥狀況部分依噴霧干燥溶液或懸浮液的組合物及材料流速而異。本領(lǐng)域中的技術(shù)人員可基于欲噴霧干燥的溶液、乳液或懸浮液的組合物、想要的顆粒性質(zhì)及其它因素決定適合狀況。一般而言，噴霧干燥器的入口溫度為約90° C至約300° C，較佳為約220° C至約285° C。其它較佳范圍為130° C至約200° C。噴霧干燥器的出口溫度依進料溫度及被干燥的材料的性質(zhì)這樣的因素而異。一般而言，出口溫度為約50° C至約150° C，較佳為約90° C至約120° C，或約98° C至約108° C。其它較佳范圍為65° C至約110° C，更佳為約75° C至約100° C。若有需要，所制得的可吸干?？梢泽w積尺寸分為幾部份，例如，使用分子篩，或以氣體動力學(xué)的尺寸分為幾部份，例如，使用氣旋(cyclone)，及/或進一步使用本領(lǐng)域中的技術(shù)人員已知的技術(shù)根據(jù)密度分離。為了制備本發(fā)明的可吸干粒，一般而言，含有想要的干粉的組份(即，原料)的溶液、乳液或懸浮液在適合的狀況下制備并噴霧干燥。較佳為原料中經(jīng)溶解或懸浮的固體的濃度為至少約lg/L，至少約2克/升，至少約5克/升，至少約10克/升，至少約15克/升，至少約20克/升，至少約30克/升，至少約40克/升，至少約50克/升，至少約60克/升，至少約70克/升，至少約80克/升，至少約90克/升，或至少約100克/升?？赏ㄟ^溶解或懸浮適合的組份(如，鹽、賦形劑、其它活性成份)于適合的溶劑中制備單一溶液或懸浮液而提供所述原料?？墒褂萌魏线m合的方法，如大量混合干燥及/或液體組份、或靜態(tài)混合液體組份以形成混合物制備溶劑、乳液或懸浮液。例如，使用靜態(tài)混合器可組合親水組份(如，水溶液)及疏水組份(如，有機溶液)而形成組合物。所述組合物接著可霧化以制造小滴，其經(jīng)干燥形成可吸干粒。較佳為霧化步驟立即進行于所述組份組合于靜態(tài)混合器中。或者，霧化步驟可于大量混合的溶液上進行。在一實例中，含有檸檬酸鈣、氯化鈉及亮氨酸的可吸干粒通過噴霧干燥制備。第一相制備為包括檸檬酸鈣及亮氨酸的水溶液。第二相制備為于適合溶劑中包括氯化鈣。這一或兩種溶液可任選分開加熱以確保其組份的溶解度。第一相及第二相接著在靜態(tài)混合器中組合以形成組合物。所述組合物經(jīng)噴霧干燥而形成可吸干粒。可使用任合適合的溶劑，如有機溶劑、水溶劑或其混合物制備所述原料、或原料的組份。可作用的適合的有機溶劑包含如醇類，例如，乙醇、甲醇、丙醇、異丙醇、丁醇、及其它醇，但不限于此。其它有機溶劑包含全氟化碳、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、及其它有機溶劑，但不限于此。可作用的共溶劑包含水溶劑及有機溶劑，如上述有機溶劑，但不限于此。水溶劑包含水及緩沖溶液。

所述原料的原料或組份可具有想要的pH、粘度或其它性質(zhì)。若有需要，可添加pH緩沖液至溶劑或共溶劑，或至形成的混合物。一般而言，混合物的pH為約3至約8?？晌闪＜案煞劭山又譃閹撞糠莼蚍蛛x，例如，以氣旋手段過濾或離心，以提供具有欲選粒徑分布的顆粒樣本。例如，大于約30%，大于約40%，大于約50%，大于約60%，大于約70%，大于約80%，或大于約90%的樣本中的可吸干?？删哂羞x擇范圍內(nèi)的粒徑。部分百分比可吸干粒所位于其中的選擇范圍可為，例如，本申請所述任何尺寸范圍，如約0.1至約3微米的?？晌闪５牧?，例如，其VMGD，可使用下列儀器測量:電敏感區(qū)儀器，如Multisizer He (Coulter Electronic, Luton, Beds, England),或激光衍射儀，如 a HELOS系統(tǒng)(Sympatec, Princeton, NJ)或粒度分析系統(tǒng)(Malvern, Worcestershire, UK)。用于測量顆粒幾何粒徑的其它儀器為本領(lǐng)域中廣知的儀器。樣本中的可吸干粒的粒徑范圍依因素，如顆粒組合物及合成方法而異。可選擇樣本中的可吸干粒的粒徑分布以允許其在呼吸系統(tǒng)中的目標(biāo)位置標(biāo)準(zhǔn)化沉積。
例示地，可使用飛行時間(TOF)測量決定氣體動力學(xué)粒徑。例如，儀器如氣溶膠粒徑(APS)光譜儀(TSI Inc.,Shoreview1MN)可用來決定氣體動力學(xué)粒徑。APS測量單獨可吸干粒于兩固定激光光間傳遞所花的時間。亦可直接使用傳統(tǒng)重力沉降方法實驗性地決定氣體動力學(xué)粒徑，其中系測量可吸干粒樣本沉降至某個距離所需時間。測量總氣體動力學(xué)中位數(shù)粒徑的非直接方法包含安德森多級撞擊取樣器及多階段液體采集器(MSLI)的方法。測量顆粒的氣體動力學(xué)粒徑的方法及儀器為本領(lǐng)域廣知的。振實密度特征化顆粒的膜套質(zhì)量密度的被接受的大約測量。統(tǒng)計上均向形狀的顆粒的膜套質(zhì)量密度被定義為顆粒質(zhì)量除以可包含所述顆力的最小外殼膜套體積?？韶暙I低振實密度的特征包含不規(guī)則表面構(gòu)造、高顆粒粘合及多孔結(jié)構(gòu)。可使用本領(lǐng)域中的技術(shù)人員已知的儀器測量振實密度，如Dual Platform Microprocessor Controlled振實密度 Tester (Vankel, NC)、a GeoPyc 儀器(Micrometrics 儀器 Corp., Norcross, GA)、或SOTAX 振實密度 Tester model TD2 (S0TAX Corp.，Horsham, PA)?？墒褂?USP Bulk Densityand Tapped Density,United States Pharmacopia convention,Rockville,MD, 10thSupplement, 4950-4951，1999的方法決定振實密度。細微顆粒部分可用來作為特性化分散粉末的氣溶膠性能的一種方法。細微顆粒部分描述空氣傳播的可吸干粒的粒徑分布。使用多級撞擊取樣器的重量分析(Gravimetricanalysis)為測量空氣傳播的可吸干粒的粒徑分布、或細微顆粒部分的一種方法。安德森多接取樣器(ACI)是八階段取樣器，其可基于氣體動力學(xué)粒徑將氣溶膠分離為9個區(qū)別級分。各階段的尺寸切斷是依據(jù)ACI操作的流速。ACI由構(gòu)成一系列噴嘴(即，噴射氣流平板)的多階段及阻塞表面(impaction surface)(即，阻塞平盤)所組成。在各階段，氣溶膠流通過噴嘴并采集于所述表面。具有足夠慣性的氣溶膠流中的可吸干粒將撞擊平板。不具有足夠慣性以撞擊平板的較小可吸干粒將維持于氣溶膠流中并攜帶至下一個階段。ACI的各連續(xù)階段在噴嘴中具有較高 氣溶膠速率，從而使較小可吸干?？稍诟鬟B續(xù)階段被收集。若有需要，兩階段崩潰ACI亦可用于測量細微顆粒部分。兩階段崩潰ACI僅由八階段ACI的頂端兩階段階段O及2，及最終收集濾膜構(gòu)成，以允許收集兩種分開的粉末部分。特別地，兩階段崩潰ACI是經(jīng)校對的，從而使收集于階段二的粉末部分組成具有氣體動力學(xué)粒徑小于5.6微米及大于3.4微米的可吸干粒。通過階段二及沉積于最終收集濾膜上的粉末部分因而組成具有氣體動力學(xué)粒徑小于3.4微米的可吸干粒。在這樣的校準(zhǔn)的氣流大約為60升/分鐘。FPF 5.6)被證實與可到達患者肺部的粉末部分相關(guān)聯(lián)，同時FPF (〈3.4)被證實與可到達患者肺部深處的粉末部分相關(guān)聯(lián)。這些關(guān)聯(lián)性提供定量指示器可用于標(biāo)準(zhǔn)化顆粒。ACI可用于估計發(fā)散的劑量，于本申請被稱為重量回收劑量及分析回收劑量?！爸亓炕厥談┝俊北欢x為ACI的所有階段濾膜所稱重的粉末對最小劑量的比例?！胺治龌厥談┝俊北欢x為清洗從ACI各階段、各階段濾膜、及導(dǎo)入口而回收的粉末對最小劑量的比例。FPF_TD(〈5.0)為ACI上沉降5.0微米下的粉末的插入劑量對最小劑量的比例。FPF_RD 5.0)為ACI上沉降5.0微米下的粉末的插入劑量對重量回收劑量或分析回收劑量的比例。另一種估計發(fā)散的劑量的方法為決定多少粉末于驅(qū)動干粉吸入器(DPI)后離開其容器，如，捕捉器或起泡劑。這考慮離開膠囊的百分比，但不考慮任何沉積于DPI b的粉末。所述發(fā)散粉末質(zhì)量為驅(qū)動吸入器前的膠囊與動吸入器后的膠囊重量差。此測量可被稱為膠囊經(jīng)發(fā)散的粉末質(zhì)量(CEPM)或有時被稱為“發(fā)射重(shot-weight) ”。多階段液體采集器(MSLI)是一種可用來測量細微顆粒部分的其它裝置。所述多階段液體采集器以與ACI相同原則操作，雖然ACI為八階段，而MSLI具有五階段。此外，各MSLI階段構(gòu)成經(jīng)乙醇潮濕的玻璃介質(zhì)以取代固體平板。所述潮濕階段用于防止顆粒跳出及再飛散，其可能發(fā)生于使用ACI時?？稍诳晌煞蹚母煞畚肫?DPI)幾何發(fā)散后使用激光衍射儀(如粒度分析系統(tǒng))測量粒徑分布。在最接近的長席配備吸入接合管，制造一氣密層至DPI，導(dǎo)致排出的氣溶膠作為內(nèi)部流動垂直通過激光光。在此方法中，已知的流速可通過真空壓力吸引DPI以排空DPI。通過光偵測器測量所得氣溶膠樣本的幾何粒徑分布，所述樣本典型地取自吸入期間的1000Hz，測量為DV50、GSD、FPF〈5.0微米并平均于吸入期間。本發(fā)明亦關(guān)于制造包括可吸干粒的可吸干粉的方法，所述可吸干粒含有檸檬酸鈣或硫酸I丐。所述方法包括a)提供包括氯化I丐的水溶液的第一液體原料,及包括硫酸鈉或檸檬酸鈉的水溶液的第二液體原料；b)混合第一液體原料及第二液體原料以制造混合物，其中陰離交換反應(yīng)發(fā)生于包括硫酸鈣及氯化鈉、或檸檬酸鈣及氯化鈉的飽和或過飽和溶液中；以及c)噴霧干燥制造于b)中的飽和或過飽和溶液以制造可吸干粒。第一液體原料及第二液體原料可一批混合或較佳為靜態(tài)混合。在一些實例中，所得混合物經(jīng)噴霧干燥，并霧化混合于60分鐘內(nèi)、30分鐘內(nèi)、15分鐘內(nèi)、10分鐘內(nèi)、5分鐘內(nèi)、4分鐘內(nèi)、3分鐘內(nèi)、2分鐘內(nèi)、I分鐘內(nèi)、45秒內(nèi)、30秒內(nèi)、15秒內(nèi)、5秒內(nèi)，較佳為靜態(tài)混合。本發(fā)明亦使用任何本申請所述方法制造關(guān)于可吸干粉或可吸干粒。本發(fā)明的可吸干粒亦可以鹽的化學(xué)穩(wěn)定性或可吸干粒包括的賦形劑特性化。組成的鹽的化學(xué)穩(wěn)定性可影響可吸顆粒的重要特性，其包含半衰期、適合的儲存條件、可接受的給藥環(huán)境、生物兼容性、及鹽 的有效性?？墒褂帽绢I(lǐng)域的廣知技術(shù)評估化學(xué)穩(wěn)定性?？稍u估化學(xué)穩(wěn)定性的技術(shù)的一實例反相高效液相層析儀(RP-HPLC)。本發(fā)明的可吸干粒包含經(jīng)長時間穩(wěn)定的鹽。若有需要，本申請所述可吸干粒及干粉可進一步加工以增加穩(wěn)定性。醫(yī)藥上的干粉的重要特性為所述干粉是否在不同溫度及濕度條件穩(wěn)定。不穩(wěn)定的粉末將從環(huán)境中吸收殘留水分并結(jié)塊，從而改變粉末的粒徑分布。賦形劑，如麥芽糖糊精，可用于創(chuàng)造更穩(wěn)定的顆粒及粉末。麥芽糖糊精扮演非晶相穩(wěn)定劑并抑制所述組份從無定形態(tài)轉(zhuǎn)換為結(jié)晶態(tài)。或者，幫助顆粒在受控方法中通過結(jié)晶過程(如，在濕度上升的袋式集塵器上(baghouse))的后加工步驟可用于所得粉末，所得粉末在結(jié)晶過程期間若結(jié)塊具有進一步加工而恢復(fù)分散度的潛力，如通過使顆粒通過氣旋以打散結(jié)塊。另一種可能方法為標(biāo)準(zhǔn)化導(dǎo)致顆粒制造為更為結(jié)晶因而更穩(wěn)定的周遭加工條件。另一種方法是使用不同賦形劑、或不同程度的目前的賦形劑以嘗試制造所述鹽的更穩(wěn)定型態(tài)。本申請所述可吸干粒及干粉適于吸入治療。所述可吸干?？梢赃m當(dāng)材料、表面粗糙度、粒徑及振實密度制造，用于局部傳遞至經(jīng)選擇的呼吸系統(tǒng)，如肺部深處或上氣道或中央氣道。
為了說明不同吸入流速、體積、及從不同阻力的吸入器的粉末分散度，可計算進行吸入處理所需的能量。吸入能量可計算從公式E=R2Q2V,其中E為焦耳吸入能量，R為kPa1/2/LPM的吸入器阻力，Q為每升/分鐘的穩(wěn)定流速及V為吸入空氣(體積以升計)。當(dāng)施加于干粉吸入器的總吸入能量小于約2焦耳或小于約I焦耳，或小于約0.8焦耳，或小于約0.5焦耳，或小于約0.3焦耳時，本申請所述可吸干粉及干粒以從干粉吸入器的高發(fā)散的劑量(如，至少75%，至少80%，至少85%，至少90%，至少95%的CEPM)特性化。例如，當(dāng)施加于干粉吸入器的總吸入能量小于約I焦耳(如，小于約0.8焦耳，小于約0.5焦耳，小于約0.3焦耳)時，可達到單位劑量容器中所含的配方I或配方II的至少75%，至少80%，至少85%，至少90%，至少95%的CEPM，其于干粉吸入器中含有約50毫克或約40毫克適合的配方。當(dāng)施加于干粉吸入器的總吸入能量小于約0.28焦耳時，可達到單位劑量容器中所含的可吸干粉的至少70，至少80%，至少85%，至少90%，至少95%的CEPM，其于干粉吸入器中含有約50毫克或約40毫克適合的配方。所述干粉可填滿單位劑量容器，或單位劑量容器可為至少40%滿，至少50%滿，至少60%滿，至少70%滿，至少80%滿，或至少90%滿。所述單位劑量容器可為膠囊(如，容量分別為1.37暈升、950暈升、70暈升、680暈升、480暈升、360暈升、270暈升、及200暈升的尺寸000、00、0E、0、1、2、3、及4)。或者。所述單位劑量容器可為起泡劑。起泡劑可包裝為單一起泡劑，或一組起泡劑的部分，例如，7起泡劑、14起泡劑、28起泡劑、或30起泡劑。健康成人群體被預(yù)測可達到的吸入能范圍是舒服吸入的2.9焦耳至最大吸入的 22 焦耳，使用由 Clarke et al.(Journal of Aerosol Med, 6 (2)，ρ.99-110，1993)所測量的吸入流速峰(PIFR)值，流速Q(mào)從0.02及0.055kPal/2/LPM的吸入器阻力，吸入體積為2升，基于干粉吸入器的FDA指南文件及Tiddens et al.(Journal of AerosolMed, 19(4), p.456-465，2006)的工作，Tiddens通過許多DPI發(fā)現(xiàn)成人的吸入體積平均為
2.2 升。輕度、中度及 重度成人COPD患者被預(yù)期分別可達到最大吸入能為5.1至21焦耳、5.2至19焦耳、及2.3至18焦耳。這是再次基于使用經(jīng)測量的PIFR值，用于吸入能公式中的流速Q(mào)。各組可達到的PIFR為吸入器阻力在開始吸氣時的功能。使用Broeders etal.(Eur Respir J, 18，p.780-783，2001)的工作預(yù)測 0.021 及 0.032kPal/2/LPM 的 2 干粉吸入器阻力各者的PIFR可達到的最大直及最小值。類似地,基于與COPD群組相同的推測及Broeders等人PIFR數(shù)據(jù),成人氣喘患者被預(yù)測可達到最大吸入能為7.4至21焦耳。例如，成人及小孩、COPD患者、5歲以上的氣喘患者、及CF患者，可提供足夠的吸入能以排空及分散本發(fā)明的干粉配方。例如，50毫克劑量的配方I或配方II被發(fā)現(xiàn)只需要0.28焦耳排空多于70%的單次吸入填充重量。上述所列的所有成年患者計算為可達到大于2焦耳，7次多于所需的吸入能。例如，25毫克劑量的配方II被發(fā)現(xiàn)只需要0.16焦耳排空多于80%的單次吸入填充重量，以I微米中的Dv50說明為更高吸入能的良好解塊。上述所列的所有成年患者計算為可達到大于2焦耳，多于廣大較所需更吸入能的順序。本發(fā)明的優(yōu)點為制造跨越廣范圍的流速良好分散且與流速獨立的粉末。本發(fā)明的干粒及粉末使廣病患群組的被動DPI的樣本使用可能化。方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的可吸干粉及可吸干粒用于給藥至呼吸道。本發(fā)明的干粉及干?？山o藥至有需要的個體，用于治療呼吸(例如，肺部)疾病，如氣喘、氣道高反應(yīng)性、季節(jié)性過敏、支氣管擴張癥、慢性支氣管炎、肺氣腫、慢性阻塞性肺病、囊腫性纖維化、肺質(zhì)性發(fā)炎情形及類似物，以及用于治療及/或預(yù)防這些慢性疾病的急性惡化，如由病毒感染(例如，感冒病毒、副流感病毒、呼吸道融合瘤病毒、鼻病毒、腺病毒、肺炎間質(zhì)病毒、腸病毒、伊科病毒、冠狀病毒、皰疹病毒、巨細胞病毒，及類似物)、細菌感染(例如，肺炎鏈球菌(其通常意指肺炎雙球菌)、金黃色葡萄球菌、伯克霍德菌、無乳鏈球菌、流感嗜血桿菌、副流感嗜血桿菌、克雷伯氏肺炎桿菌、大腸桿菌、綠膿桿菌、粘膜莫拉克氏菌、肺炎披衣菌、霉?jié){菌肺炎、嗜肺軍團桿菌、沙雷氏桿菌、結(jié)核桿菌、百日咳桿菌，及類似物)、真菌感染(例如，莢膜組織胞漿菌、新型隱球菌、耶氏肺孢子蟲、粗球霉菌，及類似物)或寄生蟲感染(例如，弓漿蟲、糞類圓線蟲，及類似物)，或環(huán)境過敏原及刺激物(例如，空氣過敏原，包含花粉及貓皮屑、空運顆粒，及類似物)所引起的惡化。本發(fā)明的干粉及干粒可給藥至有需要的個體，用于治療及/或預(yù)防及/或減少呼吸道感染疾病的接觸傳染原，如肺炎(包含社區(qū)性肺炎、院內(nèi)肺炎(院內(nèi)肺炎，HAP、健康照護相關(guān)肺炎、HCAP)、呼吸器相關(guān)肺炎(VAP))、呼吸器相關(guān)支氣管炎(VAT)、支氣管炎、哮吼(例如，插管后哮吼，及感染性哮吼)、肺結(jié)核、流行性感冒、一般感冒、及病毒感染(例如，感冒病毒、副流感病毒、呼吸道融合瘤病毒、鼻病毒、腺病毒、肺炎間質(zhì)病毒、腸病毒、伊科病毒、冠狀病毒、皰疹病毒、巨細胞病毒，及類似物)、細菌感染(例如，肺炎鏈球菌(其通常意指肺炎雙球菌)、金黃色葡萄球菌、無乳鏈球菌、流感嗜血桿菌、副流感嗜血桿菌、克雷伯氏肺炎桿菌、大腸桿菌、綠膿桿菌、粘膜莫拉克氏菌、肺炎披衣菌、霉?jié){菌肺炎、嗜肺軍團桿菌、沙雷氏桿菌、結(jié)核桿菌、百日咳桿菌，及類似物)、真菌感染(例如，莢膜組織胞漿菌、新型隱球菌、耶氏肺孢子蟲、粗球霉菌，及類似物)或寄生蟲感染(例如，弓漿蟲、糞類圓線蟲，及類似物)，或環(huán)境過敏原及刺激物(例如空氣過敏原、空運顆粒，及類似物)。相似地，可吸干?；蚋煞劭山o藥至有需要的個體以預(yù)防或治療慢性感染，如常見于那些慢性呼吸道疾病(例如，囊腫性纖維化及慢性慢性阻塞性肺病)的細菌定植及生物膜形成。不希望結(jié)合特定理論，相信本申請所述的可吸干?；蚋煞劭苫罨栯x子調(diào)控的離子信道，例如，TRP信道(例如，TRPV, TRPC, TRPM、TRPA信道)及調(diào)解抗微生物防御的最終刺激，例如，分泌抗微生物肽(如，α -、β -、Θ -防御素)，以預(yù)防及/或治療微生物感染?？山o藥可吸干粒及干粉以改變呼吸道(如，氣道內(nèi)襯液體)及下方組織(如，呼吸道表皮)的粘膜內(nèi)襯的生物物理性及/或生物性質(zhì)。這些性質(zhì)包含，例如，粘膜表面的膠化、粘膜內(nèi)襯的表面張力、粘膜內(nèi)襯的表面彈性及/或粘性、粘膜內(nèi)襯的整體彈性及/或黏性。不希望結(jié)合特定理論，相信本申請所述的可吸干?；蚋煞奂胺椒ㄋa(chǎn)生的益處(如，治療及預(yù)防的益處)，來自于給藥可吸干?；蚋煞酆螅粑?如，肺粘膜或氣道內(nèi)襯液體)中鈣陽離子(可吸干?；蚋煞壑锈}鹽提供的Ca2+)的劑量增加?？山o藥可吸干粉及干粒以增加粘液纖毛清除的速度。清除微生物及吸入的顆粒是氣道的重要功能，以預(yù)防呼吸感染及潛在毒害劑的暴露或系統(tǒng)吸收。這表現(xiàn)為表皮粘膜分泌的整體功能、及氣道表面存在的免疫反應(yīng)細胞。這顯著包含表皮細胞氣道表面的纖毛，其作用是同時擺動近側(cè)傳輸(往嘴部)重疊的液體粘膜層，離開氣道并吞下或咳出。

可給藥可吸干粉及干粒以協(xié)助這些功能。通過增加表面粘彈性，可吸干粉及干粒保留微生物及顆粒在氣道粘膜層表面，宿主不會得到系統(tǒng)暴露。干粉及干粒引導(dǎo)水/液體在氣道表皮細胞外傳輸，使周邊纖毛液體層粘性較低，并使纖毛擺動更有效于移動及清除重疊的粘膜層。包含鈣鹽的干粒及干粉作為醫(yī)藥活性劑，也造成纖毛擺動頻率及纖毛收縮力兩者的增加，因而增加重疊粘膜流的清除速度。用已建立的技術(shù)測量粘膜纖毛清除，其是在溶液中使用安全、吸入的輻射同位素制備(例如，Technitium(99mTc)),定量測量清除的功能及速度。使用外部閃爍造影術(shù)定量測量輻射同位素。一系列測量數(shù)分鐘至數(shù)小時可評估清除速度及藥物相較于基線/控制組值的效果。在一些方面，本發(fā)明是治療肺部疾病的方法，如氣喘、氣道高反應(yīng)性、季節(jié)性過敏、支氣管擴張癥、慢性支氣管炎、肺氣腫、慢性阻塞性肺病、囊腫性纖維化及類似物，其包括給藥有效量的可吸干?；蚋煞壑劣行枰膫€體的呼吸道，如本申請所述。在其它方面，本發(fā)明適用于治療及/或減少肺質(zhì)性發(fā)炎/纖維變性情形嚴(yán)重度的方法，如原發(fā)性肺纖維化、肺空隙發(fā)炎情況(例如，肉瘤病、過敏性間質(zhì)肺炎(例如，農(nóng)夫肺))、皮毛粉塵間質(zhì)疾病(例如，石綿病、硅肺病、鈹中毒癥)、嗜酸性白血球肉芽腫/組織細胞增生癥X、膠原血管疾病(如，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、硬皮病、紅斑性狼瘡)、韋格氏肉芽腫，及類似物，其包括給藥有效量的可吸干?；蚋煞壑劣行枰膫€體的呼吸道，如本申請所述。在其它方面，本發(fā)明是用于治療或預(yù)防慢性肺病急性惡化的方法，如氣喘、氣道高反應(yīng)性、季節(jié)性過敏、支氣管擴張癥、慢性支氣管炎、肺氣腫、慢性阻塞性肺病、囊腫性纖維化及類似物，其包括給藥有效量的可吸干粒或干粉至有需要的個體的呼吸道，如本申請所述。在其它方面，本發(fā)明是用于治療、預(yù)防感染性疾病及/或減少呼吸道感染性疾病的接觸傳染，其包括給藥有效量的可吸干?；蚋煞壑劣行枰膫€體的呼吸道，如本申請所述。

仍在其它方面，本發(fā)明是用于減少發(fā)炎的方法，其包括給藥有效量的可吸干粒或干粉至有需要的個體的呼吸道，如本申請所述。因此，可吸干粒及干粉可用于廣泛預(yù)防或治療急性及/或慢性發(fā)炎，及特別是以肺部疾病及情況為特征的許多發(fā)炎，其包含氣喘、氣道高反應(yīng)性、季節(jié)性過敏、支氣管擴張癥、慢性支氣管炎、肺氣腫、慢性阻塞性肺病(COPD)、囊腫性纖維化(CF)、肺質(zhì)性發(fā)炎疾病/情況，及類似物?？山o藥干粒及干粉預(yù)防或治療遺傳性發(fā)炎疾病，如氣喘、COPD及CF，及那些疾病的急性惡化所引起的增加發(fā)炎兩者，兩者扮演該等疾病致病性的主要角色。在本申請所述的方法的某些特別實例中，本申請所述的可吸干粉或干粒給藥至預(yù)先以支氣管擴張劑治療的患者，或給藥至同時以支氣管擴張劑治療的患者。當(dāng)患者以支氣管擴張劑預(yù)先治療時，較佳為在支氣管擴張劑開始明顯效果，或更佳為最大效果的時間后給藥可吸干粉或干粒。例如，在給藥可吸干粉或干粒前的約10分鐘至約30分鐘，較佳為約15分鐘，可給藥短效β2促效劑，如阿布帖醇。對CF患者來說，特佳為預(yù)先以短效β2促效齊U，如阿布帖醇治療。一些患者可預(yù)先服用支氣管擴張劑，如LABAs (如，福特莫洛)。COPD患者頻繁服用LABA以管理他們的疾病。預(yù)先服用LABA的患者因LABA的效果接受一些程度的支氣管放松劑，因此不需要或想要進一步的支氣管擴張(例如，使用短效β2促效劑)。對這類型患者來說，可在實質(zhì)上相同時間或同時給藥LABA與可吸干粉或干粒，例如，在單一配方中。使用任何適合的方法，如滴注技術(shù)，及/或吸入裝置，如干粉吸入器(DPI)或計量劑量吸入器(MDI)，給藥可吸干粒及干粉至有需要的個體的呼吸道。有許多DPI可利用，如美國專利第4，995，385號及第4，069, 819號揭示的吸入器、
Spinhaler* (Fisons, Loughborough, U.K.)、 Rotahalers*> DisUiaierΛ 及 Diskusfs(GlaxoSmithKline, Research Triangle Technology Park, North Carolina)、FlowCapss
(Hovione, Loures, Portugal)、Inhalators (Boehringer-1ngelheim, Germany)、Aerolizer
(Novartis, Switzerland)、及其它本領(lǐng)域中的技術(shù)人員已知的吸入器。一般而言，吸入裝置(例如，DPI)可傳送單一吸入最大量的干粉或干粒是與起泡齊U、膠囊(例如，尺寸000、00、0E、0、1、2、3及4，個別體積容量為1.37毫升、950微升、770微升、680微升、480微升、360微升、270微升及200微升)，或是在吸入器內(nèi)含有干粒或干粉的其它裝置的能力有關(guān)。因此，傳遞想要的劑量或有效量需要兩次或多次吸入。較佳地，給藥至有需要個體的每一劑量含有有效量的可吸干?；蚋煞?，且使用不超過4次吸入來給藥。例如，可在單一吸入或2、3或4次吸入給藥每一劑量的可吸干?；蚋煞邸］^佳為在單一、使用呼吸活化的DPI的呼吸活化步驟中給藥可吸干粒及干粉。當(dāng)使用此類裝置時，個體的吸入能量分散可吸干粒并將可吸干粒送至呼吸道。可經(jīng)吸入傳遞可吸干?；蚋煞壑梁粑纼?nèi)所想要的區(qū)域，如所想要的。已知具有氣體動力學(xué)粒徑約I微米至約3微米的顆?？杀粋鬟f至肺部深處。例如，可傳遞從約3微米至約5微米的較大氣體動力學(xué)粒徑至中心及上方氣道。在某些實例中，給藥干粉配方至小氣道。在這些實例中，干粉較佳含有具有適合傳遞至小氣道的VMDG及/或MMAD的可吸顆粒，如約0.5微米至約3微米，約0.75微米至約2微米，或約I微米至 約1.5微米的VMGD及/或MMAD。相信當(dāng)給藥含有二價金屬鹽作為活性成分的一些干粉時，可能有至少一些可吸干粉沉積在口腔并產(chǎn)生令人不悅的“鹽嘴”感受。可想象這感受可導(dǎo)致患者不配合治療指示或中斷治療。本發(fā)明的可吸干粉的優(yōu)點是小且為高可分散性，因此，減少在口腔中的沉積，并減少或預(yù)防令人不悅的鹽嘴感受發(fā)生。關(guān)于干粉吸入器，口腔沉積是由鈍化沖擊主導(dǎo)，并由吸入物燃燒數(shù)(aerosol’s Stokes number)定性(DeHaan et al.Journal of AerosolScience, 35 (3)，309-331，2003)。關(guān)于均等吸入器幾何、呼吸圖案及口腔幾何、燃燒數(shù)及如此的口腔沉積，主要是受到吸入粉末的氣體動力學(xué)大小影響。因此，對粉末口腔沉積有貢獻的因素包含個別顆粒的大小分布及粉末的可分散性。如果個別顆粒的MMAD太大，例如，大于5微米，則增加比例的粉末將沉積在口腔中。同樣地，如果粉末具有不良的可分散性，這表示顆粒會離開干粉吸入器，并進入口腔成為結(jié)塊。結(jié)塊的粉末會進行氣體動力學(xué)如同結(jié)塊大的個別顆粒，因此，即使個別顆粒是小的(例如，MMAD為5微米或更小)，吸入粉末的大小分布可具有MMAD大于5微米，導(dǎo)致口腔沉積增加。因此，理想為具有小顆粒的粉末(例如，MMAD為5微米或更小，例如，I至5微米之間)，及高可分散性(例如，l/4bar或0.5/4bar為2,及較佳為小于1.5)。更佳地,可吸干粉包括可吸干粒，該可吸干粒具有MMAD在I至4微米之間或I至3微米之間，且具有l(wèi)/4bar小于1.4,或小于1.3,及更佳為小于1.2。使用HELOS系統(tǒng)在Ibar測量顆粒的絕對幾何粒徑并非關(guān)鍵，限制條件為顆粒的包膜密度足夠，因而MMAD是上述范圍其中之一，其中MMAD是VMGD乘以包膜密度的平方根(MMAD=VMGD*sqrt (包膜密度))。如果想要使用固定體積劑量容器傳遞高單位劑量的鹽，則要較高包膜密度的顆粒。高包膜密度允許固定體積劑量的容器中含有更多量的粉末。較佳的包膜密度為大于0.lg/cc、大于0.25g/cc、大于0.4g/cc、大于0.5g/cc、及大于0.6g/cc。
本發(fā)明的可吸干粉及干?？捎糜诮M合物中，而適合用于經(jīng)呼吸系統(tǒng)的藥物傳遞。例如，這樣的組合物可包含混合本發(fā)明的可吸干粒及一種或多種其它干粒或干粉，如含有另一活性劑的干?；蚋煞?，或者實質(zhì)上由一種或多種醫(yī)藥上可接受的賦形劑組成。適合用于本發(fā)明的方法的可吸干粉及干?？赏ㄟ^上氣道(S卩，口咽及喉部)、下氣道，其包含氣管而后分岔進入支氣管及細支氣管，及通過端部細支氣管，其依序分為呼吸細支氣管，接著導(dǎo)入最終呼吸區(qū)域、肺泡或肺部深處。在本發(fā)明的一實例中，大部分的可吸干粉或干粒沉積在肺部深處。在本發(fā)明的另一實例中，主要傳遞至中心氣道。在另一實例中，是傳遞至上氣道。在呼吸周期的不同部分(例如，在中期呼吸的層流)經(jīng)吸氣可傳遞本發(fā)明的可吸干粒或干粉。本發(fā)明的干粉及干粒的高可分散性的優(yōu)點是標(biāo)定沉積在呼吸道的能力。例如，噴霧溶液的呼吸控制傳遞是液體吸入物傳送最近的發(fā)展(Dalby et al.1n InhalationAerosols, edited by Hickey2007, p.437)。在此例中，只在呼吸周期的某些部分期間釋放噴霧溶液小滴。關(guān)于肺部深處的傳遞，是在吸入周期的開始釋放小滴，然而，關(guān)于中心氣道沉積，則是在吸入之后釋放。本發(fā)明的高可分散性粉末提供優(yōu)點，用于標(biāo)定在呼吸周期中藥物傳遞的時間點及在人類肺部中的位置。由于本發(fā)明的可吸干粉可迅速分散，如在典型吸入處理的部分內(nèi)，可控制粉末分散的時間點以在吸入的特定時間傳遞吸入物。有高可分散性粉末，吸入物的完整劑量可在吸入的開始部分分散。雖然患者的吸入流速跳至吸氣流速高峰，但高可分散性粉末在跳起的開始已經(jīng)分散，且可在吸入的第一部分完全分散劑量。由于在吸入開始所吸入的氣體將換氣至肺部深處，所以較佳為將大部分吸入物分散至吸入的第一部分以用于肺部深處沉積。相似地，關(guān)于中心沉積，經(jīng)快速分散接近中期至后期的吸入劑量可達到在高濃度將吸入物分散至空氣中，而使中心氣道換氣。這可通過許多機械與其它裝置完成，如通過時間、壓力或流速操作的開關(guān)，其只在開關(guān)條件吻合后轉(zhuǎn)移患者吸入的空氣至欲分散的粉末?？蛇x擇吸入物劑量、配方及傳遞系統(tǒng)用于特定治療應(yīng)用，如本申請所述，例如，Gonda, 1.“吸入物用于傳遞治療及診斷劑至呼吸道”in Critical Reviews in TherapeuticDrug Carrier Systems, 6:273-313 (1990);及 Moren, “吸入物劑量形式及配方” inAerosols in Medicine, Principles, Diagnosis and Therapy, Morenj et al, Eds., Esevier，Amsterdam(1985)。如本申請所述，相信可吸干粒及干粉的治療及預(yù)防效果是在給藥可吸干粒及干粉后，鈣量在呼吸道( 例如，肺)中增加的結(jié)果。因此，由于所提供的鈣量可依據(jù)所選擇的特定鹽類而定，所以劑量可基于所想要傳遞至肺部的鈣量。例如，一摩爾的氯化鈣(CaCl2)解離提供一摩爾的Ca2+，但一摩爾的檸檬酸鈣可提供三摩爾的Ca2+。
一般而言，有效量的醫(yī)藥配方傳遞的劑量約0.001毫克Ca+2/千克體重/劑量至約2毫克Ca+2/千克體重/劑量，約0.002毫克Ca+2/千克體重/劑量至約2毫克Ca+2/千克體重/劑量，約0.005毫克Ca+2/千克體重/劑量至約2毫克Ca+2/千克體重/劑量，約0.01毫克Ca+2/千克體重/劑量至約2毫克Ca+2/千克體重/劑量，約0.01毫克Ca+2/千克體重/劑量至約60毫克Ca+2/千克體重/劑量，約0.01毫克Ca+2/千克體重/劑量至約50毫克Ca+2/千克體重/劑量，約0.01毫克Ca+2/千克體重/劑量至約40毫克Ca+2/千克體重/劑量，約0.01毫克Ca+2/千克體重/劑量至約30毫克Ca+2/千克體重/劑量，約0.01毫克Ca+2/千克體重/劑量至約20毫克Ca+2/千克體重/劑量，約0.01毫克Ca+2/千克體重/劑量至約10毫克Ca+2/千克體重/劑量，約0.01毫克Ca+2/千克體重/劑量至約5毫克Ca+2/千克體重/劑量，約0.01毫克Ca+2/千克體重/劑量至約2毫克Ca+2/千克體重/劑量，約0.02毫克Ca+2/千克體重/劑量至約2毫克Ca+2/千克體重/劑量，約0.03毫克Ca+2/千克體重/劑量至約2毫克Ca+2/千克體重/劑量，約0.04毫克Ca+2/千克體重/劑量至約2毫克Ca+2/千克體重/劑量，約0.05毫克Ca+2/千克體重/劑量至約2毫克Ca+2/千克體重/劑量，約0.1毫克Ca+2/千克體重/劑量至約2毫克Ca+2/千克體重/劑量，約0.1毫克Ca+2/千克體重/劑量至約I毫克Ca+2/千克體重/劑量，約0.1毫克Ca+2/千克體重/劑量至約0.5毫克Ca+2/千克體重/劑量，約0.2毫克Ca+2/千克體重/劑量至約0.5毫克Ca+2/千克體重/劑量，約0.18毫克Ca+2/千克體重/劑量，約0.001毫克Ca+2/千克體重/劑量，約0.005毫克Ca+2/千克體重/劑量，約0.01毫克Ca+2/千克體重/劑量，約0.02毫克Ca+2/千克體重/劑量，或約0.5毫克Ca+2/千克體重/劑量。在一些實例中，傳遞至呼吸道(例如，肺、呼吸氣道)的鈣量為約0.001毫克Ca+2/千克體重/劑量至約2毫克Ca+2/千克體重/劑量，約0.002毫克Ca+2/千克體重/劑量至約2毫克Ca+2/千克體重/劑量，約0.005毫克Ca+2/千克體重/劑量至約2毫克Ca+2/千克體重/劑量，約0.01毫克Ca+2/千克體重/劑量至約2毫克Ca+2/千克體重/劑量，約0.01毫克Ca+2/千克體重/劑量至約60毫克Ca+2/千克體重/劑量，約0.01毫克Ca+2/千克體重/劑量至約50毫克Ca+2/千克體重/劑量，約0.01毫克Ca+2/千克體重/劑量至約40毫克Ca+2/千克體重/劑量，約0.01毫克Ca+2/千克體重/劑量至約30毫克Ca+2/千克體重/劑量，約0.01毫克Ca+2/千克體重/劑量至約20毫克Ca+2/千克體重/劑量，約0.01毫克Ca+2/千克體重/劑量至約1 0毫克Ca+2/千克體重/劑量，約0.01毫克Ca+2/千克體重/劑量至約5毫克Ca+2/千克體重/劑量，約0.01毫克Ca+2/千克體重/劑量至約2毫克Ca+2/千克體重/劑量，約0.02毫克Ca+2/千克體重/劑量至約2毫克Ca+2/千克體重/劑量，約0.03毫克Ca+2/千克體重/劑量至約2毫克Ca+2/千克體重/劑量，約0.04毫克Ca+2/千克體重/劑量至約2毫克Ca+2/千克體重/劑量，約0.05毫克Ca+2/千克體重/劑量至約2毫克Ca+2/千克體重/劑量，約0.1毫克Ca+2/千克體重/劑量至約2毫克Ca+2/千克體重/劑量，約0.1毫克Ca+2/千克體重/劑量至約I毫克Ca+2/千克體重/劑量，約0.1毫克Ca+2/千克體重/劑量至約0.5毫克Ca+2/千克體重/劑量，約0.2毫克Ca+2/千克體重/劑量至約0.5毫克Ca+2/千克體重/劑量，約0.18毫克Ca+2/千克體重/劑量，約0.001毫克Ca+2/千克體重/劑量，約0.005毫克Ca+2/千克體重/劑量，約0.01毫克Ca+2/千克體重/劑量，約0.02毫克Ca+2/千克體重/劑量，或約0.5毫克Ca+2/千克體重/劑量。在其它實例中，傳遞至上呼吸道(例如，鼻腔)的鈣量為約0.001毫克Ca+2/千克體重/劑量至約2毫克Ca+2/千克體重/劑量，約0.002毫克Ca+2/千克體重/劑量至約2毫克Ca+2/千克體重/劑量，約0.005毫克Ca+2/千克體重/劑量至約2毫克Ca+2/千克體重/劑量，約0.01毫克Ca+2/千克體重/劑量至約2毫克Ca+2/千克體重/劑量，約0.01毫克Ca+2/千克體重/劑量至約60毫克Ca+2/千克體重/劑量，約0.01毫克Ca+2/千克體重/劑量至約50毫克Ca+2/千克體重/劑量，約0.01毫克Ca+2/千克體重/劑量至約40毫克Ca+2/千克體重/劑量，約0.01毫克Ca+2/千克體重/劑量至約30毫克Ca+2/千克體重/劑量，約0.01毫克Ca+2/千克體重/劑量至約20毫克Ca+2/千克體重/劑量，約0.01毫克Ca+2/千克體重/劑量至約10毫克Ca+2/千克體重/劑量，約0.01毫克Ca+2/千克體重/劑量至約5毫克Ca+2/千克體重/劑量，約0.01毫克Ca+2/千克體重/劑量至約2毫克Ca+2/千克體重/劑量，約0.02毫克Ca+2/千克體重/劑量至約2毫克Ca+2/千克體重/劑量，約0.03毫克Ca+2/千克體重/劑量至約2毫克Ca+2/千克體重/劑量，約0.04毫克Ca+2/千克體重/劑量至約2毫克Ca+2/千克體重/劑量，約0.05毫克Ca+2/千克體重/劑量至約2毫克Ca+2/千克體重/劑量，約0.1毫克Ca+2/千克體重/劑量至約2毫克Ca+2/千克體重/劑量，約0.1毫克Ca+2/千克體重/劑量至約I毫克Ca+2/千克體重/劑量，約0.1毫克Ca+2/千克體重/劑量至約0.5毫克Ca+2/千克體重/劑量，約0.2毫克Ca+2/千克體重/劑量至約0.5毫克Ca+2/千克體重/劑量，約0.18毫克Ca+2/千克體重/劑量，約0.001毫克Ca+2/千克體重/劑量。此外，當(dāng)可吸干粒及干粉包含鈉鹽時，可給藥的可吸干粒及干粉足夠傳遞的劑量為約0.001毫克Na+/千克體重/劑量至約10毫克Na+/千克體重/劑量，或約0.01毫克Na+/千克體重/劑量至約10毫克Na+/千克體重/劑量，或約0.1毫克Na+/千克體重/劑量至約10毫克Na+/千克體重/劑量，或約1.0毫克Na+/千克體重/劑量至約10毫克Na+/千克體重/劑量，或約0.001毫克Na+/千克體重/劑量至約I毫克Na+/千克體重/劑量，或約0.01毫克Na+/千克體重/劑量至約I毫克Na+/千克體重/劑量，或約0.1毫克Na+/千克體重/劑量至約I毫克Na+/千克體重/劑量，約0.2至約0.8毫克Na+/千克體重/劑量，約0.3至約0.7毫克Na+/千克體重/劑量，或約0.4至約0.6毫克Na+/千克體重/劑量。在一些實例中，傳遞至呼吸道(例如，肺、呼吸氣道)的鈉量為約0.001毫克/千克體重/劑量至約10毫克/千克體重/劑量，或約0.01毫克/千克體重/劑量至約10毫克/千克體重/劑量，或約0.1毫克/千克體重/劑量至約10毫克/千克體重/劑量，或約I毫克/千克體重/劑量至約10毫克/千克體重/劑量，或約0.001毫克/千克體重/劑量至約I毫克/千克體重/劑量，或約0.01毫克/千克體重/劑量至約I毫克/千克體重/劑量，或約0.1毫克/千克體重/劑量至約I毫克/千克體重/劑量，或約0.2至約0.8毫克/千克體重/劑量，或約0.3至約0.7毫克/千克體重/劑量，或約0.4至約0.6毫克/千克體重/劑量。
在其它實例中，傳遞至上呼吸道(例如，鼻腔)的鈉量為約0.001毫克/千克體重/劑量至約10毫克/千克體重/劑量，或約0.01毫克/千克體重/劑量至約10毫克/千克體重/劑量，或約0.1毫克/千克體重/劑量至約10毫克/千克體重/劑量，或約I毫克/千克體重/劑量至約10毫克/千克體重/劑量，或約0.001毫克/千克體重/劑量至約I毫克/千克體重/劑量，或約0.01毫克/千克體重/劑量至約I毫克/千克體重/劑量，或約0.1毫克/千克體重/劑量至約I毫克/千克體重/劑量，或約0.2至約0.8毫克/千克體重/劑量，或約0.3至約0.7毫克/千克體重/劑量，或約0.4至約0.6毫克/千
克體重/劑量。基于癥狀(例如，感染)的嚴(yán)重性、個體的整體狀況及個體對于可吸干粒及干粉的耐受度及其它考慮，可決定提供所想要的治療效果的劑量間的適合間隔?；谶@些及其它考慮，臨床醫(yī)師可決定劑量間的適當(dāng)間隔。一般而言，任選的，一天給藥可吸干粒及干粉一次、兩次或三次。如有需要或有指示，本申請所述的可吸干粒及干粉可與一種或多種其它治療劑一起給藥?？梢匀魏芜m合路徑給藥其它治療劑，如口服、非口服(例如，靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、或皮下注射)、局部、經(jīng)吸入(例如，支氣管內(nèi)、鼻內(nèi)或口服吸入、鼻內(nèi)滴)、直腸、陰道等?？稍诮o藥其它治療劑前、實質(zhì)同時地或之后，給藥可吸干粒及干粉。較佳地，給藥可吸干粒及干粉及其它治療劑以提供其醫(yī)藥活性的實質(zhì)重復(fù)。本申請所述的可吸干粉及可吸干粒所提供的另一優(yōu)點為，由于顆粒潮濕生長，肺部內(nèi)的顆粒吸濕生長造成劑量效率增加。關(guān)于可吸干粉及可吸干粒的體內(nèi)沉積狀況，部分無定形的傾向及本發(fā)明的高鹽組合 物在升高的濕度吸水亦可為優(yōu)點。由于其在高濕度迅速吸水，這些粉末配方當(dāng)運送至肺部時，自呼吸道中的潮濕氣體吸收水分，而可進行吸濕生長。在運送至肺的期間，這可造成可吸干粉及可吸干粒的有效氣體動力學(xué)粒徑增加，將進一步促進其在氣道中的沉積。方法:幾何或體積粒徑。使用激光衍射技術(shù)決定體積中位數(shù)粒徑(x50或Dv50)，也可意指體積中位數(shù)幾何粒徑(VMGD)。HELOS衍射儀及RODOS干粉分散器組成設(shè)備(Sympatec, Inc., Princeton, NJ)。RODOS分散器施加剪力至顆粒樣品，通過進入的壓縮干燥氣體的調(diào)節(jié)器壓力(典型地設(shè)定在1.0巴)控制。可變化壓力設(shè)定而改變用于分散粉末的能量大小。例如，調(diào)節(jié)器壓力可以在0.2巴至4.0巴；及孔洞環(huán)壓力可以在5.00毫巴至115.0毫巴。粉末樣品從微鏟(microspatula)分散至RODOS漏斗。分散顆粒通過激光束，典型地使用Rl鏡片經(jīng)一連串偵測器收集所產(chǎn)生的衍射光圖案。接著使用Fraunhofer衍射模型，基于在較大角度的較小顆粒衍射光，將整體衍射圖案翻譯成為體積為基礎(chǔ)的顆粒大小分布。使用此方法也決定體積平均幾何粒徑的幾何標(biāo)準(zhǔn)差(GSD)。亦可使用方法測量體積中位數(shù)粒徑，粉末是從干粉吸入器裝置發(fā)散。所述裝置組成 Spraytec 激光衍射顆粒大小系統(tǒng)(Malvern, Worcestershire, UK), “Spraytec”。用手將粉末調(diào)配填入尺寸3HPMC膠囊(Capsugel V-Caps)，填入重量是使用精密重量測定儀(analytical balance) (Mettler Tolerdo XS205)重力測量。使用膠囊為基礎(chǔ)的被動干粉吸入器(RS_01Model7，High resistance Plastiape S.p.A.)，其具有0.0361^ "2!^]^1 的特定阻力。使用具有流動控制閥(TPK2000，Copley Scientific)的經(jīng)測時器控制的電磁閥設(shè)定流速及吸入體積。將膠囊置于干粉吸入器中，戳破膠囊并將吸入器密封至激光衍射顆粒大小儀的入口。使用TPK2000開始穩(wěn)定氣流通過系統(tǒng)，并以Spraytec在IkHz測量至少2秒至高達總吸入期的顆粒大小分布。經(jīng)計算的顆粒大小分布常數(shù)包含體積中位數(shù)粒徑(Dv50)及幾何標(biāo)準(zhǔn)差(GSD)及顆粒的細微顆粒部分(FPF)為少于5微米粒徑。在吸入期完成時，打開干粉吸入器，去除膠囊并重新稱重以計算吸入期期間從膠囊發(fā)散出的粉末質(zhì)量(膠囊發(fā)散粉末質(zhì)量或CEPM)。使用Spraytec的先前敘述是記載為其“密閉式工作臺配置”?；蛘?，Spraytec可使用其“開放式工作臺配置”。在開放式工作臺配置中，膠囊置于干粉吸入器中，戳破膠囊并將吸入器密封在圓筒內(nèi)。所述圓筒連接正氣壓來源，具有穩(wěn)定氣流通過系統(tǒng)，穩(wěn)定氣流再次以流量計測量，并以經(jīng)測時器控制的電磁閥控制氣流流動期間。干粉吸入器的出口暴露在室溫，且所得氣流在被真空萃取器捕捉前在其開放式工作臺配置中通過衍射顆粒大小儀(Spraytec)的激光。使用電磁閥開始通過系統(tǒng)的穩(wěn)定氣流，且當(dāng)在密閉式工作臺配置時，經(jīng)Spraytec在IkHz的單一吸入處理期的最小值2秒測量顆粒大小分布。當(dāng)報導(dǎo)經(jīng)Spraytec測量的實施例數(shù)據(jù)時，除非另有指明，否則所述數(shù)據(jù)是來從密閉式工作臺配置。發(fā)散的幾何或體積粒徑。發(fā)散從干粉吸入器后的粉末的體積中值粒徑(Dv50)可亦指體積幾何中值粒徑(VMGD),是通過Spraytec衍射儀(Malvern, Inc.，Worcestershire, UK)使用激光衍射技術(shù)所決定。將粉末填入尺寸為3的膠囊(V-Caps，Capsugel)且置于膠囊為基礎(chǔ)的干粉吸入器(RS01Model7Highresistance, Plastiape, Italy)、或DPI,其經(jīng)氣密封包連接至Spraytec的吸入器接管。在設(shè)定期間，被吸通過DPI的穩(wěn)定流速典型為60升/分鐘且典型達2秒，其通過經(jīng)測時器控制的電磁閥(TPK2000，Copley，Scientific，UK)控制。或者，吸取通過DPI的流速有時在15升/分鐘，20升/分鐘，或30升/分鐘操作。接著將出口吸入物垂直傳遞通過激光光線作為中間流。從軟件計算吸入物的所得幾合顆粒大小分布，所述軟件是基于在吸入期，典型地在1000Hz，從光偵測器上所取的樣本的經(jīng)計算分散圖案。接著計算吸入期間的平均Dv50、GSD、FPF〈5.0 微米。細微粒子部分。用MK-1IIACFM安德森多級撞擊取樣器(Andersen CascadeImpactor) (Copley Scientific Limited, Nottingham, UK)評估從吸入器裝置分散的粉末的氣體動力學(xué)性質(zhì)。在經(jīng)控制·的環(huán)境條件中，22±2°C及相對濕度(RH)在30±5%間，操作儀器。所述儀器是由八階段組成，且基于慣性撞擊分離吸入的顆粒。在每一階段，吸入流通過一組噴嘴，且撞擊在對應(yīng)的撞擊板上。具有夠小慣性的顆粒將繼續(xù)與吸入流至下一階段，而剩下的顆粒會撞擊在板上。在各個連續(xù)階段，吸入物以較高速通過噴嘴，且氣體動力學(xué)較小的顆粒被收集在板上。在吸入物通過最終階段后，被稱為“最終收集濾膜”的濾膜收集保留的最小顆粒。接著可進行重力及/或化學(xué)分析以決定顆粒大小分布。也使用短堆棧多級撞擊取樣器(亦指崩潰多級撞擊取樣器)可用較少勞動時間，以評估兩個氣體動力學(xué)顆粒大小切點。使用此崩潰多級撞擊取樣器，除了建立細微及粗糙顆粒部分所需要的階段外，皆可省略。所使用的撞擊技術(shù)可收集兩個或八個分開的粉末部分。將膠囊(HPMC, Size3; Shionogi Qualicaps, Madrid, Spain)大約填充一半粉末且置于手持的呼吸激活的干粉吸入器(DPI)裝置，高阻力RS-OlDPI (Plastiape，Osnago，Italy)。戳破膠囊且粉末被吸通過多級撞擊取樣器，操作流速為60.0升/分鐘達2.0秒。在此流速，八階段校正的分界粒徑為8.6,6.5,4.4,3.3,2.0、1.1,0.5及0.3微米，以及關(guān)于使用短堆棧多級撞擊取樣器的兩階段，分界粒徑是5.6微米及3.4微米。在裝置中放置濾膜以收集各部分，并通過重力測量或HPLC上的化學(xué)測量決定測撞擊在濾膜上的粉末量，如表所示。通過將從撞擊取樣器所想要的階段回收的粉末質(zhì)量除以膠囊中的總顆粒質(zhì)量計算少于或等于有效分界氣體動力學(xué)粒徑的粉末總計量(FPF_TD)的細微粒子部分。結(jié)果報導(dǎo)為細微粒子部分小于5.6微米(FPF〈5.6微米)，及細微粒子部分小于3.4微米(FPF〈3.4微米)。或者，通過將從撞擊取樣器所想要的階段回收的粉末質(zhì)量除以回收的總顆粒質(zhì)量可計算相對于回收的或發(fā)散的粉末劑量的細微顆粒部分。氣體動力學(xué)粒徑。使用安德森多級撞擊取樣器所得信息決定質(zhì)量中位數(shù)氣體動力學(xué)粒徑(MMAD)。計算每階段的階段分界粒徑的累積質(zhì)量，并經(jīng)回收粉末劑量標(biāo)準(zhǔn)化。接著在百分的五十范圍內(nèi)的階段分界粒徑用內(nèi)插法計算粉末的MMAD。細微顆粒劑量。使用ACI所得信息決定細微顆粒劑量。沉積在最終收集濾膜上的質(zhì)量及階段6、5、4、3、及2用于激活A(yù)CI的粉末單一劑量等于顆粒劑量小于4.4微米(FPD<4.4 微米)。膠囊發(fā)散的粉末質(zhì)量。使用從安德森多級撞擊取樣器測試所得信息決定粉末的發(fā)散性質(zhì)測量。在操作開始時記錄填充膠囊的重量，并在操作完成后記錄最終膠囊重量。重量差代表從膠囊發(fā)散的粉末量(CEPM或膠囊發(fā)散的粉末質(zhì)量)。發(fā)散劑量的計算是從膠囊發(fā)散的粉末量除以膠囊中最初的總顆粒質(zhì)量。于60升/分鐘測量標(biāo)準(zhǔn)CEPM，亦于15升/分鐘、20升/分鐘、或30升/分鐘測量。振實密度。使用兩種方法測量振實密度。(I)起始使用需要較少粉末量的修飾方法，依循USP〈616>替代為1.5cc微量離心管(Eppendorf AG, Hamburg, Germany)或具有聚乙烯蓋(Kimble Chase, Vineland, NJ)的0.3cc段數(shù)的可分散血清學(xué)的聚苯乙烯微吸量管(Grenier Bio-One, Monroe, NC)蓋住兩端并容納粉末。(2)使用 USP〈616>，使用 IOOcc 刻度筒。本領(lǐng)域中的技術(shù)人員知道用于測量振實密度的儀器包含但不限于雙重平臺微處理器控制的振實密度測試器(Vankel, Cary, NC)或 GeoPyc 儀器(Micrometrics InstrumentCorp.，Norcross, GA)。振實密度是包膜質(zhì)量密度標(biāo)準(zhǔn)、近似的測量。等向顆粒的包膜質(zhì)量密度定義為顆粒質(zhì)量除以可包圍的 最小球體包膜體積。堆積密度。堆積密度的評估早于振實密度測量程序，如同使用體積測量裝置評估，是粉末重除以粉末體積。Hausner比例。此為無名數(shù)(dimensionless number),計算為振實密度除以堆積密度。此為與粉末流動能力相關(guān)聯(lián)的數(shù)。掃描式電子顯微鏡(SEM)。使用FEI Quanta200掃描式電子顯微鏡(Hillsboro, Oregon)配備Everhart Thornley (ET)偵測器進行 SEM。分別使用 xTm(v.2.01)及XT Docu (v.3.2)軟件收集且分析影像。使用NIST可追蹤標(biāo)準(zhǔn)證明放大。在鋁支撐的碳粘片上放置少量，制備用于分析的各樣品。接著使用CressingtonlOS自動濺射鍍膜儀在約20mA及0.13毫巴(Ar)將Au/Pd濺鍍在各樣品75秒。在各影像底部的信息帶顯示數(shù)據(jù)獲取參數(shù)。在起始數(shù)據(jù)或取后計算報導(dǎo)在各影像的放大。重新尺寸化后，報導(dǎo)于各影像較低部分的規(guī)模帶是精確的，且當(dāng)使用尺寸確認時應(yīng)該被使用。用于噴霧干燥的液體進料制備。噴霧干燥均質(zhì)顆粒需要有興趣的成分被溶解在溶液中或懸浮在均勻且穩(wěn)定的懸浮液。某些鈣鹽，如氯化鈣、乙酸鈣及乳酸鈣，具有足夠水溶性以制備適合的噴霧干燥溶液。惟，其它鈣鹽，如硫酸鈣、檸檬酸鈣及碳酸鈣，在水中具有低溶解度。例示的鈣鹽在水中的溶解度列示于表I。由于這些低溶解性，原料配方的發(fā)展工作需要制備可噴霧干燥的溶液或懸浮液。這些溶液或懸浮液包含在適當(dāng)溶劑中的鹽類組合物，所述溶劑典型為水，但亦可是乙醇及水的混合物或本申請說明書前述的其它溶劑。表1.水中的鈣鹽溶解度
權(quán)利要求
1.一種可吸式干燥粉末，其特征在于:包括可吸式干燥顆粒，所述顆粒包括二價金屬陽離子鹽、單價金屬陽離子鹽、一種或多種額外的治療劑以及任選的賦形劑，其中二價金屬陽離子對單價金屬陽離子的比例由約8:1(摩爾:摩爾)至約2:1(摩爾:摩爾)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的可吸式干燥粉末，其特征在于:所述二價金屬陽離子對單價金屬陽離子的比例由約4:1(摩爾:摩爾)至約2:1(摩爾:摩爾)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的可吸式干燥粉末，其特征在于:所述二價金屬陽離子對單價金屬陽離子的比例由約3.9:1(摩爾:摩爾)至約2:1(摩爾:摩爾)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3任一項所述的可吸式干燥粉末，其特征在于:所述二價鹽為鈣鹽。
5.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項所述的可吸式干燥粉末，其特征在于:所述二價金屬陽離子鹽于標(biāo)準(zhǔn)溫度及壓力下于水中具有至少約0.5g/L的溶解度。
6.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項所述的可吸式干燥粉末，其特征在于:所述的鈣鹽選自由乳酸鈣、硫酸鈣、碳酸鈣、檸檬酸鈣及其組合所成群組。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6任一項所述的可吸式干燥粉末，其特征在于:所述的可吸式干燥粉末包括約l%(w/w)至約40%(w/w)賦形劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的可吸式干燥粉末，其特征在于:所述賦形劑選自糖類、多糖類、糖醇、氨基酸及其任意組合所成群組。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的可吸式干燥粉末，其特征在于:所述賦形劑選自亮氨酸、麥芽糊精、甘露糖醇及其任何組合。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至9任一項所述的可吸式干燥粉末，其特征在于:所述的可吸式干燥粉末包括由約0.01% (w/w)至約90%(w/w)額外的治療劑。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至10任一項所述的可吸式干燥粉末，其特征在于:所述的一或多種額外的治療劑獨立地選自由LABA類、短作用型β -激動劑、皮質(zhì)激素類、LAMA類、抗生素、DNAse、鈉離子信道阻斷劑及其組合所成群組。
12.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項所述的可吸式干燥粉末，其特征在于:所述單價鹽選自鋰鹽、鉀鹽或鈉鹽所成群組。
13.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項所述的可吸式干燥粉末，其特征在于:所述單價鹽為氯化鈉、檸檬酸鈉、乳酸鈉、硫酸納及其組合。
14.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項所述的可吸式干燥粉末，其特征在于:所述可吸式干燥粉末具有體積中值幾何直徑(VMGD)為約7微米或更小。
15.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項所述的可吸式干燥粉末，其特征在于:所述可吸式干燥粉末具有通過激光散射(RODOS/HELOS系統(tǒng))測量的可分散性比(1/4巴)為2.0或更小。
16.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項所述的可吸式干燥粉末，其特征在于:所述可吸式干燥粉末小于5.6微米的微粒分?jǐn)?shù)(FPF)為至少45%。
17.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項所述的可吸式干燥粉末，其特征在于:所述的可吸式干燥粉末小于3.4微米的微粒分?jǐn)?shù)(FPF)為至少30%。
18.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項所述的可吸式干燥粉末，其特征在于:所述的可吸式干燥粉末具有質(zhì)量中值氣動粒徑(MMAD)為約7微米或更小。
19.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項所述的可吸式干燥粉末，其特征在于:所述可吸式干燥粉末具有介于約-10kcal/mol及10kcal/mol的間的溶液熱。
20.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項所述的可吸式干燥粉末，其特征在于:以重量計，所述二價金屬陽離子的存在量為可吸式干燥粉末的至少約5%。
21.—種可吸式干燥粉末，其特征在于:包括可吸式干燥顆粒，所述顆粒包括鈣鹽及鈉鹽，所述的Ca+2對Na+的比例由約8:1 (摩爾:摩爾)至約2:1 (摩爾:摩爾)。
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的可吸式干燥粉末，其特征在于:所述Ca+2對Na+的比例由約4:1 (摩爾:摩爾)至約2:1 (摩爾:摩爾)。
23.根據(jù)權(quán)利要求21所述的可吸式干燥粉末，其特征在于:所述Ca+2對Na+的比例由約3.9:1 (摩爾:摩爾)至約2:1 (摩爾:摩爾)。
24.根據(jù)權(quán)利要求21至23任一項所述的可吸式干燥粉末，其特征在于:所述鈣鹽選自乳酸鈣、硫酸鈣、碳酸鈣、檸檬酸鈣及其組合所成群組。
25.根據(jù)權(quán)利要求21至24任一項所述的可吸式干燥粉末，其特征在于:所述可吸式干燥粉末還包括約l%(w/w)至約40%(w/w)賦形劑。
26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的可吸式干燥粉末，其特征在于:所述賦形劑選自糖類、多糖類、糖醇、氨基酸及其任意組合所成群組。
27.根據(jù)權(quán)利要求21至26任一項所述的可吸式干燥粉末，其特征在于:所述賦形劑選自亮氨酸、麥芽糊精、甘露糖醇及其任何組合。
28.根據(jù)權(quán)利要求21至27任一項所述的可吸式干燥粉末，其特征在于:所述可吸式干燥粉末還包括一或多種額外的治療劑。
29.根據(jù)權(quán)利要求28所述的`可吸式干燥粉末，其特征在于:所述一種或多種額外的治療劑獨立地選自由LABA類、短作用型β -激動劑、皮質(zhì)激素類、LAMA類、抗生素、DNAse、鈉離子信道阻斷劑及其組合所成群組。
30.根據(jù)權(quán)利要求21至29任一項所述的可吸式干燥粉末，其特征在于:所述可吸式干燥粉末具有體積中值幾何直徑(VMGD)為約10微米或更小。
31.根據(jù)權(quán)利要求21至30任一項所述的可吸式干燥粉末，其特征在于:所述具有通過激光散射(R0D0S/HEL0S系統(tǒng))測量的可分散性比(1/4巴)為2.0或更小。
32.根據(jù)權(quán)利要求21至31任一項所述的可吸式干燥粉末，其特征在于:所述可吸式干燥粉末小于5.6微米的微粒分?jǐn)?shù)(FPF)為至少45%。
33.根據(jù)權(quán)利要求21至32任一項所述的可吸式干燥粉末，其特征在于:所述可吸式干燥粉末小于3.4微米的微粒分?jǐn)?shù)(FPF)為至少30%。
34.根據(jù)權(quán)利要求21至33任一項所述的可吸式干燥粉末，其特征在于:所述可吸式干燥粉末具有約I微米至約5微米的質(zhì)量中值氣動粒徑(MMAD)及/或大于0.45g/cc的振實山/又ο
35.根據(jù)權(quán)利要求21至34任一項所述的可吸式干燥粉末，其特征在于:以重量計，所述鈣陽離子的存在量為可吸式干燥粉末的至少約5%。
36.一種可吸式干燥粉末，其特征在于:包括可吸式干燥顆粒，所述顆粒包括二價金屬陽離子鹽、一種或多種治療劑以及任選的賦形劑，所述可吸式干燥顆粒具有10毫米或更小的體積中值幾何直徑(VMGD)，通過激光散射(R0D0S/HEL0S系統(tǒng))的可分散性比例為2.0或更小以及振實密度約0.4g/cc至約1.2g/cc。
37.根據(jù)權(quán)利要求36所述的可吸式干燥粉末，其特征在于:所述可吸式干燥顆粒具有約0.5g/cc至約1.2g/cc的振實密度。
38.根據(jù)權(quán)利要求36或37所述的可吸式干燥粉末，其特征在于:所述二價金屬陽離子不具有選自下述所成群組的生物活性:抗細菌活性、抗病毒活性、抗炎性活性及其組合。
39.根據(jù)權(quán)利要求36至38任一項所述的可吸式干燥粉末，其特征在于:所述二價金屬陽離子鹽為鎂鹽。
40.根據(jù)權(quán)利要求39所述的可吸式干燥粉末，其特征在于:所述鎂鹽選自乳酸鎂及硫酸鎂所成群組。
41.根據(jù)權(quán)利要求36至40任一項所述的可吸式干燥粉末，其特征在于:所述可吸式干燥粉末具有質(zhì)量中值氣動粒徑(MMAD)為約7微米或更小。
42.根據(jù)權(quán)利要求36至41任一項所述的可吸式干燥粉末，其特征在于:所述可吸式干燥顆粒包括a)約2 0%(w/w)至大于約90%(w/w)鎂鹽以及約0.01%(w/w)至大于約20%(w/w)治療劑；b)大于約20%(w/w)至約80%(w/w)鎂鹽以大于約20%(w/w)至大于約60%(w/w)治療劑；或c)約5%(w/w)至大于約40%(w/w)鎂鹽及約60%(w/w)至約95%(w/w)治療劑;以及，所述可吸式干燥顆粒的所有成分的量為100重量％。
43.根據(jù)權(quán)利要求42所述的可吸式干燥粉末，其特征在于:所述可吸式干燥顆粒包括3%(w/w)或更多的鎂離子。
44.根據(jù)權(quán)利要求36至43任一項所述的可吸式干燥粉末，其特征在于:還包括約0.01%(w/w)至大于約80%(w/w)賦形劑。
45.根據(jù)權(quán)利要求36至44任一項所述的可吸式干燥粉末，其特征在于:所述一種或多種額外的治療劑獨立地選自由LABA類、短作用型β_激動劑、皮質(zhì)激素類、LAMA類、抗生素、DNAse、鈉離子信道阻斷劑及其組合所成群組。
46.根據(jù)權(quán)利要求36至45任一項所述的可吸式干燥粉末，其特征在于:所述可吸式干燥粉末小于5.6微米的微粒分?jǐn)?shù)(FPF)為至少45%。
47.根據(jù)權(quán)利要求36至46任一項所述的可吸式干燥粉末，其特征在于:所述可吸式干燥粉末小于3.4微米的微粒分?jǐn)?shù)(FPF)為至少30%。
48.根據(jù)權(quán)利要求36至47任一項所述的可吸式干燥粉末，其特征在于:以重量計，所述二價金屬陽離子存在的量為可吸式干燥粉末的至少約5%。
49.一種治療呼吸疾病的方法，其特征在于:包括對有需要的患者給藥有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至48任一項所述的可吸式干燥粉末。
50.一種治療或預(yù)防呼吸道感染疾病的方法，其特征在于:包括對有需要的患者給藥有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至48任一項所述的可吸式干燥粉末。
51.一種降低炎癥的方法，其特征在于:包括對有需要的患者的呼吸道給藥有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至48任一項所述的可吸式干燥粉末。
52.根據(jù)權(quán)利要求51所述的方法，其特征在于:所述的癌癥與氣喘、慢性阻塞性肺部疾病或囊狀纖維化相關(guān)。
全文摘要
本發(fā)明直接關(guān)于用于對呼吸道傳遞二價金屬陽離子鹽及/或單價陽離子鹽的可吸式干燥顆粒以及用以治療具有呼吸疾病及/或感染的個體的方法。
文檔編號A61K9/00GK103200938SQ201180052479
公開日2013年7月10日 申請日期2011年8月26日 優(yōu)先權(quán)日2010年8月30日
發(fā)明者M·M·利普, J·C·宋, R·W·克拉克, D·L·哈瓦 申請人:普馬特里克斯公司