專利名稱：具有改善的藥物保留作用的藥物洗脫容器的裸金屬支架的制作方法
具有改善的藥物保留作用的藥物洗脫容器的裸金屬支架
背景技術(shù)：
1.發(fā)明領(lǐng)域
本發(fā)明涉及用于預(yù)防和治療血管疾病的治療劑和/或治療劑組合的局部給藥，并且更具體地說涉及用于局部遞送治療劑和/或治療劑組合的管腔內(nèi)醫(yī)療裝置，其具有帶保留特征的容器。2.相關(guān)技術(shù)論述
許多個(gè)體患有布滿心臟以及其它主要器官的由血管逐漸阻塞或縮窄而引起的循環(huán)系統(tǒng)疾病。在這些個(gè)體中，更嚴(yán)重的血管阻塞往往導(dǎo)致高血壓、缺血性損傷、中風(fēng)或心肌梗塞。引起缺血性心臟疾病的主要原因是動(dòng)脈粥樣硬化性病損，其限制或阻礙冠狀動(dòng)脈血液流動(dòng)。或者，炎癥性動(dòng)脈粥樣硬化性病損或易損斑塊的自發(fā)性斷裂可導(dǎo)致動(dòng)脈的間歇的或完全的血栓閉塞，導(dǎo)致缺血性損傷，例如中風(fēng)和/或急性心肌梗塞。經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)成形術(shù)是一種旨在增加通過動(dòng)脈的血流量的醫(yī)療手術(shù)。經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)成形術(shù)是用于冠狀動(dòng)脈血管狹窄的最常見的治療方法。這種手術(shù)的日漸增多的應(yīng)用可歸因于同冠狀動(dòng)脈旁路手術(shù)相比，其相對(duì)較高的成功率和其微創(chuàng)性。與經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)成形術(shù)相關(guān)聯(lián)的限制是手術(shù)之后可立即發(fā)生的血管突然閉合和手術(shù)之后逐漸發(fā)生的再狹窄(restenosis)。另外，再狹窄是接受過隱靜脈旁路移植術(shù)的病人身上出現(xiàn)的長(zhǎng)期問題。急性閉塞的機(jī)理似乎與若干個(gè)因素相關(guān)，并且可能由血管回縮引起，進(jìn)而導(dǎo)致動(dòng)脈閉塞和/或血小板及纖維蛋白沿著新打開的血管受損長(zhǎng)度的 沉積。在經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)成形術(shù)之后的再狹窄是由血管損傷引起的更逐步發(fā)展的過程。多種過程均會(huì)促進(jìn)再狹窄過程，包括血栓形成、炎癥、生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子釋放、細(xì)胞增殖、細(xì)胞移行和細(xì)胞外基質(zhì)合成。不同于全身藥物治療，支架已經(jīng)被證明可用于顯著地減少再狹窄。通常，支架為球囊可擴(kuò)張型帶槽金屬管(通常，但并局限于不銹鋼)，其當(dāng)在血管成形冠狀動(dòng)脈的管腔內(nèi)擴(kuò)張時(shí)可通過剛性架為動(dòng)脈壁提供結(jié)構(gòu)支撐。這種支撐有助于保持血管管腔通暢(patency)。在兩個(gè)隨機(jī)的臨床試驗(yàn)中，通過增大最小的管腔直徑和減少但不消除六個(gè)月的再狹窄發(fā)生率，支架增大了在經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)成形術(shù)之后的血管成形的成功率，(Serruys等，1994年；Fischman等，1994年)。另外,支架已成為血栓型冠狀動(dòng)脈(急性心肌梗塞)的血管再形成的治療選擇，其中流向缺血性心肌炎組織的血流量的快速恢復(fù)是長(zhǎng)期臨床好處的主要確定因素。在癥狀出現(xiàn)的6個(gè)小時(shí)且優(yōu)選3個(gè)小時(shí)以下內(nèi)利用支架完全恢復(fù)冠狀動(dòng)脈血流量，已經(jīng)顯示比給予血栓溶解劑(tPA、鏈激酶等)以分解血栓閉塞更優(yōu)良的臨床結(jié)果。用于局部遞送雷帕霉素，包括西羅莫司、依維莫司和其它雷帕霉素類似物和衍生物(mTOR抑制劑)的支架已被證明在顯著減少經(jīng)皮腔內(nèi)成形術(shù)以及其它相似的動(dòng)脈/靜脈手術(shù)之后的再狹窄和相關(guān)并發(fā)癥方面比裸金屬支架更成功。雷帕霉素可以以許多方式并入到或固定到支架上。例如，雷帕霉素可合并入到聚合物基質(zhì)中，并且然后通過任何合適的手段固定到支架的表面上。雷帕霉素在給定的時(shí)間周期內(nèi)從聚合物基質(zhì)洗脫并進(jìn)入到周圍組織中。
另外，支架的肝素涂層對(duì)于支架植入之后的亞急性血栓形成的減少的發(fā)生似乎具有額外的好處。因此利用支架持續(xù)地機(jī)械擴(kuò)張縮窄的冠狀動(dòng)脈已顯示出提供某種再狹窄預(yù)防的措施，并且在支架上涂覆雷帕霉素和肝素的做法已經(jīng)論證了在受損傷組織部位處進(jìn)行局部藥物遞送的可行性和臨床效果。帶涂層的支架所實(shí)現(xiàn)的藥物洗脫在這個(gè)領(lǐng)域近年來(lái)已經(jīng)有所發(fā)展。然而，支架技術(shù)的進(jìn)一步的發(fā)展已造就了包括藥物洗脫容器的支架。帶有藥物洗脫容器的支架使得在藥物選擇、遞送能力和治療方面有了更多的靈活性和選擇。對(duì)于基于容器的藥物洗脫支架而言，藥物成分通常定位在容器中，這與帶涂層的支架相反，在帶涂層的支架中，藥物和聚合物被配制成一種應(yīng)用于支架表面部分上的涂層。隨著支架設(shè)計(jì)持續(xù)完善并做得更小且更為靈活，并且利用這些支架的服務(wù)條件變得要求更高，藥物成分在容器中的固定將變得更加重要，且更加難以可靠地實(shí)現(xiàn)。除了在遞送支架期間可能傳遞到容器上的機(jī)械力之外，支架卷縮和擴(kuò)張的作用可對(duì)支架容器中的嵌體(inlay)導(dǎo)致額外的機(jī)械負(fù)載。因此，需要一種基于容器的藥物洗脫支架，其具有改善的用于固定藥物或其它治療劑的容器特征從而使藥物嵌體在制造，預(yù)備，遞送期間不受影響，并如上所述可用于預(yù)防和治療血管損傷。
發(fā)明總結(jié)基于容器的藥物洗脫支架克服了如上簡(jiǎn)述的現(xiàn)有技術(shù)裝置的限制。根據(jù)一個(gè)方面，本發(fā)明致力于一種用于植入到活體的管狀器官的帶有藥物洗脫容器的裸金屬支架。本發(fā)明致力于一種用于植入到活體的管狀器官中的帶有藥物洗脫容器的裸金屬支架，其包括具有腔內(nèi)表面和腔外表面的細(xì)長(zhǎng)的大致管狀結(jié)構(gòu)，細(xì)長(zhǎng)的大致管狀結(jié)構(gòu)包括多個(gè)互連元件，其一部分包括至少一個(gè)容器；與該至少一個(gè)容器操作關(guān)聯(lián)的至少一個(gè)保留和固定特征；以及嵌體，其包括聚合物和治療劑中的至少一個(gè)，并定位在所述至少一個(gè)容器中，所述至少一個(gè)保留和固定特征將嵌體錨定在至少一個(gè)容器內(nèi)。

根據(jù)另一方面，本發(fā)明致力于一種用于產(chǎn)生裸金屬支架的方法，這種裸金屬支架帶有改善的固定特征的藥物洗脫容器。本方法包括提供具有腔內(nèi)表面和腔外表面的細(xì)長(zhǎng)的大致管狀結(jié)構(gòu)的步驟，細(xì)長(zhǎng)的大致管狀結(jié)構(gòu)包括多個(gè)互連元件，其一部分包括至少一個(gè)容器，其中至少一個(gè)容器具有至少一個(gè)保留和固定特征；將聚合物和治療劑中的至少一個(gè)的液體制劑引入至被接收在所述至少一個(gè)容器中，使得液體制劑與容器的保留和固定特征完全接合；然后使液體制劑硬化以產(chǎn)生嵌體，其與保留和固定特征互鎖在一起。本發(fā)明的支架包括上面簡(jiǎn)要描述的獨(dú)特設(shè)計(jì)，并且可由任何合適的材料形成，包括鈷鉻合金。支架設(shè)計(jì)為可保持血管暢通，并且將雷帕霉素或其它治療劑或治療劑的組合局部遞送到周圍動(dòng)脈組織中，用于預(yù)防和治療血管疾病，包括再狹窄。治療劑并入到聚合物基質(zhì)中，優(yōu)選地連同例如丁基化羥基甲苯的穩(wěn)定劑，并沉積到支架的容器中。支架中的各個(gè)容器填充有包括治療劑、聚合物、穩(wěn)定劑和溶劑的溶液。填充過程包括一系列沉積步驟，之后是除去溶劑的干燥步驟。各個(gè)容器的結(jié)構(gòu)可用于最小限度地將治療劑洗脫到血流中，同時(shí)最大限度地將其洗脫到包圍支架的動(dòng)脈組織中，或者備選地最大限度將其洗脫到血流中，同時(shí)最小限度地將其洗脫到動(dòng)脈組織中，或者在需要時(shí)，可能是最大限度地洗脫到血流和動(dòng)脈組織中的腔內(nèi)和腔外洗脫容器的組合。
本發(fā)明的支架可在進(jìn)入血液的最小損失量的條件下將治療劑直接遞送到周圍組織中，或者備選地在進(jìn)入周圍組織的最小損失量的條件下直接遞送到血流中，或者直接遞送到血流和組織中而提供受控的持續(xù)且局部的遞送條件，同時(shí)改善了組合的治療劑嵌體在其容器上的固定能力。支架優(yōu)選地由鈷鉻合金制成，其與由其它材料制成的支架相比，前者不容易碎并具有增強(qiáng)的延展性和韌性以及增加的耐久性。同標(biāo)準(zhǔn)表面涂覆的藥物洗脫支架相比，這種容器洗脫支架提供了許多優(yōu)點(diǎn)。例如，在通過曲折的解剖部位和高度鈣化病灶的過程中，容器保護(hù)沉積在其中的聚合物和藥物基質(zhì)或合成物免于機(jī)械破壞，而此過程可能導(dǎo)致標(biāo)準(zhǔn)表面涂覆的支架的脫層。容器允許更高的藥物加載容量和更高的藥物對(duì)聚合物比，因?yàn)槿萜髦械木酆衔锊皇芫酆衔锉砻嫱繉拥南嚓P(guān)延展和變形的影響。容器還要求比傳統(tǒng)的表面涂層少得多的聚合物質(zhì)量，并可將撐條厚度減少十至三十微米，從而改善支架的靈活性，并且還減小了裝置的整個(gè)輪廓。容器還使得更容易從支架中遞送具有獨(dú)立釋放曲線的多種藥物和/或治療劑，并在不影響其藥物和聚合物屬性的條件下處理支架的金屬表面。此外，當(dāng)涉及提供選擇性定向遞送以及定位和/或定向局部化遞送時(shí)，容器提供了更大的靈活性和更多的選擇。另外，通過提供主要是裸金屬的支架表面并且在植入時(shí)實(shí)際上沒有聚合物接觸血管壁，容器可為血管提供更好的生物適應(yīng)性。考慮到如后文所詳細(xì)解釋的那樣，容器中的合成物的彎液面(meniscus)以及可用容器的未完全填充的原因，情況確實(shí)如此。通過并入根據(jù)本發(fā)明的固定特征，操作者可在支架的整個(gè)使用壽命內(nèi)將治療劑嵌體固定和保持在其容器上，或者在可吸收的或可再吸收的嵌體的情況下，持續(xù)到治療劑嵌體被完全吸收或再吸收為止。在將支架遞送到目標(biāo)區(qū)域期間和展開支架時(shí)，支架和所造就的嵌體可受到負(fù)載和變形，其可影響藥物嵌體的固定。容器中的特征的使用可提供附加的固定水平，導(dǎo)致嵌體在支架的整個(gè)使用壽命內(nèi)牢固地固定和保持被固定。附圖描沭
從以下如在附圖中所示的本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例的更具體的描述中，本發(fā)明的前述以及其它特征和優(yōu)點(diǎn)將顯而 易見。

圖1是沿著擴(kuò)張之前的支架長(zhǎng)度的視圖(末端未顯示)，其顯示了支架的外表面和特征性帶型。圖2是經(jīng)過改善以包括容器的圖1的支架沿著其長(zhǎng)度的透視圖。圖3是備選設(shè)計(jì)的可擴(kuò)張的醫(yī)療裝置的等軸視圖，在其末端具有帶有有益藥劑的容器。圖4是根據(jù)本發(fā)明的藥物洗脫支架的一部分的側(cè)示意視圖，其中容器的側(cè)壁包含與嵌體結(jié)構(gòu)互鎖的陽(yáng)性特征。圖5是根據(jù)本發(fā)明的藥物洗脫支架的一部分的側(cè)示意視圖，其中容器的側(cè)壁包含與嵌體結(jié)構(gòu)互鎖的陰性特征。圖6是根據(jù)本發(fā)明的藥物洗脫支架的一部分的側(cè)示意視圖，其中容器的側(cè)壁具有有利于與嵌體結(jié)構(gòu)互鎖的侵占性宏觀表面紋理(texture)特征。圖7根據(jù)本發(fā)明的藥物洗脫支架的一部分的側(cè)示意視圖，其中容器底部顯示具有陽(yáng)性和陰性互鎖特征。圖8a和8b包括不意圖，其顯不了典型的激光束和創(chuàng)造的激光束腰，并且在圖8b中顯示了根據(jù)本發(fā)明如何施加影響以創(chuàng)造特征。優(yōu)選實(shí)施例的詳細(xì)描述
藥物/藥物組合及本發(fā)明的遞送裝置可用于有效預(yù)防和治療血管疾病。雖然本發(fā)明的典型實(shí)施例將關(guān)于經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)成形術(shù)后的再狹窄和相關(guān)并發(fā)癥的治療進(jìn)行描述，但重要的是應(yīng)注意，利用任意數(shù)量的醫(yī)療裝置局部遞送藥物/藥物組合可用于治療各種病癥，或者增強(qiáng)裝置的功能和/或壽命。例如，白內(nèi)障手術(shù)后放入用以恢復(fù)視力的人工晶體時(shí)常會(huì)由于二次白內(nèi)障的形成而受到壓縮。后者時(shí)常是晶體表面上的細(xì)胞生長(zhǎng)過度的結(jié)果，并且可通過將藥物或多種藥物與裝置組合而最大限度地減小。由于裝置內(nèi)部、表面或周圍組織內(nèi)生或蛋白質(zhì)累積而時(shí)常失效的其它醫(yī)療裝置，例如腦積水分流裝置、滲析移植裝置、結(jié)腸造口袋附接裝置，耳引流管、起搏器導(dǎo)線和可植入的除纖顫器也可受益于這種裝置-藥物組合方法。用于改善組織或器官的結(jié)構(gòu)和功能的裝置還可在與恰當(dāng)?shù)?多種)藥劑組合時(shí)顯示出有益效果。例如，通過將整形外科裝置與諸如骨成形蛋白之類的藥劑組合，可潛在地實(shí)現(xiàn)改善整形外科裝置的骨整合作用，從而增強(qiáng)植入的裝置的穩(wěn)定性。類似地，利用這種裝置-藥物組合方法，其它外科手術(shù)裝置、縫線、縫釘、吻合裝置、椎間盤、骨針、縫合錨釘、止血帶、夾具、螺釘、板、夾子、血管植入物、組織粘接劑和密封劑、組織架、各種類型的繃帶、骨替代物、管腔內(nèi)裝置以及血管支撐件也可為病人提供增強(qiáng)的有益效果。血管周纏物可尤其有利，其可與其它醫(yī)療裝置單獨(dú)或組合使用。血管周纏繞物可為治療部位供給額外的藥物?；旧?，任何類型的醫(yī)療裝置都可以通過某種方式涂覆藥物或藥物組合，其與單獨(dú)使用裝置或單獨(dú)使用藥物相比增強(qiáng)了治療效果。除了各種醫(yī)療裝置外，這些裝置包含的容器可用于遞送治療劑和藥物制劑，其包括:抗增殖劑/抗有絲分裂劑，包括天然產(chǎn)物，例如長(zhǎng)春花生物堿(即長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿和長(zhǎng)春瑞濱)、紫杉醇、表鬼臼毒素(epidipodophyl1toxins)(即依托泊苷、替尼泊苷)、抗生素(更生霉素(放線菌素D)、道諾霉 素、多柔比星和伊達(dá)比星)、蒽環(huán)類抗生素、米托蒽醌、博來(lái)霉素、普卡霉素(光輝霉素)和絲裂霉素、酶(L-天冬酰胺酶，其全身代謝L-天冬酰胺并且剝奪不能合成其自身的天冬酰胺的細(xì)胞)；抗血小板劑，例如G (GP) I lb/11 Ia抑制劑和玻璃粘附蛋受體拮抗劑；抗增殖劑/抗有絲分裂烷化劑，例如氮芥(雙氯乙皋甲胺、環(huán)磷酰胺及其類似物、美法侖、苯丁酸氮芥)、乙撐亞胺和甲基蜜胺(六甲基蜜胺和噻替哌)、烷基磺酸酯-白消安、亞孝基脲(卡莫司汀(BCNU)及其類似物、鏈脲霉素)、三氮烯類(達(dá)卡巴嗪(DTIC));抗增殖劑/抗有絲分裂抗代謝物，例如葉酸類似物(甲氨蝶呤)、嘧啶類似物(氟尿啼啶、氟尿苷和阿糖胞苷)、嘌呤類似物和相關(guān)抑制劑(巰嘌呤、硫鳥嘌呤、噴司他丁和2-氯脫氧腺苷{(diào)克拉屈濱});鉬配位復(fù)合物(順鉬、卡鉬)、丙卡巴肼、羥基脲、米托坦、氨魯米特；激素(即雌激素);抗凝結(jié)劑(肝素、合成肝素鹽以及其他凝血酶抑制劑);纖維蛋白溶解劑(例如組織纖溶酶原激活劑、鏈激酶和尿激酶)、阿司匹林、雙嘧達(dá)莫、噻氯匹啶、氯吡格雷、阿昔單抗；抗遷移劑；抗分泌劑(布雷菲德菌素)；抗炎劑:例如腎上腺皮質(zhì)類固醇(皮質(zhì)醇、可的松、氟氫可的松、潑尼松、潑尼松龍、6a-甲潑尼龍、曲安西龍、倍他米松和地塞米松)、非甾體類試劑(水楊酸衍生物，即阿司匹林；對(duì)氨基苯酚衍牛物，即對(duì)乙酰氨皋酚；吲哚和茚乙酸(消炎痛、舒林酸和依托度酸)、雜芳基乙酸(托美丁、雙氯芬酸和酮咯酸)、芳基丙酸(布洛芬及其衍生物)、鄰氨基苯甲酸(甲芬那酸和甲氯芬那酸)、烯醇酸(吡羅昔康、替諾昔康、保泰松和輕基保泰松(oxyphenthatrazone))、萘丁美酮、金化合物(金諾芬、硫代葡萄糖金、硫代蘋果酸金鈉)；免疫抑制劑:(環(huán)胞素、他克莫司(FK-506)、西羅莫司(雷帕霉素)、硫唑嘌呤、麥考酚酸莫酯)；血管生成劑:血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF);血管緊張素受體阻滯劑；一氧化氮供體；反義寡核苷酸以及它們的組合；細(xì)胞周期抑制劑、mR抑制劑和生長(zhǎng)因子受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)激酶抑制劑；類視黃醇；細(xì)胞周期蛋/CDK抑制劑；HMG輔酶還原酶抑制劑(斯達(dá)汀)；以及蛋白酶抑制劑。由支架局部遞送藥物/藥物組合具有以下優(yōu)點(diǎn):即，通過支架的支撐作用預(yù)防血管回縮和重塑，并預(yù)防新內(nèi)膜增生或再狹窄的多個(gè)因素以及減少炎癥和血栓形成。這種在搭支架的冠狀動(dòng)脈處進(jìn)行藥物、藥劑或化合物的局部給藥還可具有額外的治療好處。例如，利用局部遞送而非全身給藥可實(shí)現(xiàn)藥物、藥劑或化合物的較高的組織濃度。另外，利用局部遞送而非全身給藥可在保持較高的組織濃度的同時(shí)減少全身的毒性。同樣，在利用支架局部遞送而非全身給藥中，單次手術(shù)可達(dá)到目的，具有更好的病人配合度。組合藥物、藥劑和/或化合物治療的額外好處是可以減少各種治療藥物、藥劑或化合物的劑量，從而限制了其毒性，同時(shí)又能達(dá)到減少再狹窄、炎癥和血栓形成的目的。基于支架的局部治療因此是一種改善抗再狹窄、抗炎癥、抗血栓形成藥物、藥劑或化合物治療比(效能/毒性)的方法。目前具有多種不同的支架和變化的容器幾何形狀，其都可在經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)成形術(shù)之后加以利用。雖然根據(jù)本發(fā)明可利用許多支架，但出于簡(jiǎn)單起見，在本發(fā)明的典型實(shí)施例中將描述有限數(shù)量的支架。本領(lǐng)域中的技術(shù)人員應(yīng)該認(rèn)識(shí)到，可結(jié)合本發(fā)明利用任意數(shù)量的支架和不同的容器幾何形狀。另外，如上所述，可利用其它醫(yī)療裝置。根據(jù)本發(fā)明還可單獨(dú)地或組合地利用多種將嵌體結(jié)構(gòu)固定到容器中的方法。支架通常作為留在管腔內(nèi)部的管狀結(jié)構(gòu)而用于緩解阻塞。支架通常以非擴(kuò)張的形式插入到管腔中，并且然后自動(dòng)地或借助于第二裝置就地?cái)U(kuò)張。典型的擴(kuò)張方法通過使用導(dǎo)管-安裝的血管成形術(shù)球囊來(lái)實(shí)現(xiàn)，其在狹窄的血管或身體通道內(nèi)擴(kuò)張，以剪切和破壞與血管壁成分相關(guān)聯(lián)的阻塞物，且從而獲得擴(kuò)大的管腔。目前還存在由例如鑷鈦諾的自擴(kuò)張材料制成的支架。這些支架在除去抑制它們的護(hù)套(sheath)時(shí)將自愿擴(kuò)張。圖1顯示了根據(jù)本發(fā)明一個(gè)典型實(shí)施例的可利用的典型支架100?？蓴U(kuò)張的柱形支架100包括有孔(fenestrated)結(jié)構(gòu),其用于放置在血管、管道或管腔中以使血管、管道或管腔保持暢通，更具體地說用于保護(hù)動(dòng)脈段使其免于在血管成形術(shù)之后再狹窄。支架100可周向擴(kuò)張并保持在周向或徑向剛性的擴(kuò)張構(gòu)型。支架100是軸向柔韌的，并且當(dāng)在帶形物處彎曲時(shí)，支架100可避免任何向外突出的部件。支架100通常包括第一末端和第二末端以及位于其間的中間段。支架100具有縱向軸線并包括多個(gè)縱向設(shè)置的帶形物102，其中各個(gè)帶形物102限定了沿著與縱向軸線平行的線段大致連續(xù)的波狀結(jié)構(gòu)。多個(gè)周向設(shè)置的聯(lián)結(jié)部104將帶形物102保持在大致管狀結(jié)構(gòu)中。基本上，各個(gè)縱向設(shè)置的帶形物102在多個(gè)周期性的位置處通過短的周向布置的聯(lián)結(jié)部104而連接到相鄰的帶形物102上。與各個(gè)帶形物102相關(guān)聯(lián)的波狀結(jié)構(gòu)在中間段具有大致相同的基本空間頻率，并且?guī)挝?02如此設(shè)置，使得與之相關(guān)聯(lián)的波狀結(jié)構(gòu)大致對(duì)準(zhǔn)，從而彼此大致同相。如圖中所示，各個(gè)縱向設(shè)置的帶形物102在通過聯(lián)結(jié)部連接到相鄰的帶形物102上之前波動(dòng)經(jīng)過大約兩個(gè)周期。
支架100可利用許多方法進(jìn)行制造。例如，支架100可由空心的或成形的不銹鋼管制成，其可利用激光、電火花銑削、化學(xué)蝕刻或其它方法進(jìn)行加工或制造。支架100插入到身體中，并以未擴(kuò)張的形式放置在所需部位。在一個(gè)典型的實(shí)施例中，在血管中的擴(kuò)張可受到球囊導(dǎo)管的影響，其中支架100的最終直徑取決于所使用的球囊導(dǎo)管的直徑以及支架設(shè)計(jì)(膨脹系數(shù))。應(yīng)該理解，根據(jù)本發(fā)明的支架100可由形狀記憶材料來(lái)體現(xiàn)，包括，例如合適的鎳和鈦的合金或不銹鋼。通過以預(yù)定的方式構(gòu)造不銹鋼，例如，通過將其扭轉(zhuǎn)成辮狀構(gòu)型，從而可使由不銹鋼形成的結(jié)構(gòu)制成自擴(kuò)張的。在這個(gè)實(shí)施例中，在支架100已成形之后，其可被壓縮，從而占用足夠小的空間，以允許通過插入裝置將其插入血管或其它組織中，其中插入裝置包括合適的導(dǎo)管或柔性桿。當(dāng)從導(dǎo)管中露出時(shí)，支架100可構(gòu)造為擴(kuò)張成所需的構(gòu)型，其中擴(kuò)張?jiān)谛螤钣洃浐辖鸬那闆r下是自動(dòng)的，或者通過壓力、溫度或電刺激方面的變化而觸發(fā)的，或者當(dāng)支架由非自擴(kuò)張材料制成時(shí)，通過例如球囊導(dǎo)管等裝置而增大的。圖2顯示了利用圖1中所示支架100的本發(fā)明的一個(gè)典型的實(shí)施例。如圖所示，支架100可經(jīng)過改進(jìn)而包括一個(gè)或多個(gè)容器106。各個(gè)容器106可根據(jù)需要而打開或關(guān)閉。這些容器106可專門設(shè)計(jì)為用以保持有待遞送的藥物/藥物組合。不管支架100的設(shè)計(jì)如何，優(yōu)選的是使所施加的藥物/藥物組合的劑量具有足夠的特異性(specificity)和充分的濃度，從而為有待治療的疾病提供有效的劑量。在這方面，帶形物102中的容器尺寸優(yōu)選地定制成足夠?qū)⑺幬?藥物組合的劑量以所需的量應(yīng)用于所需位置。然而，重要的是應(yīng)注意，圖1中所示的支架還可用于遞送藥物/藥物組合。例如，支架的表面可直接涂覆藥物/藥物組合，或其作為聚合物基質(zhì)固定到支架的表面上。換句話說，支架表面涂層是或用作藥物遞送倉(cāng)庫(kù)，其在表面涂層遞送與基于容器的遞送組合起來(lái)時(shí)提供了額外的選擇項(xiàng)和配置。圖3顯示了一個(gè)備選的典型的可擴(kuò)張的醫(yī)療裝置，其具有多個(gè)孔，所述孔包含通過這種可擴(kuò)張的醫(yī)療裝置遞送到組織中的有益的藥劑。圖3中所示的可擴(kuò)張的醫(yī)療裝置300由管材切割而形成柱形可擴(kuò)張的裝置。可擴(kuò)張的醫(yī)療裝置300包括通過多個(gè)橋接元件304而互連起來(lái)的多個(gè)柱形段302。橋接元件304允許組織支撐裝置在穿過曲折的血管路徑到達(dá)展開部位時(shí)軸向彎曲，并允許裝置在必要時(shí)軸向彎曲，以匹配有待支撐的管腔的曲率。各個(gè)柱形段302由細(xì)長(zhǎng)的撐條網(wǎng)306的形成，其通過可延展的鉸鏈308和周向撐條310而互連起來(lái)。在醫(yī)療裝置300的擴(kuò)張期間，可延展的鉸鏈308發(fā)生變形，而撐條306不變形。在美國(guó)專利N0.6，241，762中描述了可擴(kuò)張的醫(yī)療裝置的一個(gè)示例的進(jìn)一步的細(xì)節(jié)，其通過引用而完整地結(jié)合在本文中。如圖3中所示，細(xì)長(zhǎng)的撐條306和周向撐條310包括開口 312，其中某些或所有開口包含用于遞送到管腔中的有益的藥劑，其中可擴(kuò)張的醫(yī)療裝置植入在管腔中。另外，裝置300的其它部分，例如橋接元件304可包括開口。優(yōu)選地，開口 312設(shè)于裝置300的非變形部分，例如撐條306中，這樣在裝置的擴(kuò)張期間，開口不會(huì)變形，并且有益的藥劑可以在沒有破裂、擠出或受到其它損傷的風(fēng)險(xiǎn)下進(jìn)行遞送。通過合并以下根據(jù)本發(fā)明所述的額外的固定特征，進(jìn)一步顯著地降低了這種潛在風(fēng)險(xiǎn)。在于2001年9月7日提交的美國(guó)專利N0.6，764，507中描述了可將有益的藥劑加載到開口 312中的一種示例方式的進(jìn)一步的細(xì)節(jié)，其通過引用而完整地結(jié)合在本文中。所示的本發(fā)明的典型實(shí)施 例可通過利用有限元分析和/或其它技術(shù)而進(jìn)行進(jìn)一步的改進(jìn)，以優(yōu)化開口 312中的有益藥劑的利用?；旧?，可修改開口 312的形狀和位置，以便最大限度地增加空隙的容積，同時(shí)相對(duì)于可延展的鉸鏈308而言保留了撐條相對(duì)較高的強(qiáng)度和剛度。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的典型實(shí)施例，開口具有至少5xl0_6平方英寸，并且優(yōu)選地至少7xl0_6平方英寸的面積。通常，開口填充了大約50%至大約95%滿度(full of)的有益藥劑。這里所述的典型支架包括鈷鉻合金。根據(jù)本發(fā)明，可利用例如L605的鈷鉻合金來(lái)制造支架。傳統(tǒng)的鈷基合金，例如L605(即，UNS R30605)還被廣泛用作可植入的生物相容性裝置材料，其可包括重量百分比在大約19%至21%范圍內(nèi)的鉻(Cr)、重量百分比在大約14%至16%范圍內(nèi)的鎢(W)、重量百分比在大約9%至11%范圍內(nèi)的鎳(Ni)、重量百分比在高達(dá)3%范圍內(nèi)的鐵(Fe)、重量百分比在高達(dá)2%范圍內(nèi)的錳(Mn)、重量百分比在高達(dá)1%范圍內(nèi)的硅(Si)、以及構(gòu)成剩余成分(重量百分比大約49%)的鈷(Co)。備選地，另一傳統(tǒng)的鈷基合金，例如海恩斯(Haynes) 188 ( S卩，UNS R30188)也可被廣泛用作可植入的生物相容性裝置材料，其可包括重量百分比在大約20%至24%范圍內(nèi)的鎳(Ni)、重量百分比在大約21%·至23%范圍內(nèi)的鉻(Cr)、重量百分比在大約13%至15%范圍內(nèi)的鎢(W)、重量百分比在高達(dá)3%范圍內(nèi)的鐵(Fe)、重量百分比在高達(dá)1.25%范圍內(nèi)的錳(Mn)、重量百分比在大約0.2%至0.5%范圍內(nèi)的硅(Si)，重量百分比在大約0.02%至0.12%范圍內(nèi)的鑭(La)、重量百分比在高達(dá)0.015%范圍內(nèi)的硼(B)、以及構(gòu)成剩余成分(重量百分比大約38%)的鈷(Co)?？傊?，在合適的情況下，將例如鉻(Cr)、鎳(Ni)、鎢(W)、錳(Mn)、硅(Si)和鑰(Mo)等添加元素添加至鐵基和/或鈷基合金中，從而增加或?qū)崿F(xiàn)臨床相關(guān)用途條件下所需的性能屬性，包括強(qiáng)度、機(jī)械加工能力和耐蝕性。根據(jù)本發(fā)明的典型實(shí)施例，可將單一有益藥劑加載到支架的容器或孔中，或者涂覆到其表面上，或者在單個(gè)裝置中組合了這兩者。另外，可將多種有益的藥劑加載到支架的容器或孔中，或者涂覆到其表面上。上面關(guān)于圖3所述使用容器或孔來(lái)釋放藥物或藥劑，其使得利用不同的有益藥劑更為容易，并且還提供了這里陳述的許多優(yōu)點(diǎn)。包括不同藥物的不同的有益藥劑可設(shè)置在支架中不同的開口中。這允許從單個(gè)支架中以任何所需的遞送模式和獨(dú)立的藥物釋放曲線來(lái)遞送兩種或更多種有益的藥劑。備選地，包括不同濃度的相同藥物的不同的有益藥劑可設(shè)置在不同的開口中。這允許利用非均勻的裝置結(jié)構(gòu)將藥物均勻地分布到組織中。這里所述的裝置所提供的兩種或多種不同的有益藥劑可包括(I)不同的藥物；
(2)不同濃度的相同藥物；(3)具有不同釋放動(dòng)力，即不同基質(zhì)侵蝕率的相同藥物；(4)不同形式的相同藥物；或(5)任何上面的組合。配制為包括具有不同釋放動(dòng)力的相同藥物的不同的有益藥劑的示例可使用不同的載體，以實(shí)現(xiàn)不同形狀的洗脫曲線。不同形式的相同藥物的某些示例包括具有不同親水性或親油性的藥物形式。這些各種組合均可利用可選的包含藥物的表面涂層進(jìn)行增強(qiáng)，從而提供額外的選擇和/或結(jié)構(gòu)。除了在不同開口中使用不同的有益藥劑以便在不同的組織限定區(qū)域或血流中取得不同的藥物濃度之外，在不同的開口中加載不同的有益藥劑可用于當(dāng)可擴(kuò)張的醫(yī)療裝置在擴(kuò)張構(gòu)型下具有非均勻的開口分布的情況下提供有益藥劑的更均勻的空間分布。在不同開口中以散布或交替方式使用不同的藥物，其允許遞送兩種不同的藥物，如果組合在相同的聚合物/藥物基質(zhì)合成物中，這兩種不同的藥物是不能遞送的。例如，藥物自身可能以不符合要求的方式相互作用。或者，這兩種藥物可能與相同的形成基質(zhì)的聚合物不相容，或者與將聚合物/藥物基質(zhì)遞送到開口中的相同溶劑不相容。假定圖3支架中的開口是通孔，為開口加載一種或多種有益藥劑的結(jié)構(gòu)可用于確定一種或多種有益藥劑的釋放方向，例如主要釋放到可擴(kuò)張的醫(yī)療裝置的腔內(nèi)側(cè)或腔外偵U。除了將不同的有益藥劑遞送到可擴(kuò)張的醫(yī)療裝置的壁側(cè)或腔外側(cè)以用于治療血管壁之夕卜，有益的藥劑還可遞送到可擴(kuò)張的醫(yī)療裝置的腔內(nèi)側(cè)，以預(yù)防或減少血栓形成，或者如后續(xù)詳細(xì)論述地那樣將藥劑直接且局部地遞送到血流中，以用于治療植入側(cè)下游的器官。從裝置的腔內(nèi)側(cè)遞送到血流中的藥物可定位在裝置的遠(yuǎn)端或期望的裝置的規(guī)定區(qū)域中。用于將不同的有益藥劑加載到可擴(kuò)張的醫(yī)療裝置的不同開口中的方法可包括已知的技術(shù)，例如浸潰(dipping)和涂覆方法，以及已知的壓電體微噴射技術(shù)。微噴射裝置可以是計(jì)算機(jī)控制的，從而將精確數(shù)量的兩種或多種液體有益藥劑以已知的方式遞送到可擴(kuò)張的醫(yī)療裝置的精確位置上。例如，雙藥劑噴射裝置可同時(shí)或順序地將兩種藥劑遞送到開口中。當(dāng)有益的藥劑加載到可擴(kuò)張的醫(yī)療裝置的通透開口中時(shí)，通透開口的腔內(nèi)側(cè)在加載期間可被彈性心軸堵塞，從而容許有益的藥劑以液態(tài)形式，例如隨溶劑進(jìn)行遞送。作為液體進(jìn)行遞送容許合成物圍繞固 定特征流動(dòng)和/或流動(dòng)到固定特征中，從而在硬化時(shí)固定住嵌體。有益的藥劑還可通過手動(dòng)噴射裝置進(jìn)行加載。根據(jù)本發(fā)明的合成物以一系列步驟順序加載到容器中，包括使填充溶液合成物的流體沉積到容器中，使溶液合成物與容器和固定特征相互吻合，并且如果不是大致全部，也要蒸發(fā)掉填充溶液的溶劑的大部分。最終合成物中沒有溶劑是理想的情形。應(yīng)該理解，如這里所述可利用任何合適的沉積工藝。根據(jù)本發(fā)明的合成物如上所述是固體材料，其保留在容器中，并且在從填充溶液合成物中除去大致全部或優(yōu)選地全部的溶劑之后牢固地附連在容器上。用于形成包含西羅莫司(sirolimus)作為治療劑的固體合成物的典型的流體合成物，其包括:生物再吸收性或生物吸收性聚合物，優(yōu)選地聚丙交酯、PLGA、聚合物；合適的溶劑，例如二甲亞砜、DMS0、或N-甲基吡咯烷酮、NMP ;西羅莫司；和可選的穩(wěn)定劑或抗氧化齊U，例如丁基化羥基甲苯或BHT。BHT的備用名是丁羥甲苯。優(yōu)選地，用于沉積步驟以便在支架容器中產(chǎn)生最終西羅莫司合成物的至少其中一種流體填充的溶液合成物包括BHT。BHT的替代物包括丁基羥基茴香醚、BHA、沒食子酸酯，例如沒食子酸丙酯或例如棕櫚酮抗壞血酸的抗壞血酸酯。BHT基于其在穩(wěn)定西羅莫司方面的高有效性、其低水平毒性和其疏水性而是優(yōu)選的。BHT從容器中按照與西羅莫司大約相同的速率洗脫，并因此優(yōu)選地BHT與西羅莫司同存。DMSO和NMP的替代物包括二甲基乙酰胺(DMA)或二甲基甲酰胺(DMF)。DMSO優(yōu)選是因?yàn)槲髁_莫司在DMSO存在的條件下更穩(wěn)定。沉積的各種連續(xù)的流體合成物可包括相同組分或成分，或者連續(xù)的填充溶液可由包含不同組分或成分的填充溶液來(lái)制備。優(yōu)選地，第一系列填充溶液沉積物只包括聚合物和溶劑，其如上所述地在各個(gè)填充步驟之后進(jìn)行干燥。該工藝部分導(dǎo)致了基本結(jié)構(gòu)的形成。在一個(gè)優(yōu)選的典型實(shí)施例中執(zhí)行了五個(gè)分開的基本填充步驟，在各個(gè)填充步驟之間利用五十五攝氏度C下的I小時(shí)的干燥周期從合成物中除去溶劑。一旦形成基本結(jié)構(gòu)，在各個(gè)填充步驟之后就添加且還干燥后續(xù)溶液(包括聚合物、溶劑、西羅莫司和BHT)。在一個(gè)優(yōu)選的典型實(shí)施例中執(zhí)行了四個(gè)分開的藥劑包含填充步驟，并且在各個(gè)填充步驟之間利用五十五攝氏度C下的I小時(shí)的干燥周期從包含藥物的合成物中除去溶劑。在最后的填充步驟之后，支架在五十五攝氏度C下干燥24小時(shí)的周期。這種制造順序?qū)a(chǎn)生一種容器合成物，其中在支架的腔內(nèi)表面區(qū)域具有較低濃度的西羅莫司，并且在支架的壁面或腔外面區(qū)域中具有相對(duì)較高濃度的西羅莫司。這種構(gòu)型對(duì)于藥物洗脫到腔內(nèi)面區(qū)域產(chǎn)生了比到壁面或腔外面更長(zhǎng)的路徑或更高的阻力，因此應(yīng)導(dǎo)致大致所有西羅莫司遞送到支架的壁面或腔外側(cè)并進(jìn)入到動(dòng)脈組織中。容器中的西羅莫司合成物將優(yōu)選地包括西羅莫司、生物再吸收性聚合物、穩(wěn)定劑和溶劑，其中各種成分將按某種彼此相對(duì)地比例存在。優(yōu)選地，可從支架獲取的西羅莫司的總劑量或數(shù)量在每平方毫米的動(dòng)脈組織面積上0.15至2.7微克之間，其中動(dòng)脈組織的面積被限定為理論柱體的表面面積，其直徑和長(zhǎng)度是動(dòng)脈中所展開的擴(kuò)張支架的直徑和長(zhǎng)度。更優(yōu)選地，可從支架獲取的西羅莫司的總劑量或數(shù)量在每平方毫米的動(dòng)脈組織面積0.7至
1.2微克之間。更優(yōu)選地，可從支架獲取的西羅莫司的總劑量或數(shù)量在每平方毫米的動(dòng)脈組織面積上0.87至1.1微克之間。然而，用于這個(gè)典型實(shí)施例的釋放規(guī)格在標(biāo)簽申明的90%至110%之間，因而可從支架獲取的西羅莫司的總劑量或數(shù)量在每平方毫米的動(dòng)脈組織面積上0.78至1.21微克之間。如上面所陳述地那樣，用于合成物中的生物再吸收性聚合物包括PLGA。更優(yōu)選地，合成物包括一種PLGA聚合物，其中聚合物鏈中的交酯對(duì)乙交酯殘余物的摩爾比(L:G)大約為100:0至大約50:50。甚至更優(yōu)選地，合成物包括一種PLGA聚合物，其中聚合物鏈中的交酯對(duì)乙交酯殘余物的摩爾比(L:G)大約為80:20至大約70:30。被指定為D:P比的西羅莫司對(duì)PLGA的重量比優(yōu)選在大約30/70至大約60/40的范圍內(nèi)，更優(yōu)選為大約42/58至大約50/50，且更優(yōu)選46/54。所有比都是重量百分比?；蛘?，西羅莫司和PLGA的相對(duì)重量比例可以以規(guī)范化的形式D:P來(lái)表示。因此，優(yōu)選的D:P比在大約1:0.66至大約1:2.3的范圍內(nèi)，更優(yōu)選從大約1: 1.00至大約1: 1.38，并且甚至更優(yōu)選大約1:1.17。聚合物的固有粘度為 0.66 至 0.72dL/g。如上所述，西羅莫 司合成物優(yōu)選包括BHT、丁基化羥基甲苯或丁羥甲苯。按重量計(jì)，所添加的BHT的數(shù)量?jī)?yōu)選小于西羅莫司的量的大約3%。甚至更優(yōu)選地，所添加的BHT的數(shù)量按重量計(jì)在西羅莫司的量的大約1.2%至大約2.6%的范圍內(nèi)。甚至更優(yōu)選地，所添加的BHT的數(shù)量按重量計(jì)在西羅莫司的量的大約1.6%至大約2.0%的范圍內(nèi)。為了將上述成分制成用于沉積目的的溶液，需要一種合適的溶劑。二甲亞砜，DMSO是優(yōu)選的溶劑，并且優(yōu)選地用于本發(fā)明中。當(dāng)前數(shù)量按重量計(jì)在相對(duì)于西羅莫司重量的大約0.01%至大約20%的范圍內(nèi)。甚至更優(yōu)選地，所利用的DMSO數(shù)量在按重量計(jì)相對(duì)于西羅莫司重量的大約1%至大約15%的范圍內(nèi)。甚至更優(yōu)選地，利用的DMSO數(shù)量按重量計(jì)在相對(duì)于西羅莫司重量的大約4%至大約12%的范圍內(nèi)，并且更優(yōu)選地，在按重量計(jì)相對(duì)于西羅莫司重量的大約7%至大約10%的范圍內(nèi)。重要地是應(yīng)注意，加載的藥物或各個(gè)藥物的劑量可以以許多方式來(lái)表示，包括上面陳述的那些方式。在一個(gè)優(yōu)選的典型實(shí)施例中，基于標(biāo)準(zhǔn)3.5_ X 17mm支架尺寸,劑量范圍可表示為相互嵌套(nested)的藥物重量的絕對(duì)范圍。這樣,劑量范圍將用支架尺寸和容器數(shù)來(lái)標(biāo)定。例如，在3.5_ X 17_的支架尺寸中，孔或容器的數(shù)量是585。在其它典型的實(shí)施例中，對(duì)于給定尺寸的支架，容器的數(shù)量可包括用于2.5_ X 8_支架的211個(gè)容器、用于3.0mm X 8mm支架的238個(gè)容器、用于3.5mm x 8mm支架的290個(gè)容器、用于2.5mm x12mm支架的311個(gè)容器、用于3.0_ x 12mm支架的347個(gè)容器、用于3.5_ x 12mm支架的417個(gè)容器、用于2.5_ X 17_支架的431個(gè)容器、用于3.0_ x 17mm支架的501個(gè)容器、用于2.5_ X 22mm支架的551個(gè)容器、用于3.0_ x 22mm支架的633個(gè)容器、用于3.5_X 22mm支架的753個(gè)容器、用于2.5_ x 28mm支架的711個(gè)容器、用于3.0_ x 28mm支架的809個(gè)容器,用于3.5mm x 28mm支架的949個(gè)容器、用于2.5mm x 33mm支架的831個(gè)容器、用于3.0mm X 33mm支架的963個(gè)容器以及用于3.5mm x 33mm支架的1117容器。在
3.5mm x 17mm支架上的西羅莫司的負(fù)載或劑量可在大約30微克至大約500微克的范圍內(nèi)，更優(yōu)選地大約130微克至大約200微克，甚至更優(yōu)選地大約140微克至大約185微克。重要的是應(yīng)注意這些是典型的尺寸和容器數(shù)。如上所述，劑量范圍將用支架尺寸和容器數(shù)來(lái)標(biāo)定。藥物重量可向上或向下進(jìn)行調(diào)整，以考慮陰性或陽(yáng)性固定特征，從而取得所需的劑量范圍，因?yàn)檫@些特征可以小的方式修改最終可用的容器容積。這些劑量用于最終無(wú)菌的支架產(chǎn)品。重要的還應(yīng)注意，還可調(diào)整釋放的持續(xù)時(shí)間。例如，西羅莫司的體內(nèi)釋放可大約為7至120天，并且更優(yōu)選地大約14至大約90天。對(duì)于這里所述的任何典型實(shí)施例，都可使用如后續(xù)詳細(xì)解釋的那樣的容器固定特征。本發(fā)明的典型支架是非常靈活的且可遞送的，同時(shí)仍然提供足夠的徑向強(qiáng)度，以保持血管暢通。支架可由任何合適的方式來(lái)形成，例如通過用激光切割由合適的材料制成的管道，其包括鈷鉻鑄造合金、不銹鋼合金或鎳鈦合金。雖然本發(fā)明的冠狀動(dòng)脈柔性支架被公開以顯示本發(fā)明的一個(gè)典型實(shí)施例，但是本領(lǐng)域中的普通技術(shù)人員應(yīng)該理解本發(fā)明所公開的典型實(shí)施例可同等地應(yīng)用于身體內(nèi)其它位置和管腔中，例如血管、非血管和末梢血管、管道等等。如以下更詳細(xì)地所述，固定特征自身可通過激光切割或其它方法來(lái)產(chǎn)生，例如放電加工、或甚至腐蝕性電鍍或化學(xué)蝕刻。

同標(biāo)準(zhǔn)表面涂覆的藥物洗脫支架相比，這種容器洗脫支架提供了許多優(yōu)點(diǎn)。例如，在通過曲折的解剖部位和高度鈣化病灶的過程中，容器保護(hù)沉積在其中的聚合物和藥物基質(zhì)或合成物免于機(jī)械破壞，而此過程可能導(dǎo)致標(biāo)準(zhǔn)表面涂覆的支架的脫層。容器允許更高的藥物加載容量和更高的藥物對(duì)聚合物比，因?yàn)槿萜髦械木酆衔锊皇芫酆衔锉砻嫱繉拥南嚓P(guān)伸長(zhǎng)和變形的影響。容器還要求比傳統(tǒng)的表面涂層小得多的聚合物質(zhì)量，并可將撐條厚度減少十至三十微米，從而改善支架的柔韌性，并且還減小了裝置的整個(gè)輪廓。容器還使得更容易從支架中遞送具有獨(dú)立釋放曲線的多種藥物和/或治療劑，并在不影響其藥物和聚合物屬性的條件下處理支架的金屬表面。此外，當(dāng)涉及提供選擇性定向遞送以及定位和/或定向局部化遞送時(shí)，容器提供了更大的靈活性和更多的選擇。另外，通過提供主要是裸金屬的支架表面并且在植入時(shí)實(shí)際上沒有聚合物接觸血管壁，容器可為血管提供更好的生物適應(yīng)性?？紤]到如后文所詳細(xì)解釋的那樣，容器中的組合物的彎液面以及可用容器的未完全填充的原因，情況確實(shí)如此。通過并入根據(jù)本發(fā)明的固定特征，人們可在支架的整個(gè)使用壽命內(nèi)將治療劑嵌體固定和保持于其容器上，或者在可吸收的或可再吸收的嵌體的情況下，持續(xù)到治療劑嵌體被完全吸收或再吸收為止。在將支架遞送到目標(biāo)區(qū)域期間和展開支架時(shí)，支架和所造就的嵌體可能受到負(fù)載和變形，其可影響藥物嵌體的固定。容器中的特征的使用可提供附加的固定水平，導(dǎo)致嵌體在支架的整個(gè)使用壽命內(nèi)牢固地固定和被保持固定，即使在支架可能遇到的最苛刻的負(fù)載情況下也是如此。裸金屬支架提供了優(yōu)點(diǎn)，并且在上面進(jìn)行了簡(jiǎn)要描述。本發(fā)明的容器洗脫支架組合了裸金屬支架的最佳特征和藥物洗脫支架的那些特征。在這里所述的典型實(shí)施例中，容器洗脫支架大約是75%的裸金屬和25%的聚合物以及位于其外表面或腔外表面上或其附近的藥物。如果容器不太滿并且它們經(jīng)過填充使得層或嵌體如上所述開始于腔內(nèi)側(cè)，那么容器洗脫支架是75%的裸金屬和相對(duì)于腔外表面25%的敞開的表面區(qū)域。換句話說，關(guān)于支架其外表面的整個(gè)表面面積而言，大約25%是容器面積，而剩余75%是撐條和鉸鏈的表面面積。這些百分比是起始值。換句話說，在植入支架的時(shí)刻，與血管壁接觸的支架表面面積的75%是裸金屬，并且如后面詳細(xì)地解釋那樣，支架的表面面積的25%是至少部分地填充了聚合物和藥物的容器。然而，因?yàn)镻LGA是通過其酯鏈的水解作用而生物降解的，所以在大約九十天里，在支架的容器中將不再留有任何聚合物和/或藥物。因此，在九十天里，支架百分之百是裸金屬，容器已經(jīng)耗盡了包含在其中的藥物和聚合物。更具體地說，暴露于容器中的支架的整個(gè)表面面積都是裸金屬，并且在容器中沒有保留聚合物和/或聚合物和藥物。因此，利用遞送的藥物，消除了再狹窄，并且裸金屬支架作為架保留以預(yù)防回縮。利用這種設(shè)計(jì)，人們可取得裸金屬支架的好處；即減少血栓形成的潛在風(fēng)險(xiǎn)和局部藥物遞送的抗再狹窄效果。如上面陳述地那樣，各個(gè)典型的支架包括多個(gè)容器，其填充或至少部分填充了西羅莫司(雷帕霉素)、PLGA聚合物和BHT (抗氧化劑)的混合物。各個(gè)單獨(dú)的容器包括大致相同數(shù)量的混合物。一旦放置在病人的動(dòng)脈中，為了取得所需的西羅莫司劑量和從支架中洗脫西羅莫司的所需洗脫速率或動(dòng)力釋放曲線，具有各個(gè)重量額定比的西羅莫司、PLGA和BHT(被稱為“制劑”)必須沉積到支架容器中。各個(gè)容器目前具有固定特征以確保當(dāng)結(jié)構(gòu)或嵌體凝固時(shí)，該結(jié)構(gòu)或嵌體保持牢固地連接在裝置上。上面描述了劑量速率和釋放動(dòng)力。支架中的所有容器的可用總?cè)莘e和支架經(jīng)過擴(kuò)張后的各個(gè)單獨(dú)容器中的可用容積只需要等于或大于制劑所需要的總?cè)莘e`即可，這些制劑將為病人提供所需的好處。實(shí)際上，如果可以同等精確地用制劑體積表示的所需制劑的數(shù)量小于可用的總?cè)莘e，那么小于支架容器總?cè)莘e的空間將填充所需數(shù)量的制劑。實(shí)際上，對(duì)于本發(fā)明的典型裝置，有效的支架產(chǎn)品需要比可用的總?cè)莘e更小的容積。優(yōu)選地，被制劑占用的總的可用的容器容積的百分比例將在總的可用容積的40%至70%之間，并且更優(yōu)選在總的可用容積的50%和61%之間。圖4示意性地顯示了本發(fā)明的一個(gè)典型實(shí)施例，其中支架400的藥物容器402包括藥物或治療劑結(jié)構(gòu)或嵌體404，其通過固定特征406而被進(jìn)一步固定在容器402中。重要的是應(yīng)注意藥物或治療劑結(jié)構(gòu)將優(yōu)選地粘附在容器402的壁上，其是保留的主要模式，而固定特征增加了額外的機(jī)械互鎖保留裝置。雖然為各個(gè)藥物結(jié)構(gòu)404顯示了單對(duì)固定特征406，但是在容器402的整個(gè)高度上可存在多個(gè)固定特征，或者備選地，固定特征406可采用一個(gè)或多個(gè)圍繞著容器402的周邊朝向底部而居中定位，和/或朝向容器402的頂部而定位的連續(xù)的環(huán)。固定特征406可包括任何合適的材料，并且可以以任何合適的方式進(jìn)行連接；然而，在優(yōu)選的實(shí)施例中，特征是由支架400本身機(jī)械加工而成。雖然圖4顯示了凸出到藥物結(jié)構(gòu)404中以便將藥物結(jié)構(gòu)404固定在容器402中的固定特征406，而圖5顯示了一個(gè)備選的典型實(shí)施例，其中藥物容器502包括由固定特征506固定的藥物結(jié)構(gòu)504。在這個(gè)典型的實(shí)施例中，同圖4中所示的凸出物406相反，固定特征506是于支架500的容器502的壁中的凹部。同樣，固定特征506可存在于多個(gè)位置，并且/或者采用圍繞容器502的壁的連續(xù)槽的形式，或者存在于容器502的垂直壁的離散位置上。圖6顯示了采用粗糙化表面形式的固定特征602，其可具有宏觀或微小的紋理，從而將藥物結(jié)構(gòu)或嵌體604固定在支架600的容器606中。這種紋理可通過機(jī)械地去除材料，例如通過局部噴砂，或通過化學(xué)試劑的局部腐蝕和不需要這種特征的表面的恰當(dāng)掩蔽而創(chuàng)造出來(lái)，從而造就具有微型紋理的表面。在宏觀紋理的情況下，可采用更大的噴砂尺寸，或者可利用備選刀具沿著壁創(chuàng)造非平坦的表面。還可采用噴水或激光切割來(lái)創(chuàng)造所述固定特征602。任何合適的機(jī)械、電氣和/或化學(xué)裝置可用于創(chuàng)造固定特征602。圖7顯示固定特征702A和702B這次定位在容器704的底座上。在這個(gè)典型的實(shí)施例中，支架700的容器704并不延伸過整個(gè)裝置厚度，導(dǎo)致容器704的底座706的存在。通過陽(yáng)性固定特征702A或通過陰性固定特征702B或這兩者的組合可固定藥物結(jié)構(gòu)708。定位在底座706上的固定特征702A和702B可獨(dú)立地或與定位在垂直壁上的額外的固定特征組合起來(lái)使用。雖然顯示為燕尾形狀，但是可利用任何幾何形狀，其在硬化時(shí)為結(jié)構(gòu)708提供了與結(jié)構(gòu)704的固定互鎖作用。該形狀可被鉆孔、鏜孔或通過EDM(放電加工)創(chuàng)造出來(lái)?；旧?，可利用任何合適的手段來(lái)創(chuàng)造固定元件。圖8A示意性地顯示了具有光束腰802的典型激光束800的一部分。通常激光束800的強(qiáng)度在光束腰802處是最大的。它是光束800的最小的區(qū)域，并且光束800的聚焦可改變光束腰802的形狀和高度。這個(gè)原理可經(jīng)過變化以創(chuàng)造容器，其在利用合適的激光束腰參數(shù)的激光束進(jìn)行切割時(shí)可造就如圖8B中所示具有固定特征806的藥物容器804，從而確保藥物結(jié)構(gòu)800保留和固定在藥物容器804中。固定特征806的最終幾何形狀還可通過使激光本身的縱向軸線相對(duì)于容器804的縱向軸線構(gòu)成某一角度來(lái)獲得。重要地是應(yīng)注意，在這個(gè)典型的實(shí)施例中，特征808是容器壁的形狀，其當(dāng)前在這個(gè)實(shí)施例中是沙漏形狀。通過恰當(dāng)?shù)厥褂眉す?束還可利用反向沙漏形狀。另外，預(yù)防該結(jié)構(gòu)在任一方向上運(yùn)動(dòng)的任何形狀都將用作固定裝置。上述典型的實(shí)施例均可單獨(dú)或組合地加以利用，從而有助于將藥物或治療劑結(jié)構(gòu)保留在容器中。如上所述，主要的保留機(jī)構(gòu)是對(duì)壁的附著。輔助固定機(jī)構(gòu)提供了額外的固定點(diǎn)或錨定點(diǎn)。在沙漏形容器的情形中，該形狀預(yù)防了結(jié)構(gòu)在任一方向上的運(yùn)動(dòng)，使其在任一方向上都不能移動(dòng)。各個(gè)容器中的結(jié)構(gòu)或嵌體的恰當(dāng)固定可確保藥物或治療劑用于身體中的洗脫作用。支架會(huì)遇到各種負(fù)載條件，其可能造成嵌體或結(jié)構(gòu)移出和脫離裝置。本發(fā)明用于預(yù)防這種情況的發(fā)生。雖然所示和所述的是被認(rèn)為最實(shí)用且優(yōu)選的實(shí)施例，但是對(duì)所述和所示的具體設(shè)計(jì)和方法的變更對(duì)于本領(lǐng)域中的技術(shù)人員來(lái)說是顯而易見的，并且在不脫離本發(fā)明的精神和范圍的情況下可使用這些變更。本發(fā)明并不局限于文中所述和所示的具體結(jié)構(gòu)，而應(yīng)被理解為與落在所附權(quán)利要求范圍內(nèi)的所有修改相一致。
權(quán)利要求
1.一種用于植入到活體管狀器官中的帶有藥物洗脫容器的裸金屬支架，包括: 細(xì)長(zhǎng)的大致管狀結(jié)構(gòu)，其具有腔內(nèi)表面和腔外表面，所述細(xì)長(zhǎng)的大致管狀結(jié)構(gòu)包括多個(gè)互連元件，其一部 分包括至少一個(gè)容器； 至少一個(gè)保留和固定特征，其操作地與所述至少一個(gè)容器相關(guān)聯(lián)；以及 定位在所述至少一個(gè)容器中的嵌體，其包括聚合物和治療劑中的至少一種，所述至少一個(gè)保留和固定特征將所述嵌體錨固在所述至少一個(gè)容器中。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的裸金屬支架，其特征在于，所述至少一個(gè)容器從所述腔內(nèi)表面延伸至所述腔外表面上。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的裸金屬支架，其特征在于，所述至少一個(gè)保留和固定特征包括從所述容器的壁凸出到所述容器中的凸出物。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的裸金屬支架，其特征在于，所述至少一個(gè)保留和固定特征包括所述容器壁的凹部。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的裸金屬支架，其特征在于，所述至少一個(gè)保留和固定特征包括位于所述容器壁上的紋理表面。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的裸金屬支架，其特征在于，所述至少一個(gè)容器從至少一個(gè)腔外表面向腔內(nèi)表面部分地延伸，或從所述腔內(nèi)表面向所述腔外表面部分地延伸，從而產(chǎn)生容器底部。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的裸金屬支架，其特征在于，所述至少一個(gè)保留和固定特征包括所述容器底部的凸出物。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的裸金屬支架，其特征在于，所述至少一個(gè)保留和固定特征包括位于所述容器底部的凹部。
9.一種用于創(chuàng)造帶有改善的固定特征的藥物洗脫容器的裸金屬支架的方法，包括如下步驟: 提供一種細(xì)長(zhǎng)的大致管狀結(jié)構(gòu)，其具有腔內(nèi)表面和腔外表面，所述細(xì)長(zhǎng)的大致管狀結(jié)構(gòu)包括多個(gè)互連元件，其一部分包括至少一個(gè)容器，其中，所述至少一個(gè)容器具有至少一個(gè)保留和固定特征； 將聚合物和治療劑中的至少一種的液體制劑引入至被接收在所述至少一個(gè)容器中，使得液體制劑與所述容器的保留和固定特征完全接合；且 使所述液體制劑硬化，從而構(gòu)成嵌體，其與所述保留和固定特征互鎖在一起。
全文摘要
可植入的醫(yī)療裝置可用于局部性地遞送一種或多種藥物或治療劑以治療各種情形，包括治療生物有機(jī)體對(duì)引入這種可植入的醫(yī)療裝置的反應(yīng)。這些治療劑可在受控且定向的條件下從具有容器(106)的支架(100)中釋放出來(lái)，使得一種或多種治療劑到達(dá)正確的目標(biāo)區(qū)域，例如周圍組織中。在這些容器的壁和底座中可并入一些特征以改善藥物結(jié)構(gòu)的固定作用。
文檔編號(hào)A61F2/91GK103179923SQ201180052965
公開日2013年6月26日 申請(qǐng)日期2011年10月5日 優(yōu)先權(quán)日2010年10月29日
發(fā)明者S.G.卡爾達(dá)里斯, C.J.伊文斯 申請(qǐng)人:科迪斯公司