專利名稱：烷氧基咪唑-1-基甲基聯(lián)苯羧酸的結(jié)晶形式的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及烷氧基咪唑-1-基甲基聯(lián)苯羧酸的新穎結(jié)晶形式，其具有血管緊張素IIi型受體拮抗劑活性和腎胰島素殘基溶酶抑制活性。本發(fā)明還涉及包含所述結(jié)晶化合物或由所述化合物制備的醫(yī)藥組合物、用于制備所述結(jié)晶化合物的工藝和中間物以及使用所述化合物治療疾病(如高血壓)的方法。
背景技術(shù)：
共同受讓的美國公開案第2008/0 269305號及第2009/0023228號(都頒予阿萊格雷蒂(Allegretti)等人，于2008年4月23日提出)公開具有AT1受體拮抗劑活性和腎胰島素殘基溶酶(NEP)酶抑制活性的新穎化合物，所述公開案的公開內(nèi)容以引用的方式并入本文中。具體來說，這些申請案中具體公開了化合物4' -{2-乙氧基-4-乙基-5-[((S)-2-巰基-4-甲基戊?；被?甲基]咪唑-1-基甲基}-3'-氟聯(lián)苯-2-甲酸。4' -{2-乙氧基-4-乙基-5-[((S)_2-巰基-4-甲基戊?；被?甲基]咪唑-1-基甲基}-3'-氟聯(lián)苯-2-甲酸的化學結(jié)構(gòu)由式I表示:
權(quán)利要求
1.一種4' -{2-乙氧基-4-乙基-5-[((S)-2-巰基-4-甲基戊?；被?甲基]咪唑-1-基甲基}-3'-氟聯(lián)苯-2-甲酸的結(jié)晶半乙二磺酸鹽，其中所述結(jié)晶半乙二磺酸鹽是選自:(a)形式II，其特征在于粉末X射線衍射圖包含2 Θ值在9.74±0.20、11.00±0.20、12.89±0.20,14.27±0.20,15.54±0.20,18.62±0.20 和 23.78±0.20 處的衍射峰；和形式I，其特征在于粉末X射線衍射圖包含2 Θ值在9.89±0.20、11.66±0.20、13.55±0.20、18.41 ±0.20,20.42±0.20 和 22.46±0.20 處的衍射峰。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的結(jié)晶半乙二磺酸鹽，其中形式II的特征進一步在于在選自 17.81±0.20,18.14±0.20,21.44±0.20,22.25±0.20,23.15±0.20,24.80±0.20、25.28±0.20,26.03±0.20,26.58±0.20 和 28.01±0.20 的 2 Θ 值處具有一個或一個以上額外的衍射峰。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的結(jié)晶半乙二磺酸鹽，其中形式II的特征在于粉末X射線衍射圖中的峰位置與圖6中所示的圖案的峰位置實質(zhì)上一致。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的結(jié)晶半乙二磺酸鹽，其中形式II的特征在于熔點為約182°C的差示掃描量熱法熱分析圖。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的結(jié)晶半乙二磺酸鹽，其中形式II的特征在于差示掃描量熱法熱分析圖與圖7中所示的差示掃描量熱法熱分析圖實質(zhì)上一致。
6.一種用于制備根據(jù)權(quán)利要求1所述的結(jié)晶半乙二磺酸鹽形式II的工藝，其包含: a)用1，2_乙二磺酸處理4'-{2-乙氧基4-乙基_5_[ ((S)-2-巰基-4-甲基戊?；被?甲基]咪唑-1-基甲基}_3'-氟聯(lián)苯-2-甲酸； b)任選地進行加熱、攪拌或超聲處理以完成溶解；和` c)允許固體形成且分離所述固體，產(chǎn)生所述結(jié)晶半乙二磺酸鹽形式II。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的結(jié)晶半乙二磺酸鹽，其中形式I的特征進一步在于在選自 18.89±0.20,19.91±0.20,20.90±0.20,21.33±0.20,24.35±0.20,25.85±0.20、28.73±0.20和30.92±0.20的2 Θ值處具有一個或一個以上額外的衍射峰。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的結(jié)晶半乙二磺酸鹽，其中形式I的特征在于粉末X射線衍射圖中的峰位置與

圖1中所示的圖案的峰位置實質(zhì)上一致。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的結(jié)晶半乙二磺酸鹽，其中形式I的特征在于熔點為約158°C的差示掃描量熱法熱分析圖。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的結(jié)晶半乙二磺酸鹽，其中形式I的特征在于差示掃描量熱法熱分析圖與圖2中所示的差示掃描量熱法熱分析圖實質(zhì)上一致。
11.一種4' -{2-乙氧基-4-乙基-5-[( (S)-2-巰基-4-甲基戊?；被?甲基]咪唑-1-基甲基} -3'-氟聯(lián)苯-2-甲酸的結(jié)晶半萘二磺酸鹽，其特征在于粉末X射線衍射圖包含 2 Θ 值在 4.84±0.20,9.41±0.20,10.82±0.20,17.39±0.20,24.17±0.20 和24.65±0.20處的衍射峰。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的結(jié)晶半萘二磺酸鹽，其特征在于在選自14.05±0.20、18.65 + 0.20,19.55±0.20,20.21±0.20,21.44±0.20,23.48 + 0.20,25.69±0.20、26.65±0.20,28.79±0.20,29.63±0.20 和 30.52±0.20 的 2 Θ 值處具有一個或一個以上額外的衍射峰。
13.根據(jù)權(quán)利要求11所述的結(jié)晶半萘二磺酸鹽，其特征在于粉末X射線衍射圖中的峰位置與圖11中所示的圖案的峰位置實質(zhì)上一致。
14.根據(jù)權(quán)利要求11所述的結(jié)晶半萘二磺酸鹽，其特征在于熔點為約181°C的差示掃描量熱法熱分析圖。
15.根據(jù)權(quán)利要求11所述的結(jié)晶半萘二磺酸鹽，其特征在于差示掃描量熱法熱分析圖與圖12中所示的差示掃描量熱法熱分析圖實質(zhì)上一致。
16.一種用于制備根據(jù)權(quán)利要求11所述的結(jié)晶半萘二磺酸鹽的工藝，其包含: a)用萘-1，5-二磺酸處理4'-{2-乙氧基-4-乙基_5_[ ((S)-2-巰基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]咪唑-1-基甲基}-3^ -氟聯(lián)苯-2-甲酸； b)任選地進行加熱、攪拌或超聲處理以完成溶解；和 c)允許固體形成且分離所述固體，產(chǎn)生所述半萘二磺酸鹽。
17.—種4' -{2-乙氧基-4-乙基-5-[( (S)-2-巰基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]咪唑-1-基甲基}-3'-氟聯(lián)苯-2-甲酸的結(jié)晶單乙二酸鹽，其特征在于粉末X射線衍射圖包含 2 Θ 值在 6.1±0.20、11.0±0.20、13.0±0.20、14.4±0.20、15.2±0.20、16.5±0.20,17.3±0.20,18.4±0.20、21.9±0.20,23.9±0.20,24.3±0.20,24.5±0.20和26.1±0.20處的衍射峰。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的結(jié)晶單乙二酸鹽，其特征在于在選自15.8±0.20、18.1±0.20,19.1±0.20,20.3±0.20,20.5±0.20,22.3±0.20,22.8±0.20,24.9±0.20、27.4±0.20,27.8±0.20,30.6±0.20,31.4±0.20 和 36.9±0.20 的 2 Θ 值處具有一個或一個以上額外的衍射峰。
19.根據(jù)權(quán)利要求17所述的結(jié)晶單乙二酸鹽，其特征在于粉末X射線衍射圖中的峰位置與圖17中所示的圖案的峰位置實質(zhì)上一致。
20.根據(jù)權(quán)利要求17所述的結(jié)晶單乙二酸鹽，其特征在于熔點為約115°C的差示掃描量熱法熱分析圖。
21.根據(jù)權(quán)利要求17所述的結(jié)晶單乙二酸鹽，其特征在于差示掃描量熱法熱分析圖與圖18中所示的差示掃描量熱法熱分析圖實質(zhì)上一致。
22.一種用于制備根據(jù)權(quán)利要求17所述的結(jié)晶單乙二酸鹽的工藝，其包含: a)用乙二酸處理4'-{2-乙氧基-4-乙基-5-[((S)-2-巰基-4-甲基戊?；被?甲基]咪唑-1-基甲基}-3'-氟聯(lián)苯-2-甲酸； b)任選地進行加熱、攪拌或超聲處理以完成溶解；和 c)允許固體形成且分離所述固體，產(chǎn)生所述結(jié)晶單乙二酸鹽。
23.一種醫(yī)藥組合物，其包含醫(yī)藥學上可接受的載劑和根據(jù)權(quán)利要求1、11或17所述的結(jié)晶化合物。
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的醫(yī)藥組合物，其進一步包含選自以下的第二治療劑:利尿齊IJ、β !腎上腺素受體阻斷劑、鈣通道阻斷劑、血管收縮素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、AT1受體拮抗劑、腎胰島素殘基溶酶抑制劑、非類固醇消炎劑、前列腺素、抗脂質(zhì)劑、抗糖尿病劑、抗血栓形成齊U、腎素抑制劑、內(nèi)皮素受體拮抗劑、內(nèi)皮素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、醛固酮拮抗劑、血管收縮素轉(zhuǎn)化酶/腎胰島素殘基溶酶抑制劑和其組合。
25.—種用于純化4' - {2-乙氧基-4-乙基-5- [ ((S) -2-巰基-4-甲基戊?；被?甲基]咪唑-1-基甲基}_3'-氟聯(lián)苯-2-甲酸的工藝，其包含形成根據(jù)權(quán)利要求1、11或17所述的結(jié)晶化合物。
26.根據(jù)權(quán)利要求1、11或17所述的化合物，其是用于治療。
27.根據(jù)權(quán)利要求26所述的化合物，其是用于治療高血壓或心力衰竭。
28.一種根據(jù)權(quán)利要求1、11或17所述的化合物的用途，其是用于制造藥物。
29.根據(jù)權(quán)利要求28所述的用途，其中所述藥物是用于治療高血壓或心力衰竭。
全文摘要
本發(fā)明提供4′-{2-乙氧基-4-乙基-5-[((S)-2-巰基-4-甲基戊?；被?甲基]-咪唑-1-基甲基}-3′-氟聯(lián)苯-2-甲酸的結(jié)晶鹽形式。本發(fā)明還提供包含所述結(jié)晶化合物的醫(yī)藥組合物、用于制備所述結(jié)晶化合物的工藝和中間物以及使用所述結(jié)晶化合物治療疾病(如高血壓)的方法。
文檔編號A61K31/4174GK103189362SQ201180053069
公開日2013年7月3日 申請日期2011年11月9日 優(yōu)先權(quán)日2010年11月10日
發(fā)明者保羅·R·法特里, 文卡特·R·薩蘭迪 申請人:施萬制藥