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      用于治療偏頭痛的包含血清素受體激動劑和二酮哌嗪的組合物的制作方法

      文檔序號:909733閱讀:292來源:國知局
      專利名稱:用于治療偏頭痛的包含血清素受體激動劑和二酮哌嗪的組合物的制作方法
      技術(shù)領(lǐng)域
      本發(fā)明公開了用于治療偏頭痛的方法和組合物。所述方法包括使用用于肺吸入的藥物遞送系統(tǒng),對需要治療的患者施用包含小分子的藥物配制物,所述小分子包括曲坦(triptans)如舒馬曲坦(sumatriptan)。具體地,本發(fā)明描述了包含用于口吸入的呼吸驅(qū)動干粉吸入器的藥物遞送系統(tǒng)。
      背景技術(shù)
      用于治療疾病的將活性成分引入循環(huán)中的藥物遞送系統(tǒng)是大量的,并且包括口、經(jīng)皮、皮下和靜脈內(nèi)施用。盡管這些系統(tǒng)已使用了相當(dāng)長的時間,并且能夠遞送用于治療許多疾病的足夠的藥物,但是存在與這些藥物遞送機(jī)制相關(guān)的大量挑戰(zhàn)。具體地,遞送有效量蛋白質(zhì)和肽來治療目標(biāo)疾病是有問題的。許多因素與引入正確量的活性劑有關(guān),例如,制備適當(dāng)?shù)乃幬镞f送配制物,使得配制物含有的活性劑的量能夠以有效量達(dá)到其作用位點(diǎn)?;钚詣?yīng)當(dāng)在藥物遞送配制物中穩(wěn)定,并且所述配制物應(yīng)當(dāng)允許活性劑被吸收進(jìn)循環(huán)中并保持有活性,使其能夠以有效的治療水平達(dá)到目標(biāo)作用位點(diǎn)同時最小化要施用的劑量。因此,在藥理學(xué)領(lǐng)域,能夠遞送穩(wěn)定活性劑的藥物遞送系統(tǒng)是有用的。

      發(fā)明內(nèi)容
      本文公開了將活性劑如血清素受體調(diào)節(jié)物(包括血清素受體激動劑或血清素受體拮抗劑)引入哺乳動物循環(huán)系統(tǒng)的方法。所述方法包括下述藥物遞送系統(tǒng),所述藥物遞送系統(tǒng)防止被施用給有需要的患者的活性劑的失活或降解。具體地,所述藥物遞送系統(tǒng)被設(shè)計(jì)為用于肺藥物遞送(例 如通過吸入),用于將活性劑以治療有效的方式遞送至肺循環(huán)。在一個實(shí)施方式中,藥物遞送系統(tǒng)具有優(yōu)于其他藥物遞送方法(例如對酶促失活敏感的藥物制品的口、皮下和靜脈內(nèi)施用)的優(yōu)點(diǎn),或者防止其他小分子在達(dá)到目標(biāo)位點(diǎn)之前在局部外周組織和脈管組織中被降解。在本文公開的一個實(shí)施方式中,公開了對有需要的患者提供活性劑的方法,所述方法包括選擇會在患者內(nèi)降解的活性劑,其中活性劑的有效性被所述降解降低;將活性劑與二酮哌嗪結(jié)合,產(chǎn)生適用于肺吸入的藥物組合物;和對患者提供藥物組合物,使得活性劑在比使用其他施用途徑的標(biāo)準(zhǔn)劑量更低的劑量下,以治療有效量到達(dá)目標(biāo)位點(diǎn),而基本上不被降解或失活。本文還公開了治療疾病或狀況的方法,所述方法包括選擇正在用不穩(wěn)定的藥劑治療的患者或具有能夠用不穩(wěn)定的活性劑治療的病癥的患者;提供下述組合物,所述組合物包含與二酮哌嗪結(jié)合的不穩(wěn)定的活性劑;和通過肺吸入將組合物施用給患者;從而治療疾病或狀況。在另一實(shí)施方式中,藥物遞送系統(tǒng)避免了活性劑被首過代謝(first passmetabolism)降解,其中活性劑在肺中被施用進(jìn)動脈循環(huán),并且通過避免在靜脈血循環(huán)中、外周組織中、胃腸系統(tǒng)中或肝中發(fā)生的降解,以治療有效的水平被遞送至目標(biāo)器官。在該實(shí)施方式中,活性劑可以以比通過其他施用途徑所需的更低的濃度被遞送。在一個具體的實(shí)施方式中,活性劑是小分子,包括與血清素受體結(jié)合的分子和屬于血清素受體激動劑的分子。在一個實(shí)施方式中,所述分子誘導(dǎo)腦中血管的血管收縮,減輕腫脹和頭痛。在一個實(shí)施方式中,組合物被用于治療中度到嚴(yán)重的頭痛,所述頭痛干擾受試者日常工作的表現(xiàn),并且顯不惡心、嘔吐和對光與卩栄首敏感的癥狀。在另一實(shí)施方式中,二酮哌嗪是2,5-二酮-3,6-二(4-X-氨基丁基)哌嗪或其可藥用鹽;其中X選自由琥珀?;⑽於;?、馬來?;透获R?;M成的組。在另一實(shí)施方式中,藥物組合物是可吸入的干粉配制物。還在另一實(shí)施方式中,可吸入的干粉配制物還包含可藥用的載劑或賦形劑。在一個實(shí)施 方式中,使用干粉吸入系統(tǒng),通過肺吸入將可吸入的干粉配制物提供給患者。在另一實(shí)施方式中,系統(tǒng)包含帶有或不帶有容器的干粉吸入器和干粉配制物。在一個示例性的實(shí)施方式中,提供了用于治療偏頭痛的方法,所述方法包括對需要治療的患者通過口吸入施用干粉組合物;其中干粉組合物包含用于治療偏頭痛的活性劑,包括曲坦如舒馬曲坦、阿莫曲坦(almotriptan)、依立曲坦(eletriptan)、夫羅曲坦(frovatriptan)、那拉曲坦(naratriptan)、利扎曲坦(rizatriptan)、佐米曲坦(zolmitriptan)及其可藥用鹽,和經(jīng)取代的二酮哌嗪如富馬酰基二酮哌嗪,或二酮哌嗪鹽如富馬酰基二酮哌嗪二鈉。可以根據(jù)患者的需要或根據(jù)醫(yī)師決定和指導(dǎo),在偏頭痛發(fā)作時將干粉組合物施用給患者。在一個實(shí)施方式中,通過提供與其他施用模式所需相比降低的曲坦量,曲坦的劑量能夠降低或避免與可注射的藥物治療或片劑藥物治療相關(guān)的不想要的畐1J作用,包括潮紅、出汗、眩暈(vertigo)、疲勞(fatigue)、發(fā)麻(tingling)、困倦(drowsiness)、頭暈(dizziness)、口干、胃灼熱(heartburn)、腹痛、腹部絞痛(abdominalcramps)、虛弱、感覺溫暖或寒冷、來自片劑和鼻噴霧的苦味,和來自注射點(diǎn)的局部燒灼感。在一個具體的實(shí)施方式中,治療與偏頭痛相關(guān)的癥狀的方法包括,通過吸入對需要所述治療的受試者施用治療有效量的干粉藥物組合物,所述干粉藥物組合物在組合物中包含曲坦,包括舒馬曲坦、阿莫曲坦、依立曲坦、夫羅曲坦、那拉曲坦、利扎曲坦、佐米曲坦及其可藥用鹽,和經(jīng)取代的二酮哌嗪,包括雙[3,6-(N-富馬酰基-4-氨基丁基)]_2,5- 二酮哌嗪或雙[3,6-(N-富馬?;?4-氨基丁基)]-2,5-二酮哌嗪二鈉鹽。在某些實(shí)施方式中,藥物組合物可包括下述干粉,所述干粉包含可藥用的載劑或其他無活性劑。在一些實(shí)施方式中,干粉組合物中曲坦(例如舒馬曲坦琥珀酸鹽)的量可根據(jù)受試者的需求變化,例如,曲坦用量可以是Img或更多。在示例性的實(shí)施方式中,用于肺吸入的粉末中舒馬曲坦或其鹽(包括琥珀酸舒馬曲坦)的量可在從約Img到約50mg的范圍內(nèi)被施用。在另一實(shí)施方式中,曲坦是利扎曲坦的鹽,包括但不限于苯甲酸鹽。在其他實(shí)施方式中,曲坦鹽可以是例如阿莫曲坦蘋果酸鹽、夫羅曲坦琥珀酸鹽、依立曲坦氫溴酸鹽和那拉曲坦鹽酸鹽。在某些實(shí)施方式中,干粉組合物可任選地以按重量計(jì)從約0.5%到約30%范圍內(nèi)的量包含氨基酸如脂肪族氨基酸,例如丙氨酸、甘氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、正亮氨酸。在一個具體的實(shí)施方式中,干粉組合物包含氨基酸L-亮氨酸。在一些實(shí)施方式中,藥物組合物可包含微粒,其中微??砂琁)二酮哌嗪,和以下至少一種:血清素受體激動劑如曲坦,和脂肪族氨基酸。曲坦和/或脂肪族氨基酸可以被摻入二酮哌嗪微粒中、粘附在二酮哌嗪微粒上、與二酮哌嗪微粒復(fù)合,或涂布在二酮哌嗪微粒上。在一些實(shí)施方式中,二酮哌嗪微??杀灰韵轮辽僖环N物質(zhì)涂布:血清素受體激動劑如曲坦,和脂肪族氨基酸。在可選的實(shí)施方式中,治療偏頭痛的方法可包括組合療法,所述方法通過口吸入施用包含曲坦的干粉組合物,并任選地施用第二藥物處理或藥物,例如選擇性的血清素再吸收抑制劑如氟西汀和度洛西汀,所述第二藥物處理或藥物可以通過其他施用途徑如口服片劑或注射來給予。在一個實(shí)施方式中,組合療法可包含可通過吸入被施用的、包含曲坦和一種或多種額外藥物的干粉組合物。

      在本發(fā)明公開的方法的另一個實(shí)施方式中,對患者施用組合物的步驟包括使用呼吸驅(qū)動的、帶有或不帶有容器的干粉吸入器,通過吸入對干粉組合物進(jìn)行肺施用,其中所述容器可以是藥筒,例如用于可重復(fù)使用的吸入器或一次性吸入器的單位劑量藥筒。在這一實(shí)施方式和其他實(shí)施方式中,干粉吸入器系統(tǒng)包括高阻力干粉吸入器,所述高阻力干粉吸入器使用時通過其導(dǎo)管的氣流阻力值為每分鐘約0.0065到約0.200 V (K Pa)/L,其中使用中的干粉吸入器的氣流分布從約10%到約30%通過容器,這產(chǎn)生約2 K Pa到約20 κ Pa的峰值吸入壓強(qiáng)差,和每分鐘7L到約70L之間的峰值流速。附圖簡沭

      圖1展示了含有舒馬曲坦-Na2FDKP噴霧干燥粉末的溶液的HPLC色譜圖。圖2Α和B是通過本發(fā)明方法制備的、包含舒馬曲坦-Na2FDKP的三種粉末的掃描電子顯微鏡照片。圖A和B表示不含L-亮氨酸的粉末顆粒。含有10%亮氨酸的粉末顆粒(圖C和D)和用20%亮氨酸制備的粉末顆粒(圖E和F)。圖3展示了施用后4小時的時間段中,通過吹入施用舒馬曲坦-Na2FDKP之后血樣中劑量標(biāo)準(zhǔn)化的舒馬曲坦?jié)舛?,與通過SC注射施用的舒馬曲坦和和通過滴注施用的舒馬曲坦鼻噴霧相比的圖表。圖4展示了作為鼻噴霧施用舒馬曲坦、靜脈內(nèi)施用舒馬曲坦和通過吹入施用舒馬曲坦-Na2FDKP之后犬血中的平均舒馬曲坦水平,與暴露于空氣吹入的對照犬相比的圖表。圖5展示了藥物動力學(xué)數(shù)據(jù)的圖標(biāo),顯示與通過鼻滴注施用的imitrex 和通過吹入施用的舒馬曲坦-Na2FDKP相比,靜脈內(nèi)施用的舒馬曲坦對血管直徑的影響。
      術(shù)語定義在闡述本發(fā)明之前,提供下文中將使用的某些術(shù)語的理解可能是有幫助的:活性劑:在本文中使用時,“活性劑”包括藥物、藥用物質(zhì)和生物活性劑?;钚詣┛梢允切》肿?,其分子量典型地小于約1,000,不必須具有重復(fù)的單元?;钚詣┮部梢允怯袡C(jī)大分子,包括核酸、合成的有機(jī)化合物、多肽、肽、蛋白質(zhì)、多糖和其他糖,和脂質(zhì)。肽、蛋白質(zhì)和多肽均為通過肽鍵連接的氨基酸鏈。肽通常被認(rèn)為少于40個氨基酸殘基,但是可以包含更多。蛋白質(zhì)是典型地含有多于40個氨基酸殘基的多聚體。如本領(lǐng)域已知和本文中所使用的術(shù)語“多肽”可以表示肽、蛋白質(zhì)或任意長度的含有多個肽鍵的任何其他氨基酸鏈,但是通常含有至少10個氨基酸?;钚詣┛蓪儆诖罅可锘钚灶悇e,例如血管活性劑、神經(jīng)活性試劑、激素、抗凝血劑、免疫調(diào)節(jié)劑、細(xì)胞毒素劑、抗生素、抗病毒劑、抗原和抗體。更具體地,活性劑可以包括但不限于胰島素及其類似物、生長激素、甲狀旁腺素(PTH)、生長素釋放肽、粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)、高血糖素樣肽I (GLP-1),和此類肽的類似物,炔,環(huán)孢菌素,氯吡格雷和PPACK (D-苯丙氨?;?L-脯氨酰-L-精氨酸氯甲基酮),抗體及其片段,包括但不限于:人源化的或嵌合的抗體;F(ab)、F(ab)2或單鏈抗體(單獨(dú)的或與其他多肽融合);針對癌癥抗原的治療或診斷性單克隆抗體、細(xì)胞因子、傳染劑、炎癥介質(zhì)、激素和細(xì)胞表面抗原。二酮哌嗪:在本文中使用時,“二酮哌嗪”或“DKP”包括落入通式I范圍內(nèi)的二酮哌嗪及其衍生物、類似物和經(jīng)修飾物,前述任何物質(zhì)的鹽形式和非鹽形式,其中在位置I和4上的環(huán)原子E1和E2為O或N,并且分別位于位置3和6的側(cè)鏈R1和R2中至少一個包含羧酸(羧化物)基團(tuán)。根據(jù)式I的化合物包括,但不僅限于二酮哌嗪、嗎啉二酮和二氧六環(huán)二酮(diketodioxane)及其取代類似物。
      權(quán)利要求
      1.包含有效量血清素受體激動劑和二酮哌嗪或其鹽的藥物組合物。
      2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物,其為干粉。
      3.根據(jù)前述權(quán)利要求中 任一項(xiàng)所述的藥物組合物,其中所述血清素受體激動劑是血管收縮藥。
      4.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的藥物組合物,其中所述血清素受體是曲坦。
      5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物,其中所述曲坦選自由舒馬曲坦、阿莫曲坦、依立曲坦、夫羅曲坦、那拉曲坦、利扎曲坦、佐米曲坦及其可藥用鹽組成的組。
      6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物,其中所述曲坦是舒馬曲坦琥珀酸鹽。
      7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物,其中所述曲坦是利扎曲坦苯甲酸鹽。
      8.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的藥物組合物,包含雙_3,6-[(N-富馬?;?4-氨基丁基)]_2,5- 二酮哌嗪或其鹽,和舒馬曲坦或利扎曲坦。
      9.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的藥物組合物,包含干粉形式的舒馬曲坦和雙-3,6-[ (N-富馬酰基-4-氨基丁基)]-2,5- 二酮哌嗪。
      10.根據(jù)權(quán)利要求5、8或9的藥物組合物,其中組合物中所述舒馬曲坦大于lmg。
      11.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的藥物組合物,其還包含脂肪族氨基酸。
      12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的藥物組合物,其中所述脂肪族氨基酸是丙氨酸、甘氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、正亮氨酸或絲氨酸。
      13.根據(jù)權(quán)利要求11或12所述的藥物組合物,其中所述脂肪族氨基酸按重量計(jì)是所述組合物的約0.5%到約30%。
      14.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的藥物組合物,其中所述組合物還包含L-亮氨酸。
      15.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的藥物組合物,其中所述二酮哌嗪是2,5-二酮-3,6-二(4-X-氨基丁基)哌嗪;其中X選自由琥珀酰基、戊二?;ⅠR來?;透获R?;M成的組;或其可藥用鹽。
      16.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的藥物組合物,其中所述二酮哌嗪是雙-3,6 [ (N-富馬?;?4-氨基丁基]-2,5- 二酮哌嗪或其鹽。
      17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的藥物組合物,其中二酮哌嗪鹽是雙_3,6-[(N-富馬?;?4-氨基丁基)]_2,5- 二酮哌嗪二鈉鹽。
      18.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的藥物組合物,其還包含可藥用的載劑或賦形劑。
      19.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的藥物組合物,其中所述藥物組合物被制備成用于口吸入的單位劑量。
      20.根據(jù)權(quán)利要求1-19中任一項(xiàng)所述的藥物組合物,用于施用給哺乳動物,來治療與偏頭痛相關(guān)的癥狀。
      21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的藥物組合物,其中所述藥物組合物通過吸入施用。
      22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的藥物組合物,其中使用呼吸驅(qū)動的干粉吸入系統(tǒng)將所述藥物組合物通過肺吸入施用給所述患者。
      23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的藥物組合物,其中所述呼吸驅(qū)動的干粉吸入系統(tǒng)包含含有所述藥物組合物的藥筒。
      24.根據(jù)權(quán)利要求20-23中任一項(xiàng)所述的藥物組合物,其中所述血清素受體激動劑用于治療與偏頭痛相關(guān)的中度到嚴(yán)重的頭痛。
      25.用于施用給哺乳動物來治療偏頭痛相關(guān)癥狀的藥物組合物,其包含:包含雙-3,6 [ (N-富馬酰基-4-氨基丁基)]-2,5- 二酮哌嗪、L-亮氨酸和曲坦的干粉組合物,其中治療有效量的所述干粉組合物通過口吸入被施用給所述患者。
      26.治療偏頭痛相 關(guān)癥狀的方法,包括:對需要治療偏頭痛癥狀的受試者施用根據(jù)權(quán)利要求1-19中任一項(xiàng)所述的藥物組合物。
      27.根據(jù)權(quán)利要求26所述的方法,其中通過吸入施用所述藥物組合物。
      28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法,其中使用呼吸驅(qū)動的干粉吸入系統(tǒng),通過肺吸入將所述藥物組合物施用給所述患者。
      29.根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法,其中所述呼吸驅(qū)動的干粉吸入系統(tǒng)包含含有所述藥物組合物的藥筒。
      30.根據(jù)權(quán)利要求26-29中任一項(xiàng)所述的方法,其中所述血清素受體激動劑用于治療與偏頭痛相關(guān)的中度到嚴(yán)重的頭痛。
      31.治療偏頭痛的方法,包括: 為具有中度到嚴(yán)重偏頭痛癥狀的患者提供呼吸驅(qū)動的干粉吸入器,所述呼吸驅(qū)動的干粉吸入器包含雙_3,6 [ (N-富馬?;?4-氨基丁基)]-2,5- 二酮哌嗪、L-亮氨酸和曲坦;和 其中通過口吸入將治療有效量的所述干粉組合物施用給所述患者。
      32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的藥物組合物,其中所述雙_3,6[ (N-富馬?;?4-氨基丁基)]-2,5- 二酮哌嗪為鹽的形式。
      33.根據(jù)權(quán)利要求31所述的藥物組合物,其中所述雙_3,6[ (N-富馬酰基-4-氨基丁基)]-2,5- 二酮哌嗪為非鹽的形式。
      34.根據(jù)權(quán)利要求1-30中任一項(xiàng)所述的藥物組合物或方法,其中所述二酮哌嗪為鹽的形式。
      35.根據(jù)權(quán)利要求1-30中任一項(xiàng)所述的藥物組合物或方法,其中所述二酮哌嗪為非鹽的形式。
      全文摘要
      本發(fā)明公開了用于治療偏頭痛的方法。所述方法使用快速藥物遞送系統(tǒng),所述快速藥物遞送系統(tǒng)防止被施用給需要治療的患者的活性劑(包括小分子和肽)失活或降解。具體地,藥物遞送系統(tǒng)被設(shè)計(jì)為用于吸入,用于以快速和治療有效的方式將藥物遞送至肺循環(huán)。
      文檔編號A61K31/4045GK103200940SQ201180054060
      公開日2013年7月10日 申請日期2011年11月9日 優(yōu)先權(quán)日2010年11月9日
      發(fā)明者安德里亞·勒龍-貝, 格雷森·W·斯托厄爾, 約瑟夫·J·古爾納利, 卓恩·M·卡爾森, 馬歇爾·格蘭特, 查得·C·斯穆尼 申請人:曼金德公司
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