專利名稱：取代的核苷酸類似物的制作方法
取代的核苷酸類似物相關(guān)申請的引用本申請要求2010年9月22日提交的第61/385，363號美國臨時申請和2010年12月22日提交的第61/426，461號美國臨時申請的權(quán)益，該二件申請以其包括任何附圖的整體內(nèi)容通過弓I用并入本文。背景領(lǐng)域本申請涉及化學(xué)、生物化學(xué)和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。更特別地，本文公開的是硫代磷酸酯(phosphorothioate)核苷酸類似物、包含一種或多種核苷酸類似物的藥物組合物及其合成方法。本文還公開了以單獨地或以與其它試劑的聯(lián)合治療的形式使用硫代磷酸酯核苷酸類似物來治療疾病和/或疾病狀況的方法。描沭核苷類似物是被證實發(fā)揮體外和體內(nèi)抗病毒和抗癌活性的一類化合物，因此已經(jīng)成為治療病毒性感染和癌癥的廣泛研究的學(xué)科。核苷類似物通常是治療非活性化合物，其通過宿主或病毒酶轉(zhuǎn)化為它們各自的活性抗代謝物，其反過來可抑制與病毒或細胞增殖有關(guān)的聚合酶。該活性通過多種機制發(fā)生，例如添加一種或多種磷酸酯基團和或結(jié)合其它代謝過程。簡述本文公開的一些實施方案涉及式(I)的化合物或其藥物可接受的鹽。
本文公開的一些實施方案涉及減輕和/或治療腫瘤疾病的方法，其能包括給予遭受腫瘤疾病的個體治療有效量的一種或多種式(I)的化合物或其藥物可接受的鹽或包含一種或多種式(I)的化合物或其藥物可接受的鹽的藥物組合物。本文公開的其它實施方案涉及使用一種或多種式(I)的化合物或其藥物可接受的鹽制備用于減輕和/或治療腫瘤疾病的藥物。本文公開的其它實施方案涉及能用于減輕和/或治療腫瘤疾病的一種或多種式(I)的化合物或其藥物可接受的鹽。本文公開的一些實施方案涉及抑制腫瘤生長的方法，其能包括給予具有腫瘤的個體治療有效量的一種或多種式(I)的化合物或其藥物可接受的鹽或包含一種或多種式(I)的化合物或其藥物可接受的鹽的藥物組合物。本文公開的其它實施方案涉及使用一種或多種式(I)的化合物或其藥物可接受的鹽制備用于抑制腫瘤生長的藥物。本文公開的其它實施方案涉及能用于抑制腫瘤生長的一種或多種式(I)的化合物或其藥物可接受的鹽。本文公開的一些實施方案涉及減輕和/或治療病毒性感染的方法，其能包括給予遭受病毒性感染的個體治療有效量的一種或多種式(I)的化合物或其藥物可接受的鹽或包含一種或多種式(I)的化合物或其藥物可接受的鹽的藥物組合物。本文公開的其它實施方案涉及使用一種或多種式(I)的化合物或其藥物可接受的鹽制備用于減輕和/或治療病毒性感染的藥物。本文公開的其它實施方案涉及能用于減輕和/或治療病毒性感染的一種或多種式(I)的化合物或其藥物可接受的鹽。本文公開的一些實施方案涉及減輕和/或治療病毒性感染的方法，其能包括使感染病毒的細胞與有效量的一種或多種本文描述的化合物或一種或多種本文描述的化合物的藥物可接受的鹽或包含一種或多種本文描述的化合物或其藥物可接受的鹽的藥物組合物接觸。本文公開的其它實施方案涉及使用一種或多種本文描述的化合物或一種或多種本文描述的化合物的藥物可接受的鹽制備用于減輕和/或治療病毒性感染的藥物，其能包括使感染病毒的細胞與有效量的所述化合物接觸。本文公開的其它實施方案涉及能通過使感染病毒的細胞與有效量的所述化合物接觸用于減輕和/或治療病毒性感染的一種或多種本文描述的化合物或一種或多種本文描述的化合物的藥物可接受的鹽。本文公開的一些實施方案涉及抑制病毒復(fù)制的方法，其能包括使感染病毒的細胞與有效量的一種或多種本文描述的化合物或一種或多種本文描述的化合物的藥物可接受的鹽或包含一種或多種本文描述的化合物或其藥物可接受的鹽的藥物組合物接觸。本文公開的其它實施方案涉及使用一種或多種本文描述的化合物或一種或多種本文描述的化合物的藥物可接受的鹽制備用于抑制病毒復(fù)制的藥物，其能包括使感染病毒的細胞與有效量的所述化合物接觸。本文公開的其它實施方案涉及能通過使感染病毒的細胞與有效量的所述化合物接觸用于抑制病毒復(fù)制的一種或多種本文描述的化合物或一種或多種本文描述的化合物的藥物可接受的鹽。本文公開的一些實施方案涉及減輕和/或治療寄生蟲病的方法，其能包括給予遭受寄生蟲病的個體治療有效量的一種或多種式(I)的化合物或其藥物可接受的鹽或包含一種或多種式(I)的化合物或其藥物可接受的鹽的藥物組合物。本文公開的其它實施方案涉及使用一種或多種式(I)的化合物或其藥物可接受的鹽制備用于減輕和/或治療寄生蟲病的藥物。本文公開的其它實施方案涉及能用于減輕和/或治療寄生蟲病的一種或多種式(I)的化合物或其藥物可接受的鹽。本文公開的一些實施方案涉及減輕和/或治療病毒性感染的方法，其能包括給予遭受病毒性感染的個體治療有效量的本文描述的化合物或其藥物可接受的鹽(例如，一種或多種式(I)的化合物或其藥物可接受的鹽)或包含本文描述的化合物聯(lián)合選自干擾素、利巴韋林、HCV蛋白酶抑制劑、HCV聚合酶抑制劑、NS5A抑制劑、其它抗病毒化合物、式(AA)的化合物、其單_、二-和 /或三-磷酸酯或前述的藥物可接受的鹽、式(BB)的化合物或其藥物可接受的鹽和式(DD)的化合物或其藥物可接受的鹽的試劑的藥物組合物。本文公開的一些實施方案涉及減輕和/或治療病毒性感染的方法，其能包括使感染病毒性感染的細胞與治療有效量的本文描述的化合物或其藥物可接受的鹽(例如，一種或多種式(I)的化合物或其藥物可接受的鹽)或包含本文描述的化合物聯(lián)合選自干擾素、利巴韋林、HCV蛋白酶抑制劑、HCV聚合酶抑制劑、NS5A抑制劑、其它抗病毒化合物、式(AA)的化合物、其單_、二-和/或三-磷酸酯或前述的藥物可接受的鹽、式(BB)的化合物或其藥物可接受的鹽和式(DD)的化合物或其藥物可接受的鹽的試劑的藥物組合物接觸。本文公開的一些實施方案涉及抑制病毒復(fù)制的方法，其能包括給予個體治療有效量的本文描述的化合物或其藥物可接受的鹽(例如，式(I)的化合物或其藥物可接受的鹽)或包含本文描述的化合物或其藥物可接受的鹽聯(lián)合選自干擾素、利巴韋林、HCV蛋白酶抑制劑、HCV聚合酶抑制劑、NS5A抑制劑、其它抗病毒化合物、式(AA)的化合物、其單_、二-和/或三-磷酸酯或前述的藥物可接受的鹽、式(BB)的化合物或其藥物可接受的鹽和式(DD)的化合物或其藥物可接受的鹽的試劑的藥物組合物。在一些實施方案中，試劑能為選自化合物1001-1014、化合物2001-2010、化合物 3001-3008、化合物 4001-4005、化合物 5001-5002、化合物 7000-7077、化合物8000-8012或化合物9000或包含一種或多種前述化合物或其藥物可接受的鹽的藥物組合物的化合物或其藥物可接受的鹽。在一些實施方案中，所述方法能包括給予選自干擾素、利巴韋林、HCV蛋白酶抑制劑、HCV聚合酶抑制劑、NS5A抑制劑、其它抗病毒化合物、式(AA)的化合物、其單_、二-和/或三-磷酸酯或前述的藥物可接受的鹽、式(BB)的化合物或其藥物可接受的鹽和式(DD)的化合物或其藥物可接受的鹽的第二試劑。在一些實施方案中，病毒性感染為HCV。附圖簡述

圖1例示了來自肝細胞活化分析結(jié)果的四張色譜圖，標記為A、B、C和D。圖2顯示實例HCV蛋白酶抑制劑。圖3顯示實例核苷HCV聚合酶抑制劑。圖4顯示實例非核苷HCV聚合酶抑制劑。圖5顯示實例NS5A抑制劑。圖6顯示實例其它抗病毒藥。圖7A-7I顯示實例式(I)的化合物。圖8A-8I顯示實例式(AA)的化合物及其三磷酸酯。圖9A-9B顯示實例式(BB)的化合物。圖10 顯示式(DD)。詳細描述除非另外規(guī)定，本文使用的所有技術(shù)術(shù)語和科學(xué)術(shù)語具有與本領(lǐng)域一般技術(shù)人員通常理解的相同的含義。除非另外規(guī)定，本文引用的所有專利、申請、公開申請和其它公開均以其整體內(nèi)容通過引用并入。在本文的術(shù)語有多個定義的情況下，除非另外規(guī)定，以在部分中的那些為準。如本文使用的，諸如而不限于R、R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R1A、R2A、R3A、R3B、R4A、R5A、R6A、R7a、R8A、R9a 和 R” 的任何 “R” 基
團代表能與所示原子連接的取代基。R基團可為取代的或未取代的。如果將兩個“R”基團描述為“在一起”，則R基團和它們連接的原子能形成環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)。例如，而不限于，如果將NRlaRlb基團的Rla和Rlb表示為“在一起”，則其是指它們彼此共價連接以形成環(huán):
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物或其藥物可接受的鹽:
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R8為任意取代的Cu烷基。
3.如權(quán)利要求2所述的化合物，其中R8為甲基。
4.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R8為鹵素。
5.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R8為氫。
6.如權(quán)利要求1-5中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R2為任意取代的芳基。
7.如權(quán)利要求6所述的化合物，其中所述任意取代的芳基為任意取代的苯基。
8.如權(quán)利要求6所述的化合物，其中所述任意取代的芳基為任意取代的萘基。
9.如權(quán)利要求1-5中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R2為任意取代的雜芳基。
10.如權(quán)利要求1-5中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R2為
11.如權(quán)利要求1-5中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R2為
12.如權(quán)利要求1-9中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R1為任意取代的N-連接的α -氨基酸。
13.如權(quán)利要求1-9中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R1為任意取代的N-連接的α-氨基酸酯衍生物。
14.如權(quán)利要求1-9中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R1選自丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、脯氨酸、絲氨酸、酪氨酸、精氨酸、組氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、賴氨酸、蛋氨酸、苯基丙氨酸、蘇氨酸、色氨酸、纈氨酸及其酯衍生物。
15.如權(quán)利要求14所述的化合物，其中R1選自丙氨酸異丙基酯、丙氨酸環(huán)己基酯、丙氨酸新戊基酯、纈氨酸異丙基酯和亮氨酸異丙基酯。
16.如權(quán)利要求15所述的化合物，其中R1為丙氨酸異丙基酯。
17.如權(quán)利要求1-9中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R1具有結(jié)構(gòu)
18.如權(quán)利要求17所述的化合物，其中R23為任意取代的CV6烷基。
19.如權(quán)利要求18所述的化合物，其中所述任意取代的CV6烷基為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基。
20.如權(quán)利要求19所述的化合物，其中所述任意取代的Cu烷基為甲基。
21.如權(quán)利要求18-20中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中所述任意取代的C^6烷基被一個或多個選自N-酰胺基、巰基、烷基硫代、任意取代的芳基、羥基、任意取代的雜芳基、C-羧基和氨基的取代基取代。
22.如權(quán)利要求17-21中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R24為氫。
23.如權(quán)利要求17-21中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R24為任意取代的C^6烷基。
24.如權(quán)利要求17-23中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R22為任意取代的C^6烷基。
25.如權(quán)利要求17-23中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R22為任意取代的C3_6環(huán)烷基。
26.如權(quán)利要求17-20中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中
27.如權(quán)利要求26所述的化合物，其中
28.如權(quán)利要求1-27中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中至少一個R3a和R3b為任意取代的Cu烷基；并且R3a和R3b的另一個為氫。
29.如權(quán)利要求28所述的化合物，其中所述任意取代的Cu烷基為甲基。
30.如權(quán)利要求1-29中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R4為氫。
31.如權(quán)利要求1-29中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R4為疊氮基。
32.如權(quán)利要求1-29中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R4為任意取代的Cu烷基。
33.如權(quán)利要求1-32中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R5為氫。
34.如權(quán)利要求1-33中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R6為氫。
35.如權(quán)利要求1-33中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R6為_0R12。
36.如權(quán)利要求35所述的化合物，其中R12為氫。
37.如權(quán)利要求35所述的化合物，其中R12為任意取代的CV6烷基。
38.如權(quán)利要求1-33中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R6為-0C(=0)R13。
39.如權(quán)利要求1-38中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R7為_0R14。
40.如權(quán)利要求39所述的化合物，其中R14為氫。
41.如權(quán)利要求39所述的化合物，其中R14為任意取代的CV6烷基。
42.如權(quán)利要求1-38中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R7為-0C(=0)R15。
43.如權(quán)利要求1-38中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R7為鹵素。
44.如權(quán)利要求1-33中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R6和R7均為氧原子并且通過羰基連接在一起。
45.如權(quán)利要求1-44中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R9為氫。
46.如權(quán)利要求1-45中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中B1選自:
47.如權(quán)利要求46所述的化合物，其中B1為
48.如權(quán)利要求46所述的化合物，其中B1為
49.如權(quán)利要求46所述的化合物，其中B1為
50.如權(quán)利要求46所述的化合物，其中B1為
51.如權(quán)利要求46所述的化合物，其中B1為
52.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述式(I)的化合物選自:
53.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述式(I)的化合物為
54.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述式⑴的化合物為
55.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述式⑴的化合物為
56.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述式(I)的化合物為
57.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述式(I)的化合物選自:
58.藥物組合物，其包含治療有效量的權(quán)利要求1至57中任一權(quán)利要求所述的化合物或其藥物可接受的鹽以及藥物可接受的載體、稀釋劑、賦形劑或其組合。
59.權(quán)利要求1至57中任一權(quán)利要求所述的化合物或其藥物可接受的鹽或者權(quán)利要求58所述的藥物組合物在制備用于減輕或治療病毒性感染的藥物中的用途。
60.如權(quán)利要求59所述的用途,其中所述病毒性感染由選自腺病毒、Alphaviridae、蟲媒病毒、星狀病毒、布尼亞病毒科、冠狀病毒科、絲狀病毒科、黃病毒、嗜肝病毒科、皰疹病毒科、α皰疫病毒亞科、β皰疫病毒亞科、Y皰疫病毒亞科、諾瓦克病毒、星狀病毒科、環(huán)狀病毒科、正黏病毒科、副黏液病毒科、副黏液病毒、腮腺炎病毒、麻疹病毒、乳多空病毒科、細小病毒科、小核糖核酸病毒科、Aphthoviridae、Cardioviridae、Enterovir idae、柯薩基病毒、脊髓灰質(zhì)炎病毒、Rhinoviridae、藻類去氧核糖核酸病毒科、痘病毒科、呼腸病毒科、輪狀病毒、逆轉(zhuǎn)錄病毒科、A-型逆轉(zhuǎn)錄病毒、免疫缺陷病毒、白血病病毒、鳥類肉瘤病毒、棒狀病毒、Rubiviridae和披膜病毒科的病毒引發(fā)。
61.權(quán)利要求1至57中任一權(quán)利要求所述的化合物或其藥物可接受的鹽或者權(quán)利要求58所述的藥物組合物在制備用于減輕或治療HCV感染的藥物中的用途。
62.權(quán)利要求1至57中任一權(quán)利要求所述的化合物或其藥物可接受的鹽在制備用于抑制NS5B聚合酶活性的藥物中的用途。
63.權(quán)利要求1至57中任一權(quán)利要求所述的化合物或其藥物可接受的鹽在制備用于抑制病毒復(fù)制的藥物中的用途。
64.權(quán)利要求1至57中任一權(quán)利要求所述的化合物或其藥物可接受的鹽在制備用于接觸感染病毒的細胞由此減輕或治療病毒性感染的藥物中的用途。
65.權(quán)利要求1至57中任一權(quán)利要求所述的化合物或權(quán)利要求58所述的藥物組合物在制備用于減輕或治療病毒性感染的藥物中的用途，其中制備所述藥物用于聯(lián)合一種或多種選自干擾素、利巴韋林、HCV蛋白酶抑制劑、HCV聚合酶抑制劑、NS5A抑制劑、抗病毒化合物、式(AA)的化合物、其單_、二-或三-磷酸酯、式(BB)的化合物和式(DD)的化合物或前述化合物的藥物可接受的鹽的試劑。
66.權(quán)利要求1至57中任一權(quán)利要求所述的化合物在制備用于接觸病毒感染的細胞的藥物中的用途，其中制備所述藥物用于聯(lián)合一種或多種試劑選自干擾素、利巴韋林、HCV蛋白酶抑制劑、HCV聚合酶抑制劑、NS5A抑制劑、抗病毒化合物、式(AA)的化合物、其單_、二-或三-磷酸酯、式(BB) 的化合物和式(DD)的化合物或前述化合物的藥物可接受的鹽的試劑。
67.如權(quán)利要求65或66所述的用途，其中所述一種或多種試劑選自化合物1001-1014、化合物 2001-2010、化合物 3001-3008、化合物 4001-4005、化合物 5001-5002、化合物7000-7077、化合物8000-8012和化合物9000或前述化合物的藥物可接受的鹽。
68.如權(quán)利要求62至67中任一權(quán)利要求所述的用途，其中所述藥物減輕或治療HCV病毒性感染。
69.減輕或治療病毒性感染的方法，其包括給予遭受所述病毒性感染的個體治療有效量的權(quán)利要求1至57中任一權(quán)利要求所述的化合物或其藥物可接受的鹽或者權(quán)利要求58所述的藥物組合物。
70.如權(quán)利要求69所述的方法，其中所述病毒性感染由選自腺病毒、Alphaviridae、蟲媒病毒、星狀病毒、布尼亞病毒科、冠狀病毒科、絲狀病毒科、黃病毒科、嗜肝病毒科、皰疹病毒科、α皰疫病毒亞科、β皰疫病毒亞科、Y皰疫病毒亞科、諾瓦克病毒、星狀病毒科、環(huán)狀病毒科、正黏病毒科、副黏液病毒科、副黏液病毒、腿腺炎病毒、麻疫病毒、乳多空病毒科、細小病毒科、小核糖核酸病毒科、Aphthoviridae、Cardioviridae、Enteroviridae、柯薩基病毒、脊髓灰質(zhì)炎病毒、Rhinoviridae、藻類去氧核糖核酸病毒科、痘病毒科、呼腸病毒科、輪狀病毒、逆轉(zhuǎn)錄病毒科、A-型逆轉(zhuǎn)錄病毒、免疫缺陷病毒、白血病病毒、鳥類肉瘤病毒、棒狀病毒、Rubiviridae和披膜病毒科的病毒引發(fā)。
71.減輕或治療HCV感染的方法，其包括給予遭受HCV感染的個體治療有效量的權(quán)利要求I至57中任一權(quán)利要求所述的化合物或其藥物可接受的鹽或者權(quán)利要求58所述的藥物組合物。
72.抑制NS5B聚合酶活性的方法，其包括使細胞與有效量的權(quán)利要求1至57中任一權(quán)利要求所述的化合物或其藥物可接受的鹽或者權(quán)利要求58所述的藥物組合物接觸。
73.抑制病毒復(fù)制的方法，其包括使感染病毒的細胞與權(quán)利要求1至57中任一權(quán)利要求所述的化合物或其藥物可接受的鹽或者權(quán)利要求58所述的藥物組合物接觸。
74.減輕或治療病毒性感染的方法，其包括使感染病毒的細胞與權(quán)利要求1至57中任一權(quán)利要求所述的化合物或其藥物可接受的鹽或者權(quán)利要求58所述的藥物組合物接觸。
75.減輕或治療病毒性感染的方法,其包括使病毒感染的細胞與治療有效量的權(quán)利要求I至57中任一權(quán)利要求所述的化合物聯(lián)合一種或多種選自干擾素、利巴韋林、HCV蛋白酶抑制劑、HCV聚合酶抑制劑、NS5A抑制劑、抗病毒化合物、式(AA)的化合物、其單_、二-或三-磷酸酯、式(BB)的化合物和式(DD)的化合物或者前述化合物的藥物可接受的鹽的試劑接觸。
76.減輕或治療病毒性感染的方法，其包括給予遭受病毒性感染的個體治療有效量的權(quán)利要求1至57中任一權(quán)利要求所述的化合物聯(lián)合一種或多種選自干擾素、利巴韋林、HCV蛋白酶抑制劑、HCV聚合酶抑制劑、NS5A抑制劑、抗病毒化合物、式(AA)的化合物、其單_、二-或三-磷酸酯、式(BB)的化合物和式(DD)的化合物或者前述化合物的藥物可接受的鹽的試劑。
77.如權(quán)利要求75-76中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述一種或多種試劑選自化合物1001-1014、化 合物2001-2010、化合物3001-3008、化合物4001-4005、化合物5001-5002、化合物7000-7077、化合物8000-8012和化合物9000或者前述化合物的藥物可接受的鹽。
78.如權(quán)利要求72-77中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述方法減輕或治療HCV病毒性感染。
全文摘要
本文公開了硫代磷酸酯核苷酸類似物，合成硫代磷酸酯核苷酸類似物的方法和使用所述硫代磷酸酯核苷酸類似物治療諸如病毒性感染、癌癥和/或寄生蟲病的疾病和/或疾病狀況的方法。
文檔編號A61P31/16GK103209987SQ201180055315
公開日2013年7月17日 申請日期2011年9月19日 優(yōu)先權(quán)日2010年9月22日
發(fā)明者大衛(wèi)·伯納德·史密斯, 杰羅姆·德瓦爾, 納塔莉亞·達特基納, 萊昂尼德·貝格爾曼, 王廣義 申請人:艾麗奧斯生物制藥有限公司