專利名稱：作為JAK抑制劑的咪唑并[1,2-b]噠嗪以及咪唑并[4,5-b]吡啶衍生物的制作方法
作為JAK抑制劑的咪唑并[1，2-b]噠嗪以及咪唑并[4，
5-b]吡啶衍生物細胞因子在調節(jié)免疫和炎癥的許多方面一范圍從免疫細胞的發(fā)育和分化至免疫反應的抑制——中具有關鍵功能。I型和II型細胞因子受體缺少能夠介導信號轉導的固有酶活性，并因此需要與酪氨酸激酶結合以用于此目的。JAK激酶家族包括四個不同成員，即JAK1、JAK2、JAK3和TYK2，其與I型和II型細胞因子受體結合用來控制信號轉導(Murray PJ, (2007).The JAK-STAT signalling pathway:input and outputintegration.J Immunol，178:2623)。JAK激酶各自對于某些細胞因子受體具有選擇性。關于這點，JAK缺陷性細胞株以及小鼠已證實JAK蛋白各自在受體信號傳導中的基本作用:JAK1在II型細胞因子受體(IFN以及IL-10家族)中，所述受體共有gpl30鏈(IL-6家族)以及常見的 Y 鏈(IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL15 以及 IL-21) (Rodig 等人(1998).Disruption of the JAKl gene demonstrates obligatory and nonredundant rolesof the Jaks in cytokine-1nduced biological response.Cell,93:373 ;Guschin 等人
(1995).A major role for the protein tyrosine kinase JAKl in the JAK/STAT signaltransduction pathway in response to interleukin-6.EMBO J.14:1421 ;Briscoe 等人
(1996).Kinase-negative mutants of JAKl can sustain intereferon-gamma-1nduciblegene expression but not an antiviral state.EMBO J.15:799) ;JAK2在造血因子(Epo、Tpo、GM-CSF、IL-3、IL-5)以及 II 型 IFN 中(Parganas 等人，(1998).JAK2 is essential forsignalling through a variety of cytokine receptors.Cell，93:385) ;JAK3 在共有常見的 Y 鏈的受體(IL-2 家族)中(Park 等人，(1995).Developmental defects of lymphoidcells in JAK3 kinase-deficient mice.1mmunity，3:771 ;Thomis 等人，(1995).Defectsin B lymphocyte maturation and T lymphocyte activation in mice lacking JAK3.Science，270:794 ;Russell 等人，(1995).Mutation of JAK3 in a partient with SCID:Essential role of JAK3 in lymphoid development.Science, 270:797);并且 Tyk2 在IL-12、IL_23、IL_13和 I 型 IFN的受體中(Karaghiosoff 等人，(2000).Partial impairmentof cytokine responses in Tyk2_deficient mice.1mmunity，13:549 ;Shimoda 等人，(2000).Tyk2 plays a restricted role in IFNg signaling， although it is requiredfor IL-12-mediated T cell function.1mmunity，13:561 ;Minegishi 等人，(2006).HumanTyrosine kinase 2 deficiency reveals its requisite roles in multiple cytokinesignals involved in innate and acquired immunity.1mmunity，25:745)。受體剌激依次導致由磷酸化引起的JAK活化、受體磷酸化、STAT蛋白募集以及STAT活化和二聚化。然后，STAT 二聚物起轉錄因子的作用，從而移位至細胞核并激活多重響應基因的轉錄。存在七種經識別的STAT蛋白:STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b以及STAT6。特定的細胞因子受體各自優(yōu)先與特定的STAT蛋白結合。某些結合與細胞類型(例如:IFNg-STATl)無關，而其他結合可具有細胞類型依賴性(Muiray PJ，(2007).The JA K-STAT signaling pathway:input and output integration.J Immunol,178:2623)o
缺陷小鼠的表型已提供了對各種JAK以及經由其發(fā)信號的細胞因子受體的功能的了解。JAK3專門與IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15以及IL-21細胞因子受體的常見的Y鏈結合。由于這種專門性結合，JAK3基因敲除小鼠以及常見Y鏈缺陷型小鼠具有相同的表型(Thomis 等人，(1995).Defects in B lymphocyte maturation and T lymphocyteactivation in mice lacking JAK3.Science，270:794 ;DiSanto 等人，(1995).Lymphoiddevelopment in mice with a targeted deletion of the interleukin 2 receptorgamma chain.PNAS，92:377)。此外，這種表型在很大程度上與在常見的Y鏈或JAK3基因中持有突變/缺失的SCID患者共有(O' Shea等人，(2004).JAK3 and the pathogenesisof severe combined immunodeficiency.Mol Immunol，41:727) 0JAK3缺陷型小鼠可存活，但呈現(xiàn)異常的淋巴細胞形成，這導致胸腺尺寸減小(比野生型小10-100倍)。JAK3缺陷性外周T細胞無響應且具有活化/記憶細胞表型(Baird等人，(1998).T cell developmentand activation in JAK3_deficient mice.J.Leuk.Biol.63:669)。在這些小鼠中的胸腺缺損與在IL-7以及IL-7受體敲除小鼠中所見非常類似，這表明IL-7信號傳導的缺失可說明 JAK3-/-小鼠具有所述缺陷(von Freeden-Jeffry 等人，(1995).Lymphopeniain Interleukin(IL)-7 Gene-deleted Mice Identifies IL-7 as a non-redundantCytokine.J Exp Med，181:1519 ;Peschon 等人，(1994).Early lymphocyte expansionis severely impaired in interleukin 7 receptor-deficient mice.J Exp Med,180:1955) o如SCID人一樣， 這些小鼠無NK細胞，這可能歸因于IL-15信號傳導(對這些細胞的存活因子)的缺失。不同于SCID患者，JAK3基因敲除小鼠表現(xiàn)出缺乏B細胞淋巴細胞形成，而在人患者中，B細胞存在于循環(huán)中，但無響應，從而導致低球蛋白血癥(O' Shea等人，(2004).JAK3 and the pathogenesis of severe combined immunodeficiency.MolImmunol,41:727)。這可由IL_7在小鼠和人的B和T細胞發(fā)育中功能的物種特異性的差異來角軍釋。另一方面，Grossman 等人(1999.Dysregulated myelopoiesis in mice lackingJAK3.Blood，94:932:939)已顯示在T細胞區(qū)室中JAK3的損失可促使髓系擴增，從而導致失調型骨髓形成。JAK2缺陷小鼠由于定向型紅血球生成的缺失而在胚胎時致命。髓樣袓細胞無法對Epo、Tpo、IL-3或GM-CSF響應，而G-CSF以及IL-6信號傳導不受影響。JAK2并非淋巴袓細胞的產生、擴增或功能分化所需的(Parganas等人，(1998).JAK2 is essential forsignaling through a variety of cytokine receptors.Cell，93:385)。JAKl缺陷小鼠由于哺乳缺陷而在圍產期死亡。JAKl專門與IL-6細胞因子家族(即LIF、CNTF、0SM、CT-1)共有的gpl30鏈結合且通過與非共有受體的亞基結合而與JAK3共同為共有常見的Y鏈的受體的基本組分。關于這點，JAKl缺陷小鼠顯示出與JAK3缺陷小鼠相似的血細胞生成缺陷。此外，其顯示處對神經營養(yǎng)因子以及所有的干擾素(II類細胞因子受體)的缺陷響應(Rodig等人，(1998).Disruption of the JAKl gene demonstratesobligatory and non-redundant roles of the JAKs in cytokine-1nduced biologicalresponse.Cell,93:373)。最后，Tyk2缺陷小鼠顯示出對IL-12以及IL_23的響應減弱且對IFN-α的反應僅部分減弱(Karaghiosoff 等人，(2000).Partial impairment of cytokine responsesin Tyk2~deficient mice.1mmunity, 13:549 ；Shimoda 等人，(2000).Tyk2 plays arestricted role in IFNg signaling，although it is required for IL-12—mediated Tcell function.1mmunity，13:561)。然而，人 Tyk2 缺陷證明 Tyk2 參與來自 IFN_a、IL_6、IL-10、IL-12 和 IL-23 的信號傳導(Minegishi 等人，(2006).Human Tyrosine kinase 2deficiency reveals its requisite roles in multiple cytokine signals involved ininnate and acquired immunity.1mmunity，25:745)。JAK激酶在轉導來自大量細胞因子的信號中的作用使其成為治療疾病的潛在靶標，在所述疾病中細胞因子具有病原性的作用，所述疾病為例如炎癥性疾病，包括但不限于過敏和哮喘、慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease ;C0PD)、牛皮癬、自身免疫性疾病(例如類風濕性關節(jié)炎(rheumatoid arthritis)、肌肉萎縮性側索硬化癥(amyotrophic lateral sclerosis)以及多發(fā)性硬化癥(multiple sclerosis))、葡萄膜炎、移植排斥反應，以及在實體與血液系統(tǒng)中的惡性疾病(例如骨髓增生性疾病(myeloproliferative disorder)、白血病以及淋巴瘤)。對JAK激酶(尤其是JAKl和JAK3)的抑制可產生有效的免疫抑制，其可治療性地用于預防移植排斥反應。關于這點，JAK抑制劑CP-690，550(達沙替尼(tasocitinib))已通過延長移植物的平均存活時間而顯示出在幾種動物移植模型(小鼠的異體(heretopic)心臟移植、植入小鼠耳中的心臟同種異體移植物、獼猴的腎異體移植、大鼠的主動脈以及氣管移植)中的藥效(West K (2009).CP-690, 550, a JAK3 inhibitor as an immunosuppressantfor the treatment of rheumatoid arthritis, transplant rejection, psoriasis andother immune-mediated disorders.Curr.0p.1nvest.Drugs 10:491)。在類風濕性關節(jié)中，促炎性與抗炎性細胞因子活性間的不平衡有利于誘導自身免疫，隨后誘導慢性炎癥和組織破壞。關于這點，IL-6在類風濕性關節(jié)炎(RA)中的病原性作用已通過使用抗IL-6R抗體妥利株單抗(tocilizumab)而在臨床上得以證實。IL-6經由使用與gpl30受體鏈結合的JAKl而激活轉錄因子STAT3 (Heinrich等人，(2003).Principlesof interleukin(IL)-6-type cytokine signaling and its regulation.Biochem J.374:1)。組成性STAT3介導RA滑膜細胞的異常生長和存活性 質(Ivashkiv以及Hu (2003).The JAK/STAT pathway in rheumatoid arthritis:pathogenic or protective Arth &Rheum.48:2092)。與關節(jié)炎發(fā)病機制有關的其他細胞因子包括IL-12以及IL-23，其分別與 Thl 和 Thl7 細胞增殖有關；IL-15 和 GM-CSF(McInnes 以及 Schett, (2007).Cytokinesin the pathogenesis of rheumatoid arthritis.Nature Rew Tmmunol.7:429.)。這些細胞因子的受體也利用JAK蛋白進行信號轉導，使得JAK抑制劑成為這類病理學中的潛在多效性藥物。因此，將幾種JAK抑制劑在鼠類膠原蛋白誘導的關節(jié)炎以及大鼠佐劑誘導的關節(jié)炎的動物模型中給藥已顯示可減少炎癥以及組織破壞(Milici等人，(2008).Cartilagepreservation by inhibition of Janus kinase 3 in two rodent models of rheumatoidarthritis.Arth.Res.10:R14)。炎癥性腸病(inflammatory bowel disease ；IBD)包括兩種主要形式的腸炎:潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis)以及克羅恩氏病(Crohn' s disease)。愈來愈多的證據(jù)已顯示多種細胞因子(包括白細胞介素和干擾素)與IBD的發(fā)病機制有關(Strober等人，(2002).The immunology of mucosal models of inflammation.Annu Rev Tmmunol.20:495)。固有層(lamina propia) T細胞中的IL-6/STAT3級聯(lián)反應的激活已顯示出可誘導病原性 T 細胞的長期存活(Atreya 等人，(2000).Blockade of interleukin 6 transsignaling suppresses T—cell resistance against apoptosis in chronic intestinalinflammation:Evidence in Crohn' s disease and experimental colitis in viv0.Nature Med.6:583)。具體而言，STAT3已顯示在克羅恩氏病患者的腸道T細胞中具有組成性活性且JAK抑制劑已顯示可阻斷在這類細胞中的STAT3的組成性活化(Lovato等人，(2003).Constitutive STAT3 activation in intestinal T cells from patients withCrohn' s disease.J Biol Chem.278:16777)。這些觀察表明 JAK-STAT 路徑在 IBD 中發(fā)揮病原性的作用且JAK抑制劑可在這類環(huán)境中具有治療性。多發(fā)性硬化癥是一種自身免疫性脫髓鞘疾病，其特征為在白質中形成斑塊。早就已知細胞因子在產生多發(fā)性硬化癥中的作用。潛在療法包括阻斷IFN-g、IL-6、IL-12和 IL-23(Steinman L.(2008).Nuanced roles of cytokines in three major humanbrain disorders.J Clin Invest.118:3557)，其為經由 JAK-STAT 路徑進行信號傳導的細胞因子。使用酪氨酸磷酸化抑制劑(tyrphostin) (JAK抑制劑)已顯示可抑制IL-12誘導的STAT3磷酸化，以及降低主動以及被動實驗性自身免疫性腦炎(EAE)的發(fā)病率和嚴重程度(Bright 等人,(1999)Tyrphostin B42 inhibits IL-12-1nduced tyrosinephosphorylation and activation of Janus kinase-2 and prevents experimentalallergic encephalomyelitis.J Tmmunol.162:6255)。另一多激酶抑制劑CEP701 已顯不可減少TNF-a、IL-6和IL-23的分泌，以及降低患有EAE的小鼠的外周DC中磷酸化-STAT1、STAT3以及STAT5的水平，從而顯著改善小鼠的EAE的臨床病程(Skarica等人，(2009).Signal transduction inhibition of APCs diminishes Thl7 and Thl responses inexperimental autoimmune encephalomyelitis.J.Tmmunol.182:4192.)。牛皮癬是一種皮膚炎癥性疾病,其涉及以上皮重塑(epithelial remodeling)告終的免疫細胞滲透和活化的過程。目前在牛皮癬病因背后的理論聲明存在控制免疫與上皮細胞間的相互作用的細胞因子網(wǎng)(Nickoloff BJ.(2007).Cracking the cytokine codein psoriasis,Nat Med, 13:2420)。關于這點,在牛皮癬樣皮膚中發(fā)現(xiàn)由樹突狀細胞產生的IL-23連同IL-12 —起增加。IL-23誘導Thl7細胞的形成，其轉而又產生IL-17和IL-22，IL-22負責表皮增厚。IL- 23和IL-22誘導STAT-3的磷酸化，其大量地存在于牛皮癬樣皮膚中。因此，JAK抑制劑可在這類環(huán)境中具有治療性。因此，已發(fā)現(xiàn)在牛皮癬的自發(fā)性T細胞依賴性小鼠模型中，JAK1/3抑制劑R348可減少牛皮癬樣皮膚炎癥(Chang等人，(2009).JAK3 inhibition significantly attenuates psoriasiform skin inflammation on CD18mutant PL/J mice.J Tmmunol.183:2183)。Th2細胞因子驅使的疾病(例如過敏和哮喘)也可為JAK抑制劑的靶標。IL-4促進Th2分化、調節(jié)B細胞功能以及免疫球蛋白類的轉換、調節(jié)嗜酸性粒細胞趨化因子(eotaxin)的產生、誘導IgE受體和MHC II在B細胞上的表達、并且刺激肥大細胞。其他Th2細胞因子(如IL-5和IL-13)也可有助于在支氣管肺泡灌洗術中通過刺激嗜酸性粒細胞趨化因子的產生來募集嗜伊紅血球。JAK的藥理學抑制已顯示可減少由IL-4對B細胞的刺激誘導的IgE受體和MHCII的表達(Kudlacz等人，(2008).The JAK3 inhibitorCP-690, 550 is a potent ant1-1nflammatory agent in a murine model of pulmonaryeosinophilia.European J.Pharm.582:154)。此外，與野生型小鼠相比，JAK3 缺陷小鼠在OVA激發(fā)后呈現(xiàn)不佳的嗜伊紅血球募集和黏液向氣管腔分泌(Malaviya等人，(2000).Treatment of allergic asthma by targeting Janus kinase 3-dependent leukotrienesynthesis in mast cells with 4-(3 ' , 5 ' dibromo-4 ' -hydroxyphenyl) amino-6,7-dimethoxyquinazoline (WH1-P97).JPET 295:912.)。關于這點，在肺嗜酸性粒細胞增多癥的鼠類模型中，JAK抑制劑CP-690，550在小鼠中的全身給藥已顯示可減少BAL中的嗜伊紅血球計數(shù)并且降低嗜酸性粒細胞趨化因子和IL13的水平(Kudlacz等人，(2008).TheJAK3 inhibitor CP-690, 550 is a potent ant1-1nflammatory agent in a murine modelof pulmonary eosinophilia.European J.Pharm.582:154)。愈來愈多的證據(jù)證明細胞因子在眼部炎癥性疾病(例如葡萄膜炎或干眼綜合征)中起致病的作用。一些與實驗性自身免疫葡萄膜炎有關的細胞因子(例如IL-2、IL-6、IL-12 和 IFNg)將受到 JAK 抑制作用的影響(Vallochi 等人，(2007).The role ofcytokines in the regulation of ocular autoimmune inflammation.Cytok GrowthFactors Rev.18:135)。關于這點，干擾IL_2信號傳導的藥物或生物制品(例如環(huán)孢霉素(cyclosporine)或抗IL-2受體抗體(達利珠單抗(daclizumab))已分別在干燥性角結膜炎和難治性葡萄膜炎的治療中顯示出藥效(Lim等人，(2006).Biologic therapies forinflammatory eye disease.Clin Exp Opht 34:365)。類似地，過敏性結膜炎(一種常見的過敏性眼病，特征為結膜充血、肥大細胞活化和嗜伊紅血球浸潤)可受益于JAK抑制。顯示TH2介導的免疫反應(其通常由IL-4 引發(fā))降低的STAT6缺陷小鼠不產生典型早期以及晚期響應，這表明經由JAK抑制取消IL-4路徑可在這類環(huán)境中具有治療性(Ozaki等人，(2005).The control of allergic conjunctivitis by suppression of cytokinesignaling (SOCS)3 and S0CS5 in a murine model.J Immunol,175:5489)。愈來愈多的證據(jù)證明STAT3活性在腫瘤形成所涉及的過程(如細胞周期失調、促進非受控性生長、誘導存活因子以及抑制細胞凋亡)中發(fā)揮關鍵作用(Siddiquee等人，(2008).STAT3 as a target for inducing apoptosis in solid and haematologicaltumors.Cell Res.18:254)。通過顯性-陰性突變體或反義寡核苷酸的方法來拮抗STAT3已顯示出可促進癌細胞凋亡、抑制血管生成并且上調宿主免疫能力。藉助于JAK抑制劑來抑制人腫瘤中的組成性活性STAT3可提供對這類疾病的治療的治療性選擇。關于這點，使用JAK抑制劑酪氨酸磷酸化抑制劑已顯示可在體外和體內誘導惡性細胞凋亡以及抑制細胞增殖(Meydan 等人，(1996).Inhibition of acute lymphoblastic leukemia by aJAK-2inhibitor.Nature, 379:645)。JAK-STAT路徑失調的血液學惡性疾病可受益于JAK抑制。最近的研究已暗示在骨髓增殖性疾病范圍(IhIe和Gililand，2007)——包括真性紅細胞增多癥(polycythemiavera)、骨髓纖維化癥(myelofibrosis)以及原發(fā)性血小板增多癥(essentialthrombocythemia))中通過在假性激酶結構域內的染色體易位以及突變(例如JAK2V617F突變)使JAK2激酶活性失調。關于這點，已提出幾種有效處理JAK2的JAK抑制劑，例如 TG-101209 (Pardanani 等人，(2007).TG101209, a small molecular JAK2_selectiveinhibitor potently inhibits myeloproliferative disorder-associated JAK2V617Fand MPLW515L/K mutations Leukemia.21:1658-68)、TG101348 (Wernig 等人，(2008).Efficacy of TG101348,a selective JAK2 inhibitor,in treatment of a murine modelof JAK2V617F-1nduced polycythemia vera.Cancer Cell,13:311)、CEP701(Hexner 等人，(2008).Lestaurtinib (CEP701)is a JAK2 inhibitor that suppresses JAK2/STAT5signaling and the proliferation of primary erythroid cells from patientswith myeloproliferative disorders.Blood,111:5663) > CP-690, 550(Manshouri 等人，(2008).The JAK kinase inhibitor CP-690, 550 suppresses the growth of humanpolycythemia vera cells carrying the JAK2V617F mutation.Cancer Sci,99:1265)以及 CYT387 (Pardanani 等人，(2009).CYT387, a selective JAK1/JAK2 inhibitor:invitroassessment of kinase selectivity and preclinical studies using cell lines andprimary cells from polycythemia vera patients.Leukemia, 23:1441)基于其對帶有JAK2V617F突變的細胞的抗增殖活性來治療骨髓增生性疾病。類似地，由人T細胞白血病病毒(HTLV-1)轉型引起的T細胞白血病與JAK3和STAT5的組成性激活相關(Migone等人，(1995).Constitutively activated JAK-STAT pathway in T cells transformedwith HTLV-1.Science, 269:79)且JAK抑制劑可在這類環(huán)境中具有治療性(Tomita等人，(2006).1nhibition of constitutively active JAK-STAT pathway suppresses cellgrowth of human T—cell leukemia virus type 1-1nfected T cell lines and primaryadult T-cell leukemia cells.Retrovirology, 3:22) JAKl 活化突變體也已在由 T 細胞來源的成人急性淋巴母細胞白血病中被識別(Flex等人，(2008).Somatically acquiredJAKl mutations in adult acute lymphoblastic leukemia.J.Exp.Med.205:751-8),這表明所述激酶可作為開發(fā)新型抗白血病藥物的靶標。預期靶向JAK路徑或調節(jié)JAK激酶(尤其是JAK1、JAK2和JAK3激酶)將在治療上可用于治療或預防下述疾病，包括:腫瘤性疾病(例如白血病、淋巴瘤、實體瘤)；移植排斥反應，骨髓移植應用(例如移植物抗宿主疾病)；自身免疫性疾病(例如糖尿病、多發(fā)性硬化癥、類風濕性關節(jié)炎、炎性腸病)；呼吸道炎癥性疾病(例如哮喘、慢性阻塞性肺病)、炎癥相關的眼病或過敏性眼病(例如干眼癥、青光眼、葡萄膜炎、糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy)、過敏性結膜炎或年齡相關性黃斑變性(age-related maculardegeneration))以及皮膚炎癥性疾病(例如異位性皮炎(atopic dermatitis)或牛皮癬)。鑒于預期將有許多病況受益于涉及調節(jié)JAK路徑或JAK激酶的治療，顯而易見的是，調節(jié)JAK路徑的新型化合物以及這些化合物的用途應當對各種患者提供實質性的治療益處。本文提供新型咪唑并[l，2_b]噠嗪以及咪唑并[4，5-b]吡啶衍生物，其用于治療如下的病況:其中靶向JAK路徑或抑制JAK激酶可在治療上有用。本發(fā)明描述的化合物同時為有效的JAK1、JAK2和JAK3抑制劑，即泛JAK抑制劑。該特性使其可用于治療或預防病理學病況或疾病，例如骨髓增殖性疾病(諸如真性紅細胞增多癥、原發(fā)性血小板增多癥或骨髓纖維化癥)、白血病、淋巴瘤以及實體瘤；骨髓和器官移植排斥反應；免疫介導性疾病以及炎癥性疾病，包括類風濕性關節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥、炎癥腸病(例如潰瘍性結腸炎或克羅恩氏病)、炎癥相關的眼病或過敏性眼病(諸如干眼癥、葡萄膜炎或過敏性結 膜炎)、過敏性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)以及皮膚炎癥性疾病(例如異位性皮炎或牛皮癬)?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)某些咪唑并[l，2_b]噠嗪以及咪唑并[4，5-b]吡啶衍生物為新穎且有效的JAK抑制劑并因此可用于治療或預防上述疾病。因此，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，或其可藥用鹽或溶劑化物或N-氧化物或立體異構體或氘化衍生物或互變異構體:
權利要求
1.式(I)的化合物，或其可藥用鹽或溶劑化物、或N-氧化物、或立體異構體或氘化衍生物或互變異構體:
2.權利要求1所述的化合物，其中X代表氮原子且Y代表-CR7基團。
3.權利要求1所述的化合物，其中Y代表氮原子且X代表-CR7基團。
4.權利要求1所述的化合物，其中X和Y獨立地代表-CR7基團。
5.前述權利要求中任一項所述的化合物，其中G1代表氮原子且G2代表碳原子。
6.前述權利要求中任一項所述的化合物，其中G2代表氮原子且G1代表碳原子。
7.前述權利要求中任一項所述的化合物，其中R1代表氫原子、鹵素原子、羥基基團、直鏈或支鏈C1-C6烷基基團、C1-C4鹵代烷基基團、C1-C4羥烷基基團、C3-C7環(huán)烷基基團、苯基基團、含有I個、2個或3個選自0、S和N的雜原子的5至7元雜芳基基團、5至7元飽和的含N的雜環(huán)基環(huán)，所述雜環(huán)基環(huán)未被取代或被I個、2個或3個選自以下的取代基取代:齒素原子、氰基基團、直鏈或支鏈C1-C4烷基基團、C1-C4烷基磺?；鶊F或C3-C7環(huán)烷基基團；或R1代表-(CH2)ch2OR9基團、-O-(CH2) ^2OR9基團或-NR8R9基團；其中R8和R9如權利要求1中定義； 且 其中R1優(yōu)選代表氫原子、鹵素原子、直鏈或支鏈C1-C6烷基基團、C3-C7環(huán)烷基基團、5至7元飽和的含N的雜環(huán)基環(huán)，所述雜環(huán)基環(huán)被I個、2個或3個選自以下的取代基取代:鹵素原子、氰基基團、直鏈或支鏈C1-C4烷基基團、C1-C4烷基磺?；鶊F或C3-C7環(huán)烷基基團；或R1代表-(CH2)ch2OR9基團、-O-(CH2)1^2OR9基團或-NR8R9基團，其中R8和R9獨立地代表氫原子或直鏈或支鏈C1-C3烷基基團； 且 其中R1更優(yōu)選代表氫原子、直鏈或支鏈C1-C3烷基基團、5至7元飽和的含N的雜環(huán)基環(huán)，所述雜環(huán)基環(huán)被C1-C4烷基 磺?；鶊F取代；或R1代表-O- (CH2) P2OR9基團或-NR8R9基團，其中R8和R9獨立地代表氫原子或直鏈或支鏈C1-C3烷基基團； 且其中R1最優(yōu)選代表氫原子或甲基基團。
8.前述權利要求中任一項所述的化合物，其中R2代表氫原子、鹵素原子、羥基基團、直鏈或支鏈C1-C6烷基基團、C1-C4鹵代烷基基團、C1-C4羥烷基基團、C3-C7環(huán)烷基基團、苯基基團、含有I個、2個或3個選自0、S和N的雜原子的5至7元雜芳基基團、5至7元飽和的含N的雜環(huán)基環(huán)，所述雜環(huán)基環(huán)未被取代或被I個、2個或3個選自以下的取代基取代:齒素原子、氰基基團、直鏈或支鏈C1-C4烷基基團、C1-C4烷基磺?；鶊F或C3-C7環(huán)烷基基團；或R2代表-(CH2)ch2OR9基團、-O-(CH2) ^2OR9基團或-NR8R9基團；其中R8和R9如權利要求1中定義； 且 其中R2優(yōu)選代表氫原子、鹵素原子、直鏈或支鏈C1-C6烷基基團、C3-C7環(huán)烷基基團、-(CH2) ^OR9基團、-O- (CH2) ^OR9基團或-NR8R9基團，其中R8和R9獨立地代表氫原子或直鏈或支鏈的C1-C3烷基基團；且 其中R2更優(yōu)選代表氫原子、鹵素原子、直鏈或支鏈C1-C3烷基基團或-NR8R9基團，其中R8和R9獨立地代表氫原子或直鏈或支鏈C1-C3烷基基團； 且 其中R2最優(yōu)選代表氫原子或甲基基團。
9.前述權利要求中任一項所述的化合物，其中R3代表直鏈或支鏈C1-C6烷基基團、C1-C4鹵代烷基基團、C1-C4羥烷基基團、C3-C7環(huán)烷基基團、單環(huán)或多環(huán)的C6-C14芳基基團、含有I個、2個或3個選自0、S和N的雜原子的5至7元雜芳基基團、含有I個、2個或3個選自O、S和N的雜原子的5至7元雜環(huán)基基團； 其中所述烷基、齒代烷基、羥烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基以及雜環(huán)基基團未被取代或被一個或多個選自以下的取代基取代:鹵素原子、氰基基團、直鏈或支鏈C1-C6烷基基團、C1-C4鹵代烷基基團、C1-C4羥烷基基團、C3-C7環(huán)烷基基團、苯基基團、吡啶基基團、嘧啶基基團、哌啶基基團、-(CH2)nOR9 基團、-NR8R9 基團、-C(O)-(CH2)n-R8 基團、-C(O)-(CH2)n-NR8R9基團、-S (O) 2 (CH2) nR9基團或-S (O) 2 (CH2) nNR8R9基團；其中η各自為O、I或2;且其中R8和R9如權利要求1中定義。
10.權利要求9所述的化合物，其中R3代表直鏈或支鏈C1-C6烷基基團、C1-C4鹵代烷基基團、C1-C4羥烷基基團、C3-C7環(huán)烷基基團、苯基基團、吡啶基基團、嘧啶基基團或哌啶基基團， 其中所述苯基、吡啶基、嘧啶基或哌啶基未被取代或被I個、2個或3個選自以下的取代基取代:鹵素原子、氰基、直鏈或支鏈C1-C6烷基基團、C1-C4鹵代烷基基團、C1-C4-烷基基團、C3-C7環(huán)烷基基團、苯基基團、吡啶基基團、嘧啶基基團、哌啶基基團、-(CH2)nOR9基團、-NR8R9 基團、-C (O) - (CH2) n-R8 基團、-C (O) - (CH2) n_NR8R9 基團、-S (O) 2 (CH2) nR9 基團或-S (O)2 (CH2)nNR8R9基團；其中η各自為0、1或2 ;且其中R8和R9如權利要求1中定義。
11.前述權利要求中任一項所述的化合物，其中R4代表氫原子、C1-C4鹵代烷基基團、C1-C4羥烷基基團或直鏈或支鏈C1-C6烷基基團； 且 其中R4優(yōu)選代表氫原子、C1-C2鹵代烷基基團、C1-C2羥烷基基團或直鏈或支鏈C1-C3烷基基團；且其中R4更優(yōu)選代表氫原子或直鏈或支鏈C1-C3烷基基團； 且 其中R4最優(yōu)選代表氫原子或甲基基團。
12.前述權利要求中任一項所述的化合物，其中&和R6各自獨立地代表氫原子或直鏈或支鏈C1-C6烷基基團；且 其中R5和R6優(yōu)選各自獨立地代表氫原子或直鏈或支鏈C1-C3烷基基團； 且 其中R5和R6更優(yōu)選各自獨立地代表氫原子或甲基基團。
13.前述權利要求中任一項所述的化合物，其中R7代表代表氫原子、鹵素原子、氰基基團、直鏈或支鏈C1-C4烷基基團、C1-C4鹵代烷基基團、C1-C4羥烷基基團、C3-C7環(huán)烷基基團、苯基基團、萘基基團、吡啶基基團、嘧啶基基團或哌啶基基團， 其中所述苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基或哌啶基基團未被取代或被I個、2個或3個選自以下的取代基取代:鹵素原子、氰基基團、直鏈或支鏈C1-C6烷基基團、C1-C4鹵代烷基基團、C1-C4羥烷基基團、C3-C7環(huán)烷基基團、苯基基團、吡啶基基團、嘧啶基基團或哌啶基基團。
14.權利要求1所述的化合物,其為式(1-a):
15.權利要求1所述的化合物，其為式(1-b):
16.權利要求1所述的化合物，其中: m為O或I ; X為氮原子且Y為-CR7基團；或Y為氮原子且X為-CR7基團；或X和Y均為-CR7基團； G1和G2中的一個代表氮原子且另一個代表碳原子； R1代表氫原子、鹵素原子、直鏈或支鏈C1-C6烷基基團、C3-C7環(huán)烷基基團、5至7元飽和的含N的雜環(huán)基環(huán)，所述雜環(huán)基環(huán)被C1-C4烷基磺?；〈?，或R1代表-(CH2)ch2OR9基團、-O-(CH2)1^2OR9基團或-NR8R9基團，其中R8和R9獨立地代表氫原子或直鏈或支鏈C1-C3燒基基團；且 R2代表氫原子、齒素原子、直鏈或支鏈C1-C6烷基基團、C3-C7環(huán)烷基基團、-(CH2) P2OR9基團、-O-(CH2)1^2OR9基團或-NR8R9基團，其中R8和R9獨立地代表氫原子或直鏈或支鏈C1-C3燒基基團； R3代表直鏈或支鏈C1-C6烷基基團、C1-C4鹵代烷基基團、C1-C4羥烷基基團、C3-C7環(huán)烷基基團、單環(huán)或多環(huán)的C6-C14芳基基團、含有I個、2個或3個選自0、S和N的雜原子的5至7元雜芳基基團、含有I個、2個或3個選自O、S和N的雜原子的5至7元雜環(huán)基基團；其中所述烷基、齒代烷基、羥烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基以及雜環(huán)基基團未被取代或被I個、2個或3個選自以下的取代基取代:鹵素原子、氰基基團、直鏈或支鏈(^-(:6烷基基團、C1-C4鹵代烷 基基團、C1-C4羥烷基基團、C3-C7環(huán)烷基基團、苯基基團、吡啶基基團、嘧啶基基團、哌啶基基團、-(CH2) n0R9基團、-NR8R9基團、-C (O) - (CH2) n-R8基團、-C (O) - (CH2)n-NR8R9基團、-S (O) 2 (CH2)nR9基團或-S (O) 2 (CH2)nNR8R9基團；其中η各自為O或I且其中R8為氫原子、氰基基團或直鏈或支鏈C1-C3烷基基團、C1-C4鹵代烷基基團或C3-C7環(huán)烷基基團，R9為氫原子或直鏈或支鏈C1-C3烷基基團； R4代表氫原子、C1-C4鹵代烷基基團、C1-C4羥烷基基團或直鏈或支鏈C1-C6烷基基團； R5和R6各自獨立地代表氫原子或直鏈或支鏈C1-C3烷基基團； R7代表氫原子、鹵素原子、氰基基團、直鏈或支鏈C1-C4烷基基團、C1-C4鹵代烷基基團、C1-C4羥烷基基團、C3-C7環(huán)烷基基團、苯基基團、萘基基團、吡啶基基團、嘧啶基基團或哌啶基基團， 其中所述苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基或哌啶基基團未被取代或被I個、2個或3個選自以下的取代基取代:鹵素原子、氰基基團、直鏈或支鏈C1-C6烷基基團、C1-C4鹵代烷基基團、C1-C4羥烷基基團、C3-C7環(huán)烷基基團、苯基基團、吡啶基基團、嘧啶基基團或哌啶基基團。
17.權利要求16所述的化合物，其中: m為O或I ; X為氮原子且Y為-CR7基團；或Y為氮原子且X為-CR7基團；或X和Y均為-CR7基團； G1和G2中的一個代表氮原子且另一個代表碳原子； R1代表氫原子、鹵素原子基團、直鏈或支鏈C1-C3烷基基團、5至7元飽和的含N的雜環(huán)基環(huán)，所述雜環(huán)基環(huán)被C1-C4烷基磺酰基基團取代，或R1代表-O- (CH2) ^2OR9基團，其中R9代表C1-C3烷基基團； R2代表氫原子、鹵素原子或直鏈或支鏈C1-C3烷基基團； R3代表直鏈或支鏈C1-C6烷基基團、C1-C4鹵代烷基基團、C1-C4羥烷基基團、C3-C7環(huán)烷基基團、苯基基團、吡啶基基團、嘧啶基基團或哌啶基基團，其中所述苯基、吡啶基、嘧啶基或哌啶基未被取代或被一個或多個選自以下的取代基取代:鹵素原子、氰基基團、直鏈或支鏈C1-C3烷基基團、C1-C4鹵代烷基基團X1-C4-烷基基團、C3-C7環(huán)烷基基團或-C (O)-(CH2)n-R8基團，其中η為O或I且其中R8為氰基基團、直鏈或支鏈C1-C3烷基基團、C1-C4鹵代烷基基團或C3-C7環(huán)烷基基團； R4代表氫原子或甲基基團； R5和R6各自獨立地代表氫原子或甲基基團； R7代表氫原子、鹵素原子、氰基、直鏈或支鏈C1-C3烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4羥烷基或C3-C7環(huán)烷基。
18.權利要求17所述的化合物，其中: m為O或I ; X為氮原子且Y為-CR7基團；或Y為氮原子且X為-CR7基團；或X和Y均為-CR7基團； G1和G2中的一個代表氮原子且另一個代表碳原子； R1代表氫原子、直鏈或支鏈C1-C3烷基基團、5至7元飽和的含N的雜環(huán)基環(huán)，所述雜環(huán)基環(huán)被C1-C4烷基磺?；鶊F取代，或R1代表-O- (CH2) ^2OR9基團，其中R9代表C1-C3烷基基團； R2代表氫原子或直鏈或支鏈C1-C3烷基基團； R3代表苯基基團、吡啶基基團、嘧啶基基團或哌啶基基團， 其中所述苯基、吡啶基、嘧啶基或哌啶基基團未被取代或被一個或多個選自以下的取代基取代:鹵素原子或-C(O)-(CH2)n-R8基團，其中η為O或I且其中R8為氰基基團； R4代表氫原子； R5和R6各自獨立地代表氫原子或甲基基團； R7代表氫原子、鹵素原子、直鏈或支鏈C1-C3烷基基團或C1-C4鹵代烷基基團。
19.權利要求1所述的化合物，其為下述化合物之一: 3-氧代-3-((3R)-3-{[3-(2-氧代 _1，2_ 二氫吡啶-3-基)咪唑并[l，2_b]噠嗪-6-基]氨基}哌啶-1-基)丙腈； 3-(6-{[(lS)-l-苯乙基]氨基}咪唑并[l，2-b]噠嗪-3-基)吡啶-2(1H)-酮；3-(6-{[(lS)-l-(5-氟吡啶-2-基)乙基]氨基}咪唑并[l，2-b]噠嗪-3-基)吡啶-2 (IH)-酮； 3-(6-{[(lR)-l-(5-氟吡啶-2-基)乙基]氨基}咪唑并[l，2-b]噠嗪_3_基)吡啶-2 (IH)-酮； 3-(6-{[(lS)-l-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]氨基}咪唑并[l，2-b]噠嗪-3-基)吡啶-2 (IH)-酮； 4-(6-{[(lS)-l-苯乙基]氨基}咪唑并[l，2-b]噠嗪-3-基)噠嗪-3(2H)_酮； 5-氟-3-(6-{[(IS)-1-(5-氟卩比唳-2-基)乙基]氨基}咪唑并[l,2_b]咕嗪-3-基)吡啶-2 (IH)-酮； 5-氯-3-(6-{[(IS)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]氨基}咪唑并[l，2-b]噠嗪_3_基)吡啶-2 (IH)-酮； 3-(6-{[(IS)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]氨基}-7-甲基咪唑并[l，2-b]噠嗪_3_基)吡啶-2 (IH)-酮5-氟-3-(6-{[(IS)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]氨基}-7_甲基咪唑并[l，2_b]噠嗪-3-基)吡啶-2 (IH)-酮； (S)-5-氟-3-(6-(1-(5-氟嘧啶-2-基)乙氨基)咪唑并[l，2-b]噠嗪_3_基)吡啶-2 (IH)-酮； (S) -3- (5-(1- (5-氣批P定_2_基)乙氛基)-3H-咪唑并[4, 5_b]批P定-3-基)批啶-2 (IH)-酮； (S)-5-氯-3-(5-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙氨基)-3H-咪唑并[4，5_b]吡啶_3_基)吡啶-2 (IH)-酮； (S)-5-氯-3-(5-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙氨基)-6-甲基-3H-咪唑并[4，5_b]吡啶-3-基)吡啶-2 (IH)-酮； ⑶-5-( 二氟甲基)-3-(6-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙氨基)咪唑并[l，2-b]噠嗪-3-基)吡啶-2 (IH)- 酮； (S)-3-(6-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙氨基)咪唑并[l，2-b]噠嗪-3-基)-5-甲基吡啶-2 (IH)-酮； (S)-3-(6-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙氨基)-8-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[l，2_b]噠嗪-3-基)吡啶-2 (IH)-酮； (S)-3-(6-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙氨基)-8-(4-(甲磺?；?哌嗪_1_基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)吡啶-2 (IH)-酮； (S)-3-(6-(1-(5-氟嘧啶-2-基)乙氨基)-7-甲基咪唑并[l，2-b]噠嗪_3_基)吡啶-2 (IH)-酮； (S)-5-氟-3-(6-(1-(5-氟嘧啶-2-基)乙氨基)-7-甲基咪唑并[l，2_b]噠嗪_3_基)吡啶-2 (IH)-酮； (S)-5-(6-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙氨基)咪唑并[l，2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-4(3H)_ 酮； 或其可藥用鹽、或溶劑化物、或N-氧化物、或立體異構體或氘化衍生物或互變異構體。
20.如權利要求1至19中任一項所定義的化合物，其用于通過療法來治療人或動物體。
21.權利要求1至19中任一項所述的化合物，其用于治療易通過抑制杰納斯激酶來改善的病理學病況或疾病。
22.權利要求21所述的化合物，其中所述病理學病況或疾病選自骨髓增殖性疾病、白血病、淋巴惡性疾病以及實體瘤；骨髓和器官移植排斥反應；免疫介導性疾病和炎癥性疾病。
23.權利要求21或22所述的化合物，其中所述病理學病況或疾病選自類風濕性關節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥、炎癥性腸病、干眼癥、葡萄膜炎、過敏性結膜炎、過敏性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、異位性皮炎以及牛皮癬。
24.藥物組合物，其包含如權利要求1至19中任一項所定義的化合物以及可藥用稀釋劑或載體。
25.如權利要求1至19中任一項所定義的化合物的用途，其用于制造治療如權利要求21至23中任一項所定義的病理學病況或疾病的藥物。
26.治療患如權利要求21至23中任一項所定義的病理學病況或疾病的受試者的方法，其包括將治療有效量的如權利要求1至19中任一項所定義的化合物或如權利要求24所定義的藥物組合物給藥至受試者。
27.組合產品，其包括(i)如權利要求1至19中任一項所定義的化合物；以及(ii)另一種選自以下的化合物: a)二氫葉酸還原酶抑制劑，例如甲胺喋呤或CH-1504 ； b)二氫乳清酸脫氫酶(DHODH)抑制劑，例如來氟米特、特立氟胺或國際專利申請第W02008/077639號以及第W02009021696號中所述的化合物； c)免疫調節(jié)劑，例如醋酸格拉替雷(Copaxone)、拉喹莫德或咪喹莫特； d)DNA合成和修復抑制劑，例如米托蒽醌或克拉屈濱； e)免疫抑制劑，例如移護寧(硫唑嘌呤)或巰嘌呤(6-巰基嘌呤或6-MP)； f)抗α4整合素抗體，例如那他珠單抗(Tysabri)； g)α 4整合素拮抗劑，例如R-1295、TBC-4746、CDP-323、ELND-002、非拉司特或TMC-2003 ； h)腎上腺皮質激素和糖皮質激素，例如強的松或甲基強的松龍、氟替卡松、莫美他松、布地奈德、環(huán)索奈德或貝他每松； i)富馬酸酯，例如BG-12； j)抗腫瘤壞死因子-α (抗TNF-α)，例如英利昔單抗、阿達木單抗或賽妥珠單抗； k)可溶性腫瘤壞死因子-a (TNF- α )受體，例如依那西普； I)抗CD20(淋巴細胞蛋白)單株抗體，例如利妥昔單抗、奧克珠單抗、奧伐木單抗或TRU-015 ； m)抗CD52(淋巴細胞蛋白)單株抗體,例如阿來組單抗； η)抗CD25(淋巴細胞蛋白)例如達利珠單抗； ο)抗CD88(淋巴細胞蛋白)，例如艾庫珠單抗或培克珠單抗； P)抗白細胞介素6受體(IL-6R)，例如托西珠單抗； q)抗白細胞介素12受體(IL-12R)/白細胞介素23受體(IL-23R)，例如優(yōu)特克單抗； r)鈣調神經磷酸酶抑制劑，例如環(huán)孢霉素A或他克莫司； s)單磷酸肌苷脫氫酶(MPDH)抑制劑，例如霉酚酸嗎啉乙酯、病毒唑、咪唑立賓或霉酚酸； t)大麻素受體激動劑，例如沙替菲克； u)趨化因子CCRl拮抗劑，例如MLN-3897或PS-031291 ； V)趨化因子CCR2拮抗劑，例如INCB-8696 ； w)壞死因子-KB (NF-KB或NFKB)活化抑制劑，例如柳氮磺胺吡啶、埃拉莫德或MLN-0415 ； x)腺苷 A2a 激動劑，例如 ATL-313、ATL-146e、CGS-21680、瑞加德松或 UK-432，097 ； y)神經鞘胺醇-1 (SlP)磷酸鹽受體激動劑，例如芬戈莫德、BAF-312或ACT128800 ； z)神經鞘胺醇-1 (SlP)裂解酶抑制劑，例如LX2931 ； aa)脾酪氨酸激酶(Syk)抑制劑，例如R-112 ； bb)蛋白激酶抑制劑(PKC)抑制劑，例如NVP-AEB071 ； cc)抗膽堿能劑，例如噻托銨或阿地銨；dd) β腎上腺素能激動劑，例如福莫特羅、茚達特羅或阿地特羅(LAS100977)； ee)具有雙功能性毒蕈堿拮抗劑-β 2激動劑活性(MABA)的化合物； ff)組胺I(Hl)受體拮抗劑，例如氮拉斯汀或依巴斯??； gg)在TH2細胞上表達的化學引誘劑受體同源分子(CRTH2)抑制劑，例如0C-459、AZD-1981、ACT-129968、QAV-680 ； hh)維生素D衍生物，如卡泊三醇(達力士)； )抗炎劑，例如非甾體抗炎藥物(NSAID)或選擇性環(huán)氧酶-2 (C0X-2)抑制劑，例如乙酰氯芬酸、雙氯芬酸、布洛芬、萘普生、阿比昔布、塞內昔布、西米昔布、地拉考昔布、依托昔布、魯米昔布、帕瑞昔布鈉、羅非昔布、斯諾昔布-1或伐地昔布； )抗過敏劑；kk)抗病毒劑； 11)磷酸二酯酶(PDE)III抑制劑； mm)磷酸二酯酶(^^)1￥抑制劑，例如羅氟司特或6%-4039 ； nn)雙重磷酸二酯酶(PDE) III/IV抑制劑； oo)黃嘌呤衍生物，例如茶堿或可可豆堿； pp)p38絲裂原活化蛋白激酶(P38MAPK)抑制劑，例如ARRY-797 ； qq)絲裂原活化細胞外信號調節(jié)激酶(MEK)抑制劑，例如ARRY-142886或 ARRY-438162 ； rr)磷酸肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑； ss)干擾素，包括干擾素β la，例如來自Biogen Idec的阿福奈、來自CinnaGen的西努克斯以及來自EMD Serono的利比，以及干擾素β lb，例如來自Schering的貝他費隆以及來自Berlex的倍泰龍； tt)干擾素 α，例如 Sumiferon MP ； 所述組合產品用于在人或動物體的治療中同時、分別或依序使用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種具有式(I)的化學結構的新型咪唑并[1，2-b]噠嗪以及咪唑并[4，5-b]吡啶衍生物；以及其制備方法、包含其的藥物組合物以及其作為杰納斯激酶(JAK)抑制劑在療法中的用途。式(I)。
文檔編號A61K31/5025GK103228654SQ201180056994
公開日2013年7月31日 申請日期2011年11月24日 優(yōu)先權日2010年11月26日
發(fā)明者J·恭扎利茲羅德瑞貴之, B·米多瓊, L·維達爾吉塞伯特, J·巴赫塔娜 申請人:阿爾米雷爾有限公司