專利名稱：單環(huán)內(nèi)酰胺類的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可用于治療細(xì)菌感染、尤其是革蘭式陰性感染的新穎的單環(huán)內(nèi)酰胺衍生物。本發(fā)明還涉及使用該化合物用于治療細(xì)菌感染的方法，以及包含該化合物的藥物組合物和藥物組合。
背景技術(shù)：
單環(huán)內(nèi)酰胺是一類抗菌劑，其含有單環(huán)內(nèi)酰胺環(huán)，這不同于其他內(nèi)酰胺類的與額外的環(huán)相稠合的β_內(nèi)酰胺類(例如頭孢菌素類、碳青霉烯類和青霉素類)。藥物氨曲南是上市的單環(huán)內(nèi)酰胺的一個實例；卡蘆莫南是另一實例。此領(lǐng)域的早期研究是由 Squibb Institute for Medical Research 的人員所進(jìn)行的:Cimarusti, C.M.&R.B.Sykes:Monocyclic β -lactam antibiotics.Med.Res.Rev.1984,4，1-24。盡管所選擇的單環(huán)內(nèi)酰胺發(fā)現(xiàn)于25年前，但是仍然持續(xù)需要新的抗生素以對抗越來越多的抗藥性生物體。雖然不限于本發(fā)明，但據(jù)信本發(fā)明的單環(huán)內(nèi)酰胺經(jīng)由利用鐵載體-單環(huán)內(nèi)酰胺共軛體而在細(xì)菌內(nèi)展現(xiàn)鐵攝取機制?，F(xiàn)有技術(shù)信息請參見:M.J.Miller等，BioMetals(2009)，22(I)，61-75。β -內(nèi)酰胺抗生素(包括單環(huán)內(nèi)酰胺)的作用機制一般已為本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知，涉及一或多種青霉素 結(jié)合蛋白質(zhì)(PBP)的抑制，然而本發(fā)明不受限于任何理論。PBP涉及肽聚糖的合成，而肽聚糖是細(xì)菌細(xì)胞壁的主要成分。發(fā)明概述新類型的單環(huán)內(nèi)酰胺已被發(fā)現(xiàn)。這些化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽如下式(I)所
示:
權(quán)利要求
1.式⑴化合物:
2.式(IA)化合物:
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中E是C(H)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3的化合物，其中 A 是
5.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3或4的化合物，其中X是-NH-C(=0)-。
6.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3、4或5的化合物，其中L是-(CH2)p_NH_ (CH2);p是O，且q是1
7.根據(jù)權(quán)利要求1一 6中任一項的化合物，其中R1和R2與它們所連接的碳原子一起形成(C3-C6)環(huán)燒基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1一 6中任一項的化合物，其中R1和R2各自是甲基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3、4或6— 8中任一項的化合物，其中X是-O-C (=0)-。
10.根據(jù)權(quán)利要求1一 5和7 — 9中任一項的化合物，其中L是不存在、-(CH2)p-NH-C (=0) - (CH2) q-、- (CH2) P-NH- (CH2) q-、- (CH2) P_C (=0) -NH- (CH2) 或-(CH2) P_T_ (CH2) Γ,其中T是異噁唑、噁唑、噻唑或嘧啶。
11.根據(jù)權(quán)利要求1一 5和7 — 9中任一項的化合物，其中L是不存在、-(CH2) r_T_ (CH2)s-、- (CH2) P-NH-C (=0) - (CH2)「、-CH (CH3) -NH-C (=0) -NH- (CH2)「、-CH (CH3) -NH-C (=0) - (CH2)q-> — (CH2) P-C (=0) -NH- (CH2) 或-(CH2) P_T_C (=0) -NH- (CH2) q-。
12.下式的化合物:
13.下式的化合物:
14.下式的化合物:
15.藥物組合物，其包含與至少一種藥學(xué)上可接受的載體混合的根據(jù)權(quán)利要求1至14中任一項的化合物。
16.治療細(xì)菌感染的方法，其包括給予需要這種治療的患者治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求I至14中任一項的化合物。
17.根據(jù)權(quán)利要 求1至14中任一項的化合物在制備用于細(xì)菌感染的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及新類型的單環(huán)內(nèi)酰胺衍生物及其用于治療細(xì)菌感染的用途。
文檔編號A61K31/4439GK103228652SQ201180057264
公開日2013年7月31日 申請日期2011年11月15日 優(yōu)先權(quán)日2010年11月29日
發(fā)明者M·F·布朗, M·J·米頓-弗賴伊, S·韓, M·拉爾, M·S·普盧默, H·L·里斯利, V·桑穆加孫達(dá)拉姆, J·T·斯塔爾 申請人:輝瑞大藥廠