專利名稱：含有二氟潑尼酯和托普霉素的水包油型乳狀液組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種保存穩(wěn)定性良好的含有二氟潑尼酯和托普霉素的組合物。
背景技術(shù)：
抗炎癥留體藥物和抗生素的配合劑在基于感染癥的炎癥疾病中有用，對于該配合劑已有很多報道(專利文獻(xiàn)I 4)。托普霉素是具有廣泛的抗菌譜的氨基糖苷類抗生素，能與留體藥物很好地配合(專利文獻(xiàn)2 4)。留體藥物大多難溶于水，通常作為懸浮劑或軟膏劑來開發(fā)。作為懸浮劑或軟膏劑所必需的添加物，廣泛使用聚山梨酯80 (V y ^一卜80)、泰洛沙泊等非離子性表面活性劑作為懸浮劑或分散劑。但是，留體藥物和托普霉素的配合劑中，沒有關(guān)于托普霉素在非離子性表面活性劑的存在下在水溶液中的保存穩(wěn)定性的背景技術(shù)。二氟潑尼酯(^ 7 P F f—卜)是顯示出優(yōu)異的抗炎癥作用和抗過敏作用的水難溶性留體藥物(專利文獻(xiàn)5、6)。二氟潑尼酯溶于蓖麻油等油，因此可作為在組織遷移性方面較佳的劑型以水包油型乳狀液的形態(tài)制備(專利文獻(xiàn)7)。水包油型乳狀液也可使用非離子性表面活性劑作為乳化劑(專利文獻(xiàn)7)?，F(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn) 專利文獻(xiàn)
專利文獻(xiàn)1:日本特開2001-089378 (US 6277829)
專利文獻(xiàn) 2:日本特表 2007-509952 (US 2005/0197303)
專利文獻(xiàn)3:日本特開平08-231405 (US 5149693)
專利文獻(xiàn)4:日本特 開平07-309763 (EP 661055)
專利文獻(xiàn)5:日本特公昭45-28370 (US 3780177)
專利文獻(xiàn)6:日本特公昭45-28371 (US 3784692)
專利文獻(xiàn)7:日本特開平11-29483 (US 6114319)。

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明要解決的課題
本發(fā)明的目的是提供一種含有二氟潑尼酯和托普霉素的保存穩(wěn)定性良好的局部給藥用組合物。用于解決課題的手段
本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，通過使含有二氟潑尼酯和托普霉素的水性組合物中含有油和乳化劑，并制成水包油型乳狀液的形態(tài)，可提高二氟潑尼酯和托普霉素的穩(wěn)定性，從而完成了本發(fā)明。SP，本發(fā)明如下所述。(I) 一種局部給藥用的水包油型乳狀液組合物，其含有(a)托普霉素、(b) 二氟潑尼酯、(C)水、⑷油和(e)乳化劑。(2)根據(jù)⑴所述的組合物，其中，油是選自蓖麻油、花生油、棉籽油、大豆油、橄欖油和中鏈脂肪酸甘油三酯的油。(3)根據(jù)⑵所述的組合物，其中，油是蓖麻油。(4)根據(jù)(I) (3)中任一項所述的組合物，其中，乳化劑是非離子性表面活性劑。(5)根據(jù)(4)所述的組合物，其中，非離子性表面活性劑是選自聚山梨酯80、泰洛沙泊、聚氧乙烯氫化蓖麻油60和硬脂酸-40-聚烴氧基酯中的至少一種。(6)根據(jù)(I) (5)中任一項所述的組合物，其中，作為等滲劑，還含有選自硼酸、濃甘油和氯化鈉中的至少一種。(7)根據(jù)⑴ (6)中任一項所述的組合物，其是滴眼液、滴鼻液、滴耳液或洗劑。(8)根據(jù)⑴所述的組合物，其含有0.01 0.2 (w/v) %的二氟潑尼酯、0.1 I(w/v) %的托普霉素、I 20 (w/v) %的蓖麻油和I 20 (w/v) %的聚山梨酯80, pH為4 7。(9) 一種托普霉素的穩(wěn)定化方法，其包括將(a)托普霉素、(b) 二氟潑尼酯、(C)水、(d)油和(e)乳化劑混合而形成水包油型乳狀液。發(fā)明效果
要制備由托普霉素和水難溶性的藥物配合而成的液劑，作為懸浮劑或乳化劑使用的表面活性劑等的添加是不可或缺的。已知在非離子性表面活性劑的存在下，托普霉素的保存穩(wěn)定性下降。但是，根據(jù)本發(fā)明，可提供托普霉素的保存穩(wěn)定性良好的水包油型乳狀液組合物。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明提供一種含有二氟潑尼酯、托普霉素、油、水和乳化劑的水包油型乳狀液組合物(以下稱為本發(fā)明的組合物)。已知本發(fā)明的組合物中可以使用的二氟潑尼酯(6α，9α-二氟潑尼松龍17-丁酸酯21-乙酸酯)是留體性抗炎藥，通過經(jīng)皮給藥、滴眼給藥而顯示出優(yōu)異的抗炎癥作用和抗過敏作用。已知本發(fā)明的組合物中可以使用的托普霉素是氨基糖苷系抗生素，通過抑制細(xì)菌的蛋白質(zhì)合成而顯示出抗菌作用(殺菌作用)。本發(fā)明的組合物中可以使用的油只要是低毒性、低刺激性的適用于眼睛的油即可，優(yōu)選含有甘油的脂肪酸酯，可例舉例如蓖麻油、花生油、棉籽油、大豆油、橄欖油、中鏈脂肪酸甘油三酯[例如S夕'' V才一> (商品名、S y K貿(mào)易)]等。更優(yōu)選例舉能良好地溶解二氟潑尼酯的蓖麻油和中鏈脂肪酸甘油三酯(例如S 'J才一力)等，特別優(yōu)選蓖麻油。
作為本發(fā)明的組合物中可以使用的水，只要是通常能在醫(yī)藥組合物中添加的水就沒有特別限制，可例舉純凈水和注射用蒸餾水等。作為本發(fā)明的組合物中可以使用的乳化劑的種類，可例舉非離子性表面活性劑等。作為其例子，可例舉聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯類、聚氧乙烯氫化蓖麻油類、烷基芳基聚醚醇型聚合物、聚氧乙烯脂肪酸酯類、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇或蔗糖脂肪酸酯，優(yōu)選聚氧乙烯失水山梨糖醇單油酸酯、聚氧乙烯失水山梨糖醇單月桂酸酯、聚氧乙烯失水山梨糖醇單棕櫚酸酯、聚氧乙烯失水山梨糖醇單硬脂酸酯、聚氧乙烯失水山梨糖醇三硬脂酸酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油10、聚氧乙烯氫化蓖麻油40、聚氧乙烯氫化蓖麻油50、聚氧乙烯氫化蓖麻油60、泰洛沙泊、硬脂酸聚烴氧基酯類等，特別優(yōu)選聚山梨酯80、聚氧乙烯氫化蓖麻油60、泰洛沙泊和硬脂酸-40-聚烴氧基酯。另外，這些也可以組合使用。本發(fā)明的組合物中的二氟潑尼酯和托普霉素的配合比例無特別限制，例如配合二氟潑尼酯時，在組合物中為0.001 (w/v) %以上、優(yōu)選為0.005 (w/v) %以上、更優(yōu)選為0.01(w/v) %以上，為0.4 (w/v) %以下、優(yōu)選為0.3 (w/v) %以下、更優(yōu)選為0.2 (w/v) %以下。配合托普霉素時，在組合物中為0.01 (w/v) %以上、優(yōu)選為0.05 (w/v) %以上、更優(yōu)選為0.1 (w/v) %以上，為10 (w/v) %以下、優(yōu)選為5 (w/v) %以下、更優(yōu)選為I (w/v) %以下。本發(fā)明的組合物中的油的配合比例無特別限制，通常只要是能制備水包油型乳狀液的配合比例即可，其配合比例在組合物中為0.1 (w/v) %以上、優(yōu)選為0.5 (w/v) %以上、更優(yōu)選為I (w/v) %以上，為40 (w/v) %以下、優(yōu)選為30 (w/v) %以下、更優(yōu)選為20 (w/V) %以下。本發(fā)明的組合物中的水的配合比例無特別限制，在組合物中為20 (w/v) %以上、優(yōu)選為50 (w/v) %以上、更優(yōu)選為60 (w/v) %以上，為99.8 (w/v) %以下、優(yōu)選為99 (w/V) %以下、更優(yōu)選為98 (w/v) %以下。本發(fā)明的組合物中的乳化劑的配合比例無特別限制，通常只要是能制備水包油型乳狀液的配合比例即可，其配合比例在組合物中為0.1 (w/v) %以上、優(yōu)選為0.5 (w/v) %以上、更優(yōu)選為I (w/v) %以上，為40 (w/v) %以下、優(yōu)選為30 (w/v) %以下、更優(yōu)選為20(w/v) % 以下。本發(fā)明的組合物中的上述各成分的配合比例的組合無特別限制，例如以在組合物中二氟潑尼酯為0.001 0.4 (w/v) %、托普霉素為0.01 10 (w/v) %、油為0.1 40 (w/v)%、水為20 99.8 (w/v) %、乳化劑為0.1 40 (w/v) %的比例，優(yōu)選以在組合物中二氟潑尼酯為0.005 0.3 (w/v) %、托普霉素為0.05 5 (w/v) %、油為0.5 30 (w/v) %,水為50 99 (w/v) % 、乳化劑為0.5 30 (w/v) %的比例配合。特別優(yōu)選以在組合物中二氟潑尼酯為0.01 0.2 (w/v) %、托普霉素為0.1 I (w/v) %、油為I 20 (w/v) %,水為60 98 (w/v) %、乳化劑為I 20 (w/v) %的比例配合。本發(fā)明的組合物中，為了提高乳狀液粒子的穩(wěn)定性，可以配合水溶性高分子。作為水溶性高分子的例子，可例舉聚維酮(聚乙烯吡咯烷酮)、聚乙烯醇、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素以及它們的鹽等。水溶性高分子在組合物中可以添加約0.001 約3 (w/v) %左右。本發(fā)明的組合物中可以配合等滲劑。作為等滲劑的例子，可例舉硼酸、氯化鈉、濃甘油、氯化鉀、D-甘露糖醇等。只要不使二氟潑尼酯和托普霉素的保存穩(wěn)定性顯著下降，就可以添加上述等滲劑。特別優(yōu)選不易對二氟潑尼酯和托普霉素的保存穩(wěn)定性造成影響的、選自硼酸、濃甘油和氯化鈉中的至少一種。另外，它們也可以組合使用。在本發(fā)明的組合物中配合硼酸時，可以在組合物中以0.001 (w/v) %以上、優(yōu)選為0.01 (w/v) %以上、更優(yōu)選為0.05 (w/v) %以上,3.3 (w/v) %以下、優(yōu)選為2.0 (w/v) %以下、更優(yōu)選為1.8 (w/v) %以下的濃度含有。添加氯化鈉時，可以在組合物中以0.001 (w/V) %以上、優(yōu)選為0.01 (w/v) %以上、更優(yōu)選為0.05 (w/v) %以上，1.6 (w/v) %以下、優(yōu)選為0.9 (w/v) %以下、更優(yōu)選為0.8 (w/v) %以下的濃度含有。添加濃甘油時，可以在組合物中以0.001 (w/v) %以上、優(yōu)選為0.01 (w/v) %以上、更優(yōu)選為0.05 (w/v) %以上，2.6(w/v) %以下、優(yōu)選為2.2 (w/v) %以下、更優(yōu)選為2.0 (w/v) %以下的濃度含有。本發(fā)明的組合物通過添加等滲劑，以滲透壓為約150 約1100 mOsm進(jìn)行制備，優(yōu)選以滲透壓為約150 約650 mOsm進(jìn)行制備，更優(yōu)選以滲透壓為約220 約480 mOsm進(jìn)行制備。本發(fā)明的組合物中可以配合緩沖劑。作為緩沖劑的例子，可例舉乙酸鈉等乙酸鹽；磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀等磷酸鹽；ε -氨基己酸、谷氨酸鈉等氨基酸鹽；檸檬酸及其鹽；氨基丁三醇(卜口 ^夕*一>) ;4-(2_羥乙基)-1_哌嗪乙磺酸等。本發(fā)明的組合物中添加的緩沖劑只要不使二氟潑尼酯和托普霉素的保存穩(wěn)定性下降就可以添加。緩沖劑在組合物中可以添加約0.01 約2 (w/v) %。本發(fā)明的組合物中，只要不使二氟潑尼酯和托普霉素的保存穩(wěn)定性顯著下降，就可以配合保存劑。作為保存劑的例子，可例舉對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯等對羥基苯甲酸酯；氯丁醇、芐醇等醇化合物；脫氫乙酸鈉；硫柳汞；亞氯酸鹽等。本發(fā)明的組合物中，除此之外還可以配合穩(wěn)定劑、抗氧化劑、螯合化劑、pH調(diào)整劑、增稠劑等各種添加劑。作為抗氧化劑的例子，可例舉抗壞血酸及其鹽、生育酚、硫代硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、丙酮酸及其鹽等。作為螯合劑的例子，可例舉依地酸鈉、檸檬酸及其鹽等。作為PH調(diào)整劑的例子，可例舉鹽酸、磷酸、乙酸、硫酸、硼酸、硼砂、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氨水等。特別是作為酸性的PH調(diào)整劑的例子，可例舉鹽酸、磷酸、乙酸、硫酸、硼酸。 本發(fā)明的組合物能作為水包油型(0/W型)的乳狀液、微乳狀液等水性制劑來提供。作為本發(fā)明的組合物的油滴的平均粒徑(中值粒徑)，優(yōu)選為10 2000 nm,更優(yōu)選為20 1000 nm，特別優(yōu)選為20 500 nm。平均粒徑的測定可以使用粒度分布測定裝
置來進(jìn)行。本發(fā)明的組合物的pH優(yōu)選為3 8。更優(yōu)選的pH為4 7。在該pH的范圍內(nèi)，
二氟潑尼酯和托普霉素的穩(wěn)定性最好。本發(fā)明的組合物中，只要不使托普霉素的保存穩(wěn)定性下降，就可以將二氟潑尼酯換成其它水難溶性的留體性抗炎藥使用。本發(fā)明的組合物中使用的托普霉素可以換成莫西沙星等喹諾酮系抗菌劑。本發(fā)明的組合物可通過制備溶解有乳化劑的水性溶解液和溶解有二氟潑尼酯的油性溶解液并將它們混合、乳化來制備。托普霉素既可以溶解在水性溶解液中，也可以添加至乳化后的乳狀液中。為了均勻地乳化，可以使用均相混合機(jī)、均化器、高壓均化器、超高壓均化器(微射流機(jī))等公知的設(shè)備。等滲劑、緩沖劑、保存劑等其它添加劑也既可以溶解在溶解有乳化劑的水性溶解液中，也可以添加至乳化后的乳狀液中。特別理想的是經(jīng)由下述工序來制造:在水中添加托普霉素、乳化劑、等滲劑和緩沖劑來制備托普霉素溶解液的工序，在該托普霉素溶解液中添加PH調(diào)整劑進(jìn)行調(diào)整，以使pH為5.4 5.6的工序，在油中添加二氟潑尼酯并使其溶解、制備二氟潑尼酯溶解液的工序，將該pH 5.4 5.6的托普霉素溶解液和該二氟潑尼酯溶解液混合、用均化器等進(jìn)行粗乳化、制備粗乳化液的工序，將該pH 5.4 5.6的粗乳化液進(jìn)一步用均化器微粒化、制備水包油型乳狀液的工序。需要說明的是，本說明書中，“乳化”是指將油相制成微細(xì)的多個液滴、使其分散保持在水相中?！按秩榛笔侨榛囊环N狀態(tài)，是指將油相制成一定程度的細(xì)小液滴、使其分散保持在水相中。此時，液滴尺寸是不均一的?！拔⒘；笔侨榛囊环N狀態(tài)，是指對于粗乳化物進(jìn)一步用微射流機(jī)等機(jī)器將油相的液滴進(jìn)一步細(xì)化、使液滴尺寸一定程度地均一化的狀態(tài)。另外，本發(fā)明的組合物的制備工序中，托普霉素、等滲劑、緩沖劑等添加劑既可以溶解在水性溶解液中，也可以添加至乳化后的乳狀液中。本發(fā)明的優(yōu)選組合物以0.01 0.2 (w/v) %的二氟潑尼酯、0.1 I (w/v) %的托普霉素、I 20 (w/v) %的蓖麻油、I 20 (w/v) %的聚山梨酯80的比例含有各成分,pH為4 7。本發(fā)明的最優(yōu)選組合物以0.05 (w/v) %的二氟潑尼酯、0.3 (w/v) %的托普霉素、
5.0 (w/v) %的蓖麻油 、4.0 (w/v) %的聚山梨酯80的比例含有各成分，pH約為5.5。本發(fā)明的組合物優(yōu)選作為針對眼、鼻、耳或皮膚的局部給藥用的制劑來使用，優(yōu)選作為滴眼液、滴鼻液、滴耳液或洗劑來使用。本發(fā)明的組合物具有優(yōu)異的抗炎癥作用、抗過敏作用和抗菌作用。因此，在眼科疾病中，對于過敏性結(jié)膜炎、春季結(jié)膜炎、瞼緣炎、卡他性結(jié)膜炎、葡萄膜炎等各種炎癥性疾病和過敏性疾病的預(yù)防和治療有用。在耳鼻科疾病中，對于外耳、中耳(包括咽鼓管)或上呼吸道的炎癥性疾病和過敏性疾病(外耳炎、中耳炎、過敏性鼻炎等)的預(yù)防一治療、術(shù)后護(hù)理有用。另外，在眼、鼻、耳、皮膚等局部給藥時也能很好地使用。本發(fā)明的組合物可安全地給予哺乳動物(人、狗、兔、牛、馬、猴、貓、羊等)。本發(fā)明的組合物的給藥量根據(jù)疾病的種類、癥狀、患者的年齡、體重等而不同，例如作為滴眼液對成人使用時，理想的是對于I名患者的I只眼睛，以含有0.01 0.2 (w/V) %的二氟潑尼酯和0.1 1.0 (w/v) %的托普霉素的滴眼液的形式，根據(jù)癥狀以I次I 2滴的量滴眼給藥，I天2 4次左右。另外，本發(fā)明提供一種托普霉素的穩(wěn)定化方法(以下稱為本發(fā)明的方法)，其包括將(a)托普霉素、(b) 二氟潑尼酯、(C)水、(d)油和(e)乳化劑混合而形成水包油型乳狀液。本發(fā)明的穩(wěn)定化方法中可以使用的二氟潑尼酯和托普霉素如上文的本發(fā)明的組合物中所述。作為本發(fā)明的方法中可以使用的油的種類，如上所述可例舉蓖麻油、花生油、棉籽油、大豆油、橄欖油、中鏈脂肪酸甘油三酯[例如S ')才一 > (商品名、$ 貿(mào)易)]等。更優(yōu)選例舉二氟潑尼酯的溶解性高的蓖麻油和中鏈脂肪酸甘油三酯(例如$ 'J才一力)等，特別優(yōu)選蓖麻油。作為本發(fā)明的方法中可以使用的乳化劑的種類，可例舉上述的非離子性表面活性劑等。作為其例子，可例舉聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯類、聚氧乙烯氫化蓖麻油類、烷基芳基聚醚醇型聚合物、聚氧乙烯脂肪酸酯類、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇或蔗糖脂肪酸酯，優(yōu)選例舉聚氧乙烯失水山梨糖醇單油酸酯、聚氧乙烯失水山梨糖醇單月桂酸酯、聚氧乙烯失水山梨糖醇單棕櫚酸酯、聚氧乙烯失水山梨糖醇單硬脂酸酯、聚氧乙烯失水山梨糖醇三硬脂酸酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油10、聚氧乙烯氫化蓖麻油40、聚氧乙烯氫化蓖麻油50、聚氧乙烯氫化蓖麻油60、泰洛沙泊、硬脂酸聚烴氧基酯類等，特別優(yōu)選聚山梨酯80、聚氧乙烯氫化蓖麻油60、泰洛沙泊和硬脂酸-40-聚烴氧基酯。另外，它們也可以組合使用。本發(fā)明的方法中還可以使用等滲劑、緩沖劑、保存劑、穩(wěn)定劑、抗氧化劑、螯合劑、PH調(diào)整劑、增稠劑等各種添加劑。作為本發(fā)明的方法中可以使用的等滲劑，如上所述優(yōu)選不易對二氟潑尼酯和托普霉素的保存穩(wěn)定性造成影響的、選自硼酸、氯化鈉和濃甘油中的至少一種。另外，它們也可以組合使用。添加硼酸時，可以在組合物中以0.001 (w/v) %以上、優(yōu)選為0.01 (w/v) %以上、更優(yōu)選為0.05 (w/v) %以上，3.3 (w/v) %以下、優(yōu)選為2.0 (w/v) %以下、更優(yōu)選為1.8(w/v) %以下的濃度含有。添加氯化鈉時，可以在組合物中以0.001 (w/v) %以上、優(yōu)選為0.01 (w/v) %以上、更優(yōu)選為0.05 (w/v) %以上，1.6 (w/v) %以下、優(yōu)選為0.9 (w/v) %以下、更優(yōu)選為0.8 (w/v) %以下的濃度含有。添加濃甘油時，可以在組合物中以0.001 (w/V) %以上、優(yōu)選為0.01 (w/v) %以上、更優(yōu)選為0.05 (w/v) %以上，2.6 (w/v) %以下、優(yōu)選為2.2 (w/v) %以下、更優(yōu)選為2.0 (w/v) %以下的濃度含有。

下面例舉實(shí)施例來更具體地對本發(fā)明進(jìn)行說明，但本發(fā)明當(dāng)然不限定于它們。
實(shí)施例[試驗(yàn)例I]
制備添加有各種添加物的托普霉素水溶液、配合有托普霉素和二氟潑尼酯的懸浮液、以及將溶解在蓖麻油中的二氟潑尼酯混合在托普霉素水溶液中而得的乳狀液，比較托普霉素的穩(wěn)定性。試驗(yàn)操作 [表I]
表1.實(shí)施例1 3和比較例I 5的處方
__成分........................................................................................1等級實(shí)Λ.** it比 比較比較
Ce / 100 1.)例 I 例 2 例 3 例 I 例 2 例 3 1 4 W 5
~1k潑尼_^Ι ^^οΓοΓΤ !'"οι____________________二π__""~-.......................—___________ - !.0s......................................................................EP 0,3 ~0~ 0.3 —0.3 0.31.......3—...0.3
麻油JP 5,0 5.0 S, O — —......— —
~ΖΓ酸鈉Jp 0.05 ο.0s 0.0s ~57 ~ Γθ5o:"os
^Tl I 雜_~1ρ~........[O— ~4~Q—CO4:1—..4.Q ~T5~...................1.0
麵__ jp - _ 1.2 ■■.........-........~...........=.......................::
濃11'油_________jp'丨丨…~1,7丨丨丨丨丨丨丨丨丨~~丨丨丨丨丨丨丨丨~.~Ti~..............二.........................=~
Hiiiiil..................................................———- — ]:-02 0..— 0.02- 0 02 ~~~—:；:..................jp 通-ι,::+ 適I,!-沾!,〖1,51,1；適適g 適適
*OOiiiI^J —iS V' ' M； iS M: jj!i M' JjS Μ: Ifi
—.........m —................— I S> S I S.5 I 5,5 "[""5.5 [5 5................5:5..................5:5................5: ~
需要說明的是，實(shí)施例1 3是乳狀液，比較例I 4是水溶液，比較例5是懸浮液。另夕卜，表I 5的等級中的JP是指日本藥典，EP是指歐洲藥典，JPC是指日本藥典外醫(yī)藥品標(biāo)準(zhǔn)。比較例I 5的制備方法
I)根據(jù)上述處方，在純凈水中添加并溶解乙酸鈉(和光純藥工業(yè)公司制)、聚山梨酯80 (日油公司制)、濃甘油(阪本藥品工業(yè)公司制)、硼酸(和光純藥工業(yè)公司制)、依地酸鈉(f力9 4 f ^ ^公司制或關(guān)東化學(xué)公司制)和托普霉素{亍K 了一A力>公司制)。2)添加氫氧化鈉試液(于力9 4 f ^夕公司制)或鹽酸(f力9 4 f ^夕公司制)，將pH調(diào)整至5.4 5.6。3)添加純凈水，定容(J 至規(guī)定量。需要說明的是，比較例5中還添加二氟潑尼酯(田邊三菱制藥公司制)，制成二氟潑尼酯的懸浮液。實(shí)施例1的制備方法
I)根據(jù)上述處方，在純凈水中添加并溶解聚山梨酯80和乙酸鈉。2)添加鹽酸，將pH調(diào)整至5.4 5.6。3)另行在蓖麻油(日油公司制)中添加二氟潑尼酯，在水浴中(85 95°C)溶解(A 液)。4)在2)的液體(65 75°C )中緩慢添加A液，使其粗乳化(攪拌機(jī):Robo Mics,TOKUSHU KIKA K0GY0、轉(zhuǎn)速:約8000 rpm、攪拌時間:A液投入后I小時)。5)放冷至室溫,確認(rèn)pH (pH 5.4 5.6)。6)添加純凈水，定容至規(guī)定量的50%。7)使用高壓乳化機(jī)(微射流機(jī)、Microfluidics Corporation),以處理壓力約1500 kgf/cm2、樣品冷卻用水浴溫度約35 45°C、通過次數(shù)20次的條件制備微?；娜闋钜骸?)在微?；娜闋钜褐刑砑硬⑷芙馔衅彰顾亍?)在微?；娜闋钜褐刑砑欲}酸，將pH調(diào)整至5.4 5.6。10)添加純凈水，定容至規(guī)定量。實(shí)施例2的制備方法
I)根據(jù)上述處方，在純凈水中添加并溶解聚山梨酯80、乙酸鈉、依地酸鈉、硼酸和托普霉素O2)另行在蓖麻油中添加二氟潑尼酯，在水浴中(85 95°C )溶解(A液)。3)在I)的液體(65 75°C )中緩慢添加A液，使其粗乳化(攪拌機(jī):Robo Mics,TOKUSHU KIKA K0GY0、轉(zhuǎn)速:約8000 rpm、攪拌時間:A液投入后I小時)。4)放冷至室溫，添加鹽酸，將pH調(diào)整至5.4 5.6。5)添加純凈水,定容至規(guī)定量，確認(rèn)pH (pH 5.4 5.6)。6)使用高壓乳化機(jī)(微射流機(jī)、Microfluidics Corporation),以處理壓力約1500 kgf/cm2、樣品冷卻用水浴溫 度約35 45°C、通過次數(shù)20次的條件制備微粒化的乳狀液。實(shí)施例3的制備方法I)根據(jù)上述處方，在純凈水中添加并溶解聚山梨酯80、乙酸鈉、依地酸鈉和托普霉素。2)添加鹽酸，將pH調(diào)整至5.4 5.6。3)另行在蓖麻油中添加二氟潑尼酯，在水浴中(85 95°C )溶解(A液)。4)在2)的液體(65 75°C )中緩慢添加A液，使其粗乳化(攪拌機(jī):Robo Mies、TOKUSHU KIKA K0GY0、轉(zhuǎn)速:約8000 rpm、攪拌時間:A液投入后I小時)。5)放冷至室溫,確認(rèn)pH (pH 5.4 5.6)。6)添加純凈水，定容至規(guī)定量。7)使用高壓乳化機(jī)(微射流機(jī)、Microfluidics Corporation),以處理壓力約1500 kgf/cm2、樣品冷卻用水浴溫度約35 45°C、通過次數(shù)20次的條件制備微?；娜闋钜骸?)在微?；娜闋钜褐刑砑硬⑷芙鉂飧视停_認(rèn)pH (pH 5.4 5.6)。試驗(yàn)條件
將如上所述制備的實(shí)施例1 3和比較例I 5各5mL填充于5mL無色玻璃安瓿中，作為樣本。在下述條件下測定制備時和在60°C下保存2周后的樣本中的托普霉素含量。求出將制備時的含量設(shè)為100%時的、在60°C下保存2周后的殘存率(％ )。另外，在實(shí)施例1 3中，在下述條件下測定制備時和在60°C下保存2周后的樣本中的二氟潑尼酯含量，求出在60°C下保存2周后的殘存率(％ )。另外，在實(shí)施例1 3中，在下述條件下測定制備時的滲透壓。

1.托普霉素含量
托普霉素的定量通過下述方法進(jìn)行。I)試樣溶液和標(biāo)準(zhǔn)溶液的制備 (I)衍生化前試樣溶液和標(biāo)準(zhǔn)溶液
準(zhǔn)確地量取2 mL本產(chǎn)品，添加純凈水并準(zhǔn)確地達(dá)到50 mL，作為衍生化前試樣溶液。另行精密地稱量0.033 g托普霉素，添加并溶解20 mL水和I mL的IN硫酸，添加純凈水并準(zhǔn)確地達(dá)到50 mL。準(zhǔn)確地量取10 mL該液體，添加純凈水并準(zhǔn)確地達(dá)到50 mL，作為衍生化前標(biāo)準(zhǔn)溶液。(2)衍生化操作
分別準(zhǔn)確地量取5 mL衍生化前試樣溶液和衍生化前標(biāo)準(zhǔn)溶液，添加至50 mL容量瓶中。在這些液體中分別添加10 mL的2，4-二硝基氟苯試液和10 mL三(羥甲基)氨基甲烷試液，振蕩混合，蓋上蓋子。將這些容量瓶放入水浴中(約60°C)，加溫約50分鐘。將容量瓶從水浴中取出，放冷10分鐘后，添加乙腈并準(zhǔn)確地達(dá)到50 mL，分別作為試樣溶液和標(biāo)準(zhǔn)溶液。2)試液的制備
IN硫酸
在1000 mL純凈水中一邊攪拌混合一邊緩慢添加30 mL硫酸后，放冷。2，4- 二硝基氟苯試液
用乙醇溶解2，4- 二硝基氟苯，以成為10 mg/mL。三(羥甲基)氨基甲烷試液
用水溶解三(羥甲基)氨基甲烷，以成為15 mg/mL。將40 mL該液體用二甲亞砜(DMSO)稀釋成200 mL。3)測定條件
對于I)中制備的試樣溶液和標(biāo)準(zhǔn)溶液20 μ L，在下述條件下通過液相色譜(HPLC)法進(jìn)行測定。HPLC系統(tǒng)的構(gòu)成
HPLC系統(tǒng):高效液相色譜(株式會社島津制作所)
送液單元:LC-10ADvp, LC-10AD
檢測器:紫外可見分光光度計(SPD-lOAVvp，SPD-10A, SPD-10AV)
自動進(jìn)樣器:SIL-20AC, SIL-10A 柱溫箱:CT0-10ACvp，CT0-10AC 系統(tǒng)控制器:SCL-10Avp，CBM-203 HPLC測定條件
檢測器:紫外吸光光度計(測定波長:365 nm)
柱:在內(nèi)徑4.6 mm、長150 mm的不銹鋼管中填充有5 μ m的液相色譜用十八烷基硅烷基化硅膠的市售柱(YMC-Pack ODS-A A-302, YMC公司制)
柱溫:40°C附近的恒定溫度
流動相:在800 mL純凈水中 溶解2.0 g三(羥甲基)氨基甲烷。在該溶液中添加20mL的IN硫酸,添加乙腈并達(dá)到 2000 mL。流量:1.2ml ,/mi η
2.二氟潑尼酯含量
準(zhǔn)確地量取2 mL本產(chǎn)品，添加純凈水并準(zhǔn)確地達(dá)到50 mL。準(zhǔn)確地量取2 mL該液體，添加乙腈并準(zhǔn)確地達(dá)到20 mL，作為試樣溶液。另行精密地稱量約0.02 g 二氟潑尼酯，添加乙腈將其溶解，并準(zhǔn)確地達(dá)到100 mL。準(zhǔn)確地量取2 mL該液體，添加乙腈并達(dá)到20 mL。另外再準(zhǔn)確地量取2 mL該液體，添加乙腈并達(dá)到20 mL，作為標(biāo)準(zhǔn)溶液。對于試樣溶液和標(biāo)準(zhǔn)溶液20 μ L，在下述條件下通過液相色譜(HPLC)法進(jìn)行測定。HPLC系統(tǒng)的構(gòu)成
HPLC系統(tǒng):高效液相色譜(株式會社島津制作所)
送液單元:LC-10ADvp, LC-1OAD, LC-20AD
檢測器:紫外可見分光光度計(SPD-lOAVvp, SPD-10A, SPD-1OAV, SPD-20A)
自動進(jìn)樣器:SIL-20AC, SIL-10A, SIL-20ACHT 柱溫箱:CT0-10ACvp，CTO-1OAC, CT0-20AC 系統(tǒng)控制器:SCL-10Avp，CBM-203 HPLC測定條件
檢測器:紫外吸光光度計(測定波長:240 nm)
柱:在內(nèi)徑4.6 mm、長150 mm的不銹鋼管中填充有5 μ m的液相色譜用辛基硅烷基化硅膠的市售柱(TSK-GEL 0ctyl-80TS，東^ 一公司制)
柱溫:40°C附近的恒定溫度 流動相:乙腈/水混合液(I: I)
流量:進(jìn)行調(diào)整，以使二氟潑尼酯的保持時間達(dá)到約8分鐘。
3.滲透壓
將0.2 0.3 mL本產(chǎn)品取至專用皿內(nèi)，用高級滲透壓計(Model 3900, ADVANCEDINSTRUMENTS, INC.)測定。結(jié)果
托普霉素和二氟潑尼酯的殘存率和滲透壓示于表2。[表2]
表2.托普霉素和二氟潑尼酯在60°C下保存2周后的殘存率和滲透壓
權(quán)利要求
1.一種局部給藥用的水包油型乳狀液組合物，其含有(a)托普霉素、(b) 二氟潑尼酯、(C)水、⑷油和(e)乳化劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中，油是選自蓖麻油、花生油、棉籽油、大豆油、橄欖油和中鏈脂肪酸甘油三酯的油。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的組合物，其中，油是蓖麻油。
4.根據(jù)權(quán)利要求1 3中任一項所述的組合物，其中，乳化劑是非離子性表面活性劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的組合物，其中，非離子性表面活性劑是選自聚山梨酯80、泰洛沙泊、聚氧乙烯氫化蓖麻油60和硬脂酸-40-聚烴氧基酯中的至少一種。
6.根據(jù)權(quán)利要求1 5中任一項所述的組合物，其是滴眼液、滴鼻液、滴耳液或洗劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其含有0.01 0.2 (w/v) %的二氟潑尼酯、0.1 I(w/v) %的托普霉素、I 20 (w/v) %的蓖麻油和I 20 (w/v) %的聚山梨酯80, pH為4 7。
8.一種托普霉素的穩(wěn)定化方法，其包括將(a)托普霉素、(b) 二氟潑尼酯、(C)水、(d)油和(e)乳化劑混合而形 成水包油型乳狀液。
全文摘要
本發(fā)明提供一種局部給藥用的水包油型乳狀液組合物，其含有(a)托普霉素、(b)二氟潑尼酯、(c)水、(d)油和(e)乳化劑。另外還提供一種托普霉素的穩(wěn)定化方法，其包括將(a)托普霉素、(b)二氟潑尼酯、(c)水、(d)油和(e)乳化劑混合而形成水包油型乳狀液。通過本發(fā)明，可提供一種即使添加非離子性表面活性劑也能將托普霉素含量保持穩(wěn)定的含有托普霉素的水包油型乳狀液組合物。
文檔編號A61K31/7036GK103228283SQ20118005733
公開日2013年7月31日 申請日期2011年11月28日 優(yōu)先權(quán)日2010年11月29日
發(fā)明者鹿村悠子 申請人:千壽制藥株式會社, 田邊三菱制藥株式會社