專利名稱：Ct結(jié)腸成像中使用的口服給藥用液劑及消化道造影用組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及CT結(jié)腸成像的預(yù)處理中使用的口服給藥用液劑以及該口服給藥用液劑的制備中使用的消化道造影用組合物。
背景技術(shù)：
隨著螺旋CT和多排探測器CT的開發(fā)，采用計(jì)算機(jī)斷層成像(CT)的結(jié)腸檢查(CT結(jié)腸成像)是越來越普遍化的檢查方法。在歐美，結(jié)腸的篩查已越來越普及。CT結(jié)腸成像是通過腸道清潔將結(jié)腸內(nèi)的便塊洗掉后，在用空氣使結(jié)腸內(nèi)腔擴(kuò)張的狀態(tài)下進(jìn)行CT成像，以結(jié)腸組織和空氣的細(xì)微的X射線對(duì)比度差異為基礎(chǔ)來構(gòu)成、處理圖像信息(例如參照專利文獻(xiàn)I)。
CT結(jié)腸成像與以往進(jìn)行的灌腸X射線檢查和結(jié)腸內(nèi)窺鏡檢查相比，不需要插入內(nèi)窺鏡和鋇，檢查時(shí)間也短，因此對(duì)受試者的負(fù)擔(dān)小。除此之外，CT結(jié)腸成像可以將成像而得的二維(2D)圖像的數(shù)字?jǐn)?shù)據(jù)重新構(gòu)成為仿真內(nèi)窺鏡(virtual endoscopy)等三維(3D)圖像來顯示，可以從多種角度對(duì)結(jié)腸進(jìn)行診斷。此外，CT結(jié)腸成像還可以在僅僅停止一次呼吸的短時(shí)間內(nèi)一次性地對(duì)包括結(jié)腸在內(nèi)的整個(gè)腹部進(jìn)行成像，也能同時(shí)對(duì)結(jié)腸以外的臟器的病變進(jìn)行診斷。還有，無需進(jìn)行要求很高技巧的使硫酸鋇附著于腸道粘膜的操作。由于這些優(yōu)點(diǎn)，期待CT結(jié)腸成像在今后能得到廣泛應(yīng)用。
CT結(jié)腸成像與在視覺上除去殘?jiān)慕Y(jié)腸內(nèi)窺鏡檢查和能使用強(qiáng)力X射線造影劑硫酸鋇來使圖像產(chǎn)生對(duì)比的灌腸X射線檢查相比，能以消化道組織和空氣等的細(xì)微的X射線對(duì)比度差異為基礎(chǔ)來構(gòu)成、處理圖像信息，因此殘存于結(jié)腸內(nèi)的便塊容易被誤認(rèn)為病變。因此，為了使用多排探測器CT、例如MDCT(多排CT(Multi detector - row CT))良好地描繪出結(jié)腸的二維圖像或三維圖像，需要通過腸道預(yù)處理來排除腸道內(nèi)容物。
作為腸道預(yù)處理的方法，廣泛采用使用口服腸道清潔劑的腸道清潔法。作為經(jīng)口腸道清潔法的一例，用2 4小時(shí)的時(shí)間服用腸道清潔液，該腸道清潔液是將由電解質(zhì)等組成的粉末狀組合物用一定量、例如2L左右的水溶解而制備的腸道清潔液。然而，為了減少殘便而使用大量的口服腸道清潔液的情況下，存在液狀殘?jiān)龆嗟膯栴}。在殘留水和腸液貯留的部位無法得到與 消化道組織的對(duì)比度，無法構(gòu)成對(duì)診斷有用的檢查圖像。即，殘留水和腸液貯留的部位完全成為無法檢出病變的區(qū)域。
作為通過減少液狀殘?jiān)鼇頊p少無法檢出病變的區(qū)域的方法，例如公開了在經(jīng)口腸道清潔時(shí)使用消化道運(yùn)動(dòng)促進(jìn)劑的方法(例如參照專利文獻(xiàn)I)。通過在口服腸道清潔液的服用前后或者與口服腸道清潔液同時(shí)服用消化道運(yùn)動(dòng)促進(jìn)劑，可以減少腸道內(nèi)的液狀殘?jiān)牧俊?br> 此外，通過和腸道清潔液一起給予造影劑、從而在電子學(xué)上消除結(jié)腸內(nèi)的殘留水和C:留液的檢查方法(電子清洗(electronic cleansing))的有用性正受到關(guān)注。通過使用造影劑，殘留水和液狀殘?jiān)A留的部位被標(biāo)記(tagging)，CT值(亮度值)提高，因此可以和未被造影劑標(biāo)記的息肉病變區(qū)分開。例如，專利文獻(xiàn)2中公開了一種方法，該方法中，在CT結(jié)腸成像的預(yù)處理過程中，通過服用在口服腸道清潔劑中配合有碘系水溶性造影劑的消化道造影用組合物，從而在檢測結(jié)腸癌的同時(shí)進(jìn)行能用碘系水溶性造影劑描繪的液體殘?jiān)糠值膱D像、與空氣圖像(氣體圖像)一起合成的整個(gè)結(jié)腸的運(yùn)行以及病變部位的位置的確認(rèn)?，F(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)
專利文獻(xiàn)
專利文獻(xiàn)1:國際公開第2004/087218號(hào) 專利文獻(xiàn)2:日本特開2005-2006號(hào)公報(bào) 非專利文獻(xiàn)
非專利文獻(xiàn)1:Liang，J.Z.著、“3.結(jié)腸仿真內(nèi)窺鏡:結(jié)腸的新型檢查方法(Virtualcolonoscopy: An Alternative Approach to Examination of the Entire Colon)”、INNERVIS10N、2001 年、第 16 卷、第 10 號(hào)、第 40 44 頁。

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明所要解決的課題
如上所述，對(duì)于CT結(jié)腸成像的腸道預(yù)處理方法，已經(jīng)提出了各種方案，但為了能用于集體體檢或精密體檢，希望在保持檢查精度的質(zhì)量的同時(shí)進(jìn)一步提高受試者的可接受性。具體而言，現(xiàn)有的CT結(jié)腸成像的腸道預(yù)處理方法中，為了進(jìn)行腸道清潔，必須在數(shù)小時(shí)的時(shí)間內(nèi)服用約2L左右的大量的腸道清潔液，對(duì)受試者造成很大負(fù)擔(dān)。作為減少預(yù)處理中的腸道清潔液的服用量時(shí)的問題之一，可例舉無法用造影劑將腸道內(nèi)的內(nèi)容物充分地標(biāo)記出來這一點(diǎn)。該問題例如可通過用3天或2天這樣的長時(shí)間進(jìn)行預(yù)處理來解決。其原因在于，即使在預(yù)處理期間內(nèi)服用的口服腸道清潔劑的量少的情況下或原本就不服用口服腸道清潔劑的情況下，通過在檢查前用2天以上的時(shí)間多次內(nèi)服造影劑，也可以用造影劑來標(biāo)記全部腸道內(nèi)容物。然而，在預(yù)處理上花費(fèi)數(shù)天的方法不僅對(duì)受試者的負(fù)擔(dān)提高，而且為了進(jìn)行集體體檢或精密體檢的情況下，對(duì)日常生活造成的影響大，此外，對(duì)于能否按照規(guī)定進(jìn)行正確的預(yù)處理也存在疑問，并不實(shí)用。因此，希望充分地減少口服腸道清潔劑的量，確保受試者的可接受性，并同時(shí)進(jìn)一步將預(yù)處理所需的天數(shù)(時(shí)間)抑制在最低限度。本發(fā)明的目的是提供口服給藥用液劑以及該口服給藥用液劑的制備中使用的消化道造影用組合物，該液劑可以在不犧牲檢查精度、并且不延長預(yù)處理所需的時(shí)間的情況下減少腸道預(yù)處理中的腸道清潔液的服用量，減輕受試者的負(fù)擔(dān)。用于解決課題的手段
本發(fā)明人為了解決上述課題進(jìn)行了認(rèn)真研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，通過在CT結(jié)腸成像的前一天一次性或分多次服用以往的腸道清潔所需量的約一半左右的量的、含有碘化合物、電解質(zhì)和水溶性高分子的口服給藥用液劑，不僅受試者的可接受性得到飛躍性的改善，而且也能維持較高的CT結(jié)腸成像的描繪能力，從而完成了本發(fā)明。SP，本發(fā)明提供: (I) 口服給藥用液劑，其是CT結(jié)腸成像的消化道造影中的口服給藥用液劑，其特征在于， 含有碘化合物和水溶性高分子或鹽類瀉劑； 在CT結(jié)腸成像的前一天一次性或分多次服用300 1200mL。
(2)上述(I)所述的口服給藥用液劑，其特征在于，在CT結(jié)腸成像的前一天一次性或分多次服用600 1200mL。
(3)上述(I)或(2)所述的口服給藥用液劑，其特征在于，所述碘化合物為非離子性。
(4)上述(I) (3)中任一項(xiàng)所述的口服給藥用液劑，其特征在于，所述水溶性高分子是選自聚乙二醇、聚葡萄糖、葡聚糖、糊精、羥乙基淀粉、阿拉伯膠、茁霉多糖、果膠、白蛋白和羧甲基纖維素中的一種以上。
(5)上述(I) ⑷中任一項(xiàng)所述的口服給藥用液劑，其特征在于，滲透壓為200 440m0sm/L。
(6)上述⑴ (5)中任一項(xiàng)所述的口服給藥用液劑，其特征在于，還含有選自蔗糖、山梨糖醇、木糖醇、赤蘚醇、甘露糖醇、海藻糖、乳糖醇、乳果糖、麥芽糖醇、帕拉金糖、棉子糖和甘油中的一種以上的糖類。
(7)上述(I) ￠)中任一項(xiàng)所述的口服給藥用液劑，其特征在于，所述碘化合物的含量為3.5 90mg/mL。
(8)上述⑴ (7)中任一項(xiàng)所述的口服給藥用液劑，其特征在于，還含有選自二甲基聚硅氧烷和消化道功能促進(jìn)劑中的一種以上。
(9)消化道造影用組合物，其特征在于， 含有碘化合物和水溶性高分子或鹽類瀉劑； 使其溶解于水，制成碘含量為3.5 90mg/mL的水溶液，在CT結(jié)腸成像的前一天一次性或分多次服用300 1200mL。
(10)上述(9)所述的消化道造影用組合物，其特征在于，使其溶解于水，制成碘含量為3.5 90mg/mL的水溶液，在CT結(jié)腸成像的前一天一次性或分多次服用600 1200mL。
(11)上述(9)或(10)所述的消化道造影用組合物，其特征在于，所述碘化合物為非離子性。
(12)上述(9) (11)中任一項(xiàng)所述的消化道造影用組合物，其特征在于， 以在溶解于水時(shí)滲透壓達(dá)到200 440m0sm/L的方式含有電解質(zhì)； 含有選自聚乙二醇、聚葡萄糖、葡聚糖、糊精、羥乙基淀粉、阿拉伯膠、茁霉多糖、果膠、白蛋白和羧甲基纖維素中的一種以上的水溶性高分子，或 選自檸檬酸鎂、磷酸二氫鈉和磷酸氫二鈉中的一種以上的鹽類瀉劑。
(13)上述(9) (12)中任一項(xiàng)所述的消化道造影用組合物，其特征在于，還含有選自二甲基聚硅氧烷和消化道功能促進(jìn)劑中的一種以上。
(14)用于CT結(jié)腸成像的預(yù)處理用藥劑，其特征在于， 由碘化合物和水溶性高分子或鹽類瀉劑組合而成； 在CT結(jié)腸成像的前一天一次性或分多次服用300 1200mL。
(15)上述( 14)所述的用于CT結(jié)腸成像的預(yù)處理用藥劑，其特征在于，在CT結(jié)腸成像的前一天一次性或分多次服用600 1200mL。
(16)用于CT結(jié)腸成像的預(yù)處理用藥劑，其特征在于，
由口服腸道清潔劑和碘造影劑組合而成；
在CT結(jié)腸成像的前一天一次性或分多次服用300 1200mL。(17)上述(16)所述的用于CT結(jié)腸成像的預(yù)處理用藥劑，其特征在于，在CT結(jié)腸成像的前一天一次性或分多次服用600 1200mL。發(fā)明的效果
在CT結(jié)腸成像的預(yù)處理過程中，通過使用本發(fā)明的口服給藥用液劑，可以在不犧牲檢查精度的質(zhì)量的情況下顯著地減輕受試者的負(fù)擔(dān)。此外，通過使用本發(fā)明的消化道造影用組合物，可以將本發(fā)明的口服給藥用液劑制備成簡便且服用感優(yōu)異的制劑。


圖1是表示實(shí)施例1中的A組的橫結(jié)腸(T)內(nèi)的三維圖像(內(nèi)窺鏡仿真圖像)的圖。圖2是表示實(shí)施例1中的B組的橫結(jié)腸(T)內(nèi)的三維圖像(內(nèi)窺鏡仿真圖像)的圖。圖3是表示實(shí)施例1中的B組的橫結(jié)腸(T)內(nèi)的三維圖像(內(nèi)窺鏡仿真圖像)的圖。圖4是表示實(shí)施例1中的C組的橫 結(jié)腸(T)內(nèi)的三維圖像(內(nèi)窺鏡仿真圖像)的圖。圖5是表示實(shí)施例1中的D組的橫結(jié)腸(T)內(nèi)的三維圖像(內(nèi)窺鏡仿真圖像)的圖。
具體實(shí)施例方式在CT結(jié)腸成像的預(yù)處理過程中，口服腸道清潔劑的服用量少的情況下，便塊等腸道內(nèi)容物的清潔、除去不充分，檢查精度變差。因此，以往的預(yù)處理中，為了清潔腸道、減少便塊等，用數(shù)小時(shí)的時(shí)間服用大量的腸道清潔液。與之相對(duì)，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，為了提高CT結(jié)腸成像的檢查精度，只要能從腸道內(nèi)部拍攝到的圖像中排除掉固體殘?jiān)纯?，?yōu)選除去固體殘?jiān)?，但即使腸道內(nèi)部殘存有固體殘?jiān)蛘吖腆w殘?jiān)兓梢后w狀或凝膠狀的殘?jiān)?，只要這些殘?jiān)辉煊皠┝己玫貥?biāo)記，就能維持與以往相同程度的高提取能力，并且還發(fā)現(xiàn)，通過在CT結(jié)腸成像的前一天服用以往的腸道清潔所用的量的一半量左右的、使含有電解質(zhì)和水溶性高分子的口服腸道清潔劑中包含碘系水溶性造影劑而得的液劑，能有效地減少腸道內(nèi)部殘存的固體殘?jiān)?。在仿真?nèi)窺鏡圖像等三維圖像中，難以區(qū)分固體殘?jiān)拖⑷獠∽?。為了鑒別是固體殘?jiān)拖⑷獠∽冎械哪囊环N，需要針對(duì)三維圖像中觀察到的隆起物一個(gè)一個(gè)在二維圖像(橫斷圖等)中確認(rèn)內(nèi)部性狀。固體殘?jiān)膬?nèi)部被口服造影劑標(biāo)記，因此CT值高，而對(duì)于息肉病變，通常CT值低至100HU以下。此外，大多數(shù)情況下，固體殘?jiān)膬?nèi)部混入有小的氣泡，而息肉病變中沒有小的氣泡的混入。如上所述，可以通過二維圖像來區(qū)分固體殘?jiān)拖⑷獠∽儭?br> 但是，如果固體殘?jiān)臄?shù)量多，則其內(nèi)部性狀的確認(rèn)操作變得非常繁瑣。S卩，固體殘?jiān)嗟那闆r下，影像解讀的難易度升高，影像解讀醫(yī)師的技術(shù)上和時(shí)間上的負(fù)擔(dān)增加。例如下述實(shí)施例1的圖2 4所示，僅在橫結(jié)腸的一小部分的范圍內(nèi)就有大小10個(gè)以上的隆起時(shí)，需要進(jìn)行10處以上的用于鑒別的內(nèi)部性狀的確認(rèn)操作，因此喪失了能夠容易且迅速地實(shí)施這一三維圖像診斷的優(yōu)勢(shì)。
與之相對(duì)，沒有殘?jiān)那闆r下或僅存在液體狀 凝膠狀殘?jiān)那闆r下，可以采用基于影像解讀迅速且容易的三維圖像的影像解讀方法。僅存在液體狀 凝膠狀殘?jiān)哪c道的三維圖像中，因?yàn)橹挥邢⑷鉅畈∽冏鳛槁∑鹞锉挥^察到，所以只要關(guān)注該部分即可。此夕卜，CT結(jié)腸成像通常以“仰臥”和“俯臥”這兩種體位進(jìn)行檢查，而僅存在液體狀 凝膠狀殘?jiān)那闆r下，這兩個(gè)體位可以結(jié)合起來進(jìn)行結(jié)腸整個(gè)區(qū)域的觀察。其原因在于，對(duì)于在一種體位下被液體狀 凝膠狀殘?jiān)谏w的腸道部分，通過體位更換，殘?jiān)苿?dòng)至腸道的相反側(cè)，其結(jié)果是，該腸道部分在另一種體位下被檢出。如上所述，在預(yù)處理中，重要的是使便塊等固體殘?jiān)兂赡軌驑?biāo)記且顯示出能夠在腸道內(nèi)移動(dòng)的流動(dòng)性的特性。
即，本發(fā)明的口服給藥用液劑是CT結(jié)腸成像的消化道造影中的口服給藥用液劑，其特征在于，含有碘化合物、電解質(zhì)、水溶性高分子和/或糖類，在CT結(jié)腸成像的前一天一次性或分多次服用300 1200mL。
使用本發(fā)明的口服給藥用液劑的預(yù)處理不僅口服腸道清潔劑的服用量比以往更少，而且成功地使預(yù)處理的天數(shù)達(dá)到只有一天、即檢查前一天，也可以作為集體體檢或精密體檢的檢查系統(tǒng)安裝在醫(yī)院檢查系統(tǒng)內(nèi)，以便能簡便地且在短時(shí)間內(nèi)對(duì)多名患者進(jìn)行檢查。
作為本發(fā)明的口服給藥用液劑的服用方式，只要在CT結(jié)腸成像的前一天服用300 1200mL即可，既可以一次性服用300 1200mL，也可以分多次服用300 1200mL。例如，可以分2 3次服用350 450mL，也可以一次性或分多次服用100 400mL。此外，每一次的服用量既可以一口氣服用，也可以在30分鐘以內(nèi)少量逐次連續(xù)服用。應(yīng)予說明，CT結(jié)腸成像的前一天服用的本發(fā)明的口服給藥用液劑的量可以在300 1200mL的范圍內(nèi)根據(jù)CT結(jié)腸成像的受試者的年齡或體重、狀態(tài)等來決定。此外，可以在餐后服用，也可以在餐前或在進(jìn)餐的同時(shí)服用，也可以在起床后或餐間、入睡前服用。
例如，通過在CT結(jié)腸成像的前一天一次性或分多次服用600 1200mL的本發(fā)明的口服給藥用液劑，在CT結(jié)腸成像的檢查時(shí)，能形成沒有來自腸道內(nèi)部的固體殘?jiān)臓顟B(tài)或僅存在液體狀 凝膠狀殘?jiān)臓顟B(tài)。即，能獲得與在CT結(jié)腸成像當(dāng)天服用2L左右的大量的腸道清潔液時(shí)大致相同程度的腸道清潔效果。本發(fā)明中，例如優(yōu)選在早餐后和晚餐后分兩次服用350 450mL。
此外，也可以在CT結(jié)腸成像的前一天一次性或分2 3次服用低于600mL的容量、例如100 450mL的本發(fā)明的口服給藥用液劑?？偡昧繛楦腿萘康那闆r下，與一次性服用相比，優(yōu)選分2 3次服用，更優(yōu)選在早餐后和晚餐后分兩次服用。服用者的通便狀態(tài)沒有特別問題的情況下，即使本發(fā)明的口服給藥用液劑的總服用量少至300 400mL時(shí)，也能和服用600 1200mL時(shí)同樣地進(jìn)行腸道內(nèi)的清潔和標(biāo)記。另一方面，根據(jù)服用者的通便狀態(tài)的不同，服用量為低容量的情況下，有時(shí)會(huì)在腸道內(nèi)殘留較多的固體殘?jiān)?。即使在這種情況下，通過預(yù)先使本發(fā)明的口服給藥用液劑中含有足量的碘化合物，可以充分地標(biāo)記腸道內(nèi)的固體殘?jiān)?，其結(jié)果是，拍攝的圖像可用于診斷等。本發(fā)明的口服給藥用液劑與現(xiàn)有的結(jié)腸檢查中使用的口服腸道清潔劑的常規(guī)容量(2L)相比，每一次的服用量十分少，因此能在短時(shí)間內(nèi)服用，受試者的負(fù)擔(dān)小。特別是因?yàn)閷?duì)很難一次性服用大量液體的高齡者的負(fù)擔(dān)減輕，所以本發(fā)明的口服給藥用液劑優(yōu)選作為高齡者用的“檢查用藥物”。此外，也優(yōu)選作為以包括高齡者在內(nèi)的廣泛的年齡層為對(duì)象的集體體檢用的“檢查用藥物”。CT結(jié)腸成像中使用的造影劑一般分為硫酸鋇等鋇和碘系水溶性造影劑。鋇難以和腸道內(nèi)部的殘?jiān)鶆虻鼗旌?，因比重的差異而沉淀，因此有在成像過程中形成層的問題。此夕卜，因?yàn)镃T值高,所以有時(shí)會(huì)因發(fā)生偽增強(qiáng)(pseudoenhancement)而遮蓋病變,還存在無法在同一天實(shí)施CT結(jié)腸成像和內(nèi)窺鏡檢查的問題。本發(fā)明的口服給藥用液劑中使用的不是鋇，而是碘系水溶性造影劑，因此不僅能通過CT結(jié)腸成像得到可靠性更高的成像結(jié)果，而且也能在同一天實(shí)施CT結(jié)腸成像和內(nèi)窺鏡檢查。作為本發(fā)明的口服給藥用液劑中所含的碘化合物，只要是分子中含有I個(gè)以上的碘原子、能作為造影劑使用的水溶性有機(jī)化合物即可，無特別限制。作為這種水溶性有機(jī)碘化合物，可例舉苯環(huán)的2、4和6位上鍵合有碘的三碘苯類。本發(fā)明的口服給藥用液劑中所含的碘化合物既可以是離子性化合物，也可以是非離子性化合物，優(yōu)選非離子性化合物。其原因在于，非離子性碘化合物與離子性碘化合物相比，不僅味道更好，更容易服用，而且過敏反應(yīng)的擔(dān)憂也少。作為離子性碘化合物，具體可例舉泛影酸(amidotrizoic acid、化學(xué)名3，5_ 二乙酰氨基_2，4，6-三碘苯甲酸)、泛影酸鈉葡甲胺、泛影酸葡甲胺、碘他拉酸鈉、碘他拉酸葡甲胺、碘曲西酸葡甲胺、碘曲侖、碘克沙酸、碘昔蘭、碘普胺等。此外，作為非離子性碘化合物，具體可例舉碘帕醇、碘海醇、碘佛醇、碘美普爾等。各碘化合物分別有時(shí)會(huì)顯現(xiàn)出過敏性反應(yīng)等副作用，可以根據(jù)過敏體質(zhì)等患者背景來適當(dāng)選擇。在使用離子性碘化合物的情況下，特別是對(duì)于發(fā)生過敏體質(zhì)等副作用的風(fēng)險(xiǎn)小的患者，從其制劑學(xué) 穩(wěn)定性、成本等方面考慮，優(yōu)選使用泛影酸鈉葡甲胺。專利文獻(xiàn)2中也記載，為了將通過CT成像而得的二維圖像以良好的精度重建成三維圖像，需要進(jìn)行電子清洗。而且，為了高效地進(jìn)行電子清洗，液狀殘?jiān)A留的部位的CT值需要足夠高。此外，實(shí)施CT結(jié)腸成像作為集體體檢或精密體檢等早期篩查的情況下，為了使輻射劑量達(dá)到IOmSV以下，優(yōu)選以低放射線劑量進(jìn)行成像，而殘?jiān)筒∽兊腃T值的差異小的情況下，如果減小成像時(shí)的放射線劑量，則被口服造影劑標(biāo)記的殘?jiān)拖⑷獠∽兊蔫b別變得困難。因此，需要預(yù)先將殘?jiān)腃T值提高至與息肉病變相比足夠高。使用本發(fā)明的口服給藥用液劑進(jìn)行預(yù)處理時(shí)的CT結(jié)腸成像中，殘?jiān)腃T值優(yōu)選為300HU以上，優(yōu)選在消化道內(nèi)的各部位在300HU 700HU的范圍內(nèi)保持均一。通過殘?jiān)腃T值在該范圍內(nèi)，即使以低放射線劑量進(jìn)行成像，也能足以鑒別殘?jiān)拖⑷獠∽?低于100HU)。液狀殘?jiān)A留的部位的CT值可根據(jù)在CT結(jié)腸成像的前一天服用的本發(fā)明的口服給藥用液劑的碘含量和服用量來調(diào)整。因此，本發(fā)明的口服給藥用液劑的碘含量可以考慮服用量、服用后的CT結(jié)腸成像中的殘?jiān)腃T值、受試者的狀態(tài)等來適當(dāng)調(diào)整。本發(fā)明的口服給藥用液劑的碘含量優(yōu)選為90mg/mL以下,更優(yōu)選為70mg/mL以下，進(jìn)一步更優(yōu)選為35mg/mL以下,特別優(yōu)選為28mg/mL以下。此外,本發(fā)明的口服給藥用液劑的碘含量優(yōu)選為3.5mg/mL以上,更優(yōu)選為7mg/mL,進(jìn)一步更優(yōu)選為10mg/mL以上,特別優(yōu)選為15mg/mL以上。
本發(fā)明的口服給藥用液劑除了碘化合物以外，還含有水溶性高分子和鹽類瀉劑中的至少任一方。本發(fā)明中，為了進(jìn)一步減輕對(duì)受試者的負(fù)擔(dān)，優(yōu)選含有碘化合物和水溶性高分子。應(yīng)予說明，本發(fā)明的口服給藥用液劑也可以含有水溶性高分子和鹽類瀉劑這兩者。
作為本發(fā)明的口服給藥用液劑中所含的水溶性高分子，可例舉聚乙二醇、聚葡萄糖、葡聚糖、糊精、羥乙基淀粉、阿拉伯膠、筋霉多糖、果膠、羧甲基纖維素等。其中，從制劑的穩(wěn)定性等方面考慮，優(yōu)選選自聚乙二醇、聚葡萄糖、葡聚糖、羥乙基淀粉、阿拉伯膠、茁霉多糖和果膠的水溶性高分子。
作為本發(fā)明的口服給藥用液劑，特別優(yōu)選含有聚乙二醇作為水溶性高分子。作為聚乙二醇的分子量，優(yōu)選為2000 8000，更優(yōu)選使用3000 7000的范圍內(nèi)的聚乙二醇。
作為本發(fā)明的口服給藥用液劑中所含的鹽類瀉劑，可例舉檸檬酸鎂、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉等。本發(fā)明的口服給藥用液劑中所含的鹽類瀉劑的濃度只要是能起到緩瀉作用的濃度即可，無特別限制，可以考慮鹽類瀉劑的種類和服用的受試者的狀態(tài)等來適當(dāng)調(diào)整。例如，如果鈉離子為60mEq/L、鉀離子為20mEq/L、鎂離子為3mEq/L、氯化物離子為50mEq/L、磷酸鹽為10mmol/L、朽1檬酸離子為35mEq/L、乳酸離子為20mEq/L,則不會(huì)對(duì)機(jī)體內(nèi)的電解質(zhì)的平衡造成過度的影響。因此，鹽類瀉劑添加至使得本發(fā)明的口服給藥用液劑中的含量高于這些濃度。
通過使用本發(fā)明的口服給藥用液劑的預(yù)處理，只要在CT結(jié)腸成像的檢查時(shí)固體狀的殘?jiān)鼜氖茉囌叩哪c道中被有效地除去即可，腸道內(nèi)部可以殘存有液體狀或凝膠狀的內(nèi)容物。即，本發(fā)明的口服給藥用液劑不是為了從腸道內(nèi)將便塊等內(nèi)容物完全或?qū)⑵浯蟛糠智鍧嵆?，因此與進(jìn)行以往的腸道清潔的預(yù)處理相比，受試者的負(fù)擔(dān)進(jìn)一步減輕。
本發(fā)明的口服給藥用液劑的滲透壓優(yōu)選為200 440m0sm/L。通過使?jié)B透壓在該范圍內(nèi)，可將通過服用該口服給藥用液劑而導(dǎo)致的機(jī)體內(nèi)的血清電解質(zhì)平衡和滲透壓的變動(dòng)抑制在最小限度。作為本發(fā)明的口服給藥用液劑，更優(yōu)選調(diào)整至280 320m0sm/L的等滲或接近于等滲的滲透壓范圍內(nèi)。
本發(fā)明的口服給藥用液劑例如也可以像日本專利第4131266號(hào)公報(bào)中記載的腸道清潔液那樣，是通過與水等一起服用來調(diào)節(jié)腸道內(nèi)的滲透壓的制劑。如上所述與水等一起服用的情況下，例如本發(fā)明的口服給藥用液劑的滲透壓可以是比上述滲透壓范圍更高的滲透壓,例如為700m0sm/L以下的滲透壓。
本發(fā)明的口服給藥用液劑`優(yōu)選為了調(diào)整至所需的滲透壓而含有電解質(zhì)。本發(fā)明的口服給藥用液劑中所含的電解質(zhì)的種類的配合量可適當(dāng)選擇，以使口服給藥用液劑的滲透壓在上述范圍內(nèi)。
電解質(zhì)是指在溶液中解離而成為離子的物質(zhì)，可例舉似+、1(+、0&2+、1%2+、(:1_、110)3_、so42_、hpo42_、有機(jī)酸基團(tuán)、有機(jī)堿基團(tuán)等。例如鹽類瀉劑也包含在電解質(zhì)中。作為本發(fā)明的口服給藥用液劑中所含的電解質(zhì)，可例舉與靜脈給藥的電解質(zhì)輸液等中使用的電解質(zhì)相同的電解質(zhì)。更具體而言，作為鈉離子源，可例舉氯化鈉、乙酸鈉、檸檬酸鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、硫酸鈉、乳酸鈉等，作為鉀離子源，可例舉氯化鉀、乙酸鉀、檸檬酸鉀、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、硫酸鉀、乳酸鉀等，作為鈣離子源，可例舉氯化鈣、葡糖酸鈣、泛酸鈣、乳酸鈣、乙酸鈣、甘油磷酸鈣等，作為鎂離子源，可例舉硫酸鎂、氯化鎂、乙酸鎂、檸檬酸鎂等，作為磷酸離子源，可例舉磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、甘油磷酸鈉等，作為氯離子源，可例舉氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、氯化鎂等，此外，作為碳酸氫離子源，可例舉碳酸氫鈉等，這些化合物也可以是水合物的形態(tài)。本發(fā)明的口服給藥用液劑還可以含有糖類。特別是作為為了篩查而進(jìn)行的CT結(jié)腸成像的預(yù)處理中優(yōu)選的口服給藥用液劑，由于包括制劑穩(wěn)定性、服用容易性等在內(nèi)的患者可接受性優(yōu)異，因此也優(yōu)選添加電解質(zhì)和糖類的混合物。作為本發(fā)明的口服給藥用液劑中所含的糖類，可以是糖和糖醇中的任一種。作為本發(fā)明的口服給藥用液劑中所含的糖類，具體可例舉蔗糖、山梨糖醇、木糖醇、赤蘚醇、甘露糖醇、海藻糖、乳糖醇、乳果糖、麥芽糖醇、帕拉金糖、棉子糖、甘油等。其中，由于包括制劑穩(wěn)定性、服用容易性等在內(nèi)的患者可接受性等的原因，特別優(yōu)選木糖醇、山梨糖醇、乳果糖、乳糖醇和棉子糖。

作為本發(fā)明的口服給藥用液劑中的水溶性高分子和電解質(zhì)的配合量之和或者水溶性高分子、電解質(zhì)和糖類的配合量的總和，例如在400mL的液狀制劑中為2 40克，優(yōu)選為10 30克。為了使從腸道吸收的電解質(zhì)量和分泌至腸道內(nèi)的電解質(zhì)量相抵消來維持血清電解質(zhì)平衡，本發(fā)明的口服給藥用液劑優(yōu)選按照Na+為30 150mEq/L、K+為3 20mEq/L、CF為20 70mEq/L、且HCO3-為10 50mEq/L的條件添加電解質(zhì)。為了抑制腸道內(nèi)的水分和電解質(zhì)的吸收，口服給藥用液劑中除了這些電解質(zhì)以外，優(yōu)選還添加鎂離子、硫酸離子之類的難吸收性離子。為鎂離子的情況下，優(yōu)選調(diào)整至口服給藥用液劑中的鎂離子濃度達(dá)到40 120mEq/L來配合。為硫酸離子的情況下，優(yōu)選調(diào)整至口服給藥用液劑中的硫酸離子濃度達(dá)到40 120mEq/L來配合。除了電解質(zhì)和水溶性高分子以外還使用糖類的情況下，糖類的用量在400mL的口服給藥用液劑中為2 40克，優(yōu)選為5 10克。本發(fā)明的口服給藥用液劑除了碘化合物、電解質(zhì)、水溶性高分子和鹽類瀉劑以外，優(yōu)選還含有消化道功能促進(jìn)劑。利用消化道功能促進(jìn)劑，服用的口服給藥用液劑、該口服給藥用液劑和腸道內(nèi)容物的混合物容易排泄，能減少CT結(jié)腸成像時(shí)的腸道內(nèi)殘?jiān)牧俊Ｌ貏e是在CT結(jié)腸成像的前一天服用的總量為較低容量的情況下，本發(fā)明的口服給藥用液劑優(yōu)選還含有消化道功能促進(jìn)劑。作為本發(fā)明的口服給藥用液劑中所含的消化道功能促進(jìn)劑，可例舉5-羥色胺5-HT4受體激動(dòng)劑。作為5-羥色胺5-HT4受體激動(dòng)劑，可例舉包括檸檬酸莫沙必利在內(nèi)的以日本特公平3-54937號(hào)公報(bào)的權(quán)利要求書的權(quán)項(xiàng)I中記載的通式表示的苯甲酰胺衍生物、西沙必利、甲氧氯普胺等。這些化合物中，從誘發(fā)心律失常等的副作用少這一點(diǎn)來看，最優(yōu)選檸檬酸莫沙必利(醫(yī)學(xué)綜述公司((株)J 力；^匕二一社)、1998年發(fā)行、“莫沙必利與消化道運(yùn)動(dòng)”)。檸檬酸莫沙必利優(yōu)選適當(dāng)調(diào)整后包含在本發(fā)明的口服給藥用液劑中，以使每一天的服用量(即I次CT結(jié)腸成像的預(yù)處理中的用量)達(dá)到5 40mg。通用的結(jié)腸刺激性瀉劑也可以作為消化道功能促進(jìn)劑包含在本發(fā)明的口服給藥用液劑中。作為結(jié)腸刺激性瀉劑，可例舉例如匹可硫酸鈉、比沙可啶、番瀉苷等。結(jié)腸刺激性瀉劑可以適當(dāng)調(diào)整后包含在本發(fā)明的口服給藥用液劑中，以使其在I次CT結(jié)腸成像的預(yù)處理中的用量達(dá)到該制劑所規(guī)定的每一天的服用量，或者達(dá)到作為結(jié)腸檢查的預(yù)處理用的服用量所規(guī)定的量。例如，匹可硫酸鈉優(yōu)選適當(dāng)調(diào)整后包含在本發(fā)明的口服給藥用液劑中，以使每一天的服用量(即I次CT結(jié)腸成像的預(yù)處理中的用量)達(dá)到5 150mg。
一般來說，在CT結(jié)腸成像檢查中，人們?cè)絹碓礁械?，腸道內(nèi)的有泡性粘液的存在會(huì)導(dǎo)致難以從拍攝到的圖像中讀取病變。即使在進(jìn)行服用本發(fā)明的口服給藥用液劑的預(yù)處理的情況下，有時(shí)也會(huì)在腸道內(nèi)存在有泡性粘液，難以從圖像中讀取病變。因此，本發(fā)明的口服給藥用液劑除了碘化合物、水溶性高分子和鹽類瀉劑以外，優(yōu)選還含有二甲基聚硅氧烷。因?yàn)槎谆酃柩跬閷?duì)有泡性粘液中的泡顯示出消泡作用，所以能改善拍攝到的圖像中的病變的讀取精度和讀取效率。
作為本發(fā)明的口服給藥用液劑中所含的二甲基聚硅氧烷，可例舉作為消化道內(nèi)氣體驅(qū)除劑在市場上銷售的“GASCON(注冊(cè)商標(biāo))”等。本發(fā)明的口服給藥用液劑中所含的二甲基聚硅氧烷的量可以調(diào)整后包含在本發(fā)明的口服給藥用液劑中，以使成人的每一天的服用量(即I次CT結(jié)腸成像的預(yù)處理中的用量)達(dá)到30 120mg、優(yōu)選為40 80mg。另外，也可以在CT結(jié)腸成像的前一天分別獨(dú)立地一次性或分多次口服服用不含有二甲基聚硅氧烷的本發(fā)明的口服給藥用液劑和含有二甲基聚硅氧烷的液劑。
應(yīng)予說明，二甲基聚硅氧烷以往被用于由胃腸道內(nèi)的氣體引起的腹部癥狀的改善、胃內(nèi)窺鏡檢查時(shí)的胃內(nèi)有泡性粘液的除去、腹部X射線檢查時(shí)的腸內(nèi)氣體的驅(qū)除等，但未曾在CT結(jié)腸成像檢查的預(yù)處理中使用。因此，二甲基聚硅氧烷的消泡作用與以往的二甲基聚硅氧烷的作用不同，其結(jié)果是，出乎意料地能改善拍攝到的圖像中的病變的讀取精度和讀取效率。
碘化合物、水溶性高分子和電解質(zhì)往往具有特有的味道和氣味。因此，優(yōu)選對(duì)本發(fā)明的口服給藥用液劑實(shí)施矯味和矯臭方法。具體而言，可配合甜味劑和香料。
作為本發(fā)明的口服給藥用液劑中所含的香料，只要能遮掩口服攝取口服給藥用液劑時(shí)的由水溶性高分子 和電解質(zhì)引起的氣味即可，無特別限制。本發(fā)明中，合適的是食品香料，特別合適的是水果的香料。作為水果香料，可例舉檸檬、香橙、葡萄柚、酸橙、橘子、葡萄、草莓、櫻桃、蘋果、杏、木莓等的香料。其中，因?yàn)槟苜x予清爽的飲用感受，所以最優(yōu)選檸檬、香橙、葡萄柚、酸橙之類的柑橘系的液體香料。作為液體香料，可使用從這些水果中通過壓榨法或水蒸氣蒸餾而得到的精油。此外，可以單獨(dú)或配合使用苧烯、檸檬醛、香茅醛、芳樟醇、辛醛等。其中優(yōu)選使用包括苧烯在內(nèi)的柑橘系的香料。這種香料由香料制造商在市場上銷售，實(shí)際的是使用該香料。另外，液體香料中包括用含水醇等提取或溶解香料成分而得的水溶性的液體香料、以及使香料成分溶解于油性溶劑而得的油溶性的液體香料。還包括在香料成分(精油)中添加保存劑等而得的液體香料。作為液體香料，從保存穩(wěn)定性這一點(diǎn)來看，與水溶性的液體香料相比更優(yōu)選使用油溶性或來源于精油的香料。
使用香料的情況下，需要考慮到各制造工序中的揮發(fā)、包裝體上的吸附和從包裝體中的透過逸散等來調(diào)整添加量。優(yōu)選的添加量是口服給藥用液劑的0.001 0.3質(zhì)量％。本發(fā)明中，使香料直接吸附于電解質(zhì)粉末。使香料預(yù)先吸附于糖類而配合時(shí)，有產(chǎn)生氫氣或甲烷氣體的危險(xiǎn)，因此必須避免。
本發(fā)明中使用的甜味劑在服用大量的口服給藥用液劑時(shí)使其容易飲用。作為甜味齊U，必須是在腸內(nèi)不產(chǎn)生或極少產(chǎn)生氫氣或甲烷氣體的甜味劑。但是，在CT結(jié)腸成像的成像后實(shí)施內(nèi)規(guī)鏡檢查、并與內(nèi)規(guī)鏡檢查冋時(shí)將息肉電切除的手術(shù)(內(nèi)規(guī)鏡下息肉切除術(shù))不被采用的情況下，可以主動(dòng)添加糖類、特別是蔗糖(精制白糖)來改善液劑的服用感受和能量補(bǔ)充。作為在腸內(nèi)不產(chǎn)生或極少產(chǎn)生氫氣或甲烷氣體的甜味劑，具體而言優(yōu)選單獨(dú)或組合使用糖精、糖精鈉、丁磺氨鉀、甜蜜素(環(huán)已基氨基磺酸鈉)、阿斯巴甜等。這些甜味劑的優(yōu)選的添加量是口服給藥用液劑的0.0Ol 3質(zhì)量％。更優(yōu)選0.01 0.3質(zhì)量％。本發(fā)明的口服給藥用液劑中，只要不影響本發(fā)明的效果，就可以含有其它成分。例如，本發(fā)明的口服給藥用液劑可以含有抗壞血酸和/或其一種以上的鹽(抗壞血酸鹽成分)。例如，抗壞血酸鹽成分優(yōu)選在每IL本發(fā)明的口服給藥用液劑中為4 15g的范圍內(nèi)添加。特別是在CT結(jié)腸成像的前一天服用的總量為較低容量的情況下，本發(fā)明的口服給藥用液劑優(yōu)選還含有抗壞血酸鹽成分。優(yōu)選的抗壞血酸的鹽是堿金屬鹽和堿土金屬鹽，例如抗壞血酸鈉、抗壞血酸鉀、抗壞血酸鎂和抗壞血酸鈣。特別優(yōu)選的抗壞血酸的鹽是抗壞血酸鈉?？箟难猁}成分優(yōu)選包含包括抗壞血酸及其一種以上的鹽這兩者?？箟难峒捌潲}優(yōu)選以1:9 9:1的范圍內(nèi)的重量比存在?？箟难峒捌潲}實(shí)際上能以水合物的形式提供。如果使用水合物，則這里所述的重量和/或質(zhì)量比是除去水合水后的抗壞血酸或其鹽的重量和/或重量比。抗壞血酸及其鹽優(yōu)選以2:8 8:2、更優(yōu)選3:7 7:3、進(jìn)一步更優(yōu)選4:6 6:4的范圍內(nèi)、例如
4.7:5.9的重量比存在。作為CT結(jié)腸成像的預(yù)處理，通過服用本發(fā)明的口服給藥用液劑，可以使大腸深處的液狀或凝膠狀殘?jiān)擦己玫睾械饣衔?。因此，使用本發(fā)明的口服給藥用液劑的預(yù)處理在結(jié)腸或直腸等深處大腸部位的檢查中特別有用。本發(fā)明的口服給藥用液劑也可以是在作為結(jié)腸內(nèi)窺鏡檢查、灌腸X射線檢查和CT結(jié)腸成像用的預(yù)處理進(jìn)行腸道清潔時(shí)使用的液狀的口服腸道清潔劑(腸道清潔液)中添加以碘化合物作為有效成分的造影劑而得的液劑。即，可以將口服腸道清潔劑和碘系水溶性造影劑組合并將碘含量調(diào) 整至3.5 90mg/mL的液劑作為本發(fā)明的口服給藥用液劑。作為這種口服腸道清潔劑，只要含有水溶性高分子和鹽類瀉劑的至少一方即可，無特別限制，優(yōu)選含有電解質(zhì)，以使服用時(shí)的滲透壓達(dá)到200 440m0sm/L，更優(yōu)選含有甜味劑和/或香料。具體可例舉例如具有由聚乙二醇和電解質(zhì)組合而成的組成的液劑(例如日本特開平1-125319號(hào)公報(bào)中公開的發(fā)明中的“Niflec (注冊(cè)商標(biāo))”配合內(nèi)用劑(味之素制藥公司制))，具有由選自葡聚糖、糊精、羥乙基淀粉、聚葡萄糖、阿拉伯膠和果膠中的至少一種水溶性高分子和電解質(zhì)組合而成的組成的液劑(日本特開平2-25424號(hào)公報(bào)、日本特開平3-206046號(hào)公報(bào))，具有由赤蘚醇或木糖醇和電解質(zhì)組合而成的組成的液劑(日本特開平3-284620號(hào)公報(bào))，具有由低聚果糖和電解質(zhì)組合而成的組成的液劑(日本特開平3-291228號(hào)公報(bào))，含有選自乳糖醇、麥芽糖醇和羧甲基纖維素中的至少一種和電解質(zhì)的組合物(日本特開平5-255092號(hào)公報(bào))，朽1檬酸鎂(日本特開平5-306221號(hào)公報(bào))，使用磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉等鹽類瀉劑和等滲劑制成的等滲水溶液等。本發(fā)明的口服給藥用液劑可以通過預(yù)先制備含有各成分的濃縮液、在服用時(shí)用適量的水稀釋來制備。各成分的濃縮液可以采用填充于鋁罐、柔性容器、剛性或準(zhǔn)剛性的容器中的形態(tài)。此時(shí)，溶解液顯然可以通過常規(guī)方法殺菌或滅菌(日本特開平9-58747號(hào)公報(bào)、日本特開平8-253220號(hào)公報(bào)等)。此外，也可以通過分別準(zhǔn)備粉末化、片劑化或粒狀化的各成分、在服用時(shí)將它們?nèi)芙庥谶m量的水來制備。也可以預(yù)先制備將兩種以上的成分混合而成的組合物，在服用時(shí)將該組合物和其它成分溶解于適量的水。
例如，可以通過將粉末制劑和造影劑一起在服用時(shí)溶解于規(guī)定量的水來制備本發(fā)明的口服給藥用液劑，所述粉末制劑含有水溶性高分子和鹽類瀉劑中的至少一方以及根據(jù)需要使用的鹽類瀉劑以外的電解質(zhì)，能通過溶解于規(guī)定量的水來制備成滲透壓為200 440m0sm/L的腸道清潔液(例如上述日本特開平1-125319號(hào)公報(bào)中公開的發(fā)明中的上述“Niflec (注冊(cè)商標(biāo))”配合內(nèi)用劑(味之素制藥公司制))，所述造影劑以碘化合物作為有效成分。另外，也可以使用以片劑或顆粒劑的劑型制劑化的制劑來代替粉末制劑。
此外，也可以預(yù)先制備含有水溶性高分子和鹽類瀉劑中的至少一方以及碘化合物(根據(jù)需要含有鹽類瀉劑以外的電解質(zhì)、二甲基聚硅氧烷和消化道功能促進(jìn)劑)的組合物，在服用時(shí)將該組合物和甜味劑、香料之類的其它成分溶解于適量的水。可以將口服腸道清潔劑和造影劑的有效成分預(yù)先制備成一個(gè)組合物，并且使其能分別制備甜味劑、香料之類的具有矯味矯臭作用的成分，從而能更簡便地制備具有所需味道和氣味的口服給藥用液劑。
將至少含有構(gòu)成本發(fā)明的口服給藥用液劑的成分中的碘化合物以及水溶性高分子或鹽類瀉劑的組合物稱為本發(fā)明的消化道造影用組合物。即，本發(fā)明的消化道造影用組合物的特征在于，含有碘化合物以及水溶性高分子和鹽類瀉劑中的至少一方，通過溶解于水或用水稀釋而制備成碘含量為3.5 90mg/mL的水溶液。應(yīng)予說明，還含有鹽類瀉劑以外的電解質(zhì)、二甲基聚硅氧烷、消化道功能促進(jìn)劑、甜味劑、香料等成分的組合物也包含在本發(fā)明的消化道造影用組合物中。此外，通過將本發(fā)明的消化道造影用組合物溶解于水或用水稀釋而得的水溶液的滲透壓優(yōu)選為200 440m0sm/L。
作為本發(fā)明的消化道造影用組合物，優(yōu)選將構(gòu)成本發(fā)明的口服給藥用液劑的除碘化合物以外的成分的粒徑調(diào)整至使得各成分能夠混合、然后將其混合而得的組合物。
含有以碘化合物為代表的構(gòu)成本發(fā)明的口服給藥用液劑的全部成分的組合物優(yōu)選填充、密封包裝在氣密性的容器內(nèi)，以供流通。特別是為了實(shí)現(xiàn)服用的容易性和使用的方便性，I天的服用量或分多次服用時(shí)的I次的服用量(例如溶解于350 450mL而使用的量)優(yōu)選調(diào)整為每一個(gè)包裝物的內(nèi)容量。
本發(fā)明的消化道造影用組合物填充在內(nèi)貼有熱塑性樹脂的鋁等金屬制的袋子或罐之類的包裝體內(nèi)，或填充在由熱塑性樹脂形成的塑料制的包裝體內(nèi)。此時(shí)，因?yàn)楹衅r烯的香料特別容易吸附于聚烯烴系的熱塑性樹脂或通過該聚烯烴系的熱塑性樹脂而透過逸散，所以需要在使用時(shí)殘存足量的香料的包裝體。包裝體的內(nèi)表面的面積和樹脂層的厚度一起影響著吸附量和透過逸散量，因此需要在不會(huì)招致包裝體的密封強(qiáng)度的下降、而且在使用時(shí)殘存足量的香料的范圍內(nèi)設(shè)定樹脂層的厚度等。特別優(yōu)選苧烯的吸附量或透過逸散量直到使用時(shí)為止都在每一個(gè)包裝體IOOOmg以下的包裝體。
本發(fā)明的消化道造影用組合物可以從包裝體中轉(zhuǎn)移至容器內(nèi)，用水溶解后服用。但是，如果將包裝體本身制成能容納所需溶解水(例如200 1200mL)的塑料制的容器，在使用時(shí)直接將溶解水注入包裝體中，溶解后服用，則無需另行準(zhǔn)備溶解用的容器，因此方便。此外，優(yōu)選在包裝體上顯示出能用肉眼看見分批服用的每一次的服用量的刻度。
作為此時(shí)的塑料容器，優(yōu)選由聚烯烴系的熱塑性樹脂形成。作為聚烯烴系的熱塑性樹脂，可例舉聚乙烯、聚丙烯。軟質(zhì)聚烯烴的容器的成型上所需的樹脂之間的粘接性好，但含有苧烯的香料的氣體吸附性/透過性高。另一方面，硬質(zhì)聚烯烴的氣體吸附性/透過性低，但樹脂之間的粘接性差。因此，為了滿足成型上的要素和氣體吸附性/透過性的要素這兩者，如果在內(nèi)層(與消化道造影用組合物接觸的面)使用軟質(zhì)聚烯烴，在其上層疊硬質(zhì)聚烯烴，則可以制成整體的氣體吸附性/透過性低、粘接性(成型性)好、而且也能兼用作溶解用容器的大容量的包裝體。還有，特別優(yōu)選在最內(nèi)層(與消化道造影用組合物接觸的面)層疊軟質(zhì)聚烯烴，在其外側(cè)層疊硬質(zhì)聚烯烴，再在其外側(cè)層疊軟質(zhì)聚烯烴，形成共計(jì)三層。最內(nèi)層優(yōu)選使用軟質(zhì)聚乙烯，特別優(yōu)選使用直鏈狀聚乙烯。關(guān)于此時(shí)的最內(nèi)層的厚度，為了抑制含有苧烯的香料因吸附或透過逸散而導(dǎo)致的減少，優(yōu)選由ΙΟΟμπι以下、優(yōu)選50 μ m的聚烯烴系的熱塑性樹脂形成。用由軟質(zhì)聚烯烴形成的內(nèi)層和由硬質(zhì)聚烯烴形成的外層這兩層形成塑料制的包裝體的情況下，總厚度優(yōu)選為70 200 μ m,內(nèi)層和外層各自的厚度優(yōu)選為35 ΙΟΟμπι。以軟質(zhì)聚烯烴作為最內(nèi)層、在其外側(cè)層疊硬質(zhì)聚烯烴、再在其外側(cè)層疊軟質(zhì)聚烯烴、形成由三層構(gòu)成的塑料制的包裝體的情況下，總厚度優(yōu)選為70 200 μ m,各層的厚度優(yōu)選為15 70 μ m、特別優(yōu)選20 40 μ m。為了達(dá)到抑制有效成分中的碳酸氫鈉隨著時(shí)間的推移產(chǎn)生二氧化碳?xì)怏w而含量降低、并且防止苧烯從包裝體逸散這兩個(gè)目的，包裝體的氣體透過度優(yōu)選在20cc/m2.天 ·atm(25°C )以下。優(yōu)選在上述雙層或三層的聚乙烯層的更外側(cè)層疊聚對(duì)苯二甲酸丁二醇酯、聚酰胺等熱塑性樹脂，形成包裝體對(duì)下墜沖擊和扎刺的強(qiáng)度得以提高的包裝體。包裝體的形狀沒有限制，兼用 作能容納溶解水的塑料制的容器的情況下，優(yōu)選具備溶解水的注入口，并設(shè)置有在溶解時(shí)構(gòu)成該容器的底面。如果考慮到制造的方便，則優(yōu)選具有高度比底邊高很多的縱向較長的大致為三角形的兩面?zhèn)缺凇惭b于該側(cè)壁的上部的注入口、以及安裝于該側(cè)壁的下部的具有山茶葉形狀的底面。兩面?zhèn)缺诤偷酌嬗删哂腥彳浶缘乃芰蠘?gòu)成，注入口由硬的塑料構(gòu)成，注入口帶有蓋子。通過采用兩面?zhèn)缺诤偷酌嬗删哂腥彳浶缘乃芰蠘?gòu)成、底面直到加入溶解水為止都能朝內(nèi)部折疊的結(jié)構(gòu),直到注入溶解水為止，只要從包裝體(容器)中排除空氣，就能使整個(gè)包裝體都很緊湊，因此適合于貯藏、運(yùn)輸。兩面?zhèn)缺趦?yōu)選由透明或半透明的塑料構(gòu)成，以使內(nèi)容量能用眼睛來確認(rèn)。通過在該側(cè)壁上加上顯示溶解水的量的刻度，溶解水的注入無需計(jì)量器，在服用時(shí)可以用眼睛來確認(rèn)服用量。本發(fā)明的消化道造影用組合物可以通過現(xiàn)有公知的方法將規(guī)定的成分混合來制備。填充于包裝體的情況下，若預(yù)先盡可能地排除空氣，則可防止對(duì)氧不穩(wěn)定的有效成分的經(jīng)時(shí)品質(zhì)劣化，體積也不會(huì)很大，因此保存、運(yùn)輸方便。此外，需要長期保存的情況下，可以將本包裝體進(jìn)一步放入由鋁層合膜等形成的氣體非透過性的外包裝用袋子將其密封。為了制備以本發(fā)明的消化道造影用組合物為代表的本發(fā)明的口服給藥用液劑而使用的各成分和組合物等優(yōu)選制成一個(gè)試劑盒或包裝品。例如，由上述口服腸道清潔劑和碘造影劑組合而成的藥劑、由分別制備的碘化合物和水溶性高分子以能配合的方式組合而成的藥劑、由分別制備的碘化合物和鹽類瀉劑以能配合的方式組合而成的藥劑、由分別制備的碘化合物、水溶性高分子和鹽類瀉劑以能配合的方式組合而成的藥劑等可以作為CT結(jié)腸成像用的預(yù)處理用藥劑。這種試劑盒或包裝品的制造無特別限制，可適當(dāng)采用常規(guī)方法。即，只要在一個(gè)包裝形態(tài)中至少包含為了制備本發(fā)明的口服給藥用液劑而使用的各成分和組合物即可。這些試劑盒或包裝品中優(yōu)選放入記載有服用順序、服用方法的說明書，記載有必須中止服用的癥狀，產(chǎn)生副作用時(shí)的應(yīng)對(duì)措施的注意事項(xiàng)。還可以預(yù)先加入杯子、服用量的核查表、計(jì)時(shí)器、溶解液等。
作為一例，將含有電解質(zhì)和水溶性高分子(根據(jù)需要含有糖類、二甲基聚硅氧烷和消化道功能促進(jìn)劑)、能通過溶解于規(guī)定量的水來制備成滲透壓為200 440m0sm/L的腸道清潔液的粉末制劑填充于塑料容器(參照日本特開平4-259461號(hào)公報(bào))，在該容器內(nèi)裝入含有碘化合物的液劑或片劑、以及將記載有服用順序的說明書及記載有副作用的癥狀及其應(yīng)對(duì)方法的注意事項(xiàng)分隔收納的泡罩包裝，使其可以取出。有用的是將上述帶泡罩包裝的塑料容器插入消化道造影用組合物溶解用的容器或安裝于外壁的形態(tài)。如果預(yù)先在上述溶解用的容器中填充礦泉水等溶解液，則方便性更高。
此外，也可以在填充有含有電解質(zhì)和水溶性高分子(根據(jù)需要含有糖類、二甲基聚硅氧烷和消化道功能促進(jìn)劑)、滲透壓為200 440m0sm/L的腸道清潔液的容器上安裝上述泡罩包裝。
作為另一例，可例舉被稱為三聯(lián)袋(卜'J ^ ^)的試劑盒用包裝作為優(yōu)選例，該例中，將柔性的塑料制包裝通過熔接部劃分成3個(gè)區(qū)域，在這3個(gè)區(qū)域內(nèi)可以收納本發(fā)明的口服給藥用液劑的各成分和組合物。該試劑盒用包裝具有如下特征:在使用時(shí)，可以通過用手等進(jìn)行按壓來剝離中間的熔接部，將粉末的各成分或組合物與其溶解液混合，制備成口服給藥用液劑。而且，如果預(yù)先在該試劑盒用包裝的表面印刷說明書、注意事項(xiàng)，則可以用一個(gè)袋子將包裝試劑盒化(日本意愿2000-2619號(hào))。
在炎性腸病患者中，因?yàn)閾?dān)心造影劑會(huì)刺激腸道粘膜的炎癥，對(duì)潰瘍部等疾病部造成不良影響，所以為了防止炎癥，可以在試劑盒或包裝品中加入留體藥劑。實(shí)施例
接著，揭示實(shí)施例來對(duì)本發(fā)明進(jìn)行更詳細(xì)的說明，但本發(fā)明不局限于以下實(shí)施例。
[實(shí)施例1] 在CT結(jié)腸成像檢查的前一天，對(duì)于服用SOOmL本發(fā)明的口服給藥用液劑的情況(A組，2名)、服用SOOmL不含水溶性高分子且不含鹽類瀉劑(不含足以起到緩瀉作用的濃度的電解質(zhì))的含碘化合物的溶液的情況(B組，2名)、服用400mL(A組的一半量)與A組相同的液劑的情況(C組，3名)、除了服用與A組相同容量的與A組相同的液劑以外還服用40mg檸檬酸莫沙必利的情況(D組，I名)，對(duì)通過CT成像而得的結(jié)腸圖像進(jìn)行評(píng)價(jià)。
各組的具體的預(yù)處理如下所述。應(yīng)予說明，碘系水溶性造影劑使用商品名^Omnipaque (注冊(cè)商標(biāo))注350(第一三共制藥制)”(通用名:碘海醇)、“ 1verin(注冊(cè)商標(biāo))注350 (大洋藥品制)”(通用名:碘海醇)或“Optiray(注冊(cè)商標(biāo))350(柯惠日本公司(^ d 工> ''J ^ ^ >社)制)”(通用名:碘佛醇)中的任一種。
A組:檢查前一天的早上7點(diǎn)，在380mL 口服腸道清潔劑(商品名“Niflec (注冊(cè)商標(biāo))配合內(nèi)用劑”，(味之素制藥公司制))中配合20mL碘系水溶性造影劑，將該共計(jì)400mL液劑內(nèi)服，在檢查前一天 的傍晚19點(diǎn)，內(nèi)服400mL相同液劑。一天的服用總量為800mL( 口服腸道清潔劑760mL和碘系水溶性造影劑40mL)。
B組:檢查前一天的早上7點(diǎn)，在380mL運(yùn)動(dòng)飲料(商品名:寶礦力水特(pocarisweat),大塚制藥公司制)中配合20mL碘系水溶性造影劑,將該共計(jì)400mL液劑內(nèi)服,在檢查前一天的傍晚19點(diǎn)，內(nèi)服400mL相同液劑。一天的服用總量為800mL (運(yùn)動(dòng)飲料760mL和碘系水溶性造影劑40mL)。C組:在檢查前一天的睡前21點(diǎn)，在380mL 口服腸道清潔劑(商品名“Niflec (注冊(cè)商標(biāo))配合內(nèi)用劑”，(味之素制藥公司制))中配合20mL碘系水溶性造影劑，將該共計(jì)400mL液劑內(nèi)服。一天的服用總量為400mL( 口服腸道清潔劑380mL和碘系水溶性造影劑20mL)。D組:檢查前一天的早上7點(diǎn)，在380mL 口服腸道清潔劑(商品名“Niflec (注冊(cè)商標(biāo))配合內(nèi)用劑”，(味之素制藥公司制))中配合20mL碘系水溶性造影劑，將該共計(jì)400mL液劑內(nèi)服，接著用少量的水內(nèi)服20mg檸檬酸莫沙必利(商品名“Gasmotin(注冊(cè)商標(biāo))片”，大日本住友制藥公司制)。然后，在檢查前一天的傍晚19點(diǎn)內(nèi)服400mL相同液劑，接著用少量的水內(nèi)服20mg檸檬酸莫沙必利。一天的服用總量為800mL( 口服腸道清潔劑760mL和碘系水溶性造影劑40mL) 及朽1檬酸莫沙必利40mg。在服用含碘系水溶性造影劑的口服腸道清潔劑或運(yùn)動(dòng)飲料的第二天早上9點(diǎn)進(jìn)行MDCT成像。MDCT使用多層CT裝置(東芝醫(yī)療系統(tǒng)公司(東芝J于]mm文'社)制)。使用能進(jìn)行三維圖像處理的結(jié)腸分析軟件(AZE公司制)進(jìn)行三維圖像處理，經(jīng)肛門注入二氧化碳?xì)怏w進(jìn)行成像，根據(jù)成像的數(shù)據(jù)來構(gòu)建兩種三維圖像(仿真內(nèi)窺鏡圖像以及由液體殘?jiān)糠值膱D像和氣體圖像合成的仿真灌腸圖像)。此外，作為二維圖像，構(gòu)建橫斷圖，在A C三組中對(duì)造影劑對(duì)殘?jiān)臉?biāo)記程度和殘?jiān)男誀钸M(jìn)行比較研究，對(duì)用各方法進(jìn)行腸道預(yù)處理的質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)。殘?jiān)脑u(píng)價(jià)將大腸分為盲腸(C)、升結(jié)腸(A)、橫結(jié)腸(T)、降結(jié)腸(D)、乙狀結(jié)腸(S)、直腸(R)這6個(gè)大腸區(qū)域來進(jìn)行。表I所示為碘系水溶性造影劑對(duì)腸道內(nèi)的殘?jiān)臉?biāo)記程度的評(píng)價(jià)結(jié)果，表2所示為腸道內(nèi)殘?jiān)臓顟B(tài)的評(píng)價(jià)結(jié)果。表I中，“良好”是指造影劑均勻地混合在殘?jiān)?，“中度”是指造影劑在殘?jiān)械幕旌洗嬖诓痪暗投取笔侵冈煊皠┰跉堅(jiān)械幕旌仙倩虿缓煊皠?。此外，表I和表2中，“一”表示因?yàn)椴淮嬖跉堅(jiān)催M(jìn)行評(píng)價(jià)。[表I]
人腸.4.B鋼CtHmi
μ.域病倒I _倆2 病例3 1 例4 病倆5IA _7 病胸g
R ft If ft 41 ft If 中度屮 低《 屮垵 - 1 S ftW- Λ 好 —中皮 — Ml
D ft if- 1 好 β.4 -UU 中 Λ Mt -
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權(quán)利要求
1.口服給藥用液劑，其是CT結(jié)腸成像的消化道造影中的口服給藥用液劑，其特征在于， 含有碘化合物和水溶性高分子或鹽類瀉劑； 在CT結(jié)腸成像的前一天一次性或分多次服用300 1200mL。
2.權(quán)利要求1所述的口服給藥用液劑，其特征在于，在CT結(jié)腸成像的前一天一次性或分多次服用600 1200mL。
3.權(quán)利要求1或2所述的口服給藥用液劑，其特征在于，所述碘化合物為非離子性。
4.權(quán)利要求1 3中任一項(xiàng)所述的口服給藥用液劑，其特征在于，所述水溶性高分子是選自聚乙二醇、聚葡萄糖、葡聚糖、糊精、羥乙基淀粉、阿拉伯膠、茁霉多糖、果膠、白蛋白和羧甲基纖維素中的一種以上。
5.權(quán)利要求1 4中任一項(xiàng)所述的口服給藥用液劑，其特征在于，滲透壓為200 440m0sm/L。
6.權(quán)利要求1 5中任一項(xiàng)所述的口服給藥用液劑，其特征在于，還含有選自蔗糖、山梨糖醇、木糖醇、赤蘚醇、甘露糖醇、海藻糖、乳糖醇、乳果糖、麥芽糖醇、帕拉金糖、棉子糖和甘油中的一種以上的糖類。
7.權(quán)利要求1 6中任一項(xiàng)所述的口服給藥用液劑，其特征在于，所述碘化合物的含量為 3.5 90mg/mL。
8.權(quán)利要求1 7中任一項(xiàng)所述的口服給藥用液劑，其特征在于，還含有選自二甲基聚硅氧烷和消化道功能促進(jìn)劑中的一種以上。
9.消化道造影用組合物，其特征在于， 含有碘化合物和水溶性高分子或鹽類瀉劑； 使其溶解于水，制成碘含量為3.5 90mg/mL的水溶液，在CT結(jié)腸成像的前一天一次性或分多次服用300 1200mL。
10.權(quán)利要求9所述的消化道造影用組合物，其特征在于，使其溶解于水，制成碘含量為3.5 90mg/mL的水溶液，在CT結(jié)腸成像的前一天一次性或分多次服用600 1200mL。
11.權(quán)利要求9或10所述的消化道造影用組合物，其特征在于，所述碘化合物為非離子性。
12.權(quán)利要求9 11中任一項(xiàng)所述的 消化道造影用組合物，其特征在于， 以在溶解于水時(shí)滲透壓達(dá)到200 440m0sm/L的方式含有電解質(zhì)； 含有選自聚乙二醇、聚葡萄糖、葡聚糖、糊精、羥乙基淀粉、阿拉伯膠、茁霉多糖、果膠、白蛋白和羧甲基纖維素中的一種以上的水溶性高分子，或 選自檸檬酸鎂、磷酸二氫鈉和磷酸氫二鈉中的一種以上的鹽類瀉劑。
13.權(quán)利要求9 12中任一項(xiàng)所述的消化道造影用組合物，其特征在于，還含有選自二甲基聚硅氧烷和消化道功能促進(jìn)劑中的一種以上。
14.用于CT結(jié)腸成像的預(yù)處理用藥劑，其特征在于， 由碘化合物和水溶性高分子或鹽類瀉劑組合而成； 在CT結(jié)腸成像的前一天一次性或分多次服用300 1200mL。
15.權(quán)利要求14所述的用于CT結(jié)腸成像的預(yù)處理用藥劑，其特征在于，在CT結(jié)腸成像的前一天一次性或分多次服用600 1200mL。
16.用于CT結(jié)腸成像的預(yù)處理用藥劑，其特征在于， 由口服腸道清潔劑和碘造影劑組合而成； 在CT結(jié)腸成像的前一天一次性或分多次服用300 1200mL。
17.權(quán)利要求16所述的用于CT結(jié)腸成像的預(yù)處理用藥劑，其特征在于，在CT結(jié)腸成像的前一天一次 性或分多次服用600 1200mL。
全文摘要
本發(fā)明提供口服給藥用液劑以及該口服給藥用液劑的制備中使用的消化道造影用組合物，該液劑可以在不犧牲檢查精度、并且不延長預(yù)處理所需的時(shí)間的情況下減少腸道預(yù)處理中的腸道清潔液的服用量，減輕受試者的負(fù)擔(dān)。即，本發(fā)明提供口服給藥用液劑，其是CT結(jié)腸成像的消化道造影中的口服給藥用液劑，其特征在于，含有碘化合物和水溶性高分子或鹽類瀉劑，在CT結(jié)腸成像的前一天一次性或分多次服用300～1200mL；并且，本發(fā)明也提供消化道造影用組合物，其特征在于，含有碘化合物和水溶性高分子或鹽類瀉劑，使其溶解于水而制成碘含量為3.5～90mg/mL的水溶液，在CT結(jié)腸成像的前一天一次性或分多次服用300～1200mL。
文檔編號(hào)A61K49/04GK103237563SQ20118005852
公開日2013年8月7日 申請(qǐng)日期2011年10月7日 優(yōu)先權(quán)日2010年10月8日
發(fā)明者元山武彥, 永田浩一, 本田徹朗 申請(qǐng)人:味之素株式會(huì)社