Cox-2抑制劑和相關(guān)的化合物、及其遞送系統(tǒng)和方法
【專利摘要】本發(fā)明大體涉及多種化合物的透皮遞送。在一些方面中，透皮遞送可通過使用不利的生物物理環(huán)境促進(jìn)。一組實(shí)施方案提供用于局部遞送的組合物，其包含COX-2抑制劑和/或其鹽，和任選地，不利的生物物理環(huán)境和/或一氧化氮供體。在一些情況中，該組合物可使用穩(wěn)定化聚合物(如黃原膠、BT和/或RD)、丙二醇和聚山梨酯表面活性劑如聚山梨酯20加以穩(wěn)定，與缺少這些物質(zhì)的一種或多種的組合物相比，這些物質(zhì)的組合出乎意料的為該組合物提供了溫度穩(wěn)定性，例如，在升高的溫度下如至少40℃(至少約104℉)。
【專利說明】C0X-2抑制劑和相關(guān)的化合物、及其遞送系統(tǒng)和方法
[0001]相關(guān)申請(qǐng)
[0002]本申請(qǐng)要求享有由E.T.Fossel于2010年12月29日提交的，名為“C0X-2抑制劑和相關(guān)的化合物、及其遞送系統(tǒng)和方法”的美國臨時(shí)專利申請(qǐng)61/428，057和由E.T.Fossel于2010年12月29日提交的，名為“制備用于局部給藥的乳劑的方法和組合物”的美國臨時(shí)專利申請(qǐng)61/428，213的優(yōu)先權(quán)。這些申請(qǐng)均在此整體引入作為參考。
發(fā)明領(lǐng)域
[0003]本發(fā)明大體涉及透皮給藥，且具體地，涉及C0X-2抑制劑和其它化合物的透皮給藥。
[0004]發(fā)明背景
[0005]前列腺素內(nèi)過氧化物合酶(PTGS)，也稱為環(huán)氧合酶(COX)，是類前列腺素(前列腺素、前列環(huán)素和血栓素) 生物合成中的關(guān)鍵酶。它與雙加氧酶和過氧化物酶發(fā)生作用。COX有兩種同工酶:組成性COXl和誘導(dǎo)性C0X-2，區(qū)別在于它們的表達(dá)調(diào)節(jié)和組織分布。C0X-2顯示86%至89%的氨基酸序列分別與小鼠、大鼠、山羊、牛、馬和家兔的C0X-2蛋白一致。人C0X-2表達(dá)在有限數(shù)量的細(xì)胞類型中，且由特定的刺激事件調(diào)節(jié)，暗示其引起炎癥和有絲分裂發(fā)生中涉及的類前列腺素的生物合成。
[0006]非留體抗炎藥(NSAID)通過環(huán)氧合酶(COX) I和2抑制前列腺素的形成。選擇性抑制C0X-2的NSAID與傳統(tǒng)藥物相比較少可能引起嚴(yán)重胃腸道不良反應(yīng)，但易誘發(fā)不良的心血管事件，如心臟衰竭、心肌梗死和中風(fēng)。來自人類藥理學(xué)和遺傳學(xué)、遺傳操縱的嚙齒類動(dòng)物和其它動(dòng)物模型以及隨機(jī)試驗(yàn)的證據(jù)表明，這是抑制C0X-2依賴性保護(hù)心臟的前列腺素，尤其是前列環(huán)素的結(jié)果。
[0007]此外，C0X-2的表達(dá)在很多癌癥中上調(diào)。并且，C0X-2的產(chǎn)物PGH2被前列腺素E2合酶轉(zhuǎn)變成PGE2，PGE2又可刺激癌癥進(jìn)展。因此，抑制C0X-2可能在這些類型癌癥的預(yù)防和治療中有益處。然而，尚需要遞送C0X-2抑制劑的方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008]本申請(qǐng)大體涉及C0X-2抑制劑和其它化合物的透皮給藥。本發(fā)明的主題，在一些情況下，涉及相關(guān)的產(chǎn)品、具體問題的可選解決方案和/或一種或多種系統(tǒng)和/或制品的多種不同的用途。
[0009]本文公開了若干種方法給受試者給藥組合物以預(yù)防或治療具體病癥。應(yīng)當(dāng)理解，在本發(fā)明的每一這樣的方面，該發(fā)明還具體地包括用于治療或預(yù)防該具體病癥的組合物，和組合物在制備用于治療或預(yù)防該具體病癥的藥物中的用途。
[0010]在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及將C0X-2抑制劑和/或其鹽遞送到受試者的組合物。在一些實(shí)施方案中，組合物包含用于受試者皮膚局部給藥的在不利的生物物理環(huán)境(hostile biophysical environment)中的C0X-2抑制劑和/或其鹽。在一些實(shí)施方案中，組合物還包含一氧化氮供體。在一些實(shí)施方案中，組合物還包含一種或多種穩(wěn)定和/或促進(jìn)保存和/或遞送效果的化合物(例如，含或不含一氧化氮供體)。
[0011]在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物提高了使用透皮給藥法將化合物直接遞送到靶點(diǎn)的效率，從而顯著降低了全身性暴露并減少了潛在的副作用。例如，根據(jù)本發(fā)明的透皮給藥法可將全身暴露量減少到少于該化合物有效遞送所需的口服劑量所引起全身性暴露量的10%(例如，少于5%，或0.1%至1%，或更少)。例如，根據(jù)本發(fā)明局部遞送的C0X-2抑制劑(例如羅非考昔)的全身暴露可顯著地低于(例如，至少I或2個(gè)數(shù)量級(jí)地低于)口服制劑引起的全身暴露。這減少了副作用，如心臟毒性(例如某些COX抑制劑相關(guān)的心律失常或血小板聚集)的風(fēng)險(xiǎn)。而且，在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物提供該遞送化合物的不可預(yù)期的高速作用(例如，相對(duì)于用于該化合物的口服遞送或其它遞送技術(shù))。相應(yīng)地，在一些實(shí)施方案中，當(dāng)需要在短時(shí)間內(nèi)遞送治療量的化合物時(shí)，本發(fā)明對(duì)于快速治療是有用的。本文所述的局部遞送制劑與例如口服制劑相比可將化合物速度更快地遞送至靶組織。局部遞送制劑也允許無需顯著地增加全身性化合物的量而靶向地局部遞送治療有效量的化合物。然而，應(yīng)當(dāng)理解，如果有需要，局部制劑可用于全身性遞送。
[0012]本發(fā)明的一個(gè)方面大體涉及組合物，例如，用于局部遞送至受試者皮膚的組合物。根據(jù)一組實(shí)施方案，該組合物包含一氧化氮供體、不利的生物物理環(huán)境、穩(wěn)定化聚合物(stabilization polymer)、丙二醇、聚山梨酯表面活性劑和C0X-2抑制劑和/或其鹽。
[0013]根據(jù)另一組實(shí)施方案，至少約80重量％的組合物包含水、至少一種氯化物鹽、一氧化氮供體、穩(wěn)定化聚合物、丙二醇、聚山梨酯表面活性劑和C0X-2抑制劑和/或其鹽。
[0014]在另一組實(shí)施方案中，該組合物包含一氧化氮供體、不利的生物物理環(huán)境，和C0X-2抑制劑和/或其鹽。
[0015]另一組實(shí)施方案大體涉及一種組合物，其包含以下物質(zhì)或基本上由以下物質(zhì)組成:水、氯化鈉、一氧化氮供體、硬脂酸甘油酯、鯨蠟醇、硫酸鎂和/或氯化鎂、角鯊?fù)?、穩(wěn)定化聚合物，肉豆蘧酸異丙酯、油酸、丙二醇、聚山梨酯表面活性劑，和C0X-2抑制劑和/或其 鹽。
[0016]在另一組實(shí)施方案中，該組合物包含濃度不超出所示濃度的±20%的下列化合物的每一種:濃度為約35%至約55%重量的水、濃度為約2.5%至約15%重量的氯化鈉、濃度為約2.5%至約15%重量的一氧化氮供體、濃度為約4%至約10%重量的硬脂酸甘油酯、濃度為約4%至約10%重量的鯨蠟醇、濃度為約0.1%至約10%重量的硫酸鎂和/或氯化鎂、濃度為約1%至約8%重量的角鯊?fù)?、濃度為約0.2%至約2%重量的聚山梨酯表面活性劑、濃度為約
0.1%至約5%重量的肉豆蘧酸異丙酯、濃度為約0.1至約5%重量的油酸、濃度為約1%至約10%重量的丙二醇、濃度為約1%至約10%重量的穩(wěn)定化聚合物，和濃度為約0.1%至約10%重量的C0X-2抑制劑和/或其鹽。
[0017]在一些實(shí)施方案中，在水包油乳劑中組合物包含約2.5% (例如，0.5%至10%，或更多或更少)重量的抑制劑(如羅非考昔或其他化合物)，該組合物還包含約10%氯化鈉和約5%氯化鉀。例如，該抑制劑可以為C0X-2抑制劑和/或其鹽。
[0018]在一些實(shí)施方案中，組合物的pH被優(yōu)化以離子化該抑制劑而仍舊保持相容的可接受的pH范圍以與皮膚接觸(例如，在約pH5至約pH8的范圍)。在一些實(shí)施方案中，高于或低于抑制劑的PKa值至少IpH單位的pH足以將該化合物離子化，從而透皮遞送。在一些實(shí)施方案中，pH約5.0至約8.0是有用的。在一些實(shí)施方案中，pH6.2 (例如，+/-0.5)是特別有效的。在一些實(shí)施方案中，可使用的pH大于或小于抑制劑的pKa值至少約IpH單位(例如，大于或小于該值至少約2pH單位)，特別是如果pH在特別適于與皮膚直接局部接觸的約pH5.0-8.0范圍內(nèi)。該抑制劑可以是，例如，COX-2抑制劑和/或其鹽。
[0019]根據(jù)本發(fā)明，相對(duì)高的鹽濃度，例如至少約2%(例如，約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約25-50%，重量％)，對(duì)提供促進(jìn)抑制劑(例如，離子化的C0X-2抑制劑)透皮轉(zhuǎn)移的不利的生物物理環(huán)境是有用的。在一些實(shí)施方案中，本文所述的乳劑，例如，包含穩(wěn)定化聚合物和/或聚山梨酯表面活性劑和/或丙二醇(或低分子量二醇，或聚二醇如聚乙二醇或其他聚二醇；然而，應(yīng)當(dāng)理解，具有偶數(shù)個(gè)碳的二醇可能是有毒性的，特別是更小的二醇，如乙二醇和丁二醇，應(yīng)當(dāng)避免或排除)，對(duì)使高鹽組合物中的化合物穩(wěn)定有出乎意料的效果，該高鹽組合物以一種長(zhǎng)時(shí)間保持有效的形式，例如，保持快速透皮遞送化合物若干周或數(shù)月。在一些情況中，該抑制劑為C0X-2抑制劑和/或其鹽。
[0020]在一些實(shí)施方案中，組合物還包含一氧化氮供體(例如，L-Arg)，該一氧化氮供體可用于增加局部血流和進(jìn)一步促進(jìn)化合物的遞送。在另一組實(shí)施方案中，該組合物包含穩(wěn)定化聚合物、丙二醇、聚山梨酯表面活性劑和C0X-2抑制劑和/或其鹽。
[0021]在再一組實(shí)施方案中，至少約80%重量的組合物包含水、至少一種氯化物鹽、穩(wěn)定化聚合物、丙二醇、聚山梨酯表面活性劑和C0X-2抑制劑和/或其鹽。
[0022]根據(jù)另一方面，本發(fā)明大體涉及一種方法。在一組實(shí)施方案中，該方法為將本文所述的任意組合物施用于受試者，例如施用到受試者的皮膚的方法。在另一組實(shí)施方案中，該方法包括將在不利的生物物理環(huán)境中含有C0X-2抑制劑和/或其鹽的遞送載體施用于受試者的一部分皮膚的行為。
[0023]該方法，根據(jù)再一組實(shí)施方案，包括將組合物施用于受試者皮膚的至少一部分的行為，該組合物含有一氧 化氮供體、不利的生物物理環(huán)境、穩(wěn)定化聚合物、丙二醇、聚山梨酯表面活性劑和C0X-2抑制劑和/或其鹽。
[0024]在另一方面，本發(fā)明包括制成一項(xiàng)或多項(xiàng)本文所述的實(shí)施方案(例如,含有C0X-2抑制劑的組合物)的方法。在再一方面，本發(fā)明包括使用一項(xiàng)或多項(xiàng)本文所述的實(shí)施方案(例如，含有C0X-2抑制劑的組合物)的方法。在再一方面，本發(fā)明包括包含C0X-2抑制劑的組合物的各種用途。例如，該組合物可能用于緩解神經(jīng)性疼痛，治療癲癇患者的癲癇發(fā)作，用作抗驚厥藥，治療廣泛性焦慮癥，緩解慢性疼痛，和/或治療皰疹后神經(jīng)痛。
[0025]在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及含有本發(fā)明組合物的貼劑(例如，含或不含一氧化氮供體，和含或不含一種或多種起穩(wěn)定作用的化合物)。在一些實(shí)施方案中，該組合物為加入到貼劑中的乳膏或軟膏形式。然而，也可能使用其他形式(configuration)。
[0026]在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及以使用口服遞送所需的全身劑量的一部分，局部遞送化合物的方法和制劑。在一些實(shí)施方案中，可評(píng)估不利的生物物理環(huán)境以增強(qiáng)通過局部施用的局部遞送。取決于治療施用，合適的遞送形式(例如，化合物濃度、不利的生物物理環(huán)境、乳膏、貼劑等的組合)可被用來減少有效治療施用所需的化合物的全身量。
[0027]在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供局部組合物，其可用于遞送一種或多種有效量的C0X-2抑制劑、其鹽和/或相關(guān)化合物至靶位點(diǎn)，同時(shí)將全身暴露限制在少于口服治療相關(guān)的量(例如，將全身暴露限制在少于口服劑量的約50%、少于約40%、少于約25%、少于約10%、約5%、約1-5%、約1-2%或2-5%)。這可用于避免更高全身劑量伴隨的不希望的副作用(例如，心臟副作用)。
[0028]在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物可被施用于受試者癌癥(例如，皮膚癌)或其它待治療的病癥的位點(diǎn)的皮膚。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物可在待治療的癌性組織(或其它患病組織)的位點(diǎn)附近(例如，位點(diǎn)上方或周圍)局部施用。在一些實(shí)施方案中，可獲得足夠的局部濃度用于有效治療，而無需口服給藥所帶來的藥物全身高水平。
[0029]本發(fā)明的其它優(yōu)勢(shì)或新穎特征從后續(xù)詳述的各種本發(fā)明的非限制性實(shí)施例，結(jié)合附圖考慮，將很清楚。當(dāng)本發(fā)明說明書與引入作為參考的文獻(xiàn)包括相矛盾和/或不一致的內(nèi)容時(shí)，本說明書在無明顯錯(cuò)誤的情況下以本說明書為準(zhǔn)。如果兩篇或多篇引入作為參考的文獻(xiàn)包括彼此矛盾和/或不一致的內(nèi)容時(shí)，以具有較晚有效日期的文獻(xiàn)為準(zhǔn)。
[0030]發(fā)明詳述
[0031]本發(fā)明大體涉及不同化合物的透皮遞送。在一些方面，可通過使用不利的生物物理環(huán)境促進(jìn)透皮遞送。一組實(shí)施方案提供用于局部遞送的組合物，其包含C0X-2抑制劑和/或其鹽，以及任選地包含不利的生物物理環(huán)境和/或一氧化氮供體。在一些情況中，可
使用穩(wěn)定化聚合物(如黃原膠、1CELTROL? BT和/或KELTROL15 RD)、丙二醇和聚山
梨酯表面活性劑如聚山梨酯20的組合來穩(wěn)定該組合物，與缺少一種或多種上述物質(zhì)的組合物相比，這種組合出乎意料地為該組合物提供了溫度穩(wěn)定性，例如在升高的溫度如至少400C (至少約 104 0F )。
[0032]根據(jù)本發(fā)明，含有相對(duì)高鹽組分(例如，高含量氯化物)的組合物對(duì)C0X-2抑制劑(包括其鹽)的局部遞送出乎意料的有效。在一些實(shí)施方案中，當(dāng)優(yōu)化組合物的PH以將遞送的化合物離子化(例如，至少約80%、至少約90%、至少約95%、至少約99%或更多)時(shí)，鹽增強(qiáng)的遞送(例如,在如本文所述的`含有至少2%的鹽，至少5%的鹽，至少10%的鹽，至少15%的鹽，或更高含量的鹽的組合物中)特別有效。應(yīng)當(dāng)理解取決于化合物的PKa和組合物的PH，離子化形式可能為陰離子型或陽離子型(例如，由于質(zhì)子化作用)。在一些實(shí)施方案中，化合物可能含有若干個(gè)可離子化基團(tuán)，各自有不同的PKa。在一些實(shí)施方案中，這些基團(tuán)中至少1、2或3個(gè)基團(tuán)被離子化足以使鹽增強(qiáng)的遞送有效。在一些實(shí)施方案中，如果組合物的pH低于該基團(tuán)pKa至少IpH單位或至少2pH單位(例如，1、1_2、2_3，或更多pH單位),可離子化基團(tuán)被充分離子化，且為低于其PKa的陽離子(由于質(zhì)子化作用)。類似地，在一些實(shí)施方案中，如果組合物的pH高于該基團(tuán)的pKa至少IpH單位、或至少2pH單位(例如，
1、1-2、2-3，或更多pH單位)，可離子化基團(tuán)充分被離子化且為高于其pKa的陰離子(由于去質(zhì)子化作用)。在一些實(shí)施方案中，氯化鎂的存在，例如0.1-5%重量，可有助于穩(wěn)定含有相對(duì)高PKa (例如，大于8.0、大約9.0、大于10.0或更高)的化合物的組合物。在一些實(shí)施方案中，組合物的PH可使用緩沖劑予以維持。然而，本發(fā)明的組合物的pH在無緩沖劑時(shí)令人驚訝的穩(wěn)定。在一些實(shí)施方案中，理想的pH可通過用酸(例如，HCl)或堿(例如，NaOH)滴定該混合物而確定。所得組合物(例如，當(dāng)調(diào)配成如本文所述的乳劑時(shí))的PH在長(zhǎng)期(例如，數(shù)周、數(shù)月或I年或多年)是穩(wěn)定的(例如，足以使組合物有效透皮遞送)。
[0033]根據(jù)本發(fā)明的其它方面，當(dāng)調(diào)配成乳劑(例如，油包水型乳劑或水包油型乳劑)，例如調(diào)配成包含一種或多種本文所述的穩(wěn)定化聚合物和/或聚山梨酯表面活性劑和/或丙二醇的乳劑時(shí)，含有C0X-2抑制劑(包括其鹽)的高鹽組合物是出乎意料地穩(wěn)定的。
[0034]在一些實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的C0X-2抑制劑的局部遞送(例如，羅非考昔的局部遞送)提供了令人驚訝的快速效應(yīng)(例如，在5-20分鐘內(nèi)顯著減輕痛苦)。相反，口服相應(yīng)物質(zhì)需要至少1-2小時(shí)生效。因此，本發(fā)明提供了給受試者遞送有效治療疼痛的方法和組合物以治療或預(yù)防疼痛和/或炎癥。在一些實(shí)施方案中，局部組合物被施用于受試者(例如，處于疼痛中或具有疼痛和/或炎癥早期癥狀的受試者)的疼痛或炎癥位點(diǎn)。例如，該組合物可被局部施用于受試者的疼痛的和/或發(fā)炎的肌肉或關(guān)節(jié)位點(diǎn)或其它部位。在一些實(shí)施方案中，提供該組合物以在少于2小時(shí)、少于I小時(shí)、少于30分鐘,少于20分鐘,少于10分鐘,或少于5分鐘內(nèi)減輕痛苦。
[0035]本發(fā)明的一個(gè)方面提供了用于物質(zhì)如藥物(pharmaceutical agents)(例如，藥(drugs)、生物化合物等)的局部遞送的組合物。該藥物可施用于受試者例如人的皮膚，以有助于醫(yī)療病癥或疾病，和/或其相關(guān)癥狀的治療。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了使用藥物治療醫(yī)療病癥或疾病和/或失調(diào)(例如，治療如本文所述的診斷有醫(yī)療病癥或疾病的受試者)，且在一些情況中，本發(fā)明提供遞送最小量的藥物以向受影響區(qū)域局部提供有效濃度的藥物同時(shí)限制副作用。在一些情況中，該藥物的有效劑量可比口服時(shí)藥物的有效劑量低。
[0036]C0X-2抑制劑一般直接靶向C0X-2，C0X-2是引起炎癥和疼痛的酶。對(duì)C0X-2的選擇性減少消化性潰瘍的風(fēng)險(xiǎn)。C0X-2抑制劑的非限制性實(shí)例包括但不限于塞來考昔(celecoxib) (pKa 11.1)或羅非考昔(rofecoxib) (pKa 19.7)。這些化合物的結(jié)構(gòu)分別如
下所示: [0037]
【權(quán)利要求】
1.用于局部遞送至受試者皮膚的組合物，所述組合物包含: 不利的生物物理環(huán)境； 穩(wěn)定化聚合物； 丙二醇； 聚山梨酯表面活性劑；和 C0X-2抑制劑和/或其鹽；和任選地， 一氧化氮供體。
2.權(quán)利要求1的組合物，其中一氧化氮供體、不利的生物物理環(huán)境、黃原膠、丙二醇、聚山梨酯表面活性劑和C0X-2抑制劑和/或其鹽的每一種都包含在遞送載體中。
3.權(quán)利要求1或2的組合物，其中當(dāng)暴露于40°C溫度至少約一天時(shí)，所述組合物是穩(wěn)定的。
4.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的組合物，其中當(dāng)暴露于40°C溫度至少約一周時(shí)，所述組合物是穩(wěn)定的。
5.權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的組合物，其中當(dāng)暴露于40°C溫度至少約四周時(shí)，所述組合物是穩(wěn)定的。
6.權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的組合物，其中所述組合物是乳膏劑。
7.權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的組合物，其中所述組合物是凝膠劑。
8.權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的組合物，其中所述組合物是洗劑。
9.權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的組合物，其中所述組合物包含在透皮貼劑中。
10.權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)的組合物，其中所述一氧化氮供體包括L-精氨酸。
11.權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)的組合物，其中所述一氧化氮供體包括L-精氨酸鹽。
12.權(quán)利要求1-11任一項(xiàng)的組合物，其中所述一氧化氮供體包括L-精氨酸鹽酸鹽。
13.權(quán)利要求1-12任一項(xiàng)的組合物，其中所述一氧化氮供體存在的濃度為該組合物的至少約0.5重量％。
14.權(quán)利要求1-13任一項(xiàng)的組合物，其中所述一氧化氮供體存在的濃度為該組合物的至少約5重量％。
15.權(quán)利要求1-14任一項(xiàng)的組合物，其中所述一氧化氮供體存在的濃度為該組合物的至少約7重量％。
16.權(quán)利要求1-15任一項(xiàng)的組合物，其中所述不利的生物物理環(huán)境能夠驅(qū)使COX-2抑制劑和/或其鹽通過角質(zhì)層。
17.權(quán)利要求1-16任一項(xiàng)的組合物，其中所述不利的生物物理環(huán)境包含離子鹽。
18.權(quán)利要求17的組合物，其中所述離子鹽存在的濃度為該組合物的至少約5重量％。
19.權(quán)利要求17或18任一項(xiàng)的組合物，其中所述離子鹽存在的濃度為該組合物的至少約7重量％。
20.權(quán)利要求17-19任一項(xiàng)的組合物，其中所述離子鹽存在的濃度為該組合物的至少約10重量％。
21.權(quán)利要求1-20任一項(xiàng)的組合物，其中所述不利的生物物理環(huán)境包含氯化膽堿。
22.權(quán)利要求1-21任一項(xiàng)的組合物，其中所述不利的生物物理環(huán)境包含氯化鎂。
23.權(quán)利要求22的組合物，其中氯化鎂存在的濃度為該組合物的約0.1重量％至約10重量％。
24.權(quán)利要求1-23任一項(xiàng)的組合物，其中所述不利的生物物理環(huán)境包含氯化鈣。
25.權(quán)利要求1-24任一項(xiàng)的組合物，其中所述不利的生物物理環(huán)境具有的離子強(qiáng)度為至少約0.25M。
26.權(quán)利要求1-25任一項(xiàng)的組合物，其中所述不利的生物物理環(huán)境具有的離子強(qiáng)度為至少約1M。
27.權(quán)利要求1-26任一項(xiàng)的組合物，其中所述組合物的pH為約4至約8。
28.權(quán)利要求1-27任一項(xiàng)的組合物，其中所述不利的生物物理環(huán)境包含具有辛醇-水分配系數(shù)為至少約1000的組分。
29.權(quán)利要求1-28任一項(xiàng)的組合物，其中當(dāng)所述組合物施用于受試者時(shí)，該不利的生物物理環(huán)境能夠使該一氧化氮供體從該組合物轉(zhuǎn)移至該受試者的皮膚中。
30.權(quán)利要求1-29任一項(xiàng)的組合物，其中所述受試者為人。
31.權(quán)利要求1-30任一項(xiàng)的組合物，其中所述組合物還包括含有一氧化氮供體的包裝，所述包裝選自脂質(zhì)體、膠原乳劑、膠原肽及其組合。
32.權(quán)利要求1-31任一項(xiàng)的組合物，其中所述穩(wěn)定化聚合物包括黃原膠。
33.權(quán)利要求1-32任一項(xiàng)的組合物，其中所述穩(wěn)定化聚合物包括KELTR.0LK)BT。
34.權(quán)利要求1-31任一項(xiàng)的組合物，其中所述穩(wěn)定化聚合物基本上由KELTROL?BT和 / 或 KELTROLk' RD 組成。
35.權(quán)利要求34的組合物，其中所述組合物中KELTROLk'BT與KELTROL? RD的比例為3:5。
36.權(quán)利要求34或35任一項(xiàng)的組合物，其中KELTROL?BT存在的濃度為該組合物的約0.3重量％而KELTROL/.' RD存在的濃度為該組合物的0.5重量％。
37.權(quán)利要求1-36任一項(xiàng)的組合物，其中所述穩(wěn)定化聚合物存在的濃度為該組合物的至少約0.5重量％。
38.權(quán)利要求1-37任一項(xiàng)的組合物，其中所述穩(wěn)定化聚合物存在的濃度為該組合物的至少約0.8重量％。
39.權(quán)利要求1-38任一項(xiàng)的組合物，其中所述丙二醇存在的濃度為該組合物的至少約3重量％。
40.權(quán)利要求1-39任一項(xiàng)的組合物，其中所述丙二醇存在的濃度為該組合物的至少約5重量％。
41.權(quán)利要求1-40任一項(xiàng)的組合物，其中所述聚山梨酯表面活性劑包括聚山梨酯20。
42.權(quán)利要求1-41任一項(xiàng)的組合物，其中所述聚山梨酯表面活性劑包括含有失水山梨醇單月桂酸酯部分的聚山梨酯。
43.權(quán)利要求1-42任一項(xiàng)的組合物，其中所述聚山梨酯表面活性劑存在的濃度為該組合物的至少約I重量％。
44.權(quán)利要求1-43任一項(xiàng)的組合物，其中所述聚山梨酯表面活性劑存在的濃度為該組合物的至少約2重量％。
45.權(quán)利要求1-44任一項(xiàng)的組合物，其中所述聚山梨酯表面活性劑包括具有下式的化合物:
46.權(quán)利要求45的組合物，其中w+x+y+z為20。
47.權(quán)利要求1-46任一項(xiàng)的組合物，其中所述組合物具有的穩(wěn)定化聚合物:丙二醇:聚山梨酯表面活性劑的比例為約1:6.25:2.5。
48.權(quán)利要求1-47任一項(xiàng)的組合物，其中所述組合物包含COX-2抑制劑。
49.權(quán)利要求1-48任一項(xiàng)的組合物，其中所述組合物包含COX-2抑制劑的鹽。
50.權(quán)利要求49的組合物，其中所述組合物包含COX-2抑制劑的鈉鹽。
51.權(quán)利要求1-50任一項(xiàng)的組合物，其中所述COX-2抑制劑為塞來考昔。
52.權(quán)利要求1-50任一項(xiàng)的組合物，其中所述COX-2抑制劑為羅非考昔。
53.權(quán)利要求1-52任一項(xiàng)的組合物，其中所述COX-2抑制劑和/或其鹽存在的濃度為該組合物的至少約0.1重量％。
54.權(quán)利要求1-53任一項(xiàng)的組合物，其中所述COX-2抑制劑和/或其鹽存在的濃度為該組合物的至少約I重量％。
55.權(quán)利要求1-54任一項(xiàng)的組合物，其中所述COX-2抑制劑和/或其鹽存在的濃度為該組合物的至少約5重量％。
56.權(quán)利要求1-55任一項(xiàng)的組合物，其中所述COX-2抑制劑和/或其鹽存在的濃度為該組合物的約0.1重量％至約10重量％。
57.一種方法，其包括將權(quán)利要求1-56任一項(xiàng)的組合物施用至受試者。
58.用于局部遞送至受試者皮膚的組合物，其中至少約80重量％的組合物包含: 水； 至少一種氯化物鹽； 穩(wěn)定化聚合物； 丙二醇； 聚山梨酯表面活性劑；和 COX-2抑制劑和/或其鹽；和任選地 一氧化氮供體。
59.權(quán)利要求58的組合物，其中所述組合物還包含硬脂酸甘油酯。
60.權(quán)利要求58或59任一項(xiàng)的組合物，其中所述組合物還包含鯨蠟醇。
61.權(quán)利要求58-60任一項(xiàng)的組合物，其中所述組合物還包含角鯊?fù)椤?br> 62.權(quán)利要求58-61任一項(xiàng)的組合物，其中所述組合物還包含肉豆蘧酸異丙酯。
63.權(quán)利要求58-62任一項(xiàng)的組合物，其中所述組合物還包含油酸。
64.權(quán)利要求58-63任一項(xiàng)的組合物，其中所述水存在的濃度為該組合物的至少約35重量％。
65.權(quán)利要求58-64任一項(xiàng)的組合物，其中所述水存在的濃度為該組合物的至少約40重量％。
66.權(quán)利要求58-65任一項(xiàng)的組合物，其中所述至少一種氯化物鹽產(chǎn)生不利的生物物理環(huán)境。
67.權(quán)利要求58-66任一項(xiàng)的組合物，其中所述至少一種氯化物鹽包括氯化鎂。
68.權(quán)利要求67的組合物，其中所述氯化鎂存在的濃度為該組合物的約0.1重量％至約10重量％。
69.權(quán)利要求5 8-68任一項(xiàng)的組合物，其中所述組合物的pH為約4至約8。
70.權(quán)利要求58-69任一項(xiàng)的組合物，其中所述至少一種氯化物鹽包括氯化鈉。
71.權(quán)利要求58-70任一項(xiàng)的組合物，其中所述至少一種氯化物鹽存在的濃度為該組合物的至少約5重量％。
72.權(quán)利要求58-71任一項(xiàng)的組合物，其中所述至少一種氯化物鹽存在的濃度為該組合物的至少約10重量％。
73.權(quán)利要求58-72任一項(xiàng)的組合物，其中所述至少一種氯化物鹽存在的濃度為該組合物的至少約15重量％。
74.權(quán)利要求58-73任一項(xiàng)的組合物，其中所述一氧化氮供體包括L-精氨酸。
75.權(quán)利要求58-74任一項(xiàng)的組合物，其中所述一氧化氮供體包括L-精氨酸鹽。
76.權(quán)利要求58-75任一項(xiàng)的組合物，其中所述一氧化氮供體存在的濃度為該組合物的至少約3重量％。
77.權(quán)利要求58-76任一項(xiàng)的組合物，其中所述一氧化氮供體存在的濃度為該組合物的至少約7重量％。
78.權(quán)利要求58-77任一項(xiàng)的組合物，其中所述COX-2抑制劑和/或其鹽存在的濃度為該組合物的至少約0.1重量％。
79.權(quán)利要求58-78任一項(xiàng)的組合物，其中所述COX-2抑制劑和/或其鹽存在的濃度為該組合物的約0.1重量％至約10重量％。
80.權(quán)利要求58-79任一項(xiàng)的組合物，其中所述組合物包含COX-2抑制劑。
81.權(quán)利要求58-80任一項(xiàng)的組合物，其中所述組合物包含COX-2抑制劑的鹽。
82.權(quán)利要求58-81任一項(xiàng)的組合物，其中所述穩(wěn)定化聚合物基本上由KELTROL?BT 和 / it KELTROLr RD 組成。
83.權(quán)利要求58-82任一項(xiàng)的組合物，其中所述穩(wěn)定化聚合物存在的濃度為至少約0.5%。
84.權(quán)利要求58-83任一項(xiàng)的組合物，其中所述穩(wěn)定化聚合物存在的濃度為至少約0.8%。
85.權(quán)利要求58-84任一項(xiàng)的組合物，其中所述丙二醇存在的濃度為至少約3%。
86.權(quán)利要求58-85任一項(xiàng)的組合物，其中所述丙二醇存在的濃度為至少約5%。
87.權(quán)利要求58-86任一項(xiàng)的組合物，其中所述聚山梨酯表面活性劑存在的濃度為該組合物的至少約I重量％。
88.權(quán)利要求58-87任一項(xiàng)的組合物，其中所述聚山梨酯表面活性劑存在的濃度為該組合物的至少約2重量％。
89.權(quán)利要求58-88任一項(xiàng)的組合物，其中所述聚山梨酯表面活性劑包括聚山梨酯20。
90.一種方法，其包括將權(quán)利要求58-89任一項(xiàng)的組合物施用至受試者。
91.用于局部遞送至受試者皮膚的組合物，所述組合物包含: 不利的生物物理環(huán)境； COX-2抑制劑和/或其鹽；和任選地 一氧化氮供體。
92.權(quán)利要求91的組合物，其中所述不利的生物物理環(huán)境具有的離子強(qiáng)度為至少約0.25M。
93.權(quán)利要求91或92任一項(xiàng)的組合物，其中所述不利的生物物理環(huán)境具有的離子強(qiáng)度為至少約1M。
94.權(quán)利要求91-93任一項(xiàng)的組合物，其中所述不利的生物物理環(huán)境具有的離子強(qiáng)度為約0.25M至約15M。
95.權(quán)利要求91-94任一項(xiàng)的組合物，其中所述不利的生物物理環(huán)境能夠驅(qū)使COX-2抑制劑和/或其鹽通過角質(zhì)層。
96.權(quán)利要求91-95任一項(xiàng)的組合物，其中所述不利的生物物理環(huán)境包含離子鹽。
97.權(quán)利要求91-96任一項(xiàng)`的組合物，其中所述不利的生物物理環(huán)境包含氯化鈉、氯化膽堿、氯化鎂、氯化鈣中的一種或多種。
98.權(quán)利要求91-97任一項(xiàng)的組合物，其中所述不利的生物物理環(huán)境包含氯化鎂。
99.權(quán)利要求98的組合物，其中所述氯化鎂存在的濃度為該組合物的約0.1重量％至約10重量％。
100.權(quán)利要求91-99任一項(xiàng)的組合物，其中所述組合物的pH為約4至約8。
101.權(quán)利要求91-100任一項(xiàng)的組合物，其中所述一氧化氮供體包括L-精氨酸。
102.權(quán)利要求91-101任一項(xiàng)的組合物，其中所述一氧化氮供體以增加皮膚內(nèi)血流的有效量存在。
103.權(quán)利要求91-102任一項(xiàng)的組合物，其中所述組合物為乳膏劑。
104.權(quán)利要求91-102任一項(xiàng)的組合物，其中所述組合物為凝膠劑。
105.權(quán)利要求91-102任一項(xiàng)的組合物，其中所述組合物為洗劑。
106.權(quán)利要求91-105任一項(xiàng)的組合物，其中COX-2抑制劑和/或其鹽存在的濃度為該組合物的約0.1重量％至約10重量％。
107.一種方法，其包括將權(quán)利要求91-106任一項(xiàng)的組合物施用于受試者。
108.一種方法，其包括以下行為: 將遞送載體施用至受試者皮膚的一部分，所述遞送載體在不利的生物物理環(huán)境中包含COX-2抑制劑和/或其鹽。
109.權(quán)利要求108的方法，其中所述不利的生物物理環(huán)境具有的離子強(qiáng)度為至少約IM0
110.權(quán)利要求108或109任一項(xiàng)的方法，其中所述不利的生物物理環(huán)境具有的離子強(qiáng)度為約0.25M至約15M。
111.權(quán)利要求108-110任一項(xiàng)的方法，其中所述不利的生物物理環(huán)境能夠驅(qū)使COX-2抑制劑和/或其鹽通過角質(zhì)層。
112.權(quán)利要求108-111任一項(xiàng)的方法，其中所述不利的生物物理環(huán)境包含離子鹽。
113.權(quán)利要求108-112任一項(xiàng)的方法，其中所述不利的生物物理環(huán)境包含氯化鈉、氯化膽堿、氯化鎂、氯化鈣中的一種或多種。
114.權(quán)利要求108-113任一項(xiàng)的方法，其中所述不利的生物物理環(huán)境包含氯化鎂。
115.權(quán)利要求114的方法，其中氯化鎂存在的濃度為該遞送載體的約0.1重量％至約10重量％。
116.權(quán)利要求108-115任一項(xiàng)的方法，其中所述遞送載體的pH為約4至約8。
117.權(quán)利要求108-116任一項(xiàng)的方法，其中所述遞送載體還包含一氧化氮供體。
118.權(quán)利要求117的方法，其中所述一氧化氮供體包括L-精氨酸。
119.權(quán)利要求117或118任一項(xiàng)的方法，其中所述一氧化氮供體以增加皮膚內(nèi)血流的有效量存在。
120.權(quán)利要求108-119任一項(xiàng)的方法，其中所述遞送載體為乳膏。
121.權(quán)利要求108-119任一項(xiàng)的方法，其中所述遞送載體為凝膠。
122.權(quán)利要求108-119任一項(xiàng)的方法，其中所述遞送載體為洗劑。
123.權(quán)利要求108 -122任一項(xiàng)的方法，其中COX-2抑制劑和/或其鹽存在的濃度為遞送載體的約0.1重量％至約10重量％。
124.用于局部遞送至受試者皮膚的組合物，所述組合物基本由以下物質(zhì)組成: 水； 氯化鈉； 硬脂酸甘油酯； 鯨蠟醇； 氯化鎂； 角鯊?fù)椋? 穩(wěn)定化聚合物； 肉豆蘧酸異丙酯； 油酸； 丙二醇； 聚山梨酯表面活性劑； COX-2抑制劑和/或其鹽；和任選地 一氧化氮供體。
125.權(quán)利要求124的組合物，其中水存在的濃度為該組合物的約40.9重量％。
126.權(quán)利要求124或125任一項(xiàng)的組合物，其中所述氯化鈉存在的濃度為該組合物的約10重量％。
127.權(quán)利要求124-126任一項(xiàng)的組合物，其中所述一氧化氮供體包括L-精氨酸鹽酸鹽。
128.權(quán)利要求124-127任一項(xiàng)的組合物，其中所述一氧化氮供體存在的濃度為該組合物的約7.5重量％。
129.權(quán)利要求124-128任一項(xiàng)的組合物，其中所述組合物包含C0X-2抑制劑。
130.權(quán)利要求124-129任一項(xiàng)的組合物，其中所述組合物包含COX-2抑制劑的鹽。
131.權(quán)利要求124-130任一項(xiàng)的組合物，其中所述COX-2抑制劑和/或其鹽存在的濃度為該組合物的約0.1重量％至約10重量％。
132.權(quán)利要求124-131任一項(xiàng)的組合物，其中所述硬脂酸甘油酯存在的濃度為該組合物的約7重量％。
133.權(quán)利要求124-132任一項(xiàng)的組合物，其中所述鯨蠟醇存在的濃度為該組合物的約7重量％。
134.權(quán)利要求124-133任一項(xiàng)的組合物，其中所述氯化鎂存在的濃度為該組合物的約0.1重量％至約10重量％。
135.權(quán)利要求124-134任一項(xiàng)的組合物，其中所述角鯊?fù)榇嬖诘臐舛葹樵摻M合物的約4重量％。
136.權(quán)利要求124-135任一項(xiàng)的組合物，其中所述穩(wěn)定化聚合物包括黃原膠。
137.權(quán)利要求124-136任一項(xiàng)的組合物，其中所述穩(wěn)定化聚合物基本上由K ELTROL? BT 和 / 或 KELTROL嚴(yán) RD 組成。
138.權(quán)利要求124-137任一項(xiàng)的組合物，其中所述穩(wěn)定化聚合物存在的濃度為該組合物的約0.8重量％。
139.權(quán)利要求124-138任一項(xiàng)的組合物，其中所述肉豆蘧酸異丙酯存在的濃度為該組合物的約I重量％。
140.權(quán)利要求124-139任一項(xiàng)的組合物，其中所述油酸存在的濃度為該組合物的約I重量％。
141.權(quán)利要求124-140任一項(xiàng)的組合物，其中所述丙二醇存在的濃度為5%。
142.權(quán)利要求124-141任一項(xiàng)的組合物,其中所述聚山梨酯表面活性劑包括聚山梨酯20。
143.權(quán)利要求124-142任一項(xiàng)的組合物，其中所述組合物的pH為約4至約8。
144.一種方法，其包括將權(quán)利要求124-143任一項(xiàng)的組合物施用至受試者。
145.用于局部遞送至受試者皮膚的組合物，所述組合物包含以下化合物的每一種，每種化合物濃度不超出所示濃度的±20%:水濃度為約35重量％至約55重量氯化鈉濃度為約2.5重量％至約15重量硬脂酸甘油酯濃度為約4重量％至約10重量％;鯨碏醇濃度為約4重量％至約10重量％;氯化鎂濃度為約0.1重量％至約10重量角莖燒濃度為約I重量％至約8重量％;聚山梨酯表面活性劑濃度為約0.2重量％至約2重量％;肉豆蔻酸異丙酯濃度為約0.1重量％至約5重量％; 油酸濃度為約0.1重量％至約5重量％; 丙二醇濃度為約I重量％至約10重量％; 穩(wěn)定化聚合物濃度為約I重量％至約10重量％; COX-2抑制劑和/或其鹽濃度為約0.1重量％至約10重量％; 和任選地 一氧化氮供體濃度為約2.5重量％至約15重量％。
146.權(quán)利要求145的組合物，其中所述穩(wěn)定化聚合物包括黃原膠。
147.權(quán)利要求145或146任一項(xiàng)的組合物，其中所述穩(wěn)定化聚合物基本上由KELTROL? BT 和 / 或KELTROL.? RD 組成。
148.權(quán)利要求145-147任一項(xiàng)的組合物，其中所述聚山梨酯表面活性劑包括聚山梨酯葡萄糖。
149.權(quán)利要求145-148任一項(xiàng)的組合物，其中所述組合物包含所述權(quán)利要求中所記載的化合物，其濃度不超出所示濃度的±10%。
150.權(quán)利要求145-149任一項(xiàng)的組合物，其中所述組合物的pH為約4至約8。
151.權(quán)利要求145-150任一項(xiàng)的組合物，其中所述C0X-2抑制劑和/或其鹽為塞來考曰?
152.權(quán)利要求145-150任一項(xiàng)的組合物，其中所述C0X-2抑制劑和/或其鹽為羅非考曰?
153.—種方法，其包括將權(quán)利要求145-152任一項(xiàng)的組合物施用于受試者。
154.一種方法，其包括將含有以下物質(zhì)的組合物施用于受試者皮膚的至少一部分: 不利的生物物理環(huán)境； 穩(wěn)定化聚合物； 丙二醇； 聚山梨酯表面活性劑； C0X-2抑制劑和/或其鹽；和任選地 一氧化氮供體。
155.用于局部遞送至受試者皮膚的組合物，所述組合物包含: 穩(wěn)定化聚合物； 丙二醇； 聚山梨酯表面活性劑；和 C0X-2抑制劑和/或其鹽。
156.用于局部遞送至受試者皮膚的組合物，其中至少約80重量％的組合物包含: 水； 至少一種氯化物鹽； 穩(wěn)定化聚合物；丙二醇；聚山梨酯表面活性劑；和C0X-2抑制劑和/或其鹽。`
【文檔編號(hào)】A61K31/74GK103442722SQ201180068615
【公開日】2013年12月11日 申請(qǐng)日期:2011年12月29日 優(yōu)先權(quán)日:2010年12月29日
【發(fā)明者】E.T.福瑟爾 申請(qǐng)人:戰(zhàn)略科學(xué)與技術(shù)有限責(zé)任公司