治療偏頭痛和其它適應(yīng)癥的方法和系統(tǒng)的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明大體涉及多種化合物的透皮遞送。在一些方面中，透皮遞送可通過使用不利的生物物理環(huán)境促進(jìn)。一組實(shí)施方案提供用于局部遞送的組合物，其包含麥角肽堿、曲坦和其它化合物(包括它們的鹽和衍生物)，和任選地，不利的生物物理環(huán)境和/或一氧化氮供體。在一些情況中，該組合物可使用穩(wěn)定化聚合物(如黃原膠、BT和/或RD)、丙二醇和聚山梨酯表面活性劑如聚山梨酯20加以穩(wěn)定，與缺少這些物質(zhì)的一種或多種的組合物相比，這些物質(zhì)的組合出乎意料的為該組合物提供了溫度穩(wěn)定性，例如，在升高的溫度，如至少40℃(至少約104℉)。
【專利說明】治療偏頭痛和其它適應(yīng)癥的方法和系統(tǒng)
[0001]相關(guān)申請
[0002]本申請要求享有由E.T.Fossel于2010年12月29日提交的，名為“治療偏頭痛和其它適應(yīng)癥的方法和系統(tǒng)”的美國臨時專利申請61/428，017和由E.T.Fossel于2010年12月29日提交的，名為“制備用于局部給藥的乳劑的方法和組合物”的美國臨時專利申請61/428,213的優(yōu)先權(quán)。這些申請均在此整體引入作為參考。
發(fā)明領(lǐng)域
[0003]本發(fā)明大體涉及透皮給藥，且具體地，涉及麥角肽堿(ergopeptines)、曲坦(triptans)和其它化合物的透皮給藥。
[0004]發(fā)明背景
[0005]偏頭痛是一種使人虛弱的病狀，其特征在于中度至重度的頭痛和惡心，在女性中更常見，是男性的約3倍。典型的偏頭痛為單側(cè)疼痛(影響一半頭部)和搏動特征，持續(xù)4至72小時；癥狀包括惡心、嘔吐、畏光(對光敏感度增加)、恐響(對聲音敏感度增加)和可由日?；顒蛹又?。大約1/3的遭受偏頭痛的人察 覺偏頭痛先兆一不正常的視覺、嗅覺或其它感覺體驗(yàn)，這些體驗(yàn)是偏頭痛即將發(fā)作的跡象。初次治療通常為鎮(zhèn)痛藥用于頭痛、止吐藥用于惡心，和/或避免觸發(fā)條件。偏頭痛的成因尚不清楚；最常見的理論為5-羥色胺能控制系統(tǒng)紊亂。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本申請大體涉及麥角肽堿、曲坦和其它化合物的透皮給藥。本發(fā)明的主題，在一些情況下，涉及相關(guān)的產(chǎn)品、具體問題的可選解決方案和/或一種或多種系統(tǒng)和/或制品的多種不同的用途。
[0007]本文公開了若干種方法向受試者給藥組合物以預(yù)防或治療具體病癥。應(yīng)當(dāng)理解，在本發(fā)明的每一這樣的方面，該發(fā)明還具體地包括用于治療或預(yù)防該具體病癥的組合物，和該組合物在制備用于治療或預(yù)防該具體病癥的藥物中的用途。
[0008]在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及將麥角肽堿、麥角肽堿鹽、曲坦和/或曲坦鹽遞送到受試者的組合物。在一些實(shí)施方案中，組合物包含用于受試者皮膚局部給藥的在不利的生物物理環(huán)境(hostile biophysical environment)中的麥角肽堿、麥角肽堿鹽、曲坦和/或曲坦鹽的一種或多種。在一些實(shí)施方案中，組合物還包含一氧化氮供體。在一些實(shí)施方案中，組合物還包含一種或多種穩(wěn)定和/或促進(jìn)保存和/或遞送效果的化合物(例如，有或沒有一氧化氮供體)。
[0009]在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物提高了使用透皮給藥法將化合物直接遞送到靶點(diǎn)的效率，從而顯著降低了全身性暴露量并減少了潛在的副作用。例如，根據(jù)本發(fā)明的透皮給藥法可減少全身性暴露量到少于有效遞送該化合物所需的口服劑量引起的全身性暴露量的10%(例如，少于5%，或0.1%至1%，或更少)。例如,本文所述化合物(例如,二氫麥角胺)的全身暴露可以減少。這允許使用有效的化合物(如二氫麥角胺)，因?yàn)榫植縿┝靠蔀榭诜┝康募s1%(例如，約0.0lmg相對于約Img)。這允許使用有效的藥物，即使它有某些副作用(當(dāng)口服給藥時，由于比本發(fā)明的局部遞送更高的全身暴露)_而不用訴諸于變更該有效藥物的形式，這種形式具有較少的副作用但可能也效果較差。盡管應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明也可能用于局部遞送本文所述的化合物或藥物的變更形式。而且，在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物提供該遞送化合物的不可預(yù)期的高速起效(例如，相對于用于該化合物的口服遞送或其它遞送技術(shù))。相應(yīng)地，在一些實(shí)施方案中，當(dāng)需要在短時間內(nèi)遞送治療量的化合物時，本發(fā)明對于快速治療是有用的。本文所述的局部遞送制劑與例如口服制劑相比可將化合物以更快速度遞送至靶組織。局部遞送制劑也允許無需顯著的全身性化合物的量增加而靶向地局部遞送治療有效量的化合物。然而，應(yīng)當(dāng)理解，如果有需要，局部制劑可用于全身性遞送。
[0010]本發(fā)明的一個方面大體涉及組合物，例如，用于局部遞送至受試者皮膚的組合物。根據(jù)一組實(shí)施方案，該組合物包括一氧化氮供體、不利的生物物理環(huán)境、穩(wěn)定化聚合物(stabilization polymer)、丙二醇、聚山梨酯表面活性劑和麥角肽堿和/或麥角肽堿鹽。
[0011]根據(jù)另一組實(shí)施方案，該組合物包含一氧化氮供體、不利的生物物理環(huán)境、穩(wěn)定化聚合物、丙二醇、聚山梨酯表面活性劑和曲坦和/或曲坦鹽
[0012]在再另一組實(shí)施方案中，至少約80重量％的組合物包含水、至少一種氯化物鹽、一氧化氮供體、穩(wěn)定化聚合物、丙二醇、聚山梨酯表面活性劑和麥角肽堿和/或麥角肽堿鹽。
[0013]根據(jù)另一組實(shí)施方案，至少約80重量％的組合物包含水、至少一種氯化物鹽、一氧化氮供體、穩(wěn)定化聚合物、丙二醇、聚山梨酯表面活性劑、咖啡因，和麥角肽堿和/或麥角肽堿鹽。
[0014]另一組實(shí)施方案大體涉及用于局部遞送至受試者皮膚的組合物，其中至少約80重量％的組合物包含水、至少一種氯化物鹽、一氧化氮供體、穩(wěn)定化聚合物、丙二醇、聚山梨酯表面活性劑，和曲坦和/或曲坦鹽。
[0015]在另一組實(shí)施方案中，至少約80重量％的組合物包含水、至少一種氯化物鹽、一氧化氮供體、穩(wěn)定化聚合物、丙二醇、聚山梨酯表面活性劑、咖啡因，和曲坦和/或曲坦鹽。
[0016]在再另一組實(shí)施方案中，該組合物包含一氧化氮供體、不利的生物物理環(huán)境，和麥角肽堿和/或麥角肽堿鹽。
[0017]在再另一組實(shí)施方案中，該組合物包含一氧化氮供體、不利的生物物理環(huán)境，和曲坦和/或曲坦鹽。
[0018]在另一組實(shí)施方案中，該組合物包含或基本上由以下物質(zhì)組成:水、氯化鈉、一氧化氮供體、硬脂酸甘油酯、鯨蠟醇、硫酸鎂和/或氯化鎂、角鯊?fù)?、穩(wěn)定化聚合物，肉豆蘧酸異丙酯、油酸、丙二醇、聚山梨酯表面活性劑，和麥角肽堿和/或麥角肽堿鹽。
[0019]在另一組實(shí)施方案中，該組合物包含或基本上由以下物質(zhì)組成:水、氯化鈉、一氧化氮供體、硬脂酸甘油酯、鯨蠟醇、硫酸鎂和/或氯化鎂、角鯊?fù)?、穩(wěn)定化聚合物，肉豆蘧酸異丙酯、油酸、丙二醇、聚山梨酯表面活性劑、咖啡因，和麥角肽堿和/或麥角肽堿鹽。
[0020]在再另一組實(shí)施方案中，該組合物包含或基本上由以下物質(zhì)組成:水、氯化鈉、一氧化氮供體、硬脂酸甘油酯、鯨蠟醇、硫酸鎂和/或氯化鎂、角鯊?fù)?、穩(wěn)定化聚合物，肉豆蘧酸異丙酯、油酸、丙二醇、聚山梨酯表面活性劑，和曲坦和/或曲坦鹽。
[0021]根據(jù)另一組實(shí)施方案，該組合物包含或基本上由以下物質(zhì)組成:水、氯化鈉、一氧化氮供體、硬脂酸甘油酯、鯨蠟醇、硫酸鎂和/或氯化鎂、角鯊?fù)?、穩(wěn)定化聚合物，肉豆蘧酸異丙酯、油酸、丙二醇、聚山梨酯表面活性劑、咖啡因，和曲坦和/或曲坦鹽。
[0022]在一組實(shí)施方案中，該組合物包含濃度不超過所述濃度的±20%的下列化合物的每一種:濃度為約35%至約55%重量的水、濃度為約2.5%至約15%重量的氯化鈉、濃度為約2.5%至約15%重量的一氧化氮供體、濃度為約4%至約10%重量的硬脂酸甘油酯、濃度為約4%至約10%重量的鯨蠟醇、濃度為約0.1%至約10%重量的硫酸鎂和/或氯化鎂、濃度為約1%至約8%重量的角鯊?fù)?、濃度為約0.2%至約2%重量的聚山梨酯表面活性劑、濃度為約0.1%至約5%重量的肉豆蘧酸異丙酯、濃度為約0.1至約5%重量的油酸、濃度為約1%至約10%重量的丙二醇、濃度為約1%至約10%重量的穩(wěn)定化聚合物，和濃度為約0.1%至約10%重量的麥角肽堿和/或麥角肽堿鹽。
[0023]在另一組實(shí)施方案中，該組合物包含濃度不超過所述濃度的±20%的下列化合物的每一種:濃度為約35%至約55%重量的水、濃度為約2.5%至約15%重量的氯化鈉、濃度為約2.5%至約15%重量的一氧化氮供體、濃度為約4%至約10%重量的硬脂酸甘油酯、濃度為約4%至約10%重量的鯨蠟醇、濃度為約0.1%至約10%重量的硫酸鎂和/或氯化鎂、濃度為約1%至約8%重量的角鯊?fù)?、濃度為約0.2%至約2%重量的聚山梨酯表面活性劑、濃度為約0.1%至約5%重量的肉豆蘧酸異丙酯、濃度為約0.1至約5%重量的油酸、濃度為約1%至約10%重量的丙二醇、濃度為約1%至約10%重量的穩(wěn)定化聚合物、濃度為約1%至約10%重量的咖啡因，和濃度為約0.1%至約10%重量的麥角肽堿和/或麥角肽堿鹽。
[0024]根據(jù)再另一組實(shí)施方案，該組合物包含濃度不超過所述濃度的±20%的下列化合物的每一種:濃度為約35%至約55%重量的水、濃度為約2.5%至約15%重量的氯化鈉、濃度為約2.5%至約15%重量的一氧化氮供體、濃度為約4%至約10%重量的硬脂酸甘油酯、濃度為約4%至約10%重量的鯨蠟醇、濃度為約0.1%至約10%重量的硫酸鎂和/或氯化鎂、濃度為約1%至約8%重量的角鯊?fù)?、濃度為約0.2%至約2%重量的聚山梨酯表面活性劑、濃度為約0.1%至約5%重量的肉豆蘧酸異丙酯、濃度為約0.1至約5%重量的油酸、濃度為約1%至約10%重量的丙二醇、濃度為約1%至約10%重量的穩(wěn)定化聚合物，和濃度為約0.1%至約10%重量的曲坦和/或曲坦鹽。
[0025]在另一組實(shí)施方案中，該組合物包含濃度不超過所述濃度的±20%的下列化合物的每一種:濃度為約35%至約55%重量的水、濃度為約2.5%至約15%重量的氯化鈉、濃度為約2.5%至約15%重量的一氧化氮供體、濃度為約4%至約10%重量的硬脂酸甘油酯、濃度為約4%至約10%重量的鯨蠟醇、濃度為約0.1%至約10%重量的硫酸鎂和/或氯化鎂、濃度為約1%至約8%重量的角鯊?fù)?、濃度為約0.2%至約2%重量的聚山梨酯表面活性劑、濃度為約0.1%至約5%重量的肉豆蘧酸異丙酯、濃度為約0.1至約5%重量的油酸、濃度為約1%至約10%重量的丙二醇、濃度為約1%至約10%重量的穩(wěn)定化聚合物、濃度為約1%至約10%重量的咖啡因，和濃度為約0.1%至約10%重量的曲坦和/或曲坦鹽。
[0026]在一些實(shí)施方案中，在油/水乳劑中組合物包含約2%(例如，0.5%至10%，或更多或更少)重量的麥角肽堿、曲坦，和/或它們的鹽或衍生物(例如二氫麥角胺或其它化合物)，該組合物還包含約10%氯化鈉、約5%氯化鉀和約2.5%氯化鎂。
[0027]在一些實(shí)施方案中，組合物的pH被優(yōu)化以離子化麥角肽堿、曲坦和/或其鹽或衍生物而仍舊保持與可接受的pH范圍相容以與皮膚接觸(例如，在約pH5至約pH8的范圍)。在一些實(shí)施方案中，至少低于化合物的pKa值I個pH單位的pH足以將該麥角肽堿、曲坦和/或其鹽或衍生物離子化以透皮遞送。在一些實(shí)施方案中，pH小于約10.7 (例如小于約
9.7)對二氫麥角胺(二氫麥角胺主要的pKa值為11.7),或其它麥角肽堿、曲坦和/或其鹽或衍生物是有效的。在一些實(shí)施方案中，pH約5.0至約8.0是有用的。在一些實(shí)施方案中，pH5.5(例如，+/-0.5)是特別有效的。在一些實(shí)施方案中，可使用的pH大于或小于麥角肽堿或曲坦(或其鹽或衍生物)的PKa值至少約I個pH單位(例如，大于或小于該值至少約2個pH單位)，特別是如果pH在特別適于與皮膚直接局部接觸的約pH5.0-8.0范圍內(nèi)。
[0028]根據(jù)本發(fā)明，相對高的鹽濃度，例如至少約2%(例如，約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約25-50%，重量％)，對提供促進(jìn)離子化的化合物(例如，離子化的麥角肽堿或曲坦，或其鹽或衍生物)透皮轉(zhuǎn)移的不利的生物物理環(huán)境是有用的。在一些實(shí)施方案中，本文所述的乳劑，例如，包含穩(wěn)定化聚合物和/或聚山梨酯表面活性劑和/或丙二醇(或低分子量二醇，或聚二醇如聚乙二醇或其他聚二醇-然而，應(yīng)當(dāng)理解，具有偶數(shù)個碳的二醇可能是有毒性的，特別是更小的二醇，如乙二醇和丁二醇，應(yīng)當(dāng)避免或排除)，對使高鹽組合物中的化合物穩(wěn)定有出乎意料的效果，該高鹽組合物以一種長時間保持有效的形式-例如，保持快速透皮遞送化合物若干周或月。在一組實(shí)施方案中，該組合物包含穩(wěn)定化聚合物、丙二醇、聚山梨酯表面活性劑和麥角肽堿和/或麥角肽堿鹽。
[0029]在一些實(shí)施方案中，組合物還包含一氧化氮供體(例如，L-Arg)，該一氧化氮供體可用于增加局部血流和進(jìn)一步促進(jìn)化合物的遞送。在另一組實(shí)施方案中，該組合物包含穩(wěn)定化聚合物、丙二醇、聚 山梨酯表面活性劑和曲坦和/或曲坦鹽。
[0030]在再一組實(shí)施方案中，至少約80%重量的組合物包含水、至少一種氯化物鹽、穩(wěn)定化聚合物、丙二醇、聚山梨酯表面活性劑和麥角肽堿和/或麥角肽堿鹽。
[0031]在再一組實(shí)施方案中，至少約80%重量的組合物包含水、至少一種氯化物鹽、穩(wěn)定化聚合物、丙二醇、聚山梨酯表面活性劑和曲坦和/或曲坦鹽。
[0032]根據(jù)再一組實(shí)施方案，至少約80%重量的組合物包含水、至少一種氯化物鹽、穩(wěn)定化聚合物、丙二醇、聚山梨酯表面活性劑、咖啡因和麥角肽堿和/或麥角肽堿鹽。
[0033]在再一組實(shí)施方案中，至少約80%重量的組合物包含水、至少一種氯化物鹽、穩(wěn)定化聚合物、丙二醇、聚山梨酯表面活性劑、咖啡因和曲坦和/或曲坦鹽。
[0034]根據(jù)另一方面，本發(fā)明大體涉及一種方法。在一組實(shí)施方案中，該方法為將本文所述的任意組合物施用于受試者，例如施用到受試者的皮膚的方法。
[0035]在一組實(shí)施方案中，該方法包括將在不利的生物物理環(huán)境中含有麥角肽堿和/或麥角肽堿鹽的遞送載體施用于受試者一部分的皮膚的行為。
[0036]在另一組實(shí)施方案中，該方法包括將在不利的生物物理環(huán)境中含有曲坦和/或曲坦鹽的遞送載體施用于受試者一部分的皮膚的行為。
[0037]該方法，在再一組實(shí)施方案中，包括將組合物施用于受試者皮膚的至少一部分的行為，該組合物含有一氧化氮供體、不利的生物物理環(huán)境、穩(wěn)定化聚合物、丙二醇、聚山梨酯表面活性劑和麥角肽堿和/或麥角肽堿鹽。
[0038]根據(jù)另一組實(shí)施方案，該方法包括將組合物施用于受試者皮膚的至少一部分的行為，該組合物含有一氧化氮供體、不利的生物物理環(huán)境、穩(wěn)定化聚合物、丙二醇、聚山梨酯表面活性劑和曲坦和/或曲坦鹽。[0039]在另一方面,本發(fā)明包括制備一項(xiàng)或多項(xiàng)本文所述的實(shí)施方案(例如，含有麥角肽堿、曲坦和/或其它化合物的組合物)的方法。在再一方面，本發(fā)明包括使用一項(xiàng)或多項(xiàng)本文所述的實(shí)施方案(例如，含有麥角肽堿、曲坦和/或其它化合物的組合物)的方法。在再一方面，本發(fā)明包括包含麥角肽堿、曲坦和/或其它化合物的組合物的各種用途。例如，該組合物可能用于治療偏頭痛。
[0040]在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及含有本發(fā)明組合物的貼劑(例如，含或不含一氧化氮供體，和含或不含一種或多種起穩(wěn)定作用的化合物)。在一些實(shí)施方案中，該組合物為加入到貼劑中的乳膏或軟膏形式。然而，也可能使用其他形式(configuration)。
[0041]在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及以使用口服遞送所需的全身劑量的一部分，局部遞送化合物的方法和制劑。在一些實(shí)施方案中，可評估不利的生物物理環(huán)境以增強(qiáng)通過局部施用的局部遞送。取決于治療施用，合適的遞送形式(例如，化合物濃度、不利的生物物理環(huán)境、乳膏、貼劑等的組合)可被用來減少有效治療施用所需的化合物的全身量。
[0042]在一些實(shí)施方案中,本發(fā)明涉及用于治療偏頭痛的局部制劑。在一些實(shí)施方案中，局部制劑可施用至受試者皮膚的疼痛位點(diǎn)或疼痛位點(diǎn)附近(例如，頭上、頸上或附近)。在一些實(shí)施方案中，局部制劑可用于減少緩解的時間(例如，增加作用速度)和/或也用于避免伴隨口服給藥的更高的全身藥物水平。這可用于限制給藥的劑量和/或頻率。這也可用于減少或避免藥物(例如，麥角類藥物)副作用，這些藥物副作用與有效口服給藥所需的更聞的全身水平相關(guān)。
[0043]在一些實(shí)施方案中，局部制劑可包含麥角肽堿、麥角肽堿鹽、曲坦和/或曲坦鹽和一種或多種血管收縮藥(例如，咖啡因或其它適合的化合物)的組合。
[0044]本發(fā)明的其它優(yōu)勢或新穎特征從后續(xù)詳述的各種本發(fā)明的非限制性實(shí)施例，結(jié)合附圖考慮，將很清楚。當(dāng)本發(fā)明說明書與引入作為參考的文獻(xiàn)包括相矛盾和/或不一致的內(nèi)容時，本說明書在無明顯錯誤的情況下以本說明書為準(zhǔn)。如果兩篇或多篇引入作為參考的文獻(xiàn)包括彼此矛盾和/或不一 致的內(nèi)容時，以具有較晚有效日期的文獻(xiàn)為準(zhǔn)。
[0045]發(fā)明詳述
[0046]本發(fā)明大體涉及多種化合物的透皮遞送。在一些方面，可通過使用不利的生物物理環(huán)境促進(jìn)透皮遞送。一組實(shí)施方案提供用于局部遞送的組合物，其包含麥角肽堿、曲坦和其它化合物(包括它們的鹽或衍生物)，以及任選地不利的生物物理環(huán)境和/或一氧化氮供
體。在一些情況中，可使用穩(wěn)定化聚合物(如黃原膠、KELTROL i' BT和/或KELTROLκι
RD)、丙二醇和聚山梨酯表面活性劑如聚山梨酯20的組合來穩(wěn)定該組合物，與缺少一種或多種上述物質(zhì)的組合物相比，這種組合出乎意料地為該組合物提供了溫度穩(wěn)定性，例如在升高的溫度如至少40°C (至少約104 0F )。
[0047]根據(jù)本發(fā)明，含有相對高鹽組成(例如，高含量氯化物)的組合物對麥角肽堿、曲坦和/或其鹽(例如，二氫麥角胺或本文所述的其它化合物)的局部遞送出乎意料的有效。在一些實(shí)施方案中，當(dāng)組合物的pH被優(yōu)化以將遞送的化合物離子化(例如，至少約80%、至少約90%、至少約95%、至少約99%或更多)時，鹽增強(qiáng)的遞送(例如，在如本文所述的含有至少2%的鹽、至少5%的鹽、至少10%的鹽、至少15%的鹽，或更高含量的鹽的組合物中)特別有效。應(yīng)當(dāng)理解取決于化合物的PKa和組合物的pH，離子化形式可能為陰離子型或陽離子型(例如，由于質(zhì)子化作用)。在一些實(shí)施方案中，化合物可能含有若干個可離子化基團(tuán)，各自有不同的pKa。在一些實(shí)施方案中，這些基團(tuán)中至少1、2或3個基團(tuán)被離子化足以使鹽增強(qiáng)的遞送有效。在一些實(shí)施方案中，如果組合物的PH低于該基團(tuán)pKa至少I個pH單位或至少2個pH單位(例如，1、1-2、2-3，或更多個pH單位)，可離子化基團(tuán)充分被離子化，且為低于其PKa的陽離子(由于質(zhì)子化作用)。類似地，在一些實(shí)施方案中，如果組合物的pH高于該基團(tuán)的pKa至少I個pH單位或至少2個pH單位(例如，1、1-2、2_3，或更多個pH單位)，可離子化基團(tuán)充分被離子化且為高于其PKa的陰離子(由于去質(zhì)子化作用)。在一些實(shí)施方案中，氯化鎂的存在，例如0.1-5%重量,可有助于穩(wěn)定含有相對高pKa (例如,大于8.0、大約9.0、大于10.0或更高)的化合物的組合物。在一些實(shí)施方案中，組合物的pH可使用緩沖劑予以維持。然而，本發(fā)明的組合物的PH在無緩沖劑時令人驚訝的穩(wěn)定。在一些實(shí)施方案中，理想的pH可通過用酸(例如，HCl)或堿(例如，NaOH)滴定該混合物來建立。所得組合物(例如，當(dāng)調(diào)配成如本文所述的乳劑時)的PH在長期(例如，數(shù)周、數(shù)月或I年或多年)是穩(wěn)定的(例如，足以使組合物有效透皮遞送)。
[0048]根據(jù)本發(fā)明的其它方面，當(dāng)調(diào)配成乳劑(例如，油包水型乳劑或水包油型乳劑，例如包括一種或多種本文所述的穩(wěn)定化聚合物和/或聚山梨酯表面活性劑和/或丙二醇(或其它低分子量二醇或聚二醇))時，含有麥角肽堿、曲坦和/或其鹽的高鹽組合物是出乎意料地穩(wěn)定的。在一些實(shí)施方案中，選擇包括乳劑和高鹽濃度的組合物的pH以離子化本文所述的被遞送的化合物。
[0049]在一些實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的局部遞送(例如，二氫麥角胺的局部遞送)提供了令人驚訝的快速效應(yīng)(幾分鐘內(nèi)，例如1-5分鐘內(nèi))。相反，口服或吸入相應(yīng)物質(zhì)需要約30-60分鐘或更長時間才生效。相應(yīng)地，本發(fā)明提供了給受試者遞送有效治療的方法和組合物以治療或預(yù)防偏頭痛。在一些實(shí)施方案中，局部組合物被施用于受試者(例如，患有偏頭痛或偏頭痛早期癥狀的受試者)的頭部。例如，該組合物可施用至受試者的太陽穴或頭部的其它區(qū)域。在一些實(shí)施方案中，提供該組合物以在少于I小時、少于30分鐘、少于20分鐘、少于10分鐘，或少于5分鐘內(nèi)產(chǎn)生緩解。
[0050]本發(fā)明的一個方面提供了用于物質(zhì)如藥物(例如，藥、生物化合物等)的局部遞送的組合物。該藥物可施用于受試者例如人的皮膚，以有助于醫(yī)學(xué)病癥或疾病，和/或其相關(guān)癥狀的治療。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了使用藥物治療醫(yī)學(xué)病癥或疾病和/或失調(diào)(例如，治療如本文所述的診斷有醫(yī)學(xué)病癥或疾病的受試者)，且在一些情況中，本發(fā)明提供遞送最小量的藥物以向受影響區(qū)域局部提供有效濃度的藥物同時限制副作用。在一些情況中，該藥物的有效劑量可比口服時藥物的有效劑量低。
[0051]例如,在一組實(shí)施方案中，該藥物為麥角肽堿和/或麥角肽堿的鹽。麥角肽堿典型地具有連接至基本的麥角靈環(huán)的三肽結(jié)構(gòu)，其連接位置與麥角酸衍生物的酰胺基的位置相同。該三肽部分在兩個內(nèi)酰胺環(huán)之間的接合處含有獨(dú)特的環(huán)醇鍵。例如，麥角肽堿可具有以下結(jié)構(gòu):
[0052]
【權(quán)利要求】
1.用于局部遞送至受試者皮膚的組合物，所述組合物包含: 不利的生物物理環(huán)境； 穩(wěn)定化聚合物； 丙二醇； 聚山梨酯表面活性劑； 麥角肽堿和/或麥角肽堿鹽；和任選地， 一氧化氮供體。
2.權(quán)利要求1的組合物，其中一氧化氮供體、不利的生物物理環(huán)境、黃原膠、丙二醇、聚山梨酯表面活性劑和麥角肽堿和/或麥角肽堿鹽的每一種都包含在遞送載體中。
3.權(quán)利要求1或2任一項(xiàng)的組合物，其中所述不利的生物物理環(huán)境能夠驅(qū)使麥角肽堿和/或麥角肽堿鹽通過角質(zhì)層。
4.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的組合物，其中所述組合物包含麥角肽堿。
5.權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的組合物，其中所述組合物包含麥角肽堿鹽。
6.權(quán)利要求5的組合物，其中所述組合物包含麥角肽堿的鈉鹽。
7.權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)的組合物，其中所述麥角肽堿為麥角胺。
8.權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)的組合物,其中所述麥角肽堿為麥角克堿。
9.權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)的組合物，其中所述麥角肽堿為麥角可寧。
10.權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)的組合物,其中所述麥角肽堿為麥角隱亭。
11.權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)的組合物,其中所述麥角肽堿為麥角瓦靈。
12.權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)的組合物，其中所述麥角肽堿為溴隱亭。
13.權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)的組合物，其中所述麥角肽堿為二氫麥角胺。
14.權(quán)利要求1-13任一項(xiàng)的組合物，其中所述麥角肽堿和/或麥角肽堿鹽存在的濃度為該組合物的至少約0.1重量％。
15.權(quán)利要求1-14任一項(xiàng)的組合物，其中所述麥角肽堿和/或麥角肽堿鹽存在的濃度為該組合物的至少約I重量％。
16.權(quán)利要求1-15任一項(xiàng)的組合物，其中所述麥角肽堿和/或麥角肽堿鹽存在的濃度為該組合物的至少約5重量％。
17.權(quán)利要求1-16任一項(xiàng)的組合物，其中所述麥角肽堿和/或麥角肽堿鹽存在的濃度為該組合物的約0.1重量％至約10重量％。
18.用于局部遞送至受試者皮膚的組合物，所述組合物包含: 不利的生物物理環(huán)境； 穩(wěn)定化聚合物； 丙二醇； 聚山梨酯表面活性劑； 曲坦和/或曲坦鹽；和任選地， 一氧化氮供體。
19.權(quán)利要求18的組合物，其中一氧化氮供體、不利的生物物理環(huán)境、黃原膠、丙二醇、聚山梨酯表面活性劑和曲坦和/或曲坦鹽的每一種都包含在遞送載體中。
20.權(quán)利要求18或19的組合物，其中所述不利的生物物理環(huán)境能夠驅(qū)使曲坦和/或曲坦鹽通過角質(zhì)層。
21.權(quán)利要求18-20任一項(xiàng)的組合物，其中所述組合物包含曲坦。
22.權(quán)利要求18-21任一項(xiàng)的組合物，其中所述組合物包含曲坦鹽。
23.權(quán)利要求22的組合物，其中所述組合物包含曲坦的鈉鹽。
24.權(quán)利要求18-23任一項(xiàng)的組合物，其中所述曲坦為舒馬曲坦。
25.權(quán)利要求18-23任一項(xiàng)的組合物，其中所述曲坦為利扎曲坦。
26.權(quán)利要求18-23任一項(xiàng)的組合物，其中所述曲坦為那拉曲坦。
27.權(quán)利要求18-23任一項(xiàng)的組合物，其中所述曲坦為佐米曲坦。
28.權(quán)利要求18-23任一項(xiàng)的組合物，其中所述曲坦為依立曲坦。
29.權(quán)利要求18-23任一項(xiàng)的組合物，其中所述曲坦為阿莫曲坦。
30.權(quán)利要求18-23任一項(xiàng)的組合物，其中所述曲坦為夫羅曲坦。
31.權(quán)利要求18-23任一項(xiàng)的組合物，其中所述曲坦為阿維曲坦。
32.權(quán)利要求18-31任一項(xiàng)的組合物，其中所述曲坦和/或曲坦鹽存在的濃度為該組合物的至少約0.1重量％。
33.權(quán)利要求18-32任一項(xiàng)的組合物，其中所述曲坦和/或曲坦鹽存在的濃度為該組合物的至少約I重量％。`
34.權(quán)利要求18-33任一項(xiàng)的組合物，其中所述曲坦和/或曲坦鹽存在的濃度為該組合物的至少約5重量％。
35.權(quán)利要求18-34任一項(xiàng)的組合物，其中所述曲坦和/或曲坦鹽存在的濃度為該組合10重量1任一項(xiàng)的組合物，其中當(dāng)暴露于40°C溫度至少約I天時，所述組合物的約0.1重量％至約
36.權(quán)利要求1-35物是穩(wěn)定的。
37.權(quán)利要求1-36任一項(xiàng)的組合物，其中當(dāng)暴露于40°C溫度至少約I周時，所述組合物是穩(wěn)定的。
38.權(quán)利要求1-37任一項(xiàng)的組合物，其中當(dāng)暴露于40°C溫度至少約4周時，所述組合物是穩(wěn)定的。
39.權(quán)利要求1-38
40.權(quán)利要求1-38
41.權(quán)利要求1-38
42.權(quán)利要求1-38
43.權(quán)利要求1-42
44.權(quán)利要求1-43
45.權(quán)利要求1-44
46.權(quán)利要求1-45至少約0.5重量％。
47.權(quán)利要求1-46至少約5重量％。
48.權(quán)利要求1-47至少約7重量％。任一項(xiàng)的組合物，其中所述組合物為乳膏劑。任一項(xiàng)的組合物，其中所述組合物為凝膠劑。任一項(xiàng)的組合物，其中所述組合物為洗劑。任一項(xiàng)的組合物，其中所述組合物包含在透皮貼劑內(nèi)。任一項(xiàng)的組合物，其中所述一氧化氮供體包括L-精氨酸。任一項(xiàng)的組合物，其中所述一氧化氮供體包括L-精氨酸鹽。任一項(xiàng)的組合物，其中所述一氧化氮供體包括L-精氨酸鹽酸鹽。任一項(xiàng)的組合物，其中所述一氧化氮供體存在的濃度為該組合物的任一項(xiàng)的組合物，其中所述一氧化氮供體存在的濃度為該組合物的任一項(xiàng)的組合物，其中所述一氧化氮供體存在的濃度為該組合物的
49.權(quán)利要求1-48任一項(xiàng)的組合物，其中所述不利的生物物理環(huán)境包括離子鹽。
50.權(quán)利要求49的組合物，其中所述離子鹽存在的濃度為該組合物的至少約5重量％。
51.權(quán)利要求49或50任一項(xiàng)的組合物，其中所述離子鹽存在的濃度為該組合物的至少約7重量％。
52.權(quán)利要求49-51任一項(xiàng)的組合物，其中所述離子鹽存在的濃度為該組合物的至少約10重量％。
53.權(quán)利要求1-52任一項(xiàng)的組合物，其中所述所述不利的生物物理環(huán)境包括氯化膽堿。
54.權(quán)利要求1-53任一項(xiàng)的組合物，其中所述不利的生物物理環(huán)境包括氯化鎂。
55.權(quán)利要求54的組合物，其中氯化鎂存在的濃度為該組合物的約0.1重量％至約10重量％。
56.權(quán)利要求1-55任一項(xiàng)的組合物，其中所述不利的生物物理環(huán)境包括氯化鈣。
57.權(quán)利要求1-56任一項(xiàng)的組合物，其中所述不利的生物物理環(huán)境具有的離子強(qiáng)度為至少約0.25M。
58.權(quán)利要求1-57任一項(xiàng)的組合物，其中所述不利的生物物理環(huán)境具有的離子強(qiáng)度為至少約1M。
59.權(quán)利要求1-58任一項(xiàng)的組合物，其中所述組合物的pH為約5至約9。
60.權(quán)利要求1-59任一項(xiàng)的組合物，其中所述組合物的pH為約5至約8。
61.權(quán)利要求1-60任一項(xiàng)的組合物，其中所述不利的生物物理環(huán)境包括具有辛醇-水分配系數(shù)為至少約1000的組分。
62.權(quán)利要求1-61任一項(xiàng)的組合物，其中當(dāng)所述組合物施用于受試者時，該不利的生物物理環(huán)境能夠使該一氧化氮供體從該組合物轉(zhuǎn)移至該受試者的皮膚中。
63.權(quán)利要求1-62任一項(xiàng)的組合物，其中所述受試者為人。
64.權(quán)利要求1-63任一項(xiàng)的組合物，其中所述組合物還包括含有一氧化氮供體的包裝，所述包裝選自脂質(zhì)體、膠原乳劑、膠原肽及其組合。
65.權(quán)利要求1-64任一項(xiàng)的組合物，其中所述穩(wěn)定化聚合物包括黃原膠。
66.權(quán)利要求1-65任一項(xiàng)的組合物，其中所述穩(wěn)定化聚合物包括KELTROL?BT。
67.權(quán)利要求1-64任一項(xiàng)的組合物，其中所述穩(wěn)定化聚合物基本上山KELTROL?BT和/或KELTROL? RD組成。
68.權(quán)利要求67的組合物，其中所述組合物中keltrol?bt與keltrol? rd的比例為3:5。
69.權(quán)利要求67或68任一項(xiàng)的組合物，其中KELTROL?BT存在的濃度為該組合物的約0.3重量％而KELTROL? RD存在的濃度為該組合物的0.5重量％。
70.權(quán)利要求1-69任一項(xiàng)的組合物，其中所述穩(wěn)定化聚合物存在的濃度為該組合物的至少約0.5重量％。
71.權(quán)利要求1-70任一項(xiàng)的組合物，其中所述穩(wěn)定化聚合物存在的濃度為該組合物的至少約0.8重量％。
72.權(quán)利要求1-71任一項(xiàng)的組合物，其中所述丙二醇存在的濃度為該組合物的至少約3重量％。
73.權(quán)利要求1-72任一項(xiàng)的組合物，其中所述丙二醇存在的濃度為該組合物的至少約5重量％。
74.權(quán)利要求1-73任一項(xiàng)的組合物，其中所述聚山梨酯表面活性劑包括聚山梨酯20。
75.權(quán)利要求1-74任一項(xiàng)的組合物，其中所述聚山梨酯表面活性劑包括含有脫水山梨醇單月桂酸酯部分的聚山梨酯。
76.權(quán)利要求1-75任一項(xiàng)的組合物，其中所述聚山梨酯表面活性劑存在的濃度為該組合物的至少約I重量％。
77.權(quán)利要求1-76任一項(xiàng)的組合物，其中所述聚山梨酯表面活性劑存在的濃度為該組合物的至少約2重量％。
78.權(quán)利要求1-77任一項(xiàng)的組合物，其中所述聚山梨酯表面活性劑包括具有下式的化合物:
79.權(quán)利要求78的組合物，其中w+x+y+z為20。
80.權(quán)利要求1-79任一項(xiàng) 的組合物，其中所述組合物具有的穩(wěn)定化聚合物:丙二醇:聚山梨酯表面活性劑的比例為約1:6.25:2.5。
81.權(quán)利要求1-80任一項(xiàng)的組合物，其中所述組合物還包含咖啡因。
82.權(quán)利要求81的組合物，其中所述咖啡因存在的濃度為該組合物的約0.1重量％至約10重量％。
83.一種方法，其包括將權(quán)利要求1-82任一項(xiàng)的組合物施用至受試者。
84.用于局部遞送至受試者皮膚的組合物，其中至少約80重量％的組合物包含:水；至少一種氯化物鹽；穩(wěn)定化聚合物；丙二醇；聚山梨酯表面活性劑；麥角肽堿和/或麥角肽堿鹽；和任選地一氧化氮供體。
85.用于局部遞送至受試者皮膚的組合物，其中至少約80重量％的組合物包含:水；至少一種氯化物鹽；穩(wěn)定化聚合物；丙二醇； 聚山梨酯表面活性劑； 咖啡因； 麥角肽堿和/或麥角肽堿鹽；和任選地 一氧化氮供體。
86.權(quán)利要求84或85任一項(xiàng)的組合物，其中所述麥角肽堿和/或麥角肽堿鹽存在的濃度為該組合物的至少約0.1重量％。
87.權(quán)利要求84-86任一項(xiàng)的組合物，其中所述麥角肽堿和/或麥角肽堿鹽存在的濃度為該組合物的約0.1重量％至約10重量％。
88.權(quán)利要求84-87任一項(xiàng)的組合物，其中所述組合物包含麥角肽堿。
89.權(quán)利要求84-88任一項(xiàng)的組合物，其中所述組合物包含麥角肽堿的鹽。
90.用于局部遞送至受試者皮膚的組合物，其中至少約80重量％的組合物包含: 水； 至少一種氯化物鹽； 穩(wěn)定化聚合物； 丙二醇；` 聚山梨酯表面活性劑； 曲坦和/或曲坦鹽；和任選地 一氧化氮供體。
91.用于局部遞送至受試者皮膚的組合物，其中至少約80重量％的組合物包含: 水； 至少一種氯化物鹽； 穩(wěn)定化聚合物； 丙二醇； 聚山梨酯表面活性劑； 咖啡因； 曲坦和/或曲坦鹽；和任選地 一氧化氮供體。
92.權(quán)利要求90或91任一項(xiàng)的組合物，其中所述曲坦和/或曲坦鹽存在的濃度為該組合物的至少約0.1重量％。
93.權(quán)利要求90-92任一項(xiàng)的組合物，其中所述曲坦和/或曲坦鹽存在的濃度為該組合物的約0.1重量％至約10重量％。
94.權(quán)利要求90-93任一項(xiàng)的組合物，其中所述組合物包含曲坦。
95.權(quán)利要求90-94任一項(xiàng)的組合物，其中所述組合物包含曲坦的鹽。
96.權(quán)利要求84-95任一項(xiàng)的組合物，其中所述組合物還包含硬脂酸甘油酯。
97.權(quán)利要求84-96任一項(xiàng)的組合物，其中所述組合物還包含鯨蠟醇。
98.權(quán)利要求84-97任一項(xiàng)的組合物，其中所述組合物還包含角鯊?fù)椤?br> 99.權(quán)利要求84-98任一項(xiàng)的組合物，其中所述組合物還包含肉豆蘧酸異丙酯。
100.權(quán)利要求84-99任一項(xiàng)的組合物，其中所述組合物還包含油酸。
101.權(quán)利要求84-100任一項(xiàng)的組合物，其中所述水存在的濃度為該組合物的至少約35重量％。
102.權(quán)利要求84-101任一項(xiàng)的組合物，其中所述水存在的濃度為該組合物的至少約40重量％。
103.權(quán)利要求84-102任一項(xiàng)的組合物，其中所述至少一種氯化物鹽產(chǎn)生不利的生物物理環(huán)境。
104.權(quán)利要求84-103任一項(xiàng)的組合物，其中所述至少一種氯化物鹽包括氯化鎂。
105.權(quán)利要求104的組合物，其中所述氯化鎂存在的濃度為該組合物的約0.1重量％至約10重量％。
106.權(quán)利要求84-105任一項(xiàng)的組合物，其中所述組合物的pH為約5至約8。
107.權(quán)利要求84-106任一項(xiàng)的組合物，其中所述至少一種氯化物鹽包括氯化鈉。
108.權(quán)利要求84-107任一項(xiàng)的組合物，其中所述至少一種氯化物鹽存在的濃度為該組合物的至少約5重量％。
109.權(quán)利要求84-108任一項(xiàng)的組合物，其中所述至少一種氯化物鹽存在的濃度為該組合物的至少約10重量％。
110.權(quán)利要求84-10 9任一項(xiàng)的組合物，其中所述至少一種氯化物鹽存在的濃度為該組合物的至少約15重量％。
111.權(quán)利要求84-110任一項(xiàng)的組合物，其中所述一氧化氮供體包括L-精氨酸。
112.權(quán)利要求84-111任一項(xiàng)的組合物，其中所述一氧化氮供體包括L-精氨酸鹽。
113.權(quán)利要求84-112任一項(xiàng)的組合物，其中所述一氧化氮供體存在的濃度為該組合物的至少約3重量％。
114.權(quán)利要求84-113任一項(xiàng)的組合物，其中所述一氧化氮供體存在的濃度為該組合物的至少約7重量％。
115.權(quán)利要求84-114任一項(xiàng)的組合物，其中所述穩(wěn)定化聚合物基本上由KELTROL? BT 和 / 或KELTROLli RD 組成。
116.權(quán)利要求84-115任一項(xiàng)的組合物，其中所述穩(wěn)定化聚合物存在的濃度為至少約0.5%。
117.權(quán)利要求84-116任一項(xiàng)的組合物，其中所述穩(wěn)定化聚合物存在的濃度為至少約0.8%。
118.權(quán)利要求84-117任一項(xiàng)的組合物，其中所述丙二醇存在的濃度為至少約3%。
119.權(quán)利要求84-118任一項(xiàng)的組合物，其中所述丙二醇存在的濃度為至少約5%。
120.權(quán)利要求84-119任一項(xiàng)的組合物，其中所述聚山梨酯表面活性劑存在的濃度為該組合物的至少約I重量％。
121.權(quán)利要求84-120任一項(xiàng)的組合物，其中所述聚山梨酯表面活性劑存在的濃度為該組合物的至少約2重量％。
122.權(quán)利要求84-121任一項(xiàng)的組合物,其中所述聚山梨酯表面活性劑包括聚山梨酯20。
123.—種方法，其包括將權(quán)利要求84-122任一項(xiàng)的組合物施用至受試者。
124.用于局部遞送至受試者皮膚的組合物，所述組合物包含:不利的生物物理環(huán)境；麥角肽堿和/或麥角肽堿鹽；和任選地一氧化氮供體。
125.權(quán)利要求124的組合物，其中所述麥角肽堿和/或麥角肽堿鹽存在的濃度為該組合物的約0.1重量％至約10重量％。
126.用于局部遞送至受試者皮膚的組合物，所述組合物包含:不利的生物物理環(huán)境；曲坦和/或曲坦鹽；和任選地一氧化氮供體。
127.權(quán)利要求126的組合物，其中所述曲坦和/或曲坦鹽存在的濃度為該組合物的約0.1重量％至約10重量％。
128.權(quán)利要求124-127任一項(xiàng)的組合物，其中所述不利的生物物理環(huán)境具有的離子強(qiáng)度為至少約0.25M。
129.權(quán)利要求124-128任一項(xiàng)的組合物，其中所述不利的生物物理環(huán)境具有的離子強(qiáng)度為至少約1M。
130.權(quán)利要求124-129任一項(xiàng)的組合物，其中所述不利的生物物理環(huán)境具有的離子強(qiáng)度為約0.25M至約15M。
131.權(quán)利要求124-130任一項(xiàng)的組合物，其中所述不利的生物物理環(huán)境能夠驅(qū)使曲坦和/或曲坦鹽通過角質(zhì)層。
132.權(quán)利要求124-131任一項(xiàng)的組合物，其中所述不利的生物物理環(huán)境包括離子鹽。
133.權(quán)利要求124-132任一項(xiàng)的組合物，其中所述不利的生物物理環(huán)境包括氯化鈉、氯化膽堿、氯化鎂、氯化鈣中的一種或多種。
134.權(quán)利要求124-133任一項(xiàng)的組合物，其中所述不利的生物物理環(huán)境包括氯化鎂。
135.權(quán)利要求134的組合物，其中所述氯化鎂存在的濃度為該組合物的約0.1重量％至約10重量％。
136.權(quán)利要求
137.權(quán)利要求
138.權(quán)利要求至約10重量％。
139.權(quán)利要求
140.權(quán)利要求皮膚內(nèi)血流量。
141.權(quán)利要求
142.權(quán)利要求
143.權(quán)利要求124-135任一項(xiàng)的組合物，其中所述組合物的pH為約5至約8。124-136任一項(xiàng)的組合物，其中所述組合物還包含咖啡因。137的組合物，其中所述咖啡因存在的濃度為該組合物的約0.1重量％124-138任一項(xiàng)的組合物，其中所述一氧化氮供體包括L-精氨酸。124-139任一項(xiàng)的組合物，其中所述一氧化氮供體以有效量存在以增加124-140任一項(xiàng)的組合物，其中所述組合物為乳膏劑。124-140任一項(xiàng)的組合物，其中所述組合物為凝膠劑。124-140任一項(xiàng)的組合物，其中所述組合物為洗劑。
144.一種方法，其包括將權(quán)利要求124-143任一項(xiàng)的組合物施用于受試者。
145.—種方法,其包括以下行為:將遞送載體施用至受試者皮膚的一部分，所述遞送載體在不利的生物物理環(huán)境中包含麥角肽堿和/或麥角肽堿鹽。
146.權(quán)利要求145的方法，其中所述麥角肽堿和/或麥角肽堿鹽存在的濃度為遞送載體的約0.1重量％至約10重量％。
147.一種方法，其包括以下行為: 將遞送載體施用至受試者皮膚的一部分，所述遞送載體在不利的生物物理環(huán)境中包含曲坦和/或曲坦鹽。
148.權(quán)利要求147的方法，其中所述曲坦和/或曲坦鹽存在的濃度為遞送載體的約0.1重量％至約10重量％。
149.權(quán)利要求145-148任一項(xiàng)的方法，其中所述不利的生物物理環(huán)境具有的離子強(qiáng)度為至少約1M。
150.權(quán)利要求145-149任一項(xiàng)的方法，其中所述不利的生物物理環(huán)境具有的離子強(qiáng)度為約0.25M至約15M。
151.權(quán)利要求145-150任一項(xiàng)的方法，其中所述不利的生物物理環(huán)境能夠驅(qū)使曲坦和/或曲坦鹽通過角質(zhì)層。
152.權(quán)利要求145-151任一項(xiàng)的方法，其中所述不利的生物物理環(huán)境包括離子鹽。
153.權(quán)利要求145-152任一項(xiàng)的方法，其中所述不利的生物物理環(huán)境包括氯化鈉、氯化膽堿、氯化鎂、氯化鈣中的一種或多種。
154.權(quán)利要求145-153任一項(xiàng)的方法，其中所述不利的生物物理環(huán)境包括氯化鎂。
155.權(quán)利要求154的方法，其中氯化鎂存在的濃度為遞送載體的約0.1重量％至約10重量％。
156.權(quán)利要求145-155任一項(xiàng)的方法，其中所述遞送載體的pH為約5至約8。
157.權(quán)利要求145-156任一項(xiàng)的方法，其中所述遞送載體還包含咖啡因。
158.權(quán)利要求157的方法，其中所述咖啡因存在的濃度為遞送載體的約0.1重量％至約10重量％。
159.權(quán)利要求145-158任一項(xiàng)的方法，其中所述遞送載體還包含一氧化氮供體。
160.權(quán)利要求159的方法,其中所述一氧化氮供體包括L-精氨酸。
161.權(quán)利要求159或160任一項(xiàng)的方法,其中所述一氧化氮供體以有效量存在以增加皮膚內(nèi)血流量。
162.權(quán)利要求145-161任一項(xiàng)的方法,其中所述遞送載體為乳膏。
163.權(quán)利要求145-161任一項(xiàng)的方法，其中所述遞送載體為凝膠。
164.權(quán)利要求145-161任一項(xiàng)的方法,其中所述遞送載體為洗劑。
165.用于局部遞送至受試者皮膚的組合物，所述組合物基本上由以下物質(zhì)組成: 水； 氯化鈉； 硬脂酸甘油酯； 鯨蠟醇； 氯化鎂； 角鯊?fù)椋? 穩(wěn)定化聚合物； 肉豆蘧酸異丙酯；油酸；丙二醇；聚山梨酯表面活性劑；麥角肽堿和/或麥角肽堿鹽；和任選地一氧化氮供體。
166.用于局部遞送至受試者皮膚的組合物，所述組合物基本上由以下物質(zhì)組成:水；氯化鈉；硬脂酸甘油酯；鯨蠟醇；氯化鎂；角鯊?fù)?；穩(wěn)定化聚合物；肉豆蘧酸異丙酯；油酸；`丙二醇；聚山梨酯表面活性劑；咖啡因；麥角肽堿和/或麥角肽堿鹽；和任選地一氧化氮供體。
167.權(quán)利要求165或166任一項(xiàng)的組合物，其中所述組合物包含麥角肽堿。
168.權(quán)利要求165-167任一項(xiàng)的組合物，其中所述組合物包含麥角肽堿的鹽。
169.權(quán)利要求165-168任一項(xiàng)的組合物，其中所述麥角肽堿和/或麥角肽堿鹽存在的濃度為該組合物的約0.1重量％至約10重量％。
170.用于局部遞送至受試者皮膚的組合物，所述組合物基本上由以下物質(zhì)組成:水；氯化鈉；硬脂酸甘油酯；鯨蠟醇；氯化鎂；角鯊?fù)?；穩(wěn)定化聚合物；肉豆蘧酸異丙酯；油酸；丙二醇；聚山梨酯表面活性劑；曲坦和/或曲坦鹽；和任選地一氧化氮供體。
171.用于局部遞送至受試者皮膚的組合物，所述組合物基本上由以下物質(zhì)組成:水； 氯化鈉； 硬脂酸甘油酯； 鯨蠟醇； 氯化鎂； 角鯊?fù)椋? 穩(wěn)定化聚合物； 肉豆蘧酸異丙酯； 油酸； 丙二醇； 聚山梨酯表面活性劑； 咖啡因； 曲坦和/或曲坦鹽；和任選地 一氧化氮供體。
172.權(quán)利要求170或17 1任一項(xiàng)的組合物，其中所述組合物包含曲坦。
173.權(quán)利要求170-172任一項(xiàng)的組合物，其中所述組合物包含曲坦的鹽。
174.權(quán)利要求170-173任一項(xiàng)的組合物，其中所述曲坦和/或曲坦鹽存在的濃度為該組合物的約0.1重量％至約10重量％。
175.權(quán)利要求165-174任一項(xiàng)的組合物，其中水存在的濃度為該組合物的約40.9重量％。
176.權(quán)利要求165或175任一項(xiàng)的組合物，其中所述氯化鈉存在的濃度為該組合物的約10重量％。
177.權(quán)利要求165-176任一項(xiàng)的組合物，其中所述一氧化氮供體包括L-精氨酸鹽酸鹽。
178.權(quán)利要求165-177任一項(xiàng)的組合物，其中所述一氧化氮供體存在的濃度為該組合物的約7.5重量％。
179.權(quán)利要求165-178任一項(xiàng)的組合物，其中所述硬脂酸甘油酯存在的濃度為該組合物的約7重量％。
180.權(quán)利要求165-179任一項(xiàng)的組合物，其中所述鯨蠟醇存在的濃度為該組合物的約7重量％。
181.權(quán)利要求165-180任一項(xiàng)的組合物，其中所述氯化鎂存在的濃度為該組合物的約0.1重量％至約10重量％。
182.權(quán)利要求165-181任一項(xiàng)的組合物，其中所述角鯊?fù)榇嬖诘臐舛葹樵摻M合物的約4重量％。
183.權(quán)利要求165-182任一項(xiàng)的組合物，其中所述穩(wěn)定化聚合物包括黃原膠。
184.權(quán)利要求165-183任一項(xiàng)的組合物，其中所述穩(wěn)定化聚合物基本上由KELTROL " BT 和 / 或 KELTROLw RD 組成。
185.權(quán)利要求165-184任一項(xiàng)的組合物，其中所述穩(wěn)定化聚合物存在的濃度為該組合物的約0.8重量％。
186.權(quán)利要求165-185任一項(xiàng)的組合物，其中所述肉豆蘧酸異丙酯存在的濃度為該組合物的約I重量％。
187.權(quán)利要求165-186任一項(xiàng)的組合物，其中所述油酸存在的濃度為該組合物的約I重量％。
188.權(quán)利要求165-187任一項(xiàng)的組合物，其中所述丙二醇存在的濃度為5%。
189.權(quán)利要求165-188任一項(xiàng)的組合物，其中所述聚山梨酯表面活性劑包括聚山梨酯20。
190.權(quán)利要求165-189任一項(xiàng)的組合物，其中所述組合物的pH為約5至約8。
191.一種方法，其包括將權(quán)利要求165-190任一項(xiàng)的組合物施用至受試者。
192.用于局部遞送至受試者皮膚的組合物，所述組合物包含以下化合物的每一種，每種化合物濃度不超過所示濃度的±20%:
193.用于局部遞送至受試者皮膚的組合物，所述組合物包含以下化合物的每一種，每種化合物濃度不超過所示濃度的±20%:
194.權(quán)利要求192或193任一項(xiàng)的組合物,其中所述麥角肽堿和/或麥角肽堿鹽為麥角胺。
195.權(quán)利要求192或193任一項(xiàng)的組合物，其中所述麥角肽堿和/或麥角肽堿鹽為二氫麥角胺。
196.用于局部遞送至受試者皮膚的組合物，所述組合物包含以下化合物的每一種，每種化合物濃度不超過所示濃度的±20%:
197.用于局部遞送至受試者皮膚的組合物，所述組合物包含以下化合物的每一種，每種化合物濃度不超過所示濃度的±20%:
198.任一項(xiàng)的組合物，其中所述曲坦和/或曲坦鹽為舒馬曲坦。
199.任一項(xiàng)的組合物，其中所述曲坦和/或曲坦鹽為佐米曲坦。
200.任一項(xiàng)的組合物，其中所述曲坦和/或曲坦鹽為依立曲坦。
201.任一項(xiàng)的組合物，其中所述曲坦和/或曲坦鹽為那拉曲坦。
202.任一項(xiàng)的組合物，其中所述曲坦和/或曲坦鹽為阿維曲坦。
203.任一項(xiàng)的組合物，其中所述曲坦和/或曲坦鹽為利扎曲坦。
204.任一項(xiàng)的組合物，其中所述曲坦和/或曲坦鹽為阿莫曲坦。
205.任一項(xiàng)的組合物，其中所述曲坦和/或曲坦鹽為夫羅曲坦。
206.任一項(xiàng)的組合物，其中所述穩(wěn)定化聚合物包括黃原膠。
207.權(quán)利要求192-206任一項(xiàng)的組合物，其中所述穩(wěn)定化聚合物基本上由
208.權(quán)利要求192-207任一項(xiàng)的組合物，其中所述聚山梨酯表面活性劑包括聚山梨酯葡萄糖。
209.權(quán)利要求192-208任一項(xiàng)的組合物，其中所述組合物包含所述權(quán)利要求中所記載的化合物，其濃度不超過所示濃度的±10%。
210.權(quán)利要求192-209任一項(xiàng)的組合物，其中所述組合物的pH為約5至約8。
211.—種方法，其包括將權(quán)利要求192-210任一項(xiàng)的組合物施用于受試者。
212.—種方法，其包括將含有以下物質(zhì)的組合物施用于受試者皮膚的至少一部分:不利的生物物理環(huán)境；穩(wěn)定化聚合物；丙二醇；聚山梨酯表面活性劑；麥角肽堿和/或麥角肽堿鹽；和任選地一氧化氮供體。
213.一種方法，其包括將含有以下物質(zhì)的組合物施用于受試者皮膚的至少一部分:不利的生物物理環(huán)境；穩(wěn)定化聚合物；丙二醇；聚山梨酯表面活性劑；曲坦和/或曲坦鹽；和任選地一氧化氮供體。
214.用于局部遞送至受試者皮膚的組合物，所述組合物包含:穩(wěn)定化聚合物；丙二醇；聚山梨酯表面活性劑；和麥角肽堿和/或麥角肽堿鹽。
215.用于局部遞送至受試者皮膚的組合物，所述組合物包含:穩(wěn)定化聚合物；丙二醇；聚山梨酯表面活性劑；和曲坦和/或曲坦鹽。
216.用于局部遞送至受試者皮膚的組合物，其中至少約80重量％的組合物包含:水；至少一種氯化物鹽；穩(wěn)定化聚合物；丙二醇；聚山梨酯表面活性劑；和麥角肽堿和/或麥角肽堿鹽。
217.用于局部遞送至受試者皮膚的組合物，其中至少約80重量％的組合物包含:水；至少一種氯化物鹽；穩(wěn)定化聚合物；丙二醇；聚山梨酯表面活性劑；和曲坦和/或曲坦鹽。
218.用于局部遞送至受試者皮膚的組合物，其中至少約80重量％的組合物包含:水；至少一種氯化物鹽；穩(wěn)定化聚合物；丙二醇；聚山梨酯表面活性劑；咖啡因；和麥角肽堿和/或麥角肽堿鹽。
219.用于局部遞送至受試者皮膚的組合物，其中至少約80重量％的組合物包含:水；至少一種氯化物鹽；穩(wěn)定化聚合物；丙二醇；聚山梨酯表面活性劑；咖啡因；和曲坦和/或曲坦鹽。
【文檔編號】A61K38/00GK103458909SQ201180068622
【公開日】2013年12月18日 申請日期:2011年12月29日 優(yōu)先權(quán)日:2010年12月29日
【發(fā)明者】E.T.福瑟爾 申請人:戰(zhàn)略科學(xué)與技術(shù)有限責(zé)任公司