治療變態(tài)反應(yīng)和其它適應(yīng)癥的系統(tǒng)和方法
【專利摘要】本發(fā)明大體涉及多種化合物的透皮遞送。在一些方面中，透皮遞送可通過使用不利的生物物理環(huán)境促進。一組實施方案提供用于局部遞送的組合物，其包含H1抗組胺藥和/或其鹽，和任選地，不利的生物物理環(huán)境和/或一氧化氮供體。在一些情況中，該組合物可使用穩(wěn)定化聚合物(如黃原膠、BT和/或RD)、丙二醇和聚山梨酯表面活性劑如聚山梨酯20加以穩(wěn)定，與缺少這些物質(zhì)的一種或多種的組合物相比，這些物質(zhì)的組合出乎意料的為該組合物提供了溫度穩(wěn)定性，例如，在升高的溫度下如至少40℃(至少約104℉)。
【專利說明】治療變態(tài)反應(yīng)和其它適應(yīng)癥的系統(tǒng)和方法
[0001]相關(guān)申請
[0002]本申請要求享有由E.T.Fossel于2010年12月29日提交的，名為“治療變態(tài)反應(yīng)和其它適應(yīng)癥的系統(tǒng)和方法”的美國臨時專利申請61/428，003和由E.T.Fossel于2010年12月29日提交的，名為“制備用于局部給藥的乳劑的方法和組合物”的美國臨時專利申請61/428,213的優(yōu)先權(quán)。這些申請均在此整體引入作為參考。
發(fā)明領(lǐng)域
[0003]本發(fā)明大體涉及透皮給藥，且具體地，涉及H1抗組胺藥和其它化合物的透皮給藥。
[0004]發(fā)明背景
[0005]組胺拮抗劑是通過組胺受體抑制組胺作用的藥物。H1抗組胺藥用于治療變態(tài)反應(yīng)(allergies)的癥狀如流鼻涕。變態(tài)反應(yīng)是由身體對變應(yīng)原(如植物釋放的花粉)的過度的I型超敏反應(yīng)引起的。變態(tài)反應(yīng)，如果足夠嚴重，可導(dǎo)致過敏反應(yīng)，而引起身體組胺和其它介質(zhì)的過度釋放。H1抗組胺藥的其它用途有助于由各種狀況(如蚊蟲叮咬)引起的局部炎癥的癥狀，即使無變態(tài)反應(yīng)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本申請大體涉及H1抗組胺藥和其它化合物的透皮給藥。本發(fā)明的主題，在一些情況下，涉及相關(guān)的產(chǎn)品、具體問題的可選解決方案和/或一種或多種系統(tǒng)和/或制品的多種不同的用途。
[0007]本文公開了若干種方法給受試者給藥組合物以預(yù)防或治療具體病癥。應(yīng)當(dāng)理解，在本發(fā)明的每一這樣的方面，該發(fā)明還具體地包括用于治療或預(yù)防該具體病癥的組合物，和組合物在制備用于治療或預(yù)防該具體病癥的藥物中的用途。
[0008]在一些實施方案中，本發(fā)明涉及將H1抗組胺藥和/或其鹽遞送到受試者的組合物。在一些實施方案中，組合物包含用于受試者皮膚局部給藥的在不利的生物物理環(huán)境(hostile biophysical environment)中的H1抗組胺藥和/或其鹽。在一些實施方案中，組合物還包含一氧化氮供體。在一些實施方案中，組合物還包含一種或多種穩(wěn)定和/或促進保存和/或遞送效果的化合物(例如，含或不含一氧化氮供體)。
[0009]在一些實施方案中，本發(fā)明的組合物提高了使用透皮給藥法將化合物直接遞送到靶點的效率，從而顯著降低了全身性暴露并減少了潛在的副作用。例如，根據(jù)本發(fā)明的透皮給藥法可減少全身暴露量到少于該化合物有效遞送所需的口服劑量引起的全身性暴露量的10%(例如，少于5%，或0.1%至1%，或更少)。例如，可通過使用本發(fā)明的局部制劑來避免全身性苯海拉明產(chǎn)生的鎮(zhèn)靜作用，該局部制劑在局部給藥位點附近提供足夠的局部有效水平而不產(chǎn)生口服給藥引起的全身性水平所伴隨的鎮(zhèn)靜副作用。而且，在一些實施方案中，本發(fā)明的組合物提供該遞送化合物的不可預(yù)期的高速作用(例如，相對于用于該化合物的口服遞送或其它遞送技術(shù))。相應(yīng)地，在一些實施方案中，當(dāng)需要在短時間內(nèi)遞送治療量的化合物時，本發(fā)明對于快速治療是有用的。本文所述的局部遞送制劑與例如口服制劑相比可將化合物速度更快地遞送至靶組織。局部遞送制劑也允許無需顯著地增加全身性化合物的量而靶向地局部遞送治療有效量的化合物。然而，應(yīng)當(dāng)理解，如果有需要，局部制劑可用于全身性遞送。
[0010]本發(fā)明的一個方面大體涉及組合物，例如，用于局部遞送至受試者皮膚的組合物。在一組實施方案中，該組合物包括一氧化氮供體、不利的生物物理環(huán)境、穩(wěn)定化聚合物(stabilization polymer)、丙二醇、聚山梨酯表面活性劑和H1抗組胺藥和/或其鹽。
[0011]根據(jù)另一組實施方案，至少約80重量％的組合物包含水、至少一種氯化物鹽、一氧化氮供體、穩(wěn)定化聚合物、丙二醇、聚山梨酯表面活性劑和H1抗組胺藥和/或其鹽。
[0012]根據(jù)另一組實施方案，該組合物包括一氧化氮供體、不利的生物物理環(huán)境，和H1抗組胺藥和/或其鹽。
[0013]在另一組實施方案中，該組合物包含以下物質(zhì)或基本上由以下物質(zhì)組成:水、氯化鈉、一氧化氮供體、硬脂酸甘油酯、硫酸鎂和/或氯化鎂、角鯊?fù)?、穩(wěn)定化聚合物，肉豆蘧酸異丙酯、油酸、丙二醇、聚山梨酯表面活性劑，和H1抗組胺藥和/或其鹽。該組合物也可包含抗氧化劑或基本上由抗氧 化劑組成。
[0014]在另一組實施方案中，該組合物包含以下物質(zhì)或基本上由以下物質(zhì)組成:水、氯化鈉、一氧化氮供體、硬脂酸甘油酯、鯨蠟醇、硫酸鎂和/或氯化鎂、角鯊?fù)?、穩(wěn)定化聚合物、肉豆蘧酸異丙酯、油酸、丙二醇、聚山梨酯表面活性劑和H1抗組胺藥和/或其鹽。該組合物也可包含抗氧化劑或基本上由抗氧化劑組成。
[0015]根據(jù)另一組實施方案，該組合物包含濃度不超出所示濃度的±20%的下列化合物的每一種:濃度為約35%至約55%重量的水、濃度為約2.5%至約15%重量的氯化鈉、濃度為約2.5%至約15%重量的一氧化氮供體、濃度為約4%至約10%重量的硬脂酸甘油酯、濃度為約4%至約10%重量的鯨蠟醇、濃度為約2.5%至約15%重量的氯化鎂、濃度為約1%至約8%重量的角鯊?fù)?、濃度為約0.2%至約2%重量的聚山梨酯表面活性劑、濃度為約0.1%至約5%重量的肉豆蘧酸異丙酯、濃度為約0.1至約5%重量的油酸、濃度為約1%至約10%重量的丙二醇、濃度為約1%至約10%重量的穩(wěn)定化聚合物，和濃度為約0.1%至約5%重量的H1抗組胺藥和/或其鹽。該組合物也可包含濃度為約0.1%至約1%重量的抗氧化劑。
[0016]在再另一組實施方案中，該組合物包含濃度不超出所示濃度的±20%的下列化合物的每一種:濃度為約35%至約55%重量的水、濃度為約2.5%至約15%重量的氯化鈉、濃度為約2.5%至約15%重量的一氧化氮供體、濃度為約4%至約10%重量的硬脂酸甘油酯、濃度為約2.5%至約15%重量的氯化鎂、濃度為約1%至約8%重量的角鯊?fù)?、濃度為約0.2%至約2%重量的聚山梨酯表面活性劑、濃度為約0.1%至約5%重量的肉豆蘧酸異丙酯、濃度為約0.1%至約5%重量的油酸、濃度為約1%至約10%重量的丙二醇、濃度為約1%至約10%重量的穩(wěn)定化聚合物，和濃度為約0.1%至約5%重量的H1抗組胺藥和/或其鹽。該組合物也可包含濃度為約0.1%至約1%重量的抗氧化劑。
[0017]在一些實施方案中，在油/水乳劑中組合物包含約7.5%(例如，1%至15%，或更多或更少)重量的抗組胺藥(如苯海拉明或其他抗組胺藥)，該組合物還包含約10%氯化鈉和約5%氯化鎂。例如，該抗組胺藥可以為H1抗組胺藥和/或其鹽。
[0018]在一些實施方案中，優(yōu)化組合物的pH以離子化該抗組胺藥而仍舊保持相容的可接受的PH范圍以與皮膚接觸(例如，在約pH5至約pH8的范圍)。在一些實施方案中，pH大于或小于苯海拉明pKa值(9.0)至少約IpH單位(例如，大于或小于該值的至少約2pH單位)足以將該抗組胺藥離子化。在一些實施方案中，pH7(+/-1.0)是有效的。在一些實施方案中，PH7.2 (例如，+/-0.5)是對苯海拉明特別有效的。在一些實施方案中，可使用的pH大于或小于抗組胺藥的pKa值至少約IpH單位,特別是如果pH在特別適于與皮膚直接局部接觸的約PH5.0-8.0范圍內(nèi)。該抗組胺藥可以是，例如，H1抗組胺藥和/或其鹽，或本文所討論的任何抗組胺藥。
[0019]根據(jù)本發(fā)明，相對高的鹽濃度，例如至少約2%(例如，約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約25-50%，重量％)，對提供促進抗組胺藥(例如苯海拉明)透皮轉(zhuǎn)移的不利的生物物理環(huán)境是有用的。在一些實施方案中，本文所述的乳劑，例如，包含穩(wěn)定化聚合物和/或聚山梨酯表面活性劑和/或丙二醇(或低分子量二醇，或聚二醇如聚乙二醇或其他聚二醇-然而，應(yīng)當(dāng)理解，具有偶數(shù)個碳的二醇可能是有毒性的，特別是更小的二醇，如乙二醇和丁二醇，應(yīng)當(dāng)避免或排除)，對使高鹽組合物中的抗組胺藥穩(wěn)定有出乎意料的效果，該高鹽組合物以一種長時間保持有效的形式-例如，保持快速透皮遞送抗組胺藥若干周或數(shù)月。在一些情況中，該抗組胺藥為H1抗組胺藥(例如苯海拉明)和/或其鹽。
[0020]在另一組實 施方案中，該組合物包含穩(wěn)定化聚合物、丙二醇、聚山梨酯表面活性劑；和H1抗組胺藥和/或其鹽。
[0021]在另一組實施方案中，至少約80%重量的組合物包含水、至少一種氯化物鹽、穩(wěn)定化聚合物、丙二醇、聚山梨酯表面活性劑、抗氧化劑和H1抗組胺藥和/或其鹽。
[0022]根據(jù)另一方面，本發(fā)明大體涉及一種方法。在一組實施方案中，該方法為將本文所述的任意組合物施用于受試者，例如施用到受試者的皮膚的方法。根據(jù)另一組實施方案，該方法包括將在不利的生物物理環(huán)境中含有H1抗組胺藥和/或其鹽的遞送載體施用于受試者的一部分皮膚的行為。
[0023]在再一組實施方案中，該方法包括將組合物施用于受試者皮膚的至少一部分的行為，該組合物含有一氧化氮供體、不利的生物物理環(huán)境、穩(wěn)定化聚合物、丙二醇、聚山梨酯表面活性劑和H1抗組胺藥和/或其鹽。
[0024]在另一方面，本發(fā)明包括制成一項或多項本文所述的實施方案(例如，含有H1抗組胺藥的組合物)的方法。在 再一方面，本發(fā)明包括使用一項或多項本文所述的實施方案(例如，含有H1抗組胺藥的組合物)的方法。在再一方面，本發(fā)明包括包含H1抗組胺藥的組合物的各種用途。例如，該組合物可能用于治療變態(tài)反應(yīng)。
[0025]在一些實施方案中，本發(fā)明涉及含有本發(fā)明組合物的貼劑(例如，含或不含一氧化氮供體，和含或不含一種或多種起穩(wěn)定作用的化合物)。在一些實施方案中，該組合物為加入到貼劑中的乳膏或軟膏形式。然而，也可能使用其他形式(configuration)。
[0026]在一些實施方案中，本發(fā)明涉及以使用口服遞送所需的全身劑量的一部分，局部遞送化合物的方法和制劑。在一些實施方案中，可評估不利的生物物理環(huán)境以增強通過局部施用的局部遞送。取決于治療施用，合適的遞送形式(例如，化合物濃度、不利的生物物理環(huán)境、乳膏、貼劑等的組合)可被用來減少有效治療施用所需的化合物的全身量。
[0027]在一些實施方案中，本發(fā)明涉及可用于(例如，當(dāng)治療皮膚變應(yīng)性時)減少或避免口服本文所述化合物經(jīng)常伴隨的困倦的局部制劑和方法。本文所述的局部制劑也比口服制劑更快起作用。[0028]本發(fā)明的其它優(yōu)勢或新穎特征從后續(xù)詳述的各種本發(fā)明的非限制性實施例，結(jié)合附圖考慮，將很清楚。當(dāng)本發(fā)明說明書與引入作為參考的文獻包括相矛盾和/或不一致的內(nèi)容時，本說明書在無明顯錯誤的情況下以本說明書為準。如果兩篇或多篇引入作為參考的文獻包括彼此矛盾和/或不一致的內(nèi)容時，以具有較晚有效日期的文獻為準。
[0029]發(fā)明詳述
[0030]本發(fā)明大體涉及不同化合物的透皮遞送。在一些方面，可通過使用不利的生物物理環(huán)境促進透皮遞送。一組實施方案提供用于局部遞送的組合物，其包含H1抗組胺藥和/或H1抗組胺藥的鹽，以及任選地包含不利的生物物理環(huán)境和/或一氧化氮供體。在一些情
況中，可使用穩(wěn)定化聚合物(如黃原膠、KELTROLli BT和/或KELTROLk RD)、丙二醇
和聚山梨酯表面活性劑如聚山梨酯20的組合來穩(wěn)定該組合物，與缺少一種或多種上述物質(zhì)的組合物相比，這種組合出乎意料地為該組合物提供了溫度穩(wěn)定性，例如在升高的溫度如至少40°C (至少約104 0F )。
[0031]根據(jù)本發(fā)明，含有相對高鹽組分(例如，高含量氯化物)的組合物對H1抗組胺藥(包括其鹽)例如苯海拉明的局部遞送出乎意料的有效。在一些實施方案中，當(dāng)優(yōu)化組合物的pH以將遞送的化合物離子化(例如,至少約80%、至少約90%、至少約95%、至少約99%或更多)時，鹽增強的遞送(例如，在如本文所述的含有至少2%的鹽，至少5%的鹽，至少10%的鹽，至少15%的鹽，或更高含量的鹽的組合物中)特別有效。應(yīng)當(dāng)理解取決于化合物的pKa和組合物的PH，離子化形式可能為陰離子型或陽離子型(例如，由于質(zhì)子化作用)。在一些實施方案中，化合物可能含有若干個可離子化基團，各自有不同的PKa。在一些實施方案中，這些基團中至少1、2或3個基團被離子化足以使鹽增強的遞送有效。在一些實施方案中，如果組合物的pH低于該基團pKa至少IpH單位或至少2pH單位(例如，1、1_2、2_3，或更多PH單位)，可離子化基團被充分離子化，且為低于其pKa的陽離子(由于質(zhì)子化作用)。類似地，在一些實施方案中， 如果組合物的pH高于該基團的pKa至少IpH單位、或至少2pH單位(例如，1、1_2、2-3，或更多pH單位)，可離子化基團充分被離子化且為高于其pKa的陰離子(由于去質(zhì)子化作用)。在一些實施方案中，氯化鎂的存在，例如0.1-5%重量，可有助于穩(wěn)定含有相對高PKa (例如，大于8.0、大約9.0、大于10.0或更高)的化合物的組合物。在一些實施方案中，組合物的PH可使用緩沖劑予以維持。然而，本發(fā)明的組合物的pH在無緩沖劑時令人驚訝的穩(wěn)定。在一些實施方案中，理想的pH可通過用酸(例如，HCl)或堿(例如，NaOH)滴定該混合物而確定。所得組合物(例如，當(dāng)調(diào)配成如本文所述的乳劑時)的PH在長期(例如，數(shù)周、數(shù)月或I年或多年)是穩(wěn)定的(例如，足以使組合物有效透皮遞送)。
[0032]根據(jù)本發(fā)明的其它方面，當(dāng)調(diào)配成乳劑(例如，油包水型乳劑或水包油型乳劑、例如包括一種或多種本文所述的穩(wěn)定化聚合物和/或聚山梨酯表面活性劑和/或丙二醇(或其它低分子量二醇或聚二醇))時，含有H1抗組胺藥(包括其鹽)的高鹽組合物是出乎意料地穩(wěn)定的。在一些實施方案中，選擇包括乳劑和高鹽濃度的組合物的pH以離子化本文所述的被遞送的化合物。
[0033]在一些實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的局部遞送(例如，H1抗組胺藥(包括其鹽)例如苯海拉明的局部遞送)在癥狀(如蕁麻疹或其它過敏性皮疹或其它癥狀)方面提供了令人驚訝的快速效應(yīng)(約1-5分鐘內(nèi))。相反，現(xiàn)有的苯海拉明制劑需要顯著更長時間(例如約40分鐘或更多)生效。因此，本發(fā)明提供了給受試者遞送有效治療的方法和組合物以治療或預(yù)防變態(tài)反應(yīng)。在一些實施方案中，提供的局部組合物被施用于炎癥皮膚(或者患有皮疹或其他變態(tài)反應(yīng)癥狀(包括例如蕁麻疹)的皮膚)部位。在一些實施方案中，提供組合物以在少于I小時、少于30分鐘、少于20分鐘、少于15分鐘、少于10分鐘，或少于5分鐘內(nèi)產(chǎn)生變態(tài)反應(yīng)癥狀的緩解。
[0034]本發(fā)明的一個方面提供了用于物質(zhì)如藥物(例如，藥、生物化合物等)的局部遞送的組合物。該藥物可施用于受試者例如人的皮膚，以有助于醫(yī)療病癥或疾病，和/或其相關(guān)癥狀的治療。在一些實施方案中，本發(fā)明提供了使用藥物治療醫(yī)療病癥或疾病和/或失調(diào)(例如，治療如本文所述的診斷有醫(yī)療病癥或疾病的受試者)，且在一些情況中，本發(fā)明提供遞送最小量的藥物以向受影響區(qū)域局部提供有效濃度的藥物同時限制副作用。在一些情況中，該藥物的有效劑量可比口服時藥物的有效劑量低。
[0035]在一組實施方案中，該H1抗組胺藥可具有以下結(jié)構(gòu):
[0036]
【權(quán)利要求】
1.用于局部遞送至受試者皮膚的組合物，所述組合物包含: 不利的生物物理環(huán)境； 穩(wěn)定化聚合物； 丙二醇； 聚山梨酯表面活性劑； H1抗組胺藥和/或其鹽；和任選地， 一氧化氮供體。
2.權(quán)利要求1的組合物，其中一氧化氮供體、不利的生物物理環(huán)境、黃原膠、丙二醇、聚山梨酯表面活性劑和H1抗組胺藥和/或其鹽的每一種都包含在遞送載體中。
3.權(quán)利要求1或2任一項的組合物，其中當(dāng)暴露于40°C溫度至少約一天時，所述組合物是穩(wěn)定的。
4.權(quán)利要求1-3任一項的組合物，其中當(dāng)暴露于40°C溫度至少約一周時，所述組合物是穩(wěn)定的。
5.權(quán)利要求 1-4任一項的組合物，其中當(dāng)暴露于40°C溫度至少約四周時，所述組合物是穩(wěn)定的。
6.權(quán)利要求1-5任一項的組合物，其中所述組合物是乳膏劑。
7.權(quán)利要求1-5任一項的組合物，其中所述組合物是凝膠劑。
8.權(quán)利要求1-5任一項的組合物，其中所述組合物是洗劑。
9.權(quán)利要求1-5任一項的組合物，其中所述組合物包含在透皮貼劑中。
10.權(quán)利要求1-9任一項的組合物，其中所述一氧化氮供體包括L-精氨酸。
11.權(quán)利要求1-10任一項的組合物，其中所述一氧化氮供體包括L-精氨酸鹽。
12.權(quán)利要求1-11任一項的組合物，其中所述一氧化氮供體包括L-精氨酸鹽酸鹽。
13.權(quán)利要求1-12任一項的組合物，其中所述一氧化氮供體存在的濃度為該組合物的至少約0.5重量％。
14.權(quán)利要去1-13任一項的組合物，其中所述一氧化氮供體存在的濃度為該組合物的至少約5重量％。
15.權(quán)利要求1-14任一項的組合物，其中所述一氧化氮供體存在的濃度為該組合物的至少約7重量％。
16.權(quán)利要求1-15任一項的組合物，其中所述不利的生物物理環(huán)境能夠驅(qū)使H1抗組胺藥和/或其鹽通過角質(zhì)層。
17.權(quán)利要求1-16任一項的組合物，其中所述不利的生物物理環(huán)境包括離子鹽。
18.權(quán)利要求17的組合物，其中所述離子鹽存在的濃度為該組合物的至少約5重量％。
19.權(quán)利要求17或18任一項的組合物，其中所述離子鹽存在的濃度為該組合物的至少約7重量％。
20.權(quán)利要求17-19任一項的組合物，其中所述離子鹽存在的濃度為該組合物的至少約10重量％。
21.權(quán)利要求1-20任一項的組合物，其中所述所述不利的生物物理環(huán)境包括氯化膽堿。
22.權(quán)利要求1-21任一項的組合物，其中所述不利的生物物理環(huán)境包括氯化鎂。
23.權(quán)利要求1-22任一項的組合物，其中所述不利的生物物理環(huán)境包括氯化鈣。
24.權(quán)利要求1-23任一項的組合物，其中所述不利的生物物理環(huán)境具有的離子強度為至少約0.25M。
25.權(quán)利要求1-24任一項的組合物，其中所述不利的生物物理環(huán)境具有的離子強度為至少約1M。
26.權(quán)利要求1-25任一項的組合物，其中所述組合物的pH為至少約7。
27.權(quán)利要求1-26任一項的組合物，其中所述組合物的pH為至少約9。
28.權(quán)利要求1-27任一項的組合物，其中所述不利的生物物理環(huán)境包括具有辛醇-水分配系數(shù)為至少約1000的組分。
29.權(quán)利要求1-28任一項的組合物，其中當(dāng)所述組合物施用于受試者時，該不利的生物物理環(huán)境能夠使該一氧化氮供體從該組合物轉(zhuǎn)移至該受試者的皮膚中。
30.權(quán)利要求1-29任一項的組合物，其中所述受試者為人。
31.權(quán)利要求1-30任一項的組合物，其中所述組合物還包括含有一氧化氮供體的包裝，所述包裝選自脂質(zhì)體、膠原乳劑、膠原肽及其組合。
32.權(quán)利要求1-31任一項的組合物，其中所述穩(wěn)定化聚合物包括黃原膠。
33.權(quán)利要求1-32任一項的組合物，其中所述穩(wěn)定化聚合物包括KELTROL"1BT。
34.權(quán)利要求1-31任一項的組合物，其中所述穩(wěn)定化聚合物基本上由KELTROLkBT和 keltrol k RD 組成。
35.權(quán)利要求34的組合物，其中所述組合物中KELTROfBT與KELTROLk RD的比例為3:5。
36.權(quán)利要求34或35任一項的組合物，其中KELTROL?BT存在的濃度為該組合物的約0.3重量％而KELTROI? RD存在的濃度為該組合物的0.5重量％。
37.權(quán)利要求1-36任一項的組合物，其中所述穩(wěn)定化聚合物存在的濃度為該組合物的至少約0.5重量％。
38.權(quán)利要求1-37任一項的組合物，其中所述穩(wěn)定化聚合物存在的濃度為該組合物的至少約0.8重量％。
39.權(quán)利要求1-38任一項的組合物，其中所述丙二醇存在的濃度為該組合物的至少約3重量％。
40.權(quán)利要求1-39任一項的組合物，其中所述丙二醇存在的濃度為該組合物的至少約5重量％。
41.權(quán)利要求1-40任一項的組合物，其中所述聚山梨酯表面活性劑包括聚山梨酯20。
42.權(quán)利要求1-41任一項的組合物，其中所述聚山梨酯表面活性劑包括含有失水山梨醇單月桂酸酯部分的聚山梨酯。
43.權(quán)利要求1-42任一項的組合物，其中所述聚山梨酯表面活性劑存在的濃度為該組合物的至少約I重量％。
44.權(quán)利要求1-43任一項的組合物，其中所述聚山梨酯表面活性劑存在的濃度為該組合物的至少約2重量％。
45.權(quán)利要求1-44任一項的組合物，其中所述聚山梨酯表面活性劑包括具有下式的化合物:
46.權(quán)利要求45的組合物，其中w+x+y+z為20。
47.權(quán)利要求1-46任一項的組合物，其中所述組合物具有的穩(wěn)定化聚合物:丙二醇:聚山梨酯表面活性劑的比例為約1:6.25:2.5。
48.權(quán)利要求1-47任一項的組合物，其中所述組合物包含H1抗組胺藥。
49.權(quán)利要求1-48任一項的組合物，其中所述組合物包含H1抗組胺藥的鹽。
50.權(quán)利要求49的組合物，其中所述組合物包含H1抗組胺藥的鈉鹽。
51.權(quán)利要求1-50任一項的組合物，其中所述H1抗組胺藥為非索非那定。
52.權(quán)利要求1-50任一項的組合物，其中所述H1抗組胺藥為西替利嗪。
53.權(quán)利要求1-50任一項的組合物，其中所述H1抗組胺藥為氯馬斯汀。
54.權(quán)利要求1-50任一項的組合物，其中所述H1抗組胺藥為苯海拉明。
55.權(quán)利要求1-50任一項的組合物，其中所述H1抗組胺藥為多西拉敏。
56.權(quán)利要求1-50任一項的組合物，其中所述H1抗組胺藥為非尼拉敏。
57.權(quán)利要求1-50任一項的組合物，其中所述H1抗組胺藥為依巴斯汀。
58.權(quán)利要求1-50任一項的組合物，其中所述H1抗組胺藥為氯苯那敏。
59.權(quán)利要求1-50任一項的組合物，其中所述H1抗組胺藥為美克洛嗪。
60.權(quán)利要求1-50任一項的組合物，其中所述H1抗組胺藥為恩布拉敏。
61.權(quán)利要求1-50任一項的組合物，其中所述H1抗組胺藥為右氯苯那敏。
62.權(quán)利要求1-50任一項的組合物，其中所述H1抗組胺藥為氯雷他定。
63.權(quán)利要求1-62任一項的組合物，其中所述H1抗組胺藥和/或其鹽存在的濃度為該組合物的至少約0.1重量％。
64.權(quán)利要求1-63任一項的組合物，其中所述H1抗組胺藥和/或其鹽存在的濃度為該組合物的至少約I重量％。
65.權(quán)利要求1-64任一項的組合物，其中所述H1抗組胺藥和/或其鹽存在的濃度為該組合物的至少約3重量％。
66.權(quán)利要求1-65任一項的組合物，其中所述H1抗組胺藥和/或其鹽存在的濃度為該組合物的約0.1重量％至約5重量％。
67.權(quán)利要求1-66任一項的組合物，其中所述組合物還包含抗氧化劑。
68.權(quán)利要求67的組合物，其中所述抗氧化劑包括維生素E。
69.權(quán)利要求67或68任一項的組合物，其中所述抗氧化劑存在的濃度為該組合物的約·0.1重量％至約I重量％。
70.一種方法，其包括將權(quán)利要求1-69任一項的組合物施用至受試者。
71.用于局部遞送至受試者皮膚的組合物，其中至少約80重量％的組合物包含: 水； 至少一種氯化物鹽； 穩(wěn)定化聚合物； 丙二醇； 聚山梨酯表面活性劑； H1抗組胺藥和/或其鹽；和任選地 一氧化氮供體。
72.權(quán)利要求71的組合物，其中所述組合物的pH為至少約7。
73.權(quán)利要求71或72任一項的組合物，其中所述組合物還包含抗氧化劑。
74.權(quán)利要求73的組合物，其中所述抗氧化劑包括維生素E。
75.權(quán)利要求73或74任一項的組合物，其中所述抗氧化劑存在的濃度為該組合物的約0.1重量％至約I重量％。
76.權(quán)利要求71-75任一項的組合物，其中所述組合物還包含硬脂酸甘油酯。
77.權(quán)利要求71-7 6任一項的組合物，其中所述組合物還包含鯨蠟醇。
78.權(quán)利要求71-77任一項的組合物，其中所述組合物還包含角鯊?fù)椤?br> 79.權(quán)利要求71-78任一項的組合物，其中所述組合物還包含肉豆蘧酸異丙酯。
80.權(quán)利要求71-79任一項的組合物，其中所述組合物還包含油酸。
81.權(quán)利要求71-80任一項的組合物，其中所述水存在的濃度為該組合物的至少約35重量％。
82.權(quán)利要求71-81任一項的組合物，其中所述水存在的濃度為該組合物的至少約40重量％。
83.權(quán)利要求71-82任一項的組合物，其中所述至少一種氯化物鹽產(chǎn)生不利的生物物理環(huán)境。
84.權(quán)利要求71-83任一項的組合物，其中所述至少一種氯化物鹽包括氯化鈉。
85.權(quán)利要求71-84任一項的組合物，其中所述至少一種氯化物鹽存在的濃度為該組合物的至少約5重量％。
86.權(quán)利要求71-85任一項的組合物，其中所述至少一種氯化物鹽存在的濃度為該組合物的至少約10重量％。
87.權(quán)利要求71-86任一項的組合物，其中所述至少一種氯化物鹽存在的濃度為該組合物的至少約15重量％。
88.權(quán)利要求71-87任一項的組合物，其中所述一氧化氮供體包括L-精氨酸。
89.權(quán)利要求71-88任一項的組合物，其中所述一氧化氮供體包括L-精氨酸鹽。
90.權(quán)利要求71-89任一項的組合物，其中所述一氧化氮供體存在的濃度為該組合物的至少約3重量％。
91.權(quán)利要求71-90任一項的組合物，其中所述一氧化氮供體存在的濃度為該組合物的至少約7重量％。
92.權(quán)利要求71-91任一項的組合物，其中所述H1抗組胺藥和/或其鹽存在的濃度為該組合物的至少約0.1重量％。
93.權(quán)利要求71-92任一項的組合物，其中所述H1抗組胺藥和/或其鹽存在的濃度為該組合物的約0.1重量％至約5重量％。
94.權(quán)利要求71-93任一項的組合物，其中所述組合物包含H1抗組胺藥。
95.權(quán)利要求71-94任一項的組合物，其中所述組合物包含H1抗組胺藥的鹽。
96.權(quán)利要求71-95任一項的組合物，其中所述穩(wěn)定化聚合物基本上由KELTROLkBT 和 / 或 KELTROL k RD 組成。
97.權(quán)利要求71-96任一項的組合物，其中所述穩(wěn)定化聚合物存在的濃度為至少約0.5%。
98.權(quán)利要求71-97任一項的組合物，其中所述穩(wěn)定化聚合物存在的濃度為至少約0.8%。
99.權(quán)利要求71-98任一項的組合物，其中所述丙二醇存在的濃度為至少約3%。
100.權(quán)利要求71-99任一項的組合物，其中所述丙二醇存在的濃度為至少約5%。
101.權(quán)利要求71-100任一項的組合物，其中所述聚山梨酯表面活性劑存在的濃度為該組合物的至少約I重量％。
102.權(quán)利要求71-101任一項的組合物，其中所述聚山梨酯表面活性劑存在的濃度為該組合物的至少約2重量％。`
103.權(quán)利要求71-102任一項的組合物，其中所述聚山梨酯表面活性劑包括聚山梨酯20。
104.一種方法，其包括將權(quán)利要求71-103任一項的組合物施用至受試者。
105.用于局部遞送至受試者皮膚的組合物，所述組合物包含: 不利的生物物理環(huán)境； H1抗組胺藥和/或其鹽；和任選地 一氧化氮供體。
106.權(quán)利要求105的組合物，其中所述不利的生物物理環(huán)境具有的離子強度為至少約0.25M。
107.權(quán)利要求105或106任一項的組合物，其中所述不利的生物物理環(huán)境具有的離子強度為至少約1M。
108.權(quán)利要求105-107任一項的組合物，其中所述不利的生物物理環(huán)境具有的離子強度為約0.25M至約15M。
109.權(quán)利要求105-108任一項的組合物，其中所述組合物的pH為至少約7。
110.權(quán)利要求105-109任一項的組合物，其中所述不利的生物物理環(huán)境能夠驅(qū)使H1抗組胺藥和/或其鹽通過角質(zhì)層。
111.權(quán)利要求105-110任一項的組合物，其中所述不利的生物物理環(huán)境包括離子鹽。
112.權(quán)利要求105-111任一項的組合物，其中所述不利的生物物理環(huán)境包括氯化鈉、氯化膽堿、氯化鎂、氯化鈣中的一種或多種。
113.權(quán)利要求105-112任一項的組合物，其中所述一氧化氮供體包括L-精氨酸。
114.權(quán)利要求105-113任一項的組合物，其中所述一氧化氮供體以有效量存在以增加皮膚內(nèi)血流量。
115.權(quán)利要求105-114任一項的組合物，其中所述組合物還包含抗氧化劑。
116.權(quán)利要求115的組合物，其中所述抗氧化劑包括維生素E。
117.權(quán)利要求115或116任一項的組合物，其中所述抗氧化劑存在的濃度為該組合物的約0.1重量％至約I重量％
118.權(quán)利要求105-117任一項的組合物，其中所述組合物為乳膏劑。
119.權(quán)利要求105-117任一項的組合物，其中所述組合物為凝膠劑。
120.權(quán)利要求105-117任一項的組合物，其中所述組合物為洗劑。
121.權(quán)利要求105-120任一項的組合物，其中所述H1抗組胺藥和/或其鹽存在的濃度為該組合物的約0.1重量％至約5重量％。
122.—種方法，其包括將權(quán)利要求105-121任一項的組合物施用于受試者。
123.—種方法，其包括以下行為: 將遞送載體施用至受試者皮膚的一部分，所述遞送載體在不利的生物物理環(huán)境中包含H1抗組胺藥和/或 其鹽。
124.權(quán)利要求123的方法，其中所述不利的生物物理環(huán)境具有的離子強度為至少約IM0
125.權(quán)利要求123或124任一項的方法，其中所述不利的生物物理環(huán)境具有的離子強度為約0.25M至約15M。
126.權(quán)利要求123-125任一項的方法，其中所述遞送載體的pH為至少約7。
127.權(quán)利要求123-126任一項的方法，其中所述遞送載體還包含抗氧化劑。
128.權(quán)利要求127的方法，其中所述抗氧化劑包括維生素E。
129.權(quán)利要求123-128任一項的方法，其中所述不利的生物物理環(huán)境能夠驅(qū)使H1抗組胺藥和/或其鹽通過角質(zhì)層。
130.權(quán)利要求123-129任一項的方法，其中所述不利的生物物理環(huán)境包括離子鹽。
131.權(quán)利要求123-130任一項的方法，其中所述不利的生物物理環(huán)境包括氯化鈉、氯化膽堿、氯化鎂、氯化鈣中的一種或多種。
132.權(quán)利要求123-131任一項的方法，其中所述遞送載體還包括一氧化氮供體。
133.權(quán)利要求132的方法，其中所述一氧化氮供體包括L-精氨酸。
134.權(quán)利要求132或133任一項的方法，其中所述一氧化氮供體以有效量存在以增加皮膚內(nèi)血流量。
135.權(quán)利要求123-134任一項的方法，其中所述遞送載體為乳膏。
136.權(quán)利要求123-134任一項的方法，其中所述遞送載體為凝膠。
137.權(quán)利要求123-134任一項的方法，其中所述遞送載體為洗劑。
138.權(quán)利要求123-137任一項的方法，其中所述H1抗組胺藥和/或其鹽存在的濃度為遞送載體的約0.1重量％至約5重量％。
139.用于局部遞送至受試者皮膚的組合物，所述組合物基本上由以下物質(zhì)組成: 水； 氯化鈉； 硬脂酸甘油酯；硫酸鎂和/或氯化鎂； 角鯊?fù)椋? 穩(wěn)定化聚合物； 肉豆蘧酸異丙酯； 油酸； 丙二醇； 聚山梨酯表面活性劑； 抗氧化劑； H1抗組胺藥和/或其鹽；和任選地 一氧化氮供體。
140.用于局部遞送至受試者皮膚的組合物，所述組合物基本上由以下物質(zhì)組成: 水； 氯化鈉； 硬脂酸甘油酯； 鯨蠟醇； 硫酸鎂和/或氯化鎂； 角鯊?fù)椋? 穩(wěn)定化聚合物； 肉豆蘧酸異丙酯； 油酸； 丙二醇； 聚山梨酯表面活性劑； 抗氧化劑； H1抗組胺藥和/或其鹽；和任選地 一氧化氮供體。
141.權(quán)利要求139或140任一項的組合物，其中水存在的濃度為該組合物的約40.9重量％。
142.權(quán)利要求139-141任一項的組合物，其中所述氯化鈉存在的濃度為該組合物的約10重量％。
143.權(quán)利要求139-142任一項的組合物，其中所述抗氧化劑包括維生素E。
144.權(quán)利要求139-143任一項的組合物，其中所述抗氧化劑存在的濃度為該組合物的約0.1重量％至約10重量％。
145.權(quán)利要求139-144任一項的組合物，其中所述一氧化氮供體包括L-精氨酸鹽酸鹽。
146.權(quán)利要求139-145任一項的組合物，其中所述一氧化氮供體存在的濃度為該組合物的約7.5重量％。
147.權(quán)利要求139-146任一項的組合物，其中所述組合物包含H1抗組胺藥。
148.權(quán)利要求139-147任一項的組合物，其中所述組合物包含H1抗組胺藥的鹽。
149.權(quán)利要求139-148任一項的組合物，其中所述H1抗組胺藥和/或其鹽存在的濃度為該組合物的約0.1重量％至約5重量％。
150.權(quán)利要求139-149任一項的組合物，其中所述硬脂酸甘油酯存在的濃度為該組合物的約7重量％。
151.權(quán)利要求139-150任一項的組合物，其中所述鯨蠟醇存在的濃度為該組合物的約7重量％。
152.權(quán)利要求139-151任一項的組合物，其中所述硫酸鎂和/或氯化鎂存在的濃度為該組合物的約5重量％。
153.權(quán)利要求139-152任一項的組合物，其中所述組合物包含硫酸鎂。
154.權(quán)利要求139-153任一項的組合物，其中所述組合物包含氯化鎂。
155.權(quán)利要求139-154任一項的組合物，其中所述角鯊?fù)榇嬖诘臐舛葹樵摻M合物的約4重量％。
156.權(quán)利要求139-155任一項的組合物，其中所述穩(wěn)定化聚合物包括黃原膠。
157.權(quán)利要求139-156任一項的組合物，其中所述穩(wěn)定化聚合物基本上由KELTROLli BT 和/ KELTROL" RD 組成。
158.權(quán)利要求139-157任一項的組合物，其中所述穩(wěn)定化聚合物存在的濃度為該組合物的約0.8重量％。
159.權(quán)利要求139-158任一項的組合物，其中所述肉豆蘧酸異丙酯存在的濃度為該組合物的約I重量％。
160.權(quán)利要求139-159任一項的組合物，其中所述油酸存在的濃度為該組合物的約I重量％。
161.權(quán)利要求139-160任一項的組合物，其中所述丙二醇存在的濃度為5%。
162.權(quán)利要求139-161任一項的組合物，其中所述聚山梨酯表面活性劑包括聚山梨酯20。
163.權(quán)利要求139-162任一項的組合物，其中所述組合物的pH為至少約7。
164.一種方法，其包括將權(quán)利要求139-163任一項的組合物施用至受試者。
165.用于局部遞送至受試者皮膚的組合物，所述組合物包含以下化合物的每一種，每種化合物濃度不超出所示濃度的±20%:水濃度為約35重量％至約55重量％;
166.權(quán)利要求165的組合物，其中所述抗氧化劑包括維生素E。
167.權(quán)利要求165或166任一項的組合物,其中所述穩(wěn)定化聚合物包括黃原膠。
168.權(quán)利要求165-167任一項的組合物，其中所述穩(wěn)定化聚合物基本上由KELTROL? BT 和 / 或KELTROL? RD 組成。
169.權(quán)利要求165-168任一項的組合物，其中所述聚山梨酯表面活性劑包括聚山梨酯葡萄糖。
170.權(quán)利要求165-169任一項的組合物，其中所述組合物包含所述權(quán)利要求中所記載的化合物，其濃度不超出所示濃度的±10%。
171.權(quán)利要求165-170任一項的組合物，其中所述組合物的pH為至少約7。
172.權(quán)利要求165-171任一項的組合物，其中所述H1抗組胺藥和/或其鹽為非索非那定。
173.權(quán)利要求165-171任一項的組合物，其中所述H1抗組胺藥和/或其鹽為西替利嗪。
174.權(quán)利要求165-171任一項的組合物，其中所述H1抗組胺藥和/或其鹽為苯海拉明。
175.權(quán)利要求165-171任一項的組合物，其中所述H1抗組胺藥和/或其鹽為氯雷他定。
176.一種方法，其包括將權(quán)利要求165-175任一項的組合物施用于受試者。
177.一種方法，其包括將含有以下物質(zhì)的組合物施用于受試者皮膚的至少一部分: 不利的生物物理環(huán)境； 穩(wěn)定化聚合物； 丙二醇； 聚山梨酯表面活性劑； H1抗組胺藥和/或其鹽；和任選地一氧化氮供體。
178.用于局部遞送至受試者皮膚的組合物，所述組合物包含: 穩(wěn)定化聚合物； 丙二醇； 聚山梨酯表面活性劑；和 H1抗組胺藥和/或其鹽。
179.用于局部遞送·至受試者皮膚的組合物，其中至少約80重量％的組合物包含: 水； 至少一種氯化物鹽； 穩(wěn)定化聚合物； 丙二醇； 聚山梨酯表面活性劑； 抗氧化劑；和 H1抗組胺藥和/或其鹽。
180.用于局部遞送至受試者皮膚的組合物，所述組合物包含以下化合物的每一種，每種化合物濃度不超出所示濃度的±20%:
【文檔編號】A61K31/74GK103442723SQ201180068627
【公開日】2013年12月11日 申請日期:2011年12月29日 優(yōu)先權(quán)日:2010年12月29日
【發(fā)明者】E.T.福瑟爾 申請人:戰(zhàn)略科學(xué)與技術(shù)有限責(zé)任公司