包含β-內(nèi)酰胺抗生素、舒巴坦和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的藥物組合物的制作方法
【專利摘要】公開了用于治療或預(yù)防細(xì)菌感染的藥物組合物和方法。所述藥物組合物通常包括藥物上有效量的：(a)至少一種β-內(nèi)酰胺抗生素或其藥學(xué)上可接受的鹽，(b)舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及(c)至少一種β-內(nèi)酰胺酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，前提是所述β-內(nèi)酰胺酶抑制劑不是舒巴坦。
【專利說明】包含β-內(nèi)酰胺抗生素、舒巴坦和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的藥物組合物
[0001]相關(guān)專利申請(qǐng)
[0002]本申請(qǐng)要求2011年7月26日提交的印度專利申請(qǐng)?zhí)?125/MUM/2011和2011年7月29日提交的印度專利申請(qǐng)?zhí)?157/MUM/2011的權(quán)益，其全部?jī)?nèi)容通過引用納入本文。本說明書引用的所有專利、專利申請(qǐng)和參考文獻(xiàn)均通過引用全文納入本文。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0003]本發(fā)明涉及用于保護(hù)或治療細(xì)菌感染的抗菌組合物和方法。
[0004]發(fā)明背景
[0005]針對(duì)β -內(nèi)酰胺抗生素的耐藥性是廣泛且關(guān)鍵的問題。細(xì)菌產(chǎn)生對(duì)抗β -內(nèi)酰胺抗生素的機(jī)制之一是產(chǎn)生幾種β_內(nèi)酰胺酶，其使β_內(nèi)酰胺抗生素失活。通常，單獨(dú)的典型內(nèi)酰胺抗生素在治療這種產(chǎn)生內(nèi)酰胺酶的細(xì)菌引起的感染中可能沒有效果。治療產(chǎn)生β_內(nèi)酰胺酶的細(xì)菌引起的感染的一個(gè)替代方法是通過β_內(nèi)酰胺酶抑制劑和β-內(nèi)酰胺抗生素的共同給藥。β -內(nèi)酰胺酶抑制劑通常通過與β-內(nèi)酰胺酶結(jié)合防止β -內(nèi)酰胺抗生素的失活。然而，在治療更新的ESi3 L菌株引起的感染中，甚至組合療法也證明是無效的。
[0006]Drawz 等(Clinical Microbiology Reviews, 2010, 23 (I),第 160-201 頁(yè))已經(jīng)綜述了在β_內(nèi)酰胺酶抑制和抑制劑領(lǐng)域中的發(fā)展。Drawz等總結(jié)了幾種開發(fā)的用于克服細(xì)菌耐藥性的 β _ 內(nèi)酸胺酶抑制劑。Gold等(The New England Journal of Medicine, 1996,335(19)，第1445-1453頁(yè))也已經(jīng)綜述了抗微生物藥物耐藥性的主題。
[0007]廣泛出現(xiàn)的甚至對(duì)于組合療法也沒有反應(yīng)的更新的菌株正成為一個(gè)主要的問題。估計(jì)國(guó)際上，在克雷伯菌(Klebsiella)和大腸桿菌(E.coli)中ESBL普遍程度為30-50%，取決于地理位置。如今對(duì)于ESBL，碳青霉烯治療是在臨床條件中最廣泛使用的?，F(xiàn)在，所有的被鑒定為抑制劑耐受性的ESBL僅僅通過碳青霉烯類治療。然而，一些出現(xiàn)的ESBL (如含有金屬-β-內(nèi)酰胺酶的菌株，KPC和D類ESBL)展現(xiàn)出更高程度的甚至對(duì)于碳青霉烯類的耐藥性。因此，存在開發(fā)新的方法以治療正在對(duì)于已知療法和方法變得耐藥的感染的需求。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008]因此，本發(fā)明提供了用于治療或預(yù)防細(xì)菌感染的藥物組合物和方法。
[0009]在一個(gè)總的方面，提供了藥物組合物，所述藥物組合物包括藥物上有效量的:(a)至少一種內(nèi)酰胺抗生素或其藥學(xué)上可接受的鹽，(b)舒巴坦(sulbactam)或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及(c)至少一種內(nèi)酰胺酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，前提是所述β-內(nèi)酰胺酶抑制劑不是舒巴坦。
[0010]在另一個(gè)總的方面，提供了用于在對(duì)象中預(yù)防和治療細(xì)菌感染的方法，所述方法包括向所述對(duì)象提供藥物上有效量的藥物組合物，所述組合物包括藥物上有效量的:(a)至少一種β -內(nèi)酰胺抗生素或其藥學(xué)上可接受的鹽，(b)舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及(C)至少一種β-內(nèi)酰胺酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，前提是所述β-內(nèi)酰胺酶抑制劑不是舒巴坦。
[0011]在另一個(gè)總的方面，提供了用于在對(duì)象中預(yù)防或治療細(xì)菌感染的方法，所述感染由產(chǎn)生一種或多種內(nèi)酰胺酶的細(xì)菌引起，其中所述方法包括向所述對(duì)象給予藥物上有效量的藥物組合物，所述組合物包括藥物上有效量的:(a)至少一種內(nèi)酰胺抗生素或其藥學(xué)上可接受的鹽，(b)舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及(c)至少一種β -內(nèi)酰胺酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，前提是所述內(nèi)酰胺酶抑制劑不是舒巴坦。
[0012]在另一個(gè)總的方面，提供了用于在對(duì)象中預(yù)防和治療細(xì)菌感染的方法，所述方法包括向所述對(duì)象提供藥物上有效量的:(a)至少一種β_內(nèi)酰胺抗生素或其藥學(xué)上可接受的鹽，(b)舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及(C)至少一種內(nèi)酰胺酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，前提是所述內(nèi)酰胺酶抑制劑不是舒巴坦。
[0013]在另一個(gè)總的方面，提供了用于在對(duì)象中預(yù)防或治療細(xì)菌感染的方法，所述感染由產(chǎn)生一種或多種β_內(nèi)酰胺酶的細(xì)菌引起，所述方法包括向所述對(duì)象給予藥物上有效量的:(a)至少一種內(nèi)酰胺抗生素或其藥學(xué)上可接受的鹽，(b)舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及(C)至少一種β -內(nèi)酰胺酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，前提是所述β -內(nèi)酰胺酶抑制劑不是舒巴坦。
[0014]在另一個(gè)總的方面，提供了用于在對(duì)象中增加內(nèi)酰胺抗生素的抗生素功效的方法，所述方法包括 所述β -內(nèi)酰胺抗生素和藥物上有效量的以下物質(zhì)共同給藥:(a)舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及(b)至少一種β -內(nèi)酰胺酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，前提是內(nèi)酰胺酶抑制劑不是舒巴坦。
[0015]下面的內(nèi)容中詳細(xì)描述了本發(fā)明的一種或多種實(shí)施方式。通過下面的說明書包括權(quán)利要求書，不難了解本發(fā)明的其它特征、目的和優(yōu)點(diǎn)。
[0016]發(fā)明詳沭
[0017]現(xiàn)在將參考示例性實(shí)施方式，在本文中使用特定的語(yǔ)言對(duì)其加以描述。然而，應(yīng)理解這些實(shí)施方式不是旨在限制本發(fā)明的范圍。任何本領(lǐng)域和相關(guān)領(lǐng)域技術(shù)人員基于本說明書能夠想到的，對(duì)本文所描述的本發(fā)明特征的替代和進(jìn)一步改進(jìn)，以及本文所描述的本發(fā)明原理的任何其它應(yīng)用，都認(rèn)為在本發(fā)明的范圍內(nèi)。必須注意，除非上下文另外明確說明，否則在本說明書和所附權(quán)利要求中使用的單數(shù)形式的“一個(gè)”、“一種”和“所述”包括復(fù)數(shù)指代物。本說明書引用的所有專利、專利申請(qǐng)和參考文獻(xiàn)均通過引用全文納入本文。
[0018]本發(fā)明人已經(jīng)驚訝地發(fā)現(xiàn)一種藥物組合物，所述組合物包括藥物上有效量的:(a)至少一種β -內(nèi)酰胺抗生素或其藥學(xué)上可接受的鹽，(b)舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及(C)至少一種內(nèi)酰胺酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，前提是所述內(nèi)酰胺酶抑制劑不是舒巴坦，該組合物展現(xiàn)出意料之外的改良的抗菌功效，甚至是對(duì)產(chǎn)生抗耐藥性的ESBL的細(xì)菌。
[0019]本文使用的術(shù)語(yǔ)“感染”包括在對(duì)象內(nèi)或表面存在細(xì)菌，如果其生長(zhǎng)受到抑制會(huì)對(duì)對(duì)象產(chǎn)生益處。這樣，術(shù)語(yǔ)“感染”除了指細(xì)菌的存在外也指不希望的正常菌群。術(shù)語(yǔ)“感染”包括由細(xì)菌引起的感染。
[0020]本文中使用的術(shù)語(yǔ)“治療”、“處理”或“療法”是指為了預(yù)防性和/或治療性目的給予藥物，包括藥物組合物或一種或多種藥學(xué)上有活性的成分。術(shù)語(yǔ)“預(yù)防性治療”指的是處理還沒有感染的對(duì)象，但是該對(duì)象易于被感染或有感染的風(fēng)險(xiǎn)。術(shù)語(yǔ)“治療性治療”指的是向一個(gè)已經(jīng)感染的對(duì)象給藥治療。本文中使用的術(shù)語(yǔ)“治療”、“處理”或“療法”也指在有或沒有藥學(xué)上有活性或惰性成分時(shí)，給藥本文所述的組合物或一種或多種藥學(xué)上有活性的成分，為了:(i)減少或消除細(xì)菌感染或一種或多種細(xì)菌感染的癥狀，或(ii)阻滯細(xì)菌感染或一種或多種細(xì)菌感染癥狀的發(fā)展，或(iii)降低細(xì)菌感染或一種或多種細(xì)菌感染癥狀的嚴(yán)重程度，或(iv)抑制細(xì)菌感染的臨床表現(xiàn)，或(V)抑制細(xì)菌感染的不良癥狀的表現(xiàn)。[0021 ] 本文中使用的術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上有效的量”或“治療上有效的量”或“有效量”是指具有治療效果的量或在對(duì)象中產(chǎn)生治療效果所需要的量。例如，抗生素或藥物組合物的治療上或藥物上有效量是產(chǎn)生需要的治療效果所需要的抗生素或藥物組合物的量，治療效果可以通過臨床試驗(yàn)結(jié)果、模型動(dòng)物感染研究和/或體外研究(如在瓊脂或發(fā)酵培養(yǎng)基中)。藥物上有效量取決于幾個(gè)因素，包括但不限于涉及的微生物(如細(xì)菌)、對(duì)象的特征(如身高、體重、性別、年齡和用藥史)、感染的嚴(yán)重程度和使用的抗生素的特定類型。對(duì)于預(yù)防性治療，治療上或預(yù)防上有效量是在預(yù)防微生物(如細(xì)菌)感染中起到效果的量。
[0022]術(shù)語(yǔ)“給藥”或“給予”包括向?qū)ο筮f送組合物或一種或多種藥學(xué)上有活性的成分，包括例如通過任意合適的方法，其用于向感染的部位遞送組合物或其活性成分或其他藥學(xué)上有活性的成分。給藥的方法可以取決于多個(gè)因素變化，例如，藥物組合物的組分或藥學(xué)上活性或惰性成分的類型/性質(zhì)、可能或?qū)嶋H感染的部位、涉及的微生物、感染的嚴(yán)重程度、對(duì)象的年齡和身體情況等。按照本發(fā)明向?qū)ο蠼o予組合物或藥學(xué)上活性成分的方法的一些非限制性示例包括口服、靜脈內(nèi)、局部、呼吸道內(nèi)、腹膜內(nèi)、肌肉內(nèi)、腸胃外、舌下、透皮、鼻內(nèi)、氣霧、眼內(nèi)、氣管內(nèi)、直腸內(nèi)、陰道、基因槍、皮膚貼片、滴眼液、滴耳液或漱□劑。在藥物組合物包括超過一種成分(活性或惰性)的情況下，給藥這樣的組合物的方式之一是通過混合各成分(如以合適的單位劑型如片劑、膠囊、溶液、粉末等)然后以劑型給藥。另外，這些成分也可以獨(dú)立地給藥，只要這些成分達(dá)到組合物作為整體所提供的協(xié)同和/或希望的效果的有益的治療水平。
[0023]本文使用的術(shù)語(yǔ)“生長(zhǎng)”是指一種或多種微生物的生長(zhǎng)并且包括微生物(如細(xì)菌)的繁殖或擴(kuò)增。這個(gè)術(shù)語(yǔ)也包括微生物的持續(xù)代謝過程的維持，包括保持微生物存活的過程。
[0024]本文使用的術(shù)語(yǔ)“功效”是指在對(duì)象中，治療或組合物或一種或多種藥學(xué)上活性的成分產(chǎn)生希望的生物效果的能力。例如，術(shù)語(yǔ)組合物或內(nèi)酰胺抗生素的“抗生素功效”是指在對(duì)象中所述組合物或內(nèi)酰胺抗生素預(yù)防或治療微生物(如細(xì)菌)感染的能力。
[0025]本文使用的術(shù)語(yǔ)“協(xié)同性”或“協(xié)同”是指兩種或更多種藥物的相互作用使其組合效果強(qiáng)于單獨(dú)的效果。
[0026]本文使用的術(shù)語(yǔ)“抗生素”是指任意物質(zhì)、化合物或物質(zhì)組合或化合物組合，其能夠:(i)抑制、降低或防止細(xì)菌的生長(zhǎng)；(ii)抑制或降低細(xì)菌在對(duì)象中產(chǎn)生感染的能力；或
(iii)抑制或降低細(xì)菌在環(huán)境中繁殖或保持感染性的能力。術(shù)語(yǔ)“抗生素”也指能夠降低細(xì)菌感染性或毒性的化合物。
[0027]本文使用的術(shù)語(yǔ)“ β -內(nèi)酰胺抗生素”是指具有抗生素性質(zhì)并且在其分子結(jié)構(gòu)中含有β-內(nèi)酰胺核的化合物。
[0028]本文使用的術(shù)語(yǔ)“ β -內(nèi)酰胺酶”是指分解β -內(nèi)酰胺環(huán)的任意酶或蛋白或任意其他。術(shù)語(yǔ)“β-內(nèi)酰胺酶”包括由細(xì)菌產(chǎn)生的、并且具有部分或完全水解在β-內(nèi)酰胺抗生素中的β-內(nèi)酰胺環(huán)的能力的酶。
[0029]本文使用的術(shù)語(yǔ)“β_內(nèi)酰胺酶抑制劑”是指能夠部分或完全抑制一種或多種β-內(nèi)酰胺酶活性的化合物。
[0030]術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上惰性成分”或“載體”或“賦形劑”是指用于促進(jìn)化合物給藥的化合物或物質(zhì)，例如增加化合物的溶解性。固體載體包括，例如淀粉、乳糖、磷酸二鈣、蔗糖和高嶺土。液體載體包括，例如無菌水、鹽水、緩沖液、非離子型表面活性劑和可食用油如油、花生油和芝麻油。另外，可包含各種本領(lǐng)域中常用的佐劑。這些和其他這樣的化合物在文獻(xiàn)中描述，例如，在新澤西州羅韋默克公司的默克索引(Merck Index,Merck&Company, Rahway, NJ)中描述了的在藥物組合物中加入各種成分的考慮，如在GiIman等(編)(1990) ;Goodman和Gilman 的 The Pharmacological Basis of Therapeutics (《治療劑的藥理學(xué)基礎(chǔ)》)，第 8版，培格曼出版公司(Pergamon Press)。
[0031]本文使用的術(shù)語(yǔ)“對(duì)象”指的是脊椎動(dòng)物或無脊椎動(dòng)物，包括哺乳動(dòng)物。術(shù)語(yǔ)“對(duì)象”包括人、動(dòng)物、鳥類、魚類或兩棲類。典型、非限制性的“對(duì)象”的例子包括人、貓、狗、馬、綿羊、牛、豬、羔羊、大鼠、小鼠和豚鼠。
[0032]本文使用的術(shù)語(yǔ)“藥理學(xué)上可接受的鹽”是指給定化合物的一種或多種鹽，其有需要的游離化合物的藥物活性并且不是生物學(xué)的或其它方面沒有不良影響的。通常，“藥學(xué)上可接受的鹽”是指適于與人和動(dòng)物的組織接觸且沒有過度毒性、刺激、過敏反應(yīng)等，并且與合理的效益/風(fēng)險(xiǎn)比相稱的鹽。藥學(xué)上可接受的鹽是本領(lǐng)域眾所周知的。例如，S.M.Berge等(J.Pharmaceutical Sciences,66:1-19(1977))詳細(xì)描述了多種藥學(xué)上可接受的鹽,其通過引用納入本文。
[0033]本文使用術(shù)語(yǔ)“頭孢特咯瓚”(ceftolozane)是指被稱為CXA-101的化合物(CAS注冊(cè)號(hào)=689293-68-3 ;化學(xué)名稱:(6R，7R) _3_[ (5-氨基-4-{[ (2-氨基乙基)氨甲?；鵠氨基} -1-甲基-1H-吡唑-2-鎗-2-基)甲基]-7- ({(2Z) -2- (5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-[(1-羧基-1-甲基乙氧基)亞氨基]乙?；鶀氨基)-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯)。因此，提及CXA-101被視為包括其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥、代謝物、酯、醚、水合物、多形體、溶劑合物、絡(luò)合物、對(duì)映異構(gòu)體、加合物或它的任意其他藥學(xué)上可接受的衍生物。CXA-101具有如下式(I)所示的化學(xué)結(jié)構(gòu):
【權(quán)利要求】
1.一種藥物組合物，所述組合物包括藥物上有效量的:(a)至少一種β-內(nèi)酰胺抗生素或其藥學(xué)上可接受的鹽，(b)舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及(C)至少一種β -內(nèi)酰胺酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，前提是所述內(nèi)酰胺酶抑制劑不是舒巴坦。
2.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述組合物是粉末或溶液的形式。
3.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述內(nèi)酰胺抗生素或其藥學(xué)上可接受的鹽以約0.01-約10克的量存在。
4.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽以約0.01-約10克的量存在。
5.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述內(nèi)酰胺酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽以約0.01-約10克的量存在。
6.—種在對(duì)象中預(yù)防或治療細(xì)菌感染的方法，所述方法包括向所述對(duì)象給予藥物上有效量的權(quán)利要求1所述的藥物組合物。
7.—種在對(duì)象中預(yù)防或治療細(xì)菌感染的方法，所述感染由產(chǎn)生一種或多種內(nèi)酰胺酶的細(xì)菌引起，其中所述方法包括向所述對(duì)象給予藥物上有效量的權(quán)利要求1所述的藥物組合物。
8.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述內(nèi)酰胺抗生素或其藥學(xué)上可接受的鹽、舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽、以及β_內(nèi)酰胺酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽以混合物或分開的組分存在。
9.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述組合物是粉末的形式，其能夠在胃腸外給藥之前通過加入相容的重建稀釋劑重建。
10.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述組合物是冷凍組合物的形式，其能夠在胃腸外給藥之前通過相容的稀釋劑稀釋。
11.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述組合物是胃腸外即用的形式。
12.一種用于在對(duì)象中預(yù)防和治療細(xì)菌感染的方法，所述方法包括向所述對(duì)象提供藥物上有效量的:(a)至少一種內(nèi)酰胺抗生素或其藥學(xué)上可接受的鹽，(b)舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及(c)至少一種β -內(nèi)酰胺酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，前提是所述內(nèi)酰胺酶抑制劑不是舒巴坦。
13.一種用于在對(duì)象中預(yù)防或治療細(xì)菌感染的方法，所述感染由產(chǎn)生一種或多種β-內(nèi)酰胺酶的細(xì)菌引起，所述方法包括向所述對(duì)象給予藥物上有效量的:(a)至少一種β-內(nèi)酰胺抗生素或其藥學(xué)上可接受的鹽，(b)舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及(C)至少一種內(nèi)酰胺酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，前提是所述內(nèi)酰胺酶抑制劑不是舒巴坦。
14.一種用于在對(duì)象中增加內(nèi)酰胺抗生素的抗生素功效的方法，所述方法包括所述內(nèi)酰胺抗生素和藥物上有效量的以下物質(zhì)的共同給藥:(a)舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及(b)至少一種β -內(nèi)酰胺酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，前提是β -內(nèi)酰胺酶抑制劑不是舒巴坦。
15.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物或如權(quán)利要求12-14所述的方法，其特征在于，所述β_內(nèi)酰胺抗生素選自青霉素類、青霉烯類、碳青霉烯類、頭孢菌素類和單環(huán)β_內(nèi)酰胺類。
16.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物或如權(quán)利要求12-14所述的方法，其特征在于，所述內(nèi)酰胺抗生素是選自頭孢噻吩、頭孢噻定、頭孢克洛、頭孢羥氨芐、頭孢孟多、頭孢唑林、頭孢氨芐、頭孢霉定、頭孢唑肟、頭孢西丁、頭孢乙腈、頭孢替安、頭孢噻肟、頭孢磺啶、頭孢哌酮、頭孢唑肟、頭孢甲肟、頭孢美唑、頭孢來星、頭孢尼西、頭孢地嗪、頭孢匹羅、頭孢他啶、頭孢曲松、頭孢匹胺、頭孢拉宗、頭孢唑蘭、頭孢吡肟、頭孢瑟利、頭孢瑞南、頭孢唑南、頭孢米唑、頭孢克定、頭孢克肟、頭孢布烯、頭孢地尼、頭孢泊肟辛酯、頭孢泊肟酯、頭孢特倫新戊酯、頭孢他美酯、頭孢卡品酯或頭孢妥侖匹酯、頭孢呋辛、頭孢呋辛酯、氯碳頭孢、頭孢洛林和頭孢羥羧氧的頭孢菌素抗生素。
17.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物或如權(quán)利要求12-14所述的方法，其特征在于，所述內(nèi)酰胺抗生素選自頭孢他啶、頭孢吡肟、頭孢匹羅、氧哌嗪青霉素、多尼培南、美洛培南、亞胺培南、頭孢洛林和頭孢特咯瓚。
18.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物或如權(quán)利要求12-14所述的方法，其特征在于，所述舒巴坦以舒巴坦鈉存在。
19.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物或如權(quán)利要求12-14所述的方法，其特征在于，所述β -內(nèi)酰胺酶抑制劑是選自他唑巴坦、克拉維酸和反-7-氧代-6-(磺基氧基)-1，6- 二氮雜雙環(huán)-[3.2.1] -辛-2-羧酰胺中的至少一種。
20.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物或如權(quán)利要求12-14所述的方法，其特征在于，所述β -內(nèi)酰胺酶抑制劑是 反-7-氧代-6-(磺基氧基)-1，6- 二氮雜雙環(huán)-[3.2.1]-辛-2-羧酰胺的鈉鹽。
21.如權(quán)利要求12-14所述的方法，其特征在于，將所述β-內(nèi)酰胺抗生素或其藥學(xué)上可接受的鹽、舒巴坦或其藥學(xué)上可接受的鹽、以及內(nèi)酰胺酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽分別給藥或以組合劑量的形式給藥。
【文檔編號(hào)】A61K31/424GK103648496SQ201180072185
【公開日】2014年3月19日 申請(qǐng)日期:2011年10月4日 優(yōu)先權(quán)日:2011年7月26日
【發(fā)明者】S·S·布哈格瓦特, M·V·帕特爾 申請(qǐng)人:沃克哈特有限公司