包含美洛昔康和調(diào)節(jié)所述活性成分的釋放的試劑的陰道環(huán)，其可用作在女性中連續(xù)使用 ...的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及持續(xù)釋放的陰道環(huán)，其包含美洛昔康和調(diào)節(jié)所述活性成分的釋放的試劑，例如聚乙烯吡咯烷酮K-30，其釋放所述活性成分至少90天，其可用作在女性中連續(xù)使用的避孕藥。所述陰道環(huán)優(yōu)選地包含相對于該制劑的總重量而言5重量％至30重量％的美洛昔康。
【專利說明】包含美洛昔康和調(diào)節(jié)所述活性成分的釋放的試劑的陰道 環(huán)，其可用作在女性中連續(xù)使用的避孕藥
[0001]本發(fā)明涉及包含美洛昔康（環(huán)加氧酶-2 (cox_2)的抑制劑）和調(diào)整所述活性試劑 的釋放的藥學上可接受的賦形劑的陰道環(huán)，其可用作在女性中連續(xù)使用的避孕藥，用于每 月一次、每兩個月一次或每三個月一次進行施用。 現(xiàn)有技術(shù)
[0002] 現(xiàn)今所使用的最普遍的節(jié)育方法包括，阻止精子進入子宮的屏障法、外科手術(shù)絕 育法、殺精子劑法和用類固醇激素來改變月經(jīng)周期。作為藥理學方法，激素避孕藥是優(yōu)異的 避孕方法，其已在全世界的女性中使用了超過50年。其發(fā)展始于模仿在懷孕期間發(fā)生的激 素變化這一前提，所述懷孕是在其間不發(fā)生受精的在女性中的生理期。在整個該時間期間， 包含激素并誘導暫時不育的各種產(chǎn)品已經(jīng)主要以口服避孕藥的形式供使用者之用。
[0003] 在引進激素避孕藥丸或口服避孕藥（C0C)之后五十年，其仍然是在全世界范圍 內(nèi)在計劃生育中最多使用的避孕方法之一。目前，超過1億的女性采用該藥丸。在所調(diào) 查的國家的一半中，這占據(jù)了在已婚女性的計劃生育方法之中的首要位置，尤其是在西歐 (Population Reports, Series A, No· 9, 2000 年）。
[0004] 在最近的35年中，在開發(fā)新的避孕技術(shù)中已有顯著的進展，主要基于從高劑量轉(zhuǎn) 變成低劑量的復合口服避孕藥的以及合成新的雌激素類（主要是孕激素類）分子。已造成 重大影響的進展是與性激素的新的釋放系統(tǒng)相關(guān)的那些。目前，擁有用于將激素釋放到機 體中的各種不同的施用途徑，其為：口服、可注射、可植入、透皮、陰道內(nèi)和子宮內(nèi)途徑。也是 非常重要的進展是開發(fā)出包含激素的受控釋放的聚合物，其使得能夠維持恒定的激素水平 非常長的時間段。
[0005] 但是，不依賴于施用途徑，在女性中施用復合激素避孕藥具有幾個尚未被克服的 缺點,其主要在于與靜脈血栓形成、心臟病發(fā)作、腦溢血、致動脈粥樣硬化效應、胰島素抵抗 增加、膽囊疾病和肝臟腫瘤相關(guān)的風險。在吸煙者中，心血管并發(fā)癥是更明顯的，因此復合 激素避孕藥在大于35歲的吸煙女性中是禁忌的。另一個問題是動脈高血壓的出現(xiàn)，其在激 素治療停止時可逆轉(zhuǎn)。高血壓影響梗死的風險，并且在具有邊緣心臟儲備力的患者中不應 當使用該方法，因為它可能促發(fā)由液體潴留引起的意外。在具有心臟病發(fā)作或栓塞、血凝 塊、腦溢血、已知或懷疑的癌癥、肝臟疾病的病史的女性中；和在處于激素替代治療（圍絕 經(jīng)期）的女性中，它們也是禁忌的。
[0006] 目前，低劑量的口服激素避孕藥和新的孕激素類的開發(fā)試圖給出比現(xiàn)有藥丸更安 全且如其那樣有效的療法，因此已經(jīng)可斷定，用這些策略顯著地降低與服用C0C相關(guān)的對 于生命的主要風險，其包括：心臟病發(fā)作、腦梗死和通過下肢深靜脈血栓形成而產(chǎn)生的血液 凝塊。盡管如此，各個不同國家的衛(wèi)生機構(gòu)繼續(xù)評價例如這些新避孕藥的使用所具有的好 處和風險，屈螺酮這一孕激素的情況正是如此。最近的研究顯示，在服用屈螺酮與雌二醇的 組合的女性中，罹患深靜脈血栓形成和肺栓塞（一種潛在致死的狀況）的風險升高。
[0007] 另一方面，避孕功效也取決于C0C的全身施用，從而遺忘可能造成料想不到的懷 孕。臨床研究表明，以正確的使用，在使用的最初12個月內(nèi)懷孕率為0. 1%。然而，在21個 國家中進行的統(tǒng)計結(jié)果顯示，懷孕率在1. 7% (孟加拉國）和10. 5% (玻利維亞）之間變 化，這表明COC未被正確使用以達到所計劃的避孕功效。就其而言，商購可得的包含激素的 避孕陰道環(huán)例如NuvafRing?也在其由使用者進行的施用中具有可變的順應性。這被設(shè) 計用于在一個周期期間進行使用；一個周期包括使用所述環(huán)的3周和隨后的1周的沒有環(huán) 的時間段。一旦插入，所述環(huán)應當保持在其位置處3周，然后在它被插入的那一周的"同一 天"將它取出；這導致需要由使用者記住撤走環(huán)的日子，以及當由于遺忘而延遲撤走環(huán)時產(chǎn) 生的"不確定性"。備選地，使用者可以選擇沒有月經(jīng)的周期，為此所述環(huán)應當在其在三周時 撤走后立即被另一個環(huán)替換。
[0008] 存在著對于作為在避孕中目前存在的那些的藥理學備選方案的需要。需要這樣的 避孕方法，其提供高度有效的保護和同時產(chǎn)生更小的副作用，可以被處于血栓栓塞風險狀 況中的女性或者被處于激素替代療法（圍絕經(jīng)期）的女性所使用。此外，需要易于使用以 便最大程度地減少在其施用方面和/或在撤走方面由于遺忘或由于延遲而造成的無效和/ 或不確定性的因素，在陰道裝置或環(huán)的情況下。
[0009] 女性的生殖系統(tǒng)包括卵巢、輸卵管、子宮、宮頸和陰道。在卵巢中，在女性月經(jīng)周期 的早期階段中和在促性腺激素的刺激之下，募集稱為初級卵泡的一組卵泡。然后，在周期的 第6天，這些卵泡之一達到成熟或占優(yōu)勢的階段。未被指定進行排卵的卵泡退化，而初級卵 泡中的卵母細胞停止在減數(shù)分裂的前期（Carr和Wilson, 1991)。
[0010] 術(shù)語"排卵"是指從卵泡中釋放出一個或多個卵或成熟的卵母細胞。其特征在于 特殊的激素變化。其發(fā)生在剛好在促黃體生成激素（LH)和促卵泡激素（FSH)的水平增加 和雌激素的水平降低之前。
[0011] 緊在排卵開始之前，LH的促排卵性增加觸發(fā)排卵的最后一步，即卵母細胞減數(shù)分 裂的繼續(xù)進行（Tsafriri和Adashi，1996)，接著是允許成熟卵泡被釋放的卵泡壁破裂。卵 母細胞成熟的形態(tài)學表現(xiàn)是圍繞卵泡的顆粒細胞的膨脹（卵丘膨脹）和生發(fā)泡的溶解。如 果卵母細胞的該最后成熟被阻止或受損，卵母細胞就不能被精子受精。因此，卵丘膨脹對 于成功的排卵和受精來說是必須的步驟，這由前列腺素類（特別是PGE 2)來進行調(diào)節(jié)。通 過在數(shù)種哺乳動物物種中對于合成前列腺素類來說所需的酶（環(huán)加氧酶-2(C0X-2))的表 達在排卵前大約10小時被觸發(fā)這一觀察結(jié)果，已證明了該調(diào)節(jié)步驟的選擇性（Sirois和 Dore, 1997)〇
[0012] "卵丘-卵母細胞"排卵復合體的卵丘細胞產(chǎn)生由C0X-2所誘導的前列腺素類，和 還有其他前列腺素類（Jick S等人，2006)。在圍排卵期期間，在卵丘細胞中一套基因的表 達對于正常的排卵和對于正常的受精率來說是關(guān)鍵的。還已觀察到，C0X-2處于為產(chǎn)生前列 腺素類而被誘導的首批基因之中，其具有由相同的酶所限定的比率（Sirois J等人，1993; Wong WY等人，1992)。已提出，C0X-2是建立其間發(fā)生排卵的物種特異性時間的分子鐘的 一部分（Sirois J等人，2〇04)。該建議得到從在獼猴中進行的研究中獲得的結(jié)果支持。在 該物種中，前列腺素類分泌的時刻取決于在顆粒細胞中誘導C0X-2,微粒體前列腺素 E合成 酶，和更特別地磷脂酶A2的表達和轉(zhuǎn)錄后激活（Duffy DM等人，2005)。這些機制將最嚴格 的控制安置在對于前列腺素類的合成和排卵的時刻來說所需的過程之中。
[0013] 通常認為，C0X-2的存在尤其由炎癥、細胞增殖和細胞分化的過程來誘導。在小鼠 中，C0X-2基因的完全突變導致有缺陷的卵丘膨脹以及降低的排卵和受精率（Dinchuk JE 等人，I995 ;Lim Η 等人，1997 ;Davis BJ 等人，1999 ;Ochsner SA 等人，200?)。同樣地， 在大鼠和小鼠中，用吲哚美辛（COX的非選擇性抑制劑）和用NS-398(COX-2的選擇性抑 制劑）進行的處理也均阻斷了排卵和TSG-6基因的表達（Mikuni Μ等人，1998 ;Yoshioka S等人，2000 ;ESpey LL等人，2002)。在恒河猴中，觀察到剛好在排卵出現(xiàn)（LH峰值后的 第1天）之前卵泡內(nèi)注射吲哚美辛可以阻止圈閉在卵泡內(nèi)部的卵母細胞的釋放（Duffy和 Stouffer，2002)，并且已報道在恒河猴中在所預期的排卵時刻之前在卵泡液中C0X-2的表 達和 PGE2 的濃度增加 （Duffy 和 Stouffer, 2001)。
[0014] 已觀察到在通過腹膜內(nèi)途徑接受了單劑量的美洛昔康（C0X-2的選擇性抑制劑） 的兔中以依賴于劑量和其間進行施用的交配后時刻的形式對排卵的抑制，這反映為懷孕率 的降低（Salhab AS等人，2001)。在排卵之前以20mg/Kg的劑量接受美洛昔康的那些動物 中，觀察到100%的避孕效果；然而，在排卵后接受美洛昔康（即使以高劑量）的那些兔子 中發(fā)生了懷孕。這些結(jié)果顯示，在兔中以單劑量的美洛昔康在排卵中起作用，并且使得能夠 排除對于生殖步驟（包括受精、蛻膜化和植入）的影響。觀察到，當通過口服、陰道內(nèi)和直 腸途徑施用美洛昔康時，也發(fā)生排卵的抑制（Salhab AS等人，2003)。此外，在兔中美洛昔 康的陰道內(nèi)施用也阻止了懷孕，當以栓劑的形式以40mg的劑量在交配后施用它們一次時。 一些兔排出了栓劑，并且在這些兔中觀察到懷孕。在通過口服途徑接受美洛昔康的兔中也 以100 %觀察到避孕效果。
[0015] 在1996年，兩個報道顯示了在正在通過口服途徑連續(xù)地服用萘普生、吡羅昔 康、雙氯芬酸或吲哚美辛以治療慢性炎性疾病的女性中非類固醇抗炎藥（NSAID)的效果 (Smith等人，1996 ;Akil等人，1996)。在這些患者中觀察到排卵缺乏和不育，其是在暫停 施用NSAID時逆轉(zhuǎn)的狀況；和因此，所有患者可以懷孕。早在1987年，Killick和Elstein 顯示，吲哚美辛誘導異常和延遲的卵泡破裂，其是稱為LUF(黃體化未破裂卵泡）的狀況； 這被確認為在服用NSAID的患者中不育的原因（Smith等人，1996 ;Akil等人，1996)。用 吲哚美辛進行的治療還在女性中將排卵推遲了 2-12天（Athanasiou S.等人，1996)，并且 C0X-2的選擇性抑制劑，羅非考昔，具有類似的效應。
[0016] 在2001年，Pall等人在年齡為30至40歲的女性中進行了用羅非考昔的隨機雙 盲研究。當占優(yōu)勢的卵泡達到14-16mm的直徑時，施用25mg的口服羅非考昔（在6位女性 中）或安慰劑（在7位女性中），每天一次，進行連續(xù)的9天。監(jiān)測卵泡大小，并且還進行血 清激素分析。在接受羅非考昔的6位女性中的4位之中，相比于安慰劑組而言觀察到晚期 卵泡破裂的延遲。在兩個治療組之間，在孕酮、雌二醇、LH和FSH的外周血清濃度方面沒有 差異。這些結(jié)果暗示，盡管卵泡內(nèi)前列腺素類濃度降低，仍可以出現(xiàn)排卵過程，但該過程的 效率受到損害。在該研究中，以所試驗的劑量的羅非考昔對于抑制排卵來說是不足的。
[0017] 已觀察到，在用美洛昔康和左炔諾孕酮的組合進行治療的周期中，卵泡破裂的缺 乏比在用單獨的左炔諾孕酮進行治療的周期中更大。觀察到，聯(lián)合療法以比用單獨的左炔 諾孕酮更高的案例比例阻止排卵（Massai等人，2007)。
[0018] 在2006年，發(fā)表了美洛昔康的臨床試驗，其旨在研究美洛昔康在女性中對于排卵 的影響、可逆性和耐受性（Bata等人， 2〇06)。設(shè)計了以安慰劑作為對照的雙盲的交叉研究。 該研究持續(xù)四個月經(jīng)周期。使用在類風濕性關(guān)節(jié)炎中所采用的最高劑量的美洛昔康（30mg/ 天），進行連續(xù)的五天。在用美洛昔康進行治療的組中，觀察到5天的卵泡破裂延遲、55%的 卵泡最大直徑增加和33. 5%的血漿孕酮水平降低。所觀察到的效應是可逆的。
[0019] 在2010年，Jesam等人發(fā)表了一項研究，其中從占優(yōu)勢的卵泡達到18mm的直徑那 天開始，每天評價在接受美洛昔康的女性中的卵泡生長，進行5天。結(jié)果顯示，在卵泡晚期 中以3〇mg的劑量施用美洛昔康5天在延遲排卵方面比以15mg的劑量更有效。在用l 5mg/ 天進行治療的組中在22個周期的11個中（50% )，和在用3〇mg/天進行治療的組中在22個 周期的20個中（91% )，卵泡破裂被延遲超過48個小時。在所有具有排卵功能障礙（排卵 延遲）的周期中，觀察到與排卵周期相當?shù)拇贫妓?。所有女性在黃體期期間具有正常 的孕酮水平，并且在兩個美洛昔康劑量之間在該時期內(nèi)在孕酮的最大值方面沒有差異。當 在LH峰開始之前施用30mg美洛昔康時在100%的周期中觀察到排卵功能障礙，和在 15mg 的劑量下僅為46% ;然而，當在LH峰之后進行施用時，在所述劑量之間沒有顯著差異。 [0020] 從所展示的過去的情況中，已建議美洛昔康可以用作"緊急"避孕藥 (Pazos A.等人，Trabajo de Grado，Biblioteca del Claustro, Universidad del Rosario, Colombia, 2010 年 6 月，http: //hdl. handle, net/10336/1959)，即其在性關(guān)系后 的口服施用將會避免功能性排卵和因此受精。然而，根據(jù)存在的過去的情況，該效應取決于 女性所處的月經(jīng)周期的階段，因為如果當卵泡已經(jīng)釋放時施用美洛昔康，就沒有避孕效果 并且發(fā)生受精。在排卵前期中施用美洛昔康時，排卵被延遲或完全抑制，并且如果在該延遲 后發(fā)生排卵，那么排卵將會晚出現(xiàn)，當卵由于所處的細胞發(fā)育階段而已不是可受精的時。未 證明，美洛昔康在受精的其他階段中相互作用。
[0021] 擁有不依賴于性交發(fā)生時所處的周期的階段而作為避孕藥有效的美洛昔康的施 用具有很大的用處。一種備選方案是在女性的整個周期中連續(xù)口服施用，然而，知曉NSAID 對于胃粘膜的副作用，尤其是在延長的療法中，其可以導致上胃腸道的出血、潰瘍形成和穿 孔，腎功能下降，和因此液體潴留和高血壓加重。還應當考慮心血管風險，例如血栓事件和 心肌梗死。這些風險可以隨著NSAID的延長使用而增加。
[0022]為此，出現(xiàn)了這樣的可能性：使用與口服不同的施用途徑以使在連續(xù)和/或長期 治療中由于NSAID (例如，美洛昔康）的口服攝取而引起的副作用最小化。
[0023] 本發(fā)明涉及對于口服而言的備選途徑，特別是陰道內(nèi)途徑，以用于施用美洛昔康 以及所述活性試劑的釋放的增強劑。用該制劑，達到了在其在陰道內(nèi)的施用之后獲得該藥 物的低血漿水平，即使當該活性試劑的釋放和局部匯集增加時。
[0024] 已描述了各種不同的用于通過陰道內(nèi)途徑來施用藥物的藥物形式，例如：栓劑、溶 液、霜劑、泡沫劑、凝膠劑、片劑和陰道環(huán)。在專利和專利申請：US6086908、US20050276836、 US6086909、EP0889724、US7004171、W02004095161 和 US20050276836 中，描述了陰道內(nèi)釋放 系統(tǒng)，并且在備選方案中提及陰道環(huán)。然而，在這些文獻中沒有一個特別地詳細說明包含美 洛昔康和其釋放增強劑的環(huán)。
[0025] 在制藥工業(yè)中，已著手進行陰道環(huán)的開發(fā)以提供各種不同類型的活性成分，但僅 一些包含激素的陰道環(huán)已達到成為用于在人中使用的治療武器庫的一部分。這是因為僅對 于已在不同國家的衛(wèi)生機構(gòu)獲得了批準的少數(shù)以陰道環(huán)形式的產(chǎn)品證明了功效和安全性。 這些環(huán)在單一療法（孕酮）、聯(lián)合療法氣依托孕烯和炔雌 醇）、在絕經(jīng)癥狀的治療中用雌二醇的激素替代療法（Estring顆、FemriMg? )之中用 作避孕藥，和對于卵子捐贈、體外受精、胚胎轉(zhuǎn)移和其他輔助生殖技術(shù)（iFertiring? )的 接受者在不育的情況下在需要外源提供孕酮的女性中用作黃體補充。
[0026] 在專利US60869〇9中，描述了可用于治療或預防痛經(jīng)的陰道內(nèi)裝置，其包含尤其 選自非類固醇抗炎試劑、前列腺素類的抑制劑、C0X-2的抑制劑、局部麻醉藥的活性成分。作 為C0X-2的抑制劑之一，提及美洛昔康。此外還表明，這可以以7. 5mg的劑量在陰道栓劑中 使用。在專利US6086909的說明書中提及，所述陰道環(huán)由被包含用于釋放的藥物的另一彈 性體層覆蓋的惰性彈性體環(huán)組成，和任選地包含第三外部彈性體層，該第三外部彈性體層 不包含藥物并且控制釋放速度。沒有描述以包含美洛昔康的陰道環(huán)形式的藥物產(chǎn)品的特別 的實例。
[0027] 在專利US6%1654中提及，從由均勻設(shè)計或基質(zhì)設(shè)計（其中活性試劑均勻分布在 彈性體系統(tǒng)中）而形成的環(huán)中釋放藥物提供了具有一階指數(shù)衰減的釋放，其特征在于，藥 物的高的初始釋放，隨后是更緩慢的釋放；并且指出，藥物不能以基本上恒定或受控（零 階）的釋放速率被釋放。在專利US 6%1654中，描述了藥物的陰道內(nèi)釋放系統(tǒng)，其中在最初 的24小時期間基本上是一階釋放，隨后為至少三天的零階釋放。提及了包含抗微生物試劑 和增加活性試劑釋放的試劑的環(huán)，所述增加活性試劑釋放的試劑尤其例如為聚乙烯吡咯烷 酮、纖維素醚、聚丙烯酸、卡波姆、藻酸、糖類例如乳糖、環(huán)糊精。在顯示了直至第25天的藥 物累積釋放的結(jié)果之中，觀察到，以相等的劑量，即50mg甲硝唑（MET)，在25天內(nèi)，具有5% 和10%聚乙烯吡咯烷酮（PVP)的環(huán)比沒有PVP的環(huán)釋放更多量的藥物。在與更大劑量相比 較時，觀察到不同的行為（專利US6951654的圖3)。在頭三天中，從包含PVP和50mg甲硝 唑（MET)的陰道環(huán)中的釋放比從包含更大劑量的活性試劑（l〇〇 mg MET)但沒有PVP的環(huán)中 的釋放稍多。自第6天起，具有PVP的環(huán)的釋放開始降低，其中達到比不包含該試劑（lOOmg MET)的系統(tǒng)更少。自第13天起，具有PVP的環(huán)的累積釋放比從具有雙倍劑量但沒有PVP 的環(huán)中的累積釋放顯著地更少。在專利US6951654中觀察到，向環(huán)添加 PVP或乳糖誘導了 防腐劑的更多釋放，但該增加未達到在時間上持續(xù)，并且也沒有隨著時間而超過不包含PVP 的最高的活性成分劑量的釋放。
[0028] 發(fā)明詳述
[0029] 存在對于有效且安全的避孕方法的需要，以可以在寬范圍的患者中進行施用，而 不因年齡和/或因年齡所固有的病理學狀態(tài)而排除患者。
[0030] 本發(fā)明涉及連續(xù)使用的非激素避孕產(chǎn)品，其可以被年輕女性和被處于圍絕經(jīng)期中 的女性使用。此外，本發(fā)明還涉及這樣的產(chǎn)品，其每月施用一次，可由每位女性自身的正常 月經(jīng)周期來自調(diào)節(jié),從而使由于取決于使用者的療法的順應性因素而引起的無效的風險最 小化，因為無需記住何時施用或何時撤走產(chǎn)品，因為自身的月經(jīng)周期指明了這一點。
[0031] 更特別地，本發(fā)明涉及包含美洛昔康的陰道環(huán)，其用于在女性中進行施用而沒有 連續(xù)使用的避孕激素療法所牽涉的藥理學風險。此外，通過該環(huán)的經(jīng)陰道施用，使與通過口 服途徑長期施用C0X-2的抑制劑相關(guān)的副作用最小化。
[0032] 通過使用本發(fā)明的美洛昔康陰道環(huán)作為連續(xù)避孕方法，達到了阻斷卵母細胞的功 能，而不干擾生殖激素環(huán)境，也不干擾正常的月經(jīng)周期。因此，由于抑制C0X-2并沒有改變 月經(jīng)周期和排卵，因而下丘腦-垂體-卵巢軸也不會由于施用具有美洛昔康的陰道環(huán)而改 變。這提供了超越施用常規(guī)類固醇避孕藥的重大優(yōu)點，因為降低了或完全避免了與激素生 理學參數(shù)的改變相關(guān)的副作用。
[0033] 本發(fā)明的解決方案在于包含美洛昔康以及釋放調(diào)整劑的陰道環(huán)，目的是增加該活 性成分的組織濃度而不顯著地增加其血漿水平。
[0034] 已發(fā)現(xiàn)，只有包含PVP K-30的陰道環(huán)在整個治療時間段期間具有有利于組織藥物 濃度增加而同時保持低的血漿水平的釋放特性曲線。通過使用現(xiàn)有技術(shù)中已知的其他釋放 增強劑未觀察到該效應。PVP K-30相應于具有26至35厘沲的在1 %溶液中的粘度（或K 值）的1-乙烯基-2-吡咯烷酮的聚合物或聚乙烯吡咯烷酮。
[0035] 更優(yōu)選地，呈現(xiàn)了包含美洛昔康和藥物釋放增強劑（特別是PVP K-30)的陰道環(huán)。 令人驚奇地，已發(fā)現(xiàn)，相比于施用具有相同濃度的美洛昔康但沒有PVP-K30的陰道環(huán)而言， 施用具有美洛昔康和PVP-K30的陰道環(huán)增加了子宮內(nèi)膜美洛昔康濃度，而不影響血漿藥物 濃度。這使得能夠確保在靶組織中的治療濃度，而同時保持低的血漿濃度，從而保證了治療 效果并降低了 NSAID和特別是C0X-2的抑制劑的已知的全身副作用的可能性。
[0036] 附圖描述
[0037] 圖1.從包含2.258美洛昔康（沒有？￥?1(-30或者具有10%和15%?￥?1(-30) 的陰道環(huán)中，美洛昔康的體外釋放特性曲線。
[0038] 圖2.從包含1.758美洛昔康（沒有？￥?1(-30或者具有10%和15%?￥?1(-30) 的陰道環(huán)中，美洛昔康的體外釋放特性曲線。
[0039] 圖3.從包含1.25肖美洛昔康（沒有？￥?1(-30或者具有15%和20%?￥卩1(-30) 的陰道環(huán)中，美洛昔康的體外釋放特性曲線。
[0040] 圖4.在第1天至第4天之間，從包含3.0g、2. 25g、1.75g和1.25g美洛昔康（沒 有卩￥?1(-30或者具有5%、10%、15%和20%?￥卩1(-30)的陰道環(huán)中美洛昔康的平均體外 釋放。
[0041] 圖5.在第5天至第30天之間，從包含3.0g、2. 25g、1.75g和1.25g美洛昔康（沒 有卩￥?1(-30或者具有5%、10%、15%和20%?￥?1(-30)的陰道環(huán)中美洛昔康的平均體外 釋放。
[0042] 圖6.在第31天至第90天之間，從包含3.0g、2. 25g、1.75g和l.25g美洛昔康（沒 有卩￥?1(-30或者具有5%、10%、15%和20%?￥?1(-30)的陰道環(huán)中美洛昔康的平均體外 釋放。
[0043] 圖7·從包含1. 75g和3. 0g美洛昔康但沒有PVP K-30的陰道環(huán)中，以及從包含 1. 75g美洛昔康且具有15% PVP K-30的環(huán)中，美洛昔康的體外釋放特性曲線。
[0044] 圖8.從包含2. 25g美洛昔康但沒有PVP K-30的陰道環(huán)中，以及從包含1. 25g美 洛昔康且具有20% PVP K-3〇的環(huán)中，美洛昔康的體外釋放特性曲線。
[0045] 圖9.從包含2. 25g美洛昔康（沒有乳糖或者具有10%和I5%乳糖）的陰道環(huán)中， 美洛昔康的體外釋放特性曲線。
[0046] 圖10.從包含2. 25g美洛昔康（沒有十二烷基硫酸鈉（SLS)或者具有0· 5% SLS) 的陰道環(huán)中，美洛昔康的體外釋放特性曲線。
[0047] 圖11·從用聚合物A和B(GF-1，在表1中所描述的）和用聚合物C和D(GF-10,在 表2中所描述的）形成的陰道環(huán)中，美洛昔康的體外釋放特性曲線，所述陰道環(huán)包含2. 25g 美洛昔康但沒有調(diào)節(jié)該藥物的釋放的試劑。
[0048]圖12.在施用包含1. 75g美洛昔康但沒有調(diào)節(jié)該藥物的釋放的試劑的陰道環(huán)后， 在女性的血漿和子宮內(nèi)膜組織中美洛昔康的水平。
[0049] 圖I3.在施用包含1. 75g和2. 25g美洛昔康但沒有PVP K-30,以及包含1. 75g美 洛昔康且具有15% PVP K-30的陰道環(huán)后，在女性的子宮內(nèi)膜組織中美洛昔康的水平。
[0050] 圖14.在施用包含1. 75g和2. 25g美洛昔康但沒有PVP K-30,以及包含1. 75g美 洛昔康且具有15% PVP K-30的陰道環(huán)后，在女性的血漿中美洛昔康的水平。
[0051] 本發(fā)明的實施例
[0052] 實施例1.包含美洛昔康的陰道環(huán)
[0053] 制造陰道環(huán)，其包含不同量的美洛昔康以及選自下列的調(diào)節(jié)所述活性成分的釋放 的試劑：
[0054] · PVP K-30 :聚乙烯吡咯烷酮K-30,或者具有26至35厘沲的在1 %溶液中的粘度 (26至35的K值）的1-乙烯基-2-吡咯烷酮的聚合物；
[0055] ?十二烷基硫酸鈉；
[0056] · Cremophor RH40 :乙氧基化氫化菌麻油（CAS 61788-85-0);
[0057] ?聚卡波非M-1 :用二乙烯基乙二醇交聯(lián)的丙烯酸的聚合物（CAS 9003-97-8);
[0058] ·乳糖；
[0059] ?微晶纖維素。
[0060] 1. 1.所測試的制劑
[0061] 在表1和2中，詳細描述了所測試的普通制劑（GF)。包括了連同各種不同的調(diào)整 釋放的試劑一起使用的聚合物。
[0062] 表1.包含美洛昔康和PVP K_3〇的陰道環(huán)的制劑
[0063]
【權(quán)利要求】
1. 持續(xù)釋放的陰道環(huán)，其特征在于，所述陰道環(huán)包含美洛昔康和調(diào)節(jié)所述活性成分的 釋放的試劑。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的陰道環(huán)，其特征在于，所述調(diào)節(jié)釋放的試劑為聚乙稀卩各燒酮 K-30。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2的陰道環(huán)，其特征在于，所述陰道環(huán)持續(xù)地釋放所述活性成分至少 90天。
4. 根據(jù)權(quán)利要求2的陰道環(huán)，其特征在于，所述陰道環(huán)持續(xù)地釋放所述活性成分至少 60天。
5. 根據(jù)權(quán)利要求2的陰道環(huán)，其特征在于，所述陰道環(huán)持續(xù)地釋放所述活性成分至少 30天。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1的陰道環(huán)，其特征在于，所述陰道環(huán)包含相對于該制劑的總重量而 言5重量％至3〇重量％的美洛昔康。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1的陰道環(huán)，其特征在于，所述陰道環(huán)包含相對于該制劑的總重量而 言5重量％至20重量°乂的聚乙烯吡咯烷酮K-30。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1的陰道環(huán)的用途，其特征在于，所述陰道環(huán)用于制備對于避孕治療 來說有用的藥物。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1的陰道環(huán)的用途，其特征在于，所述陰道環(huán)用于制備對于連續(xù)避孕 治療來說有用的藥物。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1的陰道環(huán)的用途，其特征在于，所述陰道環(huán)用于制備對于長期避孕 治療來說有用的藥物。
【文檔編號】A61F6/06GK104203169SQ201180076297
【公開日】2014年12月10日 申請日期:2011年12月29日 優(yōu)先權(quán)日:2011年12月29日
【發(fā)明者】陳淑真, M·D·C·貝爾特倫阿帕博拉扎 申請人:安德羅瑪克實驗室股份有限公司