專利名稱：一種復(fù)方頭孢克肟納米乳抗菌藥物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及一種抗菌藥物的新劑型，特別涉及一種復(fù)方頭孢克肟納米乳抗菌藥物及其制備方法。
背景技術(shù)：
頭孢克肟是第三代口服頭孢菌素類抗生素，又稱為氨噻肟烯頭孢菌素、世伏素、世福素，通過與一或多個(gè)青霉素結(jié)合蛋白(PBPs)相結(jié)合，抑制細(xì)菌分裂細(xì)胞的細(xì)胞壁合成而起殺菌作用。臨床上用于治療由鏈球菌屬(腸球菌除外)、肺炎鏈球菌、淋球菌、大腸桿菌、卡他布蘭漢球菌、沙雷桿菌、枸櫞酸桿菌、陰溝腸桿菌、產(chǎn)氣腸桿菌、流感嗜血桿菌、克雷伯桿菌屬、沙雷菌屬、變形桿菌屬及流感桿菌等引起的細(xì)菌感染性疾病，適用于支氣管炎、肺炎、 腎盂腎炎、膀胱炎、尿道炎、膽囊炎、膽管炎、猩紅熱、中耳炎、鼻竇炎。丙磺舒主要用于治療痛風(fēng)、慢性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等疾病，常與頭孢類合用，作為增效劑，其可大大增強(qiáng)頭孢克肟的抗菌活性。目前，市場上主要有頭孢克肟膠囊劑、片劑、顆粒劑和干混懸劑，但目前存在的問題是頭孢克肟不溶于水，口服吸收緩慢、效果差，而且生物利用度極低。因此，開發(fā)出一種合適的劑型以提高頭孢克肟的載藥量和藥效是當(dāng)前研究的主要任務(wù)。

發(fā)明內(nèi)容
針對上述現(xiàn)有技術(shù)中存在的問題與缺陷，本發(fā)明的目的是提供一種溶解性好、載藥量高、物理性質(zhì)穩(wěn)定、吸收迅速、生物利用度高的復(fù)方頭孢克肟納米乳抗菌藥物。實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的的技術(shù)方案是一種復(fù)方頭孢克肟納米乳抗菌藥物，該納米乳液滴直徑大小在1 IOOnm之間，由下列質(zhì)量百分比的原料組成表面活性劑23. 0% 38. 5%、油3. 0% 18. 0%、頭孢克月虧0. 2% 6. 0%，丙磺舒0. 05% 1. 5%，余量為蒸餾水，上述原料的質(zhì)量百分比之和為100%。所述的表面活性劑為RH-40、吐溫-80、EL-40中的任一種或幾種的混合物。所述油為乙酸乙酯、乙酸丁酯、肉桂醛、蓖麻油和三乙酸甘油酯中的任一種或幾種的混合物。本發(fā)明的復(fù)方頭孢克肟納米乳抗菌藥物的優(yōu)選配比是表面活性劑24. 5% 34. 5%、油3. 4% 17. 5%、頭孢克月虧0. 3% 5. 7%、丙磺舒0. 07% 1. 4%，余量為蒸餾水，上述原料的質(zhì)量百分比之和為100%。本發(fā)明的復(fù)方頭孢克肟納米乳抗菌藥物的最佳配方是吐溫-80 26. 2%、乙酸丁酯13. 1%、頭孢克肟4. 8%、丙磺舒1. 2%，蒸餾水54. 7%。本發(fā)明采用的納米乳由表面活性劑、油相、和水相組成，是一種粒徑在1 IOOnm 之間的各向同性的熱力學(xué)穩(wěn)定體系。處方設(shè)計(jì)原則作為藥物載體，納米乳首先應(yīng)符合一般藥物載體的要求，即無毒、無刺激、無不良藥理作用、具有良好的生物相容性、不影響主藥的藥效和穩(wěn)定性；另外由于納米乳自身的特性，它對處方組成還有特殊的要求，對藥物有較強(qiáng)CN 102526060 A的增溶能力并能在較大范圍內(nèi)形成穩(wěn)定的納米乳區(qū)。本發(fā)明遵循此原則。在表面活性劑的選擇上，本發(fā)明選用無毒性和生物相容性好的非離子型表面活性齊U。非離子型表面活性劑在溶液中比較穩(wěn)定，不易受強(qiáng)電解質(zhì)、無機(jī)鹽類的影響，也不易受酸堿的影響，并且與其他表面活性劑的相容性好，溶血作用較小?？紤]到制備工藝的簡單性，即納米乳的易形成性和制備出來的納米乳的穩(wěn)定性，本發(fā)明選用HLB介于10 15之間的液態(tài)非離子型表面活性劑，或者與一種HLB<10的非離子型表面活性劑復(fù)配。可選用的表面活性劑有RH-40、吐溫-80、EL-40中的任一種或幾種的混合物。常見的乳化劑的HLB值可以在一些化工手冊中查到，如化工出版的《化學(xué)產(chǎn)品手冊》。由于表面活性劑的親水親油平衡(HLB)值具有加合性，可用質(zhì)量平均法求出表面活性劑的HLB值。例如，兩種表面活性劑A、B混合后，其混合表面活性劑的親水親油平衡值HLBab 值為
HLBab= (Wa XHLBa+Wb XHLBb)/(Wa+Wb) 式中 WA，WB—混合表面活性劑A、B的質(zhì)量； HLBA, HLBB—表面活性劑A、B的HLB值。本發(fā)明根據(jù)當(dāng)乳化油相所需的表面活性劑的HLB與表面活性劑相近時(shí)，所形成的乳狀液穩(wěn)定的原則，選用的油是乙酸丁酯、肉桂醛、蓖麻油和三乙酸甘油酯中的任一種或幾種的混合物。本發(fā)明經(jīng)透射電子顯微鏡檢測，液滴直徑分布在1 lOOnm，外觀為黃色或無色透明液體，具有很好的穩(wěn)定性
1、經(jīng)時(shí)穩(wěn)定性
經(jīng)時(shí)穩(wěn)定性是指納米乳口服液在室溫自然變化條件下貯藏時(shí)，外觀隨時(shí)間延長而發(fā)生變化的程度。該復(fù)方頭孢克肟納米乳持久透明，未發(fā)現(xiàn)渾濁或沉淀，則說明經(jīng)時(shí)穩(wěn)定性好。這是評價(jià)納米乳的一個(gè)重要指標(biāo)。2、熱貯穩(wěn)定性
將該復(fù)方頭孢克肟納米乳置于試管，密封，置于37 °C恒溫水浴箱中貯存14天，該液熱貯后外觀透明。3、抗冷凍穩(wěn)定性
將該復(fù)方頭孢克肟納米乳在冰箱中_4°C保存一周后。恢復(fù)至室溫。如果納米乳在_4°C成固體，恢復(fù)至室溫，恢復(fù)至透明，且放置一周后繼續(xù)透明，則認(rèn)為抗冷凍性好。4、加速穩(wěn)定性
將該復(fù)方頭孢克肟納米乳置于試管，密封，在15000r/min的轉(zhuǎn)速下離心20分鐘，沒有分層，仍澄清透明。本發(fā)明的復(fù)方頭孢克肟納米乳抗菌藥物，與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有以下優(yōu)點(diǎn)
1)本發(fā)明的0/W型復(fù)方頭孢克肟納米乳熱力學(xué)穩(wěn)定性好，粒徑1 lOOnm，流動性好， 不分相、不沉淀，貯存穩(wěn)定性高；
2)本發(fā)明的復(fù)方頭孢克肟納米乳分布均勻，澄清透明，可在水中無限稀釋，服用方便， 吸收快；
3)本發(fā)明的技術(shù)方法具有良好的增溶作用，可以有效的提高難溶性藥物的溶解度； 4)本發(fā)明大大提高了頭孢克肟的載藥量，增強(qiáng)了其抗菌活性，口服吸收迅速，延緩了頭孢克肟的消退時(shí)間，從而提高了頭孢克肟的生物利用度；
5)本發(fā)明的復(fù)方頭孢克肟納米乳制備方法簡單，安全性高，適合規(guī)?；a(chǎn)。
具體實(shí)施例方式以下通過藥效學(xué)試驗(yàn)和對比試驗(yàn)來進(jìn)一步闡述本發(fā)明所述藥物的抗菌效果。試驗(yàn)例1復(fù)方頭孢克肟納米乳抗菌藥物的體外藥效學(xué)試驗(yàn)
取60只體重?zé)o明顯差異的新西蘭塔圖，隨機(jī)分為6組，第一組感染化膿性鏈球菌，第二組感染大腸桿菌，第三組感染淋球菌，第四組感染流感桿菌，第五組感染變形桿菌，第六組感染淋病奈瑟菌(以上菌種均由我校微生物實(shí)驗(yàn)室提供)，分別用0. 5%、1%、1. 5%、2%、4%的復(fù)方頭孢克肟納米乳對各組供試兔進(jìn)行抗菌活性試驗(yàn)，試驗(yàn)結(jié)果如表1所示 表1復(fù)方頭孢克肟納米乳的體外抗菌活性試驗(yàn)
權(quán)利要求
1.一種復(fù)方頭孢克肟納米乳抗菌藥物，其特征在于，由下列質(zhì)量百分比的原料組成 表面活性劑23. 0% 38. 5%油3. 0% 18. 0%頭孢克肟0. 2% 6. 0%丙磺舒0. 05% 1. 5%余量為蒸餾水，上述原料的質(zhì)量百分比之和為100%; 所述的表面活性劑是吐溫-80、RH-40、EL-40中的任一種或幾種的混合物； 所述油是乙酸乙酯、乙酸丁酯、肉桂醛、蓖麻油和三乙酸甘油酯中的任一種或幾種的混合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方頭孢克肟納米乳抗菌藥物，其特征在于，由下述質(zhì)量百分比的原料制成表面活性劑24. 5% 34. 5%油3. 4% 17. 5%頭孢克肟0. 3% 5. 7%丙磺舒0. 07% 1. 4%余量為蒸餾水，上述原料的質(zhì)量百分比之和為100%。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方頭孢克肟納米乳抗菌藥物，其特征在于，由下述質(zhì)量百分比的原料制成吐溫-80 26. 2%、乙酸丁酯13. 1%、頭孢克月虧4. 8%、丙磺舒1. 2%，蒸餾水54. 7%。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方頭孢克肟納米乳抗菌藥物，其特征在于，該納米乳液滴直徑大小在1 IOOnm之間。
5.權(quán)利要求1所述的復(fù)方頭孢克肟納米乳抗菌藥物的制備方法，其特征在于，包括下列步驟(1)按配方比例稱取表面活性劑、油、頭孢克肟、丙磺舒、蒸餾水，備用；(2)將所述量的頭孢克肟、丙磺舒加入油中，使其充分溶解，作為油相；(3)將所述量的表面活性劑加入到油相中混勻；(4)將蒸餾水作為水相，在室溫下迅速攪拌油相和表面活性劑，攪拌的同時(shí)緩慢滴加水相，不斷攪拌直至體系呈透明的液體，即得復(fù)方頭孢克肟納米乳。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種復(fù)方頭孢克肟納米乳抗菌藥物，由下列質(zhì)量百分比的原料組成表面活性劑23.0%～38.5%、油3.0%～18.0%、頭孢克肟0.2%～6.0%，丙磺舒0.05%～1.5%，余量為蒸餾水，上述原料的質(zhì)量百分比之和為100%。該復(fù)方頭孢克肟納米乳抗菌藥物主要用于治療由鏈球菌屬、肺炎球菌、淋球菌、大腸桿菌、變形桿菌屬及流感桿菌等引起的細(xì)菌感染性疾病，包括呼吸道、泌尿道、生殖道感染，中耳炎、鼻竇炎和猩紅熱。該納米乳制劑是澄清透明液體，穩(wěn)定性好，吸收迅速，靶向釋藥，克服了其在水中溶解度差的問題，延緩其在體內(nèi)的藥物代謝時(shí)間，減少輔佐用量，降低生產(chǎn)成本，在醫(yī)藥領(lǐng)域有廣闊的市場前景。
文檔編號A61P31/04GK102526060SQ201210001448
公開日2012年7月4日 申請日期2012年1月5日 優(yōu)先權(quán)日2012年1月5日
發(fā)明者歐陽五慶, 歐陽伸雨, 鄭星星 申請人:西北農(nóng)林科技大學(xué)