專利名稱：氫溴酸高烏甲素的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種可用于治療急、慢性咽炎的氫溴酸高烏甲素的藥物組合物。
背景技術(shù)：
咽炎是一種常見病，其主要發(fā)病原因是受涼、勞累、長期受粉塵或有害氣體刺激、 鼻竇炎分泌物刺激、飲酒過度或其它不良生活習(xí)慣、過敏體質(zhì)或身體抵抗力減低等。咽炎雖不是大病、重病，但因其發(fā)病率高，患病人數(shù)多，容易被輕視等原因，往往會影響身體健康和人們正常的工作、生活。目前用于治療急慢性咽炎的藥品較多，但其療效均不夠理想，還有的存在使用不便或味覺不佳等因素。氫溴酸高烏甲素為解熱鎮(zhèn)痛消炎藥，其藥理作用表明氫溴酸高烏甲素具有抗急、 慢性炎癥作用。本發(fā)明人期望利用其抗炎作用制備一種治療急、慢性咽炎的溶液型口腔用藥物組合物，例如噴霧制劑，并且該藥物組合物具有良好的穩(wěn)定性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種吸收快、生物利用度高，使用方便的治療急、慢性咽炎的氫溴酸高烏甲素口腔用藥物制劑，特別是溶液型口腔用藥物制劑，例如噴霧制劑，并且該藥物組合物具有良好的穩(wěn)定性。本發(fā)明人令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，具有本發(fā)明所述特定PH值的氫溴酸高烏甲素水溶液，其具有良好穩(wěn)定性。本發(fā)明基于此發(fā)現(xiàn)而得以完成。為此，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，其是氫溴酸高烏甲素的水溶液，并且其PH 值為3. 5 6.0。在本發(fā)明藥物組合物的一個(gè)實(shí)施方案中，所述水溶液的pH值為3. 5 5. 5。在本發(fā)明藥物組合物的一個(gè)實(shí)施方案中，所述水溶液的pH值為3. 5 5. 0。在本發(fā)明藥物組合物的一個(gè)實(shí)施方案中，所述水溶液的pH值為4. 0 4. 5。在本發(fā)明藥物組合物的一個(gè)實(shí)施方案中，所述組合物中包含0.01 5.0wt%的氫溴酸高烏甲素，以及加至100wt%的水。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述組合物中包含0. 02 2. 5wt %的氫溴酸高烏甲素，以及加至IOOwt %的水。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述組合物中包含 0. 05 2. Owt %的氫溴酸高烏甲素，以及加至IOOwt %的水。在本發(fā)明藥物組合物的一個(gè)實(shí)施方案中，所述組合物中包含0. 2 5wt%的氫溴酸高烏甲素、0.5 5wt%的有機(jī)酸或其鹽、以及加至IOOwt %的水，并且該組合物的pH值為3. 5 6. 0 (優(yōu)選pH值為3. 5 5. 0)。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述有機(jī)酸或其鹽選自枸櫞酸、枸櫞酸的堿金屬鹽、枸櫞酸的堿土金屬鹽、酒石酸、酒石酸的堿金屬鹽、酒石酸的堿土金屬鹽。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述有機(jī)酸或其鹽選自枸櫞酸、枸櫞酸鈉、酒石酸、酒石酸鈉。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述有機(jī)酸或其鹽單獨(dú)地或者與PH值調(diào)節(jié)劑一起使本發(fā)明組合物的pH 值調(diào)節(jié)至期望的值。在本發(fā)明藥物組合物的一個(gè)實(shí)施方案中，所述組合物中還包含一種或多種PH值調(diào)節(jié)劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述PH值調(diào)節(jié)劑選自鹽酸、磷酸、硝酸、硫酸、氫溴酸、乙酸、枸櫞酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述PH值調(diào)節(jié)劑的量是足以將所述組合物的PH值調(diào)節(jié)至3. 5 6. 0的量，優(yōu)選3. 5 5. 5，優(yōu)選3. 5 5. 0，優(yōu)選4. 0 4. 5。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述PH值調(diào)節(jié)劑單獨(dú)地或者與有機(jī)酸或其鹽一起使本發(fā)明組合物的pH值調(diào)節(jié)至期望的值。在本發(fā)明藥物組合物的一個(gè)實(shí)施方案中，所述組合物中還包含一種或多種藥學(xué)可接受的輔料，包括但不限于防腐劑、矯味劑或掩味劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述防腐劑選自苯甲酸或苯甲酸鈉、季銨鹽類(如苯扎氯銨、苯扎溴銨)、對羥基苯甲酸酯類(如甲酯、乙酯、丙酯或它們的混合物)、醇類(三氯叔丁醇、苯甲醇)、山梨酸類(山梨酸、山梨酸鉀)，但不限于此。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述防腐劑的含量占組合物總量的0. 01% 0. 5%。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述矯味劑或掩味劑選自蔗糖、乳糖、麥芽糖、甜菊苷、三氯蔗糖、阿巴斯甜、蛋白糖、糖精、甜蜜素、安賽蜜、木糖醇、山梨糖醇、甘露醇、薄荷腦、甘油、聚維酮、聚乙二醇、枸櫞酸、蘋果酸、香精，但不限于此。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述矯味劑或掩味劑的含量占組合物總量的 10%。在本發(fā)明藥物組合物的一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥物組合物是噴霧劑的劑型。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的氫溴酸高烏甲素噴霧劑藥物含量為0. 05 2. 0%， 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的氫溴酸高烏甲素噴霧劑每噴藥液含氫溴酸高烏甲素0. 05 2mg。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的氫溴酸高烏甲素噴霧劑以噴霧劑藥液重量計(jì)，氫溴酸高烏甲素含量為0. 05 2. 0%，矯味劑的含量為 10%，防腐劑的含量為0. 01% 0. 5%。在本發(fā)明藥物組合物的一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥物組合物是噴霧劑的劑型，并且每噴量為20 200 μ L。在本發(fā)明藥物組合物的一個(gè)實(shí)施方案中，所述組合物中還包含薄荷腦或其包合物 (例如環(huán)糊精包合物，例如實(shí)施例1所述西地薄荷腦)。在本發(fā)明藥物組合物的一個(gè)實(shí)施方案中，所述組合物中包含枸櫞酸鈉。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述組合物中包含0. 2-5% (優(yōu)選0. 5-2% )的枸櫞酸鈉。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明組合物采用噴霧制劑的形式，其是由氫溴酸高烏甲素與水以及任選的藥學(xué)上可接受的輔料混合配制成藥液，裝入帶有定量噴霧泵的包裝瓶內(nèi)， 服藥時(shí)撳壓噴霧泵向口腔內(nèi)噴霧給藥。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明組合物采用噴霧制劑的形式，可以使某些病人克服吞咽障礙而順利完成口服用藥。在本發(fā)明的任一方面，其中任意兩個(gè)或更多個(gè)實(shí)施方案之間所具有的特征可以相互組合，只要它們不會相互矛盾，當(dāng)然在相互之間組合時(shí)，必要的話可對相應(yīng)特征作適當(dāng)修飾。下面對本發(fā)明的各個(gè)方面和特點(diǎn)作進(jìn)一步的描述。本發(fā)明所引述的所有文獻(xiàn)，它們的全部內(nèi)容通過引用并入本文，并且如果這些文獻(xiàn)所表達(dá)的含義與本發(fā)明不一致時(shí)，以本發(fā)明的表述為準(zhǔn)。此外，本發(fā)明使用的各種術(shù)語和短語具有本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的一般含義，即便如此，本發(fā)明仍然希望在此對這些術(shù)語和短語作更詳盡的說明和解釋，提及的術(shù)語和短語如有與公知含義不一致的，以本發(fā)明所表述的含義為準(zhǔn)。如本文所述的，術(shù)語“藥物組合物”，其還可以是指組合物，可用于在受試者中實(shí)現(xiàn)治療、預(yù)防、減輕和/或緩解本發(fā)明所述疾病或病癥或不良健康狀況。在本發(fā)明中，如未另外說明，％是重量/重量百分?jǐn)?shù)。本發(fā)明的藥物組合物可用于治療急、慢性咽炎，并且具有良好的穩(wěn)定性。
具體實(shí)施例方式通過下面的實(shí)施例可以對本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步的描述，然而，本發(fā)明的范圍并不限于下述實(shí)施例。本領(lǐng)域的專業(yè)人員能夠理解，在不背離本發(fā)明的精神和范圍的前提下，可以對本發(fā)明進(jìn)行各種變化和修飾。本發(fā)明對試驗(yàn)中所使用到的材料以及試驗(yàn)方法進(jìn)行一般性和/或具體的描述。雖然為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的所使用的許多材料和操作方法是本領(lǐng)域公知的，但是本發(fā)明仍然在此作盡可能詳細(xì)描述。A、制備實(shí)施例部分_仿丨丨1、氡無誠鴨_誦·稱取對羥基苯甲酸甲酯0. 03g，置IOOmL容量瓶中，加注射用水適量，溫水浴加熱使溶解，冷卻至室溫，再加入氫溴酸高烏甲素1. Og,枸櫞酸2g，甜菊苷0. 5mg，西地薄荷腦 2. 0g，振搖使溶解，加注射水近刻度，搖勻，用0. IM氫氧化鈉(或必要時(shí)配合用0. IM鹽酸) 調(diào)節(jié)至PH值4.0，再加注射用水至刻度，搖勻，用0. 45 μ m微孔濾膜過濾，即得氫溴酸高烏甲素噴霧劑藥液，隨后灌裝于單劑量或多劑量噴霧裝置中，包裝備用。所述西地薄荷腦由HP-β -環(huán)糊精(以下步驟中稱為β -⑶)與薄荷腦的重量比 125 20的比率制備的，其詳細(xì)制備步驟如下(1)稱取β-環(huán)糊精125克，置于IOOOml三口瓶中，加純化水500ml，于50-90°C水浴加熱，攪拌使其全部溶解；(2)將薄荷腦研碎后，直接加入上述β-環(huán)糊精飽和液中，保溫反應(yīng)30分鐘，自然降溫，靜置24小時(shí);(3)用布氏漏斗抽濾至干，并用純化水洗滌三次，在40-80°C下鼓風(fēng)干燥，即得。^MM 2、氡高烏甲素Bty齊I丨的泡丨備稱取對羥基苯甲酸丙酯0.05g，置IOOmL容量瓶中，加丙二醇20g，再加注射用水適量，溫水浴加熱使溶解，冷卻至室溫，再加入氫溴酸高烏甲素1. Og,枸櫞酸lg，甜菊苷 0. 5mg,西地薄荷腦(制備參見實(shí)施例1) 2. Og,振搖使溶解，加注射水近刻度，搖勻，用0. IM 氫氧化鈉(或必要時(shí)配合用0. IM鹽酸)調(diào)節(jié)至pH值4. 5，再加注射用水至刻度，搖勻，用 0. 45 μ m微孔濾膜過濾，即得氫溴酸高烏甲素噴霧劑藥液，隨后灌裝于單劑量或多劑量噴霧裝置中，包裝備用。實(shí)施例3、氫溴酸高烏甲素水溶液的制備取氫溴酸高烏甲素0. 2g，枸櫞酸鈉4g，酒石酸lg，加水至約90ml，使溶解，用0. IM 鹽酸(或必要時(shí)配合用0. IM氫氧化鈉)調(diào)節(jié)至pH值3. 5，再加注射用水至100ml，搖勻，即得。實(shí)施例4、氫溴酸高烏甲素水溶液的制備
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取氫溴酸高烏甲素5g，枸櫞酸0.5g，加水至約90ml，使溶解，用0. IM鹽酸或0. IM 氫氧化鈉調(diào)節(jié)至PH值5. 0，再加注射用水至100ml，搖勻，即得。實(shí)施例5、氫溴酸高烏甲素水溶液的制備取氫溴酸高烏甲素2. 5g，枸櫞酸2g，酒石酸鈉0. 5g，加水至約90ml，使溶解，用 0. IM鹽酸或0. IM氫氧化鈉調(diào)節(jié)至pH值5. 5，再加注射用水至100ml，搖勻，即得。B、實(shí)驗(yàn)例部分■仿丨丨1、氡無誠鴨減麵穩(wěn)、對牛分別配制一系列具有不同pH值的氫溴酸高烏甲素水溶液，每份溶液中含有 1 %枸櫞酸鈉，并用0. IM鹽酸溶液和/或0. IM氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)到預(yù)定的PH值。各份溶液的pH 值分別如下 2. 0,2. 5,3. 0,3. 5,4. 0,4. 5,5. 0,5. 5,6. 0,6. 5,7. 0。將具有不同pH值的各溶液密封于棕色安瓿瓶中，置于50°C恒溫箱中放置3個(gè)月， 在0、1、3個(gè)月取樣，參照文獻(xiàn)(李軍，徐本明，郎躍武等.HPLC法測定注射用氫氯酸高烏甲素的含量及其他生物堿[J].藥物分析雜志2006，26 (10) :1497-1499，其全部內(nèi)容通過引用并入本文)記載的方法，測定各樣品中氫氯酸高烏甲素的含量，以0月值為100%，計(jì)算不同 PH值的溶液在1月、3月時(shí)相對于0月時(shí)剩余的氫氯酸高烏甲素的含量(％ )，即剩余相對含量(％ )。例如某溶液在1月時(shí)的剩余相對含量(％ )由下式計(jì)算
權(quán)利要求
1.一種藥物組合物，其是氫溴酸高烏甲素的水溶液，并且其PH值為3. 5 6. 0。
2.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述水溶液的pH值為3.5 5. 5。
3.權(quán)利要求1-2任一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述水溶液的pH值為3.5 5. 0。
4.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述組合物中包含0.01 5. 的氫溴酸高烏甲素，以及加至IOOwt %的水。
5.權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述組合物中包含0.2 5wt%的氫溴酸高烏甲素、0. 5 5wt %的有機(jī)酸或其鹽、以及加至IOOwt %的水，并且該組合物的pH值為 3. 5 6. O0
6.權(quán)利要求5的藥物組合物，所述有機(jī)酸或其鹽選自枸櫞酸、枸櫞酸的堿金屬鹽、枸櫞酸的堿土金屬鹽、酒石酸、酒石酸的堿金屬鹽、酒石酸的堿土金屬鹽。
7.權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述組合物中還包含一種或多種pH值調(diào)節(jié)劑。
8.權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述組合物中還包含一種或多種藥學(xué)可接受的輔料，其選自防腐劑、矯味劑或掩味劑。
9.權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)的藥物組合物，其是噴霧劑的劑型，其中氫溴酸高烏甲素噴霧劑每噴藥液含氫溴酸高烏甲素0. 05 ang。
10.權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)的藥物組合物，其中還包含薄荷腦或其包合物。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種氫溴酸高烏甲素的藥物組合物，其是氫溴酸高烏甲素的水溶液，并且其pH值為3.5～6.0。本發(fā)明的藥物組合物可用于治療急、慢性咽炎。
文檔編號A61K9/12GK102525896SQ20121000173
公開日2012年7月4日 申請日期2012年1月5日 優(yōu)先權(quán)日2011年1月12日
發(fā)明者韓勤, 高永良, 魏麗 申請人:北京人福軍威醫(yī)藥技術(shù)開發(fā)有限公司