專(zhuān)利名稱：末端含吸電子基取代的4″-o-氨基甲酸酯類(lèi)克拉霉素衍生物及其中間體制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物，特別涉及一種末端含吸電子基取代的4" -O-氨基甲酸酯類(lèi)克拉霉素衍生物及其中間體。
背景技術(shù)：
大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素是一類(lèi)化學(xué)結(jié)構(gòu)和抗茵作用相近的藥物。自從上個(gè)世紀(jì)五十年代以來(lái)，大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素因其因其抗茵活性強(qiáng)、抗茵譜廣、療效顯著和不易產(chǎn)生耐藥性等優(yōu)點(diǎn)而被廣泛應(yīng)用于臨床，成為僅次于內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的第二大類(lèi)抗感染藥物，在臨床治療上具有重要的地位。但是由于對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素的不斷使用及濫用，耐藥問(wèn)題逐年增加，使得該類(lèi)抗生素的療效降低甚至無(wú)效。這使得我們研究結(jié)構(gòu)新穎，抗菌譜廣的抗生素已經(jīng)迫在眉睫。大環(huán)內(nèi)酯抗生素主要有三代代表性的藥物。以紅霉素為代表的第一代大環(huán)內(nèi)酯抗生素，在治療呼吸道感染，支原體、衣原體肺炎等方面發(fā)揮了重要作用。以克拉霉素和阿奇霉素為代表的第二代大環(huán)內(nèi)酯抗生素，在臨床上表現(xiàn)更為突出，開(kāi)創(chuàng)了大環(huán)內(nèi)酯抗生素的新時(shí)代。但是，這兩代大環(huán)內(nèi)酯抗生素均對(duì)MLSb型耐藥菌無(wú)活性。以泰利霉素為代表的第三代大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素在抗耐藥菌方面取得突破，特別是在治療MLSb型耐藥肺炎鏈球菌引起的呼吸道感染方面價(jià)值更大，已成為治療社區(qū)獲得性肺炎、慢性支氣管炎急性發(fā)作等疾病的重要藥物。雖然具有較好的抗MLSb活性，但對(duì)內(nèi)源性MLSb型耐藥的金黃色葡萄球菌及化膿性肺炎鏈球菌活性較低，并且安全性問(wèn)題有待考察，因此現(xiàn)在報(bào)道的仍多是以前兩代的紅霉素或克拉霉素為母核進(jìn)行修飾及對(duì)其體內(nèi)外活性進(jìn)行研究。細(xì)菌核糖體50S亞基的23S rRNA分為五個(gè)結(jié)構(gòu)域，PTC位于結(jié)構(gòu)域V中心環(huán)處， 其下方是肽釋放通道，最狹窄處是L4和L22蛋白相互靠近形成的狹窄門(mén)防。研究表明在 PTC至狹窄門(mén)防區(qū)域內(nèi)存在三處抗生素結(jié)合位點(diǎn)第一處結(jié)合位點(diǎn)是結(jié)構(gòu)域V的A2058和 A2059，位于肽釋放通道入口處；第二處結(jié)合位點(diǎn)是結(jié)構(gòu)域V的U2609和其下方結(jié)構(gòu)域II的 A752，位于肽釋放通道入口的另一側(cè)；第三處結(jié)合位點(diǎn)是氯霉素或克林霉素的結(jié)合位點(diǎn)，位于PTC的A位和P位。第一代和第二代大環(huán)內(nèi)酯抗生素結(jié)合在肽釋放通道入口處，堵塞肽釋放通道。當(dāng)新生肽達(dá)到3 5個(gè)氨基酸長(zhǎng)度時(shí)就延伸到大環(huán)內(nèi)酯抗生素結(jié)合區(qū)，從而阻斷新生肽鏈的進(jìn)一步延伸，抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成。研究表明，大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素的C-5位去氧氨基糖與第一處結(jié)合位點(diǎn)A2058結(jié)合，產(chǎn)生抗敏感菌活性；C-11、12位或C-6位芳基側(cè)鏈與第二處結(jié)合位點(diǎn)A752或U2609結(jié)合，產(chǎn)生抗耐藥菌活性。同樣，C-11-0-取代大環(huán)內(nèi)酯通過(guò)C-Il位芳基側(cè)鏈與第二處結(jié)合位點(diǎn)A752結(jié)合，產(chǎn)生抗耐藥菌活性，而4" -O-取代大環(huán)內(nèi)酯則通過(guò)C-4"位芳基側(cè)鏈與第三處結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合，產(chǎn)生抗耐藥菌活性。文獻(xiàn)報(bào)道，在14，15元大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素(主要是克拉霉素及阿奇霉素)的C-4" 位羥基上引入氨基甲酸酯結(jié)構(gòu)，對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌與陰性菌有較強(qiáng)的活性，包括大環(huán)內(nèi)酯耐藥性肺炎鏈球菌。(見(jiàn)美國(guó)專(zhuān)利US6025350、US20080249033 ;世界專(zhuān)利W02004101589、W02005108413、W0200605094U W02006050942、W02006050943、W02008014221 ;中國(guó)專(zhuān)利: CN1980945等)這些專(zhuān)利中涉及了在大環(huán)內(nèi)酯抗生素的4"位引入酯基、氨基甲?；缓筮B接一系列不同長(zhǎng)度的脂肪鏈，脂肪鏈末端連有一系列的苯基，駢和的雜環(huán)或脂肪烴基，鏈長(zhǎng)不一，活性較母核有改善。另外代表化合物CP-544372對(duì)革蘭陽(yáng)性菌的活性與泰利霉素相當(dāng)。研究表明，2位羥基與A2058通過(guò)氫鍵相結(jié)合，是活性必須基團(tuán)，在C-4"位引入氨基甲酸酯側(cè)鏈，可使其與PTC的A位和P位結(jié)合，主要是通過(guò)范德華力，π-π堆積作用相結(jié)合， 這樣就存在二級(jí)作用機(jī)制。美國(guó)專(zhuān)利US6025350中，介紹了一系列的C-4"取代的大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素。該專(zhuān)利的母核多變，主要有阿奇霉素、克拉霉素、紅霉胺或者橋環(huán)化合物等，C-4"位有酯基或氨甲酸酯結(jié)構(gòu)。不論是連有酯基或氨甲酸酯基，后面的基團(tuán)更是多變末端為一系列取代的脂肪烴基，芳香烴基，并且烴基上多連有吸電基或給電基，或兩者均有；中間連接基團(tuán)為酰氨基、 含有不飽和基團(tuán)或飽和基團(tuán)的直鏈或者環(huán)基，鏈長(zhǎng)有長(zhǎng)有短。專(zhuān)利中未涉及構(gòu)效關(guān)系研究， 并且未有活性數(shù)據(jù)報(bào)道。本課題小組的專(zhuān)利CN200810238167. 6及CN201110146229. 2已經(jīng)報(bào)道了一系列在C-4"引入氨基甲酸酯側(cè)鏈的阿奇霉素衍生物，CN201010224597. X及CN201010011838. 2 報(bào)道了一系列在C-4"位引入氨基甲酸酯側(cè)鏈的克拉霉素衍生物。CN201110146229. 2專(zhuān)利中，采用15元的阿奇霉素作為母核，選用了一系列的不同碳鏈長(zhǎng)度的側(cè)鏈，形成氨基甲酸酷結(jié)構(gòu)，末端為吸電基或給電基取代的經(jīng)基，并對(duì)構(gòu)效關(guān)系進(jìn)行了初步的探討。其中 CN201010224597.X中，引入的是一系列的4"-苯并咪唑-5-甲?；?肼基甲酸酯克拉霉素衍生物，4"位引入的側(cè)鏈鏈長(zhǎng)適中，但有效長(zhǎng)度較短，導(dǎo)致4"末端基團(tuán)較大，其對(duì)外排泵耐藥菌的抗菌活性與母核相比有較明顯改善，是母核的64倍，但是對(duì)甲基化耐藥菌的抗菌活性較母核未有顯著變化，猜測(cè)是由于末端基團(tuán)太大，使得無(wú)法進(jìn)入甲基化耐藥菌的肽釋放通道。使其無(wú)法與靶點(diǎn)較好結(jié)合。專(zhuān)利CN201010011838. 2中，引入了雙酰胺結(jié)構(gòu)，合成時(shí)是C-4"-羰基咪唑與一系列的含伯胺基側(cè)鏈反應(yīng)，抗菌活性上看，當(dāng)從C-4"的O原子開(kāi)始數(shù)至芳環(huán)，原子數(shù)目為6，末端含有給電基的羥基或甲氧基時(shí)活性最好，活性最好的化合物對(duì)甲基化耐藥菌的抗菌活性是母核的1066倍?？死顾厥?4元大環(huán)內(nèi)酯抗生素的典型代表。與15元大環(huán)內(nèi)酯抗生素阿奇霉素相比，兩者在機(jī)制、代謝、毒性等方面均具有顯著差異從而導(dǎo)致兩者的衍生物在活性上面的差異。在本專(zhuān)利中，我們就采用與阿奇霉素電性不同的克拉霉素為母核，引入了一系列不同的二胺類(lèi)結(jié)構(gòu)(I)，再接上一系列的芳酸衍生物(II)。從合成路線上看，我們先形成c-4" -O-氨基脂肪胺側(cè)鏈，再引入芳酸結(jié)構(gòu)；從結(jié)構(gòu)表面看來(lái)，我們是將專(zhuān)利 CN201010011838. 2中第二個(gè)酰胺鍵后移并翻轉(zhuǎn)，我們期望這樣的改變能使該類(lèi)化合物的側(cè)鏈能更好更緊密的與PTC的A位和P位結(jié)合，從而產(chǎn)生更強(qiáng)的抗耐藥菌活性。活性測(cè)定表明，與母核克拉霉素相比，合成的化合物的抗erm基因、mef基因或 erm+mef基因介導(dǎo)的耐藥菌株的活性均有明顯提高。同一系列的化合物之間相比，含有硝基取代的化合物，不論是I或多個(gè)硝基，都將使抗erm基因、mef基因或erm+mef基因介導(dǎo)的耐藥菌株的活性比其他取代基的活性要好。為此，我們大膽推測(cè)，其他的末端含吸電子基取代的4" -O-氨基甲酸酯類(lèi)克拉霉素衍生物也將具有較好的抗耐藥菌活性。[0014本發(fā)明的目的是提供一種末端含吸電子基取代的4" -O-氨基甲酸酯類(lèi)克拉霉素衍生物及其中間體。本發(fā)明采取的技術(shù)方案如下末端含吸電子基取代的4" -O-氨基甲酸酯類(lèi)克拉霉素衍生物，具有通式(II)的結(jié)構(gòu)
權(quán)利要求
1.末端含吸電子基取代的4" -O-氨基甲酸酯類(lèi)克拉霉素衍生物，具有通式(II)的結(jié)構(gòu)
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的末端含吸電子基取代的4"-O-氨基甲酸酯類(lèi)克拉霉素衍生物，上述化合物(II)是下列之一、4" -O-((2-硝基苯甲酰胺基)丁基)氨基甲酰基克拉霉素；、4" -O-((3-硝基苯甲酰胺基)丁基)氨基甲?；死顾?；、4" -O-((4-硝基苯甲酰胺基)丁基)氨基甲?；死顾?；、4" -O-((4-氰基苯甲酰胺基)丁基)氨基甲酰基克拉霉素；、4" H3-((6-氯卩比唳-2-酰胺基)丁基)氨基甲?；死顾?；、4" -0-((3,5-二硝基苯甲酰胺基)丁基)氨基甲?；死顾兀?、4" -O-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺基)丁基)氨基甲?；死顾?；、4" H3-((2-氯-6-硝基苯甲酰胺基)丁基)氨基甲酰基克拉霉素 4" H3-((4-氯-2-硝基苯甲酰胺基)丁基)氨基甲?；死顾?4" H3-((4-氯-3-硝基苯甲酰胺基)丁基)氨基甲?；死顾?4" H3-((5-氯-2-硝基苯甲酰胺基)丁基)氨基甲?；死顾?4" -0-(2-(1-吡唑基)苯甲酰胺基)丁基)氨基甲?；死顾?4" -0-(4-(1-咪唑基)苯甲酰胺基)丁基)氨基甲?；死顾?4" -0-((3-三氟甲基苯乙酰胺基)丁基)氨基甲酰基克拉霉素；、4" -O-((4-硝基苯乙酰胺基)丁基)氨基甲?；死顾?。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的末端含吸電子基取代的4"-O-氨基甲酸酯類(lèi)克拉霉素衍生物，其特征是，X，Y為H，氯，硝基，三氟甲基或雜環(huán)基團(tuán)。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的末端含吸電子基取代的4"-O-氨基甲酸酯類(lèi)克拉霉素衍生物，其特征是，η = 4，m = O。
5.權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的末端含吸電子基取代的4"-O-氨基甲酸酯類(lèi)克拉霉素衍生物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟(I)將克拉霉素的2'-位上的-OH?；Ｗo(hù)在無(wú)機(jī)或有機(jī)堿類(lèi)存在下，以丙酮、乙酸乙酯、四氫呋喃或二氯甲烷作為溶劑，加入?；噭┐姿?、醋酐、乙酰氯、苯甲酸酐、苯甲酸或苯甲酸氯，在O 40°C的溫度下反應(yīng)3 24h，?；噭┡c克拉霉素的摩爾比(I 5) 1，生成具有通式(III)的化合物；(2)將通式(III)的化合物在惰性溶劑中，在無(wú)機(jī)或有機(jī)堿存在下，與N，N'-羰基二咪唑(⑶I)于O 110°C反應(yīng)2 72h，通式(III)的化合物與N，N'-羰基二咪唑(⑶I) 的摩爾比I : (I 6)，生成具有通式(IV)的化合物；(3)a)將得到的通式(IV)的化合物與二胺試劑或者水合肼，在反應(yīng)溶劑中加催化劑反應(yīng)，催化劑為I. 8-二氮雜二環(huán)(5.4.0) i^一烯-7 (DBU)，于O 65°C反應(yīng)2 24h，生成通式⑴的化合物；或者b)將得到的通式(IV)的化合物按a)所述的反應(yīng)得到通式(I)的化合物，將通式 (I)的化合物與含吸電子基團(tuán)取代的不飽和酸，加催化劑在四氫呋喃中于-10 25°C反應(yīng) 6 12h，生成通式(II)的化合物，所述的催化劑為二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)和I-羥基苯并三氮唑(HOBt)按照I : I比例的混合物；(4)將得到的通式(II)的化合物在低級(jí)醇作溶劑，于55°C 65°C條件下反應(yīng)16 24h 脫去2'-位上的-OH保護(hù)；
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的末端含吸電子基取代的4"-O-氨基甲酸酯類(lèi)克拉霉素衍生物的制備方法，其特征是，所述不飽和酸為苯基烴基酸或吡啶烴基酸。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的末端含吸電子基取代的4"-O-氨基甲酸酯類(lèi)克拉霉素衍生物的制備方法，其特征是，步驟⑶中a)所述的二胺試劑為1，.4_ 丁二胺鹽酸鹽；反應(yīng)溶劑為N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、乙腈、或乙腈-水；通式(IV)的化合物與二胺試劑的摩爾比I : (2 4);通式(IV)的化合物與催化劑的摩爾比I : I. 5 ;通式(IV)的化合物與反應(yīng)溶劑DMF的用量比Immol IOmL0
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的末端含吸電子基取代的4"-O-氨基甲酸酯類(lèi)克拉霉素衍生物的制備方法，其特征是，步驟(3)中b)所述的通式(I)的化合物與取代苯甲酸的摩爾比為I : O. 8;末端含硝基取代的苯甲酸與催化劑DCC摩爾比為I : I. 5;末端含硝基取代的苯甲酸與催化劑HOBt摩爾比為I : 1.5。
9.一種藥物組合物，其特征是，包含有治療量的權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的末端含吸電子基取代的4" -O-氨基甲酸酯類(lèi)克拉霉素衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
10.一種中間體化合物，具有如下通式⑴或(III)或(IV)的結(jié)構(gòu)(IV)
全文摘要
本發(fā)明涉及末端含吸電子基取代的4″-O-氨基甲酸酯類(lèi)克拉霉素衍生物及其中間體，具有通式(II)的結(jié)構(gòu)，其中，R1代表氫、乙?；虮郊柞；?；n是0，1，2，4，6；m是0～4的整數(shù)；；W為C(H)，N；X，Y為H，給電子基團(tuán)或者為吸電子基團(tuán)，兩者不得同時(shí)為給電子基團(tuán)。本專(zhuān)利所涉及的末端含吸電子基取代的化合物的C-4″位為含有兩個(gè)酰胺鍵的氨基甲酸酯側(cè)鏈，其通過(guò)氫鍵作用、π電子堆積和靜電相互作用與耐藥核糖體產(chǎn)生較含有單酰胺鍵的側(cè)鏈更強(qiáng)的結(jié)合，從而使衍生物的抗耐藥菌活性增強(qiáng)。
文檔編號(hào)A61K31/7056GK102584919SQ20121000206
公開(kāi)日2012年7月18日 申請(qǐng)日期2012年1月5日 優(yōu)先權(quán)日2012年1月5日
發(fā)明者叢超, 崔文平, 王元澤, 馬曉東, 馬淑濤 申請(qǐng)人:山東大學(xué)