專利名稱：用于治療劑的微-粒子脂肪酸鹽固體劑量制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及微-粒子脂肪酸鹽及其在藥物制劑中的應(yīng)用，具體地為用于ロ服遞送多肽藥物的藥物制劑。
背景技術(shù)：
與治療劑諸如多肽的ロ服相關(guān)的問題是制藥エ業(yè)中眾所周知的，且正在試圖采用各種策略來解決這些問題。由于在胃和腸中存在大量的多肽降解酶，因此通過胃腸道遞送治療性多肽是困難的。為獲得ロ服遞送，治療性多肽必須耐受胃腸的酶且必須具有通過或環(huán)繞腸消化道內(nèi)胚層輸送的能力。ロ服遞送的方法的實例包含1)利用酶抑制劑來減緩多肽在胃腸道中的降解速率；2)控制PH值來使局部的消化酶失活；3)通過利用滲透作用增強劑増加它們透細(xì)胞的和細(xì)胞間的運輸來提高多肽的吸收；4)利用納米粒子如微粒載體來促進腸上皮尤其是淋巴集結(jié)(Peyer' s patches)的完整吸收，以及來増加對酶降解的抗性；和5)利用液體乳濁液來保護藥物免受腸腔內(nèi)的酶促降解。用于遞送常規(guī)小分子藥物的ロ服劑型也被嘗試用于改進多肽的ロ服遞送。除了多肽已被化學(xué)改性或其中已使用專用的吸收增強劑的情況之外，結(jié)果是令人失望的。對本發(fā)明人的知識而言，僅僅少量的證明充分的生物利用率和藥物動力學(xué)的人臨床試驗來表明使 ロ服遞送的多肽商業(yè)化是可行的。本領(lǐng)域需要配制ロ服遞送多肽藥物的新的方法，通過使較多量的藥物通過胃腸道進入血液來改進目前的技術(shù)狀態(tài)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了ー種包含具有約1到約1，000微米直徑的粒度分布的脂肪酸鹽粒子的脂肪酸鹽組合物。在某些實施方案中，脂肪酸鹽組合物可包括具有至少50%的粒子為約 5到約500微米的粒度分布和/或具有至少50%的粒子為約20到約80微米的粒度分布的脂肪酸鹽粒子。本發(fā)明也提供了包括具有如在這里描述的粒度分布的脂肪酸鹽以及多肽藥物的藥物組合物。在不同的實施方案中，多肽藥物可以是非結(jié)合的多肽，PEG化的多肽，潛藥和/ 或與寡聚物結(jié)合的多肽。在其它的實施方案中，藥物組合物可包括具有在這里描述的粒度分布的脂肪酸鹽以及可以是多肽、潛藥、純的或部分的潛藥和/或小分子的生物活性剤。生物活性劑可以是非結(jié)合的，與寡聚物結(jié)合的和/或PEG化的。


圖1顯示鮭魚降鈣素的氨基酸序列以及結(jié)構(gòu)。圖2顯示鮭魚降鈣素的化學(xué)改型CT-025的氨基酸序列以及結(jié)構(gòu)。圖3顯示由式A片劑的CT-025的三個樣品釋放的癸酸鈉的溶解(參見圖2)。圖4顯示由式A的CT-025片劑的三個樣品釋放的月桂酸鈉的溶解。圖5顯示由式B的CT-025片劑的三個樣品釋放的癸酸鈉的溶解。圖6顯示由式B的CT-025片劑的三個樣品釋放的月桂酸鈉的溶解。圖7顯示由式C的CT-025片劑的三個樣品釋放的癸酸鈉的溶解。圖8顯示由式C的CT-025片劑的三個樣品釋放的月桂酸鈉的溶解。圖9顯示由六個安慰劑膠囊的樣品釋放的癸酸鈉的溶解。圖10顯示由六個CT-025膠囊的樣品釋放的月桂酸鈉的溶解。圖11顯示由六個安慰劑膠囊的樣品釋放的癸酸鈉的溶解。圖12顯示由六個CT-025膠囊的樣品釋放的月桂酸鈉的溶解。圖13顯示禁食獵兔犬(beagle dogs) ロ服ー種含有加工的脂肪酸和430 μ gCT 025 (相當(dāng)于320 μ g的鮭魚降鈣素)的片劑之后CT025的血清血漿水平。圖14顯示禁食獵兔犬(beagle dogs) ロ服ー種含有加工的脂肪酸與320 μ g鮭魚降鈣素的片劑之后鮭魚降鈣素的血清血漿水平。定義本發(fā)明說明書中使用的術(shù)語僅用于描述特定實施方案的目的且并非用于對本發(fā)明限制。如在說明書和權(quán)利要求中使用的，単數(shù)形式的“,，“皿”和“the”同樣包含復(fù)數(shù)形式，除非上下文已清楚地表明。如在這里使用的下列術(shù)語具有所示的含義“生物活性剤”是指在本發(fā)明中可結(jié)合的治療性或藥理學(xué)的藥物。生物活性劑可以是小分子，巨大分子的肽，蛋白或核酸。生物活性劑的實例包含，但不限干，屬于下列治療性類別的那些:ACE-抑制因子；抗-心絞痛藥物；抗-心律異常；抗-哮喘的；抗-膽醇血癥； 抗-驚厥劑；抗-抑郁；抗-腹瀉制劑；抗-組胺；抗-高血壓藥物；抗感染藥物；消炎藥； 抗-脂類劑；抗-躁狂；杭-嘔吐劑；抗-中風(fēng)劑；抗-甲狀腺制劑；抗-腫瘤藥物；抗-咳嗽；杭-尿酸藥物；杭-病毒劑；粉刺藥物；生物堿；氨基酸制劑；合成代謝藥物；鎮(zhèn)痛藥；麻醉藥；血管生成抑制因子；抗酸藥；抗-關(guān)節(jié)炎藥；抗生素；抗凝血劑；鎮(zhèn)吐藥；抗肥胖藥物； 抗寄生蟲劑；抗精神病藥；清熱藥；解痙藥；抗血栓形成藥物；抗焦慮藥；促進食欲藥；食欲抑制劑；β阻滯劑；支氣管擴張藥；心血管劑；腦擴張藥物；螯合劑；縮膽囊肽拮抗劑；化療劑；認(rèn)知活化劑；避孕藥；冠狀動脈擴張藥物；咳嗽抑制劑；解充血藥去臭劑；皮膚用藥；糖尿病藥物；利尿剤；潤膚劑；酶；紅血球生成藥物；祛痰藥；致育藥物；殺菌劑降血糖藥；通便劑；偏頭痛藥物；礦物質(zhì)填料；溶粘液藥；麻醉劑；安定藥；神經(jīng)肌肉藥物；NSAIDS ；營養(yǎng)添加劑；周圍血管擴張藥；前列腺素；精神調(diào)理藥物；腎素抑制因子；呼吸性興奮藥；激素； 興奮藥；交感神經(jīng)阻滯藥；甲狀腺制劑；鎮(zhèn)靜劑；子宮松弛藥；陰道制劑；血管收縮劑；血管擴張劑；眩暈劑；維生素；和傷ロ愈合剤。生物制劑的其它非-限制的實例包括香豆素，胰島素，降鈣素，Ieu-腦啡肽，和met-腦啡肽。“有效量”是指足以產(chǎn)生可以是治療性作用的預(yù)期效果的化合物或組合物的量。有效量隨年齢、受試者的基本狀況、待治療病癥的嚴(yán)重性變化、施用的特定生物活性剤、藥物的持續(xù)時間、任意共同作用藥物的特性、使用的藥用載體以及本領(lǐng)域技術(shù)人員知識和專門技術(shù)等因素而變化。適當(dāng)?shù)?，任意個體情況的“有效量”可由本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員參考相關(guān)教科書以及文獻和/或通過利用常規(guī)實驗來確定。(參見，例如，Remington，Tlte Science Arzd Practice of Pharmacy (20th ed. 2000)，全部內(nèi)容在這里引入作為參考)。“可水解的”是指鍵在生理條件下易受水解?！坝H水性的”是指顯示出水溶性的特性，且術(shù)語“親水性部分”是指ー個部分其是親水性的和/或其當(dāng)連接于另ー化學(xué)個體時，增加這種化學(xué)個體的親水性。實例包括，但不限干，糖和聚烯烴基部分諸如聚乙ニ醇?！坝H脂性的”是指顯示出脂溶性的特性，諸如在脂肪和脂肪組織中累積，溶于脂類的能力和/或滲透，與生物膜相互作用和/或交叉的能力，且術(shù)語“親脂性部分”是指ー個部分其是親脂性的和/或其，當(dāng)連接于另ー化學(xué)個體吋，增加這種化學(xué)個體的親油性。“兩性的”是指顯示出親水性和親脂性的特性，且術(shù)語“兩性的部分” 是指ー個部分其是兩性的和/或其，當(dāng)連接于多肽或非-多肽藥物時，增加所產(chǎn)生的結(jié)合物的兩親性，例如，PEG-脂肪酸改性的部分，糖-脂肪酸改性的部分?！暗图壨榛笔侵妇哂幸坏搅鶄€碳原子例如，C” C2，C3, C4, C5或C6的取代的或未取代的、線性或支鏈烷基部分。“高級烷基”是指具有六個或更多碳原子的取代或未取代的、線
性或支鏈烷基部分，例如，C7, C8, C9, C10，C11, C12，C13， 14，レ 15，レ 16，C17 C18,レ 19，レ20“單分散的”描述化合物的混合物其中混合物中的約100%的化合物具有相同的分子量?！盎旧蠁畏稚⒌摹泵枋龌衔锏幕旌衔锲渲谢旌衔镏兄辽偌s95%的化合物具有相同的分子量?！凹儐畏稚⒌摹泵枋龌衔锏幕旌衔?，其中混合物中約100%的化合物具有相同的分子量且具有相同的分子結(jié)構(gòu)。因此，純單分散的混合物是單分散的混合物，但單分散的混合物未必是純單分散的混合物?！盎旧霞兊膯畏稚⒌摹泵枋雯`種化合物的混合物，其中混合物中至少約95%的化合物具有相同的分子量且具有相同的分子結(jié)構(gòu)。因此，基本上純單分散的混合物是基本上單分散的混合物，但基本上單分散的混合物未必是基本上純單分散的混合物。本發(fā)明制劑中使用的結(jié)合多肽優(yōu)選是單分散的，基本上單分散的，純單分散的或基本上純單分散的，但也可以是多分散?！倍喾稚⒌摹笔侵妇哂胁皇菃畏稚⒌?，基本上單分散的，純單分散的或基本上純單分散的分散性?！熬邾舜肌被騊AG是指取代或未取代的，線性或分支的聚ニ醇聚合物諸如聚乙ニ醇 (PEG)，聚丙ニ醇(PPG)，和聚丁烯乙ニ醇(PBG)，及其組合(例如，包括兩種或多種不同PAG 亞基，諸如選自PEG、PPG、PPG和PBG亞基的兩種或多種不同PAG単位的組合的線性或分支聚合物)，且包括聚ニ醇的單烷基醚。術(shù)語PAG亞基是指単獨的PAG単位，例如，，"PEG亞基”是指單獨的聚乙ニ醇單位，例如，-(CH2CH2O)-, “PPG亞基'是指單獨的聚丙ニ醇單位， 例如，-(CH2CH2CH2O)-,且“PBk亞基”是指單獨的聚丙ニ醇單位，例如，-(CH2CH2CH2CH20)-o PAGs和/或PAG亞基也包括取代的PAGs或PAG亞基，例如，包括烷基側(cè)鏈，諸如甲基、乙基或丙基側(cè)鏈或羰基側(cè)鏈的PAGs，以及包括一或多個分枝形式的PAG亞基，諸如異-PPG或異-PBG 的 PA(is?！八幱玫?，，是指，本發(fā)明的組合物相對于元件諸如鹽，載體，賦形劑或稀釋液為(i) 可以與本發(fā)明組合物結(jié)合而不致使組合物不適宜預(yù)定目的的其它組分相容的元件，和(ii) 適用于在這里提供的受試者而沒有不適當(dāng)?shù)牟涣几弊饔?諸如毒性，刺激和過敏反應(yīng))。當(dāng)組合物的益處大于它們的危險吋，副作用是“不適當(dāng)?shù)摹?。“多肽藥物”是指ー種多肽，當(dāng)其施用于受試者時具有治療性活性或產(chǎn)生具有治療活性的代謝產(chǎn)物，和衍生物或這種多肽的結(jié)合物?！岸嚯摹笔侵鸽幕虻鞍??！皾撍帯被颉凹兊臐撍帯笔侵干锘钚詣┮驯换瘜W(xué)改性使得，(i)其保持某些，全部或沒有其親本藥物化合物的生物活性，和(ii)其在受試者中被代謝來產(chǎn)生親本藥物化合物。在上下文中，寡聚的多肽潛藥或純的潛藥，在體內(nèi)除去全部的寡聚物來產(chǎn)生生物學(xué)活性的非結(jié)合多肽?！爸委煛被颉疤幚怼笔侵府a(chǎn)生調(diào)節(jié)作用的任意類型的治療，其，例如，對患病癥、疾病或病的受試者可以是有益的作用，包含改善受試者的病癥(例如，一或多種癥狀)，延緩病癥的發(fā)展，預(yù)防或延緩病癥的發(fā)作，和/或改變本領(lǐng)域眾所周知的臨床參數(shù)，疾病或病等等，和/或增強正常的生理功能。發(fā)明詳述本發(fā)明提供了微-粒子脂肪酸鹽和包括這種鹽的組合物，以及制備和使用這種鹽和組合物的方法。微-粒子脂肪酸鹽在用于ロ服遞送藥物尤其是多肽藥物諸如多肽結(jié)合物的固體劑量制劑的制備中是尤其有用的。本發(fā)明的微-粒子脂肪酸鹽制劑令人驚訝地能促進遞送藥學(xué)上有效量的多肽通過胃腸道進入體循環(huán)中。沒有受特定理論的約束，本發(fā)明人相信微-粒子脂肪酸鹽快速地溶于內(nèi)臟來產(chǎn)生保護多肽不受酶攻擊的微環(huán)境并參與輸送多肽通過內(nèi)臟上皮。微-粒子脂肪酸鹽本發(fā)明提供了在配制治療性化合物中有用的微-粒子脂肪酸鹽。發(fā)明人令人驚訝地發(fā)現(xiàn)增加脂肪酸鹽的比表面積，即，通過減少鹽粒子的大小，顯著地増加它們促進遞送多肽藥物跨越腸粘膜的能力。優(yōu)選地，溶解速度高于稀釋速度。本發(fā)明有用的脂肪酸鹽的實例包含，但不限干，短鏈的、中鏈的和長鏈的脂肪酸。 優(yōu)選脂肪酸鹽的某些實例為中鏈脂肪酸鹽，諸如丁酸(四烷酸)，己酸(六烷酸)，辛酸(八烷酸)，癸酸(十烷酸)，月桂酸(十二烷酸)，肉豆蔻酸(十四酸)，棕櫚酸(十六烷酸)，棕桐酸(9-十六碳烯酸)，硬脂酸(十八烷酸)，油酸(9-十八碳烯酸)，亞油酸(9，12-十八碳ニ烯酸),α-亞麻酸(ALA) (9，12，15-十八碳三烯酸),Y"亞麻酸(GLA) (6,9,12-十八碳三烯酸)，花生酸(二十烷酸)，順9-二十碳烯酸(9-二十烯酸)，花生四烯酸(AA) (5,8, 11，14- 二十碳四烯酸)，ΕΡΑ(5，8，11，14，17- 二十碳五烯酸)，山芋酸(二十ニ碳烷酸)，芥子酸(13- 二十ニ烯酸)，DH/U4，7，10，13，16，19- 二十ニ碳六烯酸)，木蠟酸(二十四酸)。為提供適當(dāng)?shù)娜芙?稀釋的比率，鹽以下述目前所用的粒子大小拉提供。脂肪酸鹽可以提供在組合物中，其中至少約10%，20%，30%，40%，50%，60%，70%，80%，90%， 95%，96%，97%，98%，99%或約100%的粒子為約1到約1，000微米的直徑。脂肪酸鹽可以提供在組合物中，其中至少約 10%，20%，30%，40%，50%，60%，70%，80%，90%，95%， 96 %，97 %，98 %，99 %或約100 %的粒子為約5到約500微米的直徑。脂肪酸鹽可以提供在組合物中，其中至少約 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 95 %, 96 %, 97^,98^,99%或約100%的粒子為約10到約100微米的直徑。脂肪酸鹽可以提供在組合物中，其中至少約 10%，20%，30%，40%，50%，60%，70%，80%，90%，95%，96%，97%， 98%，99%或約100%的粒子為約20到約80微米的直徑。此外，脂肪酸鹽可以提供在組合物中，其中脂肪酸鹽粒子的平均粒度為約1到約1，000微米直徑，優(yōu)選地約5到約500微米的直徑，更優(yōu)選地約10到約100微米的直徑，理想地約20到約80微米的直徑。制劑本發(fā)明的微-粒子脂肪酸鹽用于固體內(nèi)服劑量形式的制劑中，諸如用于ロ服遞送藥物的片劑和膠囊。當(dāng)目前的工作集中于遞送多肽藥物的新制劑的應(yīng)用吋，可以理解制劑同樣在小分子藥物制劑中是有用的。制劑通常包含本發(fā)明的微-粒子脂肪酸鹽和藥物諸如多肽藥物和/或小分子藥物。然而，其它各種各樣的賦形劑也可被包含在本發(fā)明的制劑中， 只要這種賦形劑不消除通過利用微-粒子脂肪酸鹽提供的有益作用。本發(fā)明的制劑在多肽藥物且尤其是化學(xué)改性的多肽藥物諸如結(jié)合多肽的遞送中是尤其有用的。在某些實施方案中，本發(fā)明的制劑可包括膽汁鹽，其在特定的實施方案中可以是非結(jié)合的膽汁鹽其中初級側(cè)鏈在末端位置具有単獨的羧基且其是未取代的(例如，膽酸鹽，熊脫氧膽酸鹽，鵝去氧膽酸鹽和脫氧膽酸鹽)。在其它實施方案中的，本發(fā)明的制劑可包括結(jié)合的膽汁鹽，其是初級側(cè)鏈具有用例如通過其氮原子連接于羧基的氨基酸衍生物取代的羧基的膽汁鹽(例如，?；悄懰猁}，甘膽酸鹽，牛黃脫氧膽酸鹽和甘氨脫氧膽酸鹽)。也可以使用不同的非結(jié)合的和/或結(jié)合的膽鹽的混合物。在其它實施方案中，本發(fā)明的組合物和/或制劑特定地不包含任何膽汁鹽或不包含特定的膽鹽。例如，本發(fā)明的組合物和制劑可包括任意一或多種任意組合的膽鹽以及也排除一或多種其它任意組合的膽汁。本發(fā)明的制劑可包含?；悄懰猁}和/或排除膽酸鹽。 任意特定的膽鹽可包含，和任意特定的膽汁鹽可被特異性排除，因此，任意包含和排除膽鹽的組合在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。本領(lǐng)域藥物制劑中使用的各種任選的已知組分也可以被包含在本發(fā)明的實施方案中。實例包含，但不限干，本領(lǐng)域公知的表面活性劑，緩沖液組分，包被劑，崩解劑，填充劑，潤滑劑組分，乳化剤，片劑粘合剤，填料和潤濕劑。而任選的，可對本發(fā)明制劑有用的表面活性劑來增加脂肪酸可溶性，其可改進溶解和稀釋的比例。有用的表面活性劑的實例包括，但不限干，阿拉伯樹膠，卵磷脂，十二烷基硫酸鈉，單硬脂酸甘油(glyceralmonostearate)，單和ニ -甘油酷，油酸，poloxomer,聚山梨酸酷，山梨聚糖酯和三乙醇胺。當(dāng)存在吋，表面活性劑可以> 0%到約20%重量比的量包含在藥物組合物中。更優(yōu)選地，表面活性劑可以> 0%到約5%重量比的量包含在藥物組合物中。理想地，表面活性劑可以> 0%到約2%重量比的量包含在藥物組合物中。本發(fā)明的制劑還可以包括緩沖液。優(yōu)選的緩沖液是藥學(xué)上可接受的。本發(fā)明制劑中使用的緩沖液優(yōu)選地具有約5到約10的pH，更優(yōu)選地大于7. 0到約10. 0，更加優(yōu)選地大于7. 0到約9. 0，且理想地約7. 6到約8. 0。在這里描述的高pH具有可瞬間中和胃中低pH 且因此使胃酶諸如胃蛋白酶失活的益處。此外，在這里描述的高PH緩沖系統(tǒng)使溶液中的脂肪酸維持良好的PH。本發(fā)明制劑的使用在胃腸道中產(chǎn)生ー個環(huán)境，其有助于保護結(jié)合或非結(jié)合的多肽藥物且當(dāng)同本發(fā)明的微-粒子脂肪酸鹽結(jié)合時增強那些多肽藥物的滲透性。適于本發(fā)明藥物組合物的緩沖液組分的實例包括，但不限于乙酸，碳酸銨，磷酸銨，硼酸，檸檬酸，乳酸，檸檬酸鉀，偏磷酸鉀，磷酸ニ氫鉀，乙酸鈉，檸檬酸鈉，磷酸氫ニ鈉和
磷酸ニ氫鈉。在某些實施方案中，本發(fā)明的制劑以諸如片劑劑型提供，其是非腸道 (enterically)涂層的且在某些實施方案中，劑型是腸道涂層的。在其它實施方案中，本發(fā)明的制劑不包括粘合劑且在某些實施方案中，包括粘合剤?？梢曰蚩梢圆话ㄒ换蚨喾N崩解劑，潤滑剤，填充劑，填料。本發(fā)明制劑中使用的活性成分可以密封在納米粒子中。納米粒度范圍的粒子被腸上皮完全的吸收，尤其是，通過派伊爾氏淋巴集結(jié) (Peyer' s patches)，且到達位點諸如肝臟脾及其它組織。密封在納米粒子中的多肽藥物和/或小分子藥物可較少地被酶降解。一旦在血流中，可提供粒子來連續(xù)釋放藥物。活性成分優(yōu)選的活性成分為多肽藥物。優(yōu)選的多肽藥物為降鈣素，寡聚物-結(jié)合的降鈣素，PEG化的降鈣素，腦鈉尿肽，寡聚物-結(jié)合的腦鈉尿肽，PEG化的腦鈉尿肽，胰島素，寡聚物-結(jié)合的胰島素，PEG化的胰島素，GLP-I，寡聚物-結(jié)合的GLP-I，和/或PEG化的GLP-I。 優(yōu)選的藥物類型為主要通過透細(xì)胞途徑的那些。本發(fā)明有用的其它多肽藥物包括，但不限干，腺苷脫氨酶，促腎上腺皮質(zhì)激素，精氨酸酶，精氨酸脫氨酶，天冬酰胺酶，糜蛋白酶，內(nèi)啡肽，腦啡肽，紅細(xì)胞生成素，胰高血糖素，胰高血糖素樣肽-1，生長激素，下丘腦釋放因子，胰島素，干擾素，利鈉肽(例如腦鈉尿肽和心房鈉尿肽)，非-天然存在的鴉片樣物質(zhì)，催產(chǎn)素，木瓜酶，甲狀旁腺激素，催乳激素， 核糖核酸酶，促生長因子，抑生長素，生長激素，過氧化物歧化酶，甲狀腺刺激激素，胰蛋白酶，抗利尿激素，以及化學(xué)改性的和/或結(jié)合形式的此種多肽。本發(fā)明優(yōu)選的多肽可具有約300到約10，000, 000道爾頓范圍內(nèi)的大小，更優(yōu)選地在約1，000到約50，000道爾頓范圍內(nèi)且理想地在約1，000到約10，000道爾頓的范圍內(nèi)。在一個優(yōu)選的實施方案中，多肽藥物為與具有下列結(jié)構(gòu)的改性部分結(jié)合的多肽
權(quán)利要求
1.ー種包含具有50到100微米直徑的粒度分布的脂肪酸鹽粒子的組合物，其中脂肪酸鹽包括大約相等量的癸酸鈉鹽和月桂酸鈉鹽的組合，其中所述組合物還包括多肽藥物作為生物活性剤，且所述多肽藥物為鮭魚降鈣素，并且其中所述組合物為固體ロ服劑型且所述固體ロ服劑型為片劑。
2.權(quán)利要求1的組合物，進ー步包括緩沖劑。
3.權(quán)利要求1的組合物，進ー步包括具有從5到10的pH的緩沖劑。
4.權(quán)利要求1的組合物，進ー步包括具有從大于7.0到約9. 0的pH的緩沖劑。
5.權(quán)利要求1的組合物，其中脂肪酸鹽在10分鐘內(nèi)在pH7. 4緩沖劑中具有大于50% 的溶解速率。
6.權(quán)利要求1的組合物，其中脂肪酸鹽在10分鐘內(nèi)在pH7. 4緩沖劑中具有大于75% 的溶解速率。
7.權(quán)利要求1的組合物，其中多肽藥物包括聚乙ニ醇化多肽。
8.權(quán)利要求1的組合物，其中多肽藥物與寡聚物相結(jié)合。
9.權(quán)利要求1的組合物，其中多肽藥物包括結(jié)合的降鈣素，其中降鈣素與寡聚物相結(jié)I=I O
10.權(quán)利要求1的組合物，其中多肽藥物包括r-1 IH-Cys-Ser-Asn- Leu-Ser-Thr-Cys-Val-Leu-Gly-Lys-Leu-Ser-RIjln-Ijln-Leu-His-Lys-Leu-Ijln-Thr-Tyr-Pro-Arg-Thr-Asn-Thr-Gly-Ser-Gly-Thr-Pro-NH2其中 R = (0) C- (CH2) 7 (OCH2CH2) 70CH3。
11.權(quán)利要求1的組合物，以片劑形式提供，其中片劑具有高達10分鐘內(nèi)30%的脂肪酸溶入溶液的溶解速率。
12.權(quán)利要求1的組合物，以片劑形式提供，其中片劑具有高達10分鐘內(nèi)50%的脂肪酸溶入溶液的溶解速率。
13.權(quán)利要求1的組合物，以片劑形式提供，其中片劑具有高達10分鐘內(nèi)70%的脂肪酸溶入溶液的溶解速率。
14.權(quán)利要求1的組合物，以片劑形式提供，其中片劑具有高達10分鐘內(nèi)90%的脂肪酸溶入溶液的溶解速率。
15.權(quán)利要求1的組合物，以片劑形式提供，其中片劑具有高達10分鐘內(nèi)95%的脂肪酸溶入溶液的溶解速率。
16.權(quán)利要求1的組合物，以片劑形式提供，其中片劑具有高達10分鐘內(nèi)100%的脂肪酸溶入溶液的溶解速率。
17.前述權(quán)利要求任一項的組合物在制備用于治療受試者的骨質(zhì)疏松癥或骨質(zhì)疏松疼痛的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于治療劑的微-粒子脂肪酸鹽固體劑量制劑。特別地，涉及具有其中粒子為約1到約1,000微米直徑的粒度分布的脂肪酸鹽粒子，粒子在藥物組合物中的應(yīng)用，以及粒子和組合物的制備和使用方法。
文檔編號A61K9/16GK102552917SQ20121000346
公開日2012年7月11日 申請日期2004年8月13日 優(yōu)先權(quán)日2003年8月13日
發(fā)明者理查德·索爾特羅, 福葉克·奧帕瓦萊 申請人:比奧孔有限公司