專利名稱：治療骨質疏松的藥物組合物及其制劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領域，特別是涉及一種治療骨質疏松癥的藥物組合物及其制劑。
背景技術：
骨質疏松癥(Osteoporosis )是以骨量減少，骨的微細結構退化，骨強度降低，脆性增加和骨折危險度升高的一種全身骨代謝障礙的疾病。骨質疏松癥在臨床上按病因分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩大類。原發(fā)性骨質疏松癥是隨著年齡的增長必然發(fā)生的一種生理性退行性病變。原發(fā)性骨質疏松癥又分2型，I型為絕經(jīng)后骨質疏松，見于絕經(jīng)不久的婦女。II型為老年性骨質疏松，多在60歲后發(fā)生。繼發(fā)性骨質疏松癥是由于疾病或藥物等原因所致的代謝性骨病。引起繼發(fā)性骨質疏松癥的病因很多，臨床上以內分泌代謝疾病、結締組織疾病、腎臟疾病、消化道疾病和藥物所致者多見。本發(fā)明側重中老年人由細胞功能衰退引起的原發(fā)性骨質疏松癥和/或骨折和/或骨密度(BMD)減低或減少其發(fā)生的風險的研究和治療。隨著年齡的增長，中老年人骨丟失中骨重建處于負平衡，其機制一方面是由于破骨細胞的吸收增加；另一方面是由于成骨細胞功能的衰減導致骨量減少，這是骨質疏松的細胞學基礎。·引起中老年人骨質丟失的因素是十分復雜的，專業(yè)界近年來從大量研究中獲得的共識認為與下列因素密切相關:
1.中、老年人性激素分泌減少是導致骨質疏松的重要原因之一。絕經(jīng)后雌激素水平下降，致使骨吸收增加成為專業(yè)界公認的事實。同樣雄激素亦是調節(jié)骨代謝重要激素之一。雄性激素具有促進蛋白合成作用，對骨基質的合成有促進作用。中老年人骨礦物質丟失量與血清性激素含量呈負相關。2.鈣調節(jié)激素的分泌失調隨年齡的增長致使骨代謝紊亂。人體有三種鈣調節(jié)激素，即降鈣素(CO、甲狀旁腺激素(PTH)及二羥基維生素D3 (1,25 (0H)2D3)。CT是由甲狀腺“C細胞”所分泌，可降低骨轉換，抑制骨吸收，促進骨形成。PTH使骨代謝活躍，促進骨吸收。1，25 (OH) 2D3促進鈣的吸收利用。老年人由于腎功能顯著下降，肌酐清除率降低，導致血磷升高，繼發(fā)性使PTH上升，骨吸收增加，骨鈣下降。老年人腎內Ia羥化酶活性下降，使1，25 (OH) 2D3合成減少，腸鈣吸收下降，又反饋性PTH分泌上升。老年人“C細胞”功能衰退，CT分泌減少，骨形成下降。3.老年人由于消化吸收功能降低，骨納差，營養(yǎng)缺乏，致使蛋白質，鈣，磷、維生素及微量元素攝入不足。蛋白質攝入不足對鈣的平衡和骨鈣含量起負性調節(jié)作用。低蛋白飲食攝入還會通過減少胰島素樣生長因子I (IGF-1)而影響骨骼的完整性。IGF-1通過刺激腎臟無機磷運轉和1，25 (OH) 2D3的產生而在鈣磷代謝中起重要作用。IGF-1對骨小梁和骨皮質的形成亦有重要的促進作用?！柏撯}平衡”，反饋性PTH分泌上升，骨鈣溶解，血鈣上升。人體血磷含量與年齡呈明顯負相關，老年人由于血磷降低，使Ca/P比值增大，導致成骨作用的降低。維生素K缺乏可影響骨鈣素的羧化，未羧化的骨鈣素的升高，可加速骨量丟失，易致骨折。已知的骨質疏松癥的治療方法通常是基于骨物質形成增加(成骨細胞活性增高)或骨物質再吸收減少(破骨細胞活性降低)的機理。最主要的以增加骨物質形成(成骨細胞活性增高)的骨形成促進劑有雌激素、降鈣索、二磷酸鹽；主要的以減少骨物質再吸收(降低破骨細胞活性)的骨吸收抑制劑有氟化物、維生素D、甲狀旁腺激素(PHT )。大量臨床研究顯示，及時施用骨形成促進劑或骨吸收抑制劑可以有效降低破骨細胞活性，增強成骨細胞活性。骨形成促進劑或骨吸收抑制劑與鈣聯(lián)合使用被認為是己確定的骨質疏松癥療法。但是，骨形成促進劑或骨吸收抑制劑在使用時存在的缺陷及副作用已越來越引起專業(yè)界的重視:
(I)口服二磷酸鹽(Bisphosphonates, BP)類藥物制劑缺點在于口服給藥時吸收率極低(Ir-/ 2 %)，并且在飲食的同時服藥時吸收率進一步下降80r-/ 90 %。另外，二磷酸鹽類藥物對胃和食道有強烈的的粘膜損傷，為了避免對粘膜的傷害，服藥后需要保持直立狀態(tài)30分鐘，這對占骨質疏松癥患者70%的高齡患者而言是很大的負擔。而注射劑需要由醫(yī)生及護士注射給藥花費時間且費用較高，注射時若不消毒會引發(fā)細菌感染，另外注射劑也有在注射后二磷酸鹽血藥濃度一時過高等缺點。(A61K 3//663 (2006.01)、A61K 9/70(2006.01)、A61K 4/10 (2006.01)、A61K47/28 (2006.01)、A61K 4/32 (2006.01)、A61P/9/08 (2006.01) A61P /9/0 (2006.01)。(2)通過注射來給藥在傳統(tǒng)上是最快的向體循環(huán)內施用藥物的途徑，然而，藥效持續(xù)時間通常較短并且遞送方式是侵入性的和疼痛的。同時，骨形成促 進劑或骨吸收抑制劑再使用后也存在它們各自的缺陷及副作用，比如:
(I)雙瞬酸鹽(Bisphosphonates,BP)是一種非激素治療骨質疏松癥的方法。它抑制破骨細胞的活動，而促進成骨細胞的活動。研究表明接受雙瞬酸鹽治療的絕經(jīng)后婦女脊柱骨折的危險性降低了 50%。但是雙磷酸鹽(Bisphosphonates, BP)使用后會產生多項不良反應包括發(fā)熱、嘔吐、皮疹、腹瀉、頭暈、腹痛、肌肉骨骼痛、疼痛、頭痛、過敏樣反應、胸痛、流感樣癥狀、潰瘍性口炎、低鈣血癥、心悸、厭食、消化不良、水腫、眼部癥狀等。(2)雌激素可以減少骨折，是一個抗再吸收的因素。但是，雌激素并不能重建骨，使得己發(fā)生骨質疏松癥的骨髓恢復到年輕人的水平。另外，雌激素長期治療的不良反應有乳腺癌、子宮內膜癌的發(fā)生率以及心血管意外及血栓栓塞的增加等。這使得很多婦女都拒絕接受這種治療。(3)睪酮素是建造男性骨骼的荷爾蒙，可增加骨質密度、骨骼的礦物質，預防骨質疏松。但是長期應用睪丸素，會造成水腫、黃疸、心衰等許多問題，發(fā)生肝、腎功能障礙，對身體健康造成嚴重危害。長期施用激素類藥物制劑而產生耐受性和/或其它不期望的副作用的風險使得探索其他的骨質疏松癥的治療方法成為必需。同時，對包括臥床不起的高齡患者也能方便給藥、服藥后不需要保持直立狀態(tài)和/或其他無侵入性的和疼痛的給藥方式，極有必要研制和開發(fā)其他外用經(jīng)皮制劑。

發(fā)明內容
本發(fā)明目的在于解決上述問題，提供一種吸收性好、安全性高及使用性好、用于治療骨質疏松癥等骨中鈣代謝異常性疾病的有效組合吸收制劑。為解決上述技術問題，本發(fā)明采用的一個技術方案是:提供一種治療骨質疏松的藥物組合物，所述藥物組合物包括含有藥物活性分子的鉀鎂鈣鈉組合基團和可藥用的生物痕量元素組合基團，其中所述的可藥用的生物痕量元素的組合基團選自硼(B)、磷(P)、鎳(Ni)、錳(Mn)、鉻(Cr)、鈷(Co)、鋅(Zn)、鈦(Ti)、銅(Cu)、硅(Si)、釔(Y)、鑰(Mo)、鎵(Ga)、金(Au)、銀(Ag)、鈹(Be)、硒(Se)、鏑(DY)、欽(HO)、鋱(TB)、鐠(PR)、釓(⑶)、釤(SM)。在本發(fā)明一個較佳實施例中，其中所述的鉀鎂鈣鈉組合基團選自氯化鎂、氯化鈣、氯化鉀和氯化鈉。在本發(fā)明一個較佳實施例中，所述藥物組合物包括所述可藥用的鉀鎂鈣鈉組合基團和可藥用的生物痕量元素的組合基團和/或其類似物、衍生物、代謝物、藥用產物、水合物、N-氧化物、或其任意的組合。本發(fā)明的另一個目的是提供一種上述治療骨質疏松的藥物組合物的制劑，所述制劑含有治療有效量的、溶于可致溶量的藥學上可接受的載體中的藥物組合物，所述藥物組合物包括含有藥物活性分子的鉀鎂鈣鈉組合基團和可藥用的生物痕量元素組合基團，所述藥物組合物的皮膚滲透速率大于等于將所述藥物組合物溶解于80%醫(yī)用水溶液中得到的參比溶液所提供的皮膚滲透速率。在本發(fā)明一個較佳實施例中 ，所述藥物組合物均以己溶解形態(tài)存在。在本發(fā)明一個較佳實施例中，所述藥物組合物為高親水藥物，即在25 1:時的表觀水溶解度大于10 mg/ml O在本發(fā)明一個較佳實施例中，所述藥物組合物為可電離的藥物。在本發(fā)明一個較佳實施例中，所述藥物組合物還含有至少一種藥學上可接受的鹽。在本發(fā)明一個較佳實施例中，所述制劑為液體劑型。在本發(fā)明一個較佳實施例中，所述制劑為噴霧劑型。在本發(fā)明一個較佳實施例中，所述藥物組合物皮膚滲透速率大于等于10 μ g/cm2每天。在本發(fā)明一個較佳實施例中，所述藥物組合物在所述制劑中的濃度為12.5 mg/ml到 400mg/ml。 在本發(fā)明一個較佳實施例中，其中所述鉀鎂鈣鈉組合基團選自氯化鎂、氯化鈣、氯化鉀和氯化鈉，其中所述的可藥用的生物痕量元素的組合基團選自硼(B)、磷(P)、鎳(Ni)、錳(Mn)、鉻(Cr)、鈷(Co)、鋅(Zn)、鈦(Ti)、銅(Cu)、硅(Si)、釔(Y)、鑰(Mo)、鎵(Ga)、金(Au)、銀(Ag)、鈹(Be)、硒(Se)、鏑(DY)、欽(HO)、鋱(TB)、鐠(PR)、釓(⑶)、釤(SM)。本發(fā)明的藥物組合物的制劑吸收性好、安全性高及使用性好、用于治療骨質疏松癥等骨中鈣代謝異常性疾病。基于骨物質形成增加(成骨細胞活性增高)或骨物質再吸收減少(破骨細胞活性降低)的治療機理，本發(fā)明研制出一種新的治療骨質疏松的藥物組合，該藥物組合能夠大大提高治療骨質疏松的療效，并且減低治療骨質疏松癥常用藥品(副甲狀腺荷爾蒙、甲狀腺荷爾蒙、雌性激素、補鈣劑和二磷酸鹽(Bisphosphonates，BP)類制劑在使用中所伴隨的健康危險和副作用。本發(fā)明還公開了一種有效降低破骨細胞活性，增強成骨細胞活性制劑的經(jīng)皮吸收藥物組合物。本發(fā)明藥物制劑及其經(jīng)皮吸收機制的有效結合可以解除骨質疏松癥常用藥品在施用過程中產生的生理副作用和/或施用不便。依照本發(fā)明，通過施用有效劑量可藥的用鉀鎂鈣鈉組合和可藥用的生物痕量元素組合可以對骨質疏松癥患者，特別是絕經(jīng)后婦女以及低雄激素水平的男性有治療作用。這種藥物組合可以保持骨質的完整性。一方面，本發(fā)明提供一種治療骨質疏松癥的方法，其包含給需要此種治療的患者施用有效量可藥用的鉀鎂鈣鈉組合和可藥用的生物痕量元素組合，所述可藥用鉀鎂鈣鈉組合和可藥用生物痕量元素組合物可以保持骨的完整性，比如氯化鉀、氯化鎂、氯化鈣和氯化鈉。本藥物組合可以單獨施用，同時也可以任選地與一藥用可接受的化合物一同施用，所述可接受的化合物選自雙瞬酸鹽類藥物、雌激素、鈣添加劑、維生素D添加劑、骨化三醇、降鈣素、辜丸酣、合成類固醇及選擇性雌激素受體調節(jié)劑(SERM)。再一方面，本發(fā)明提供了一種全新的用于保持或增加骨密度或者抑制骨損失的藥物組合的經(jīng)皮給藥方式。新的藥物組合
本發(fā)明涉及一種治療、預防、阻止和抑制中老年人群由細胞功能衰退引起的骨質疏松癥和/或骨折和/或骨密度(BMD)減低 或減少其發(fā)生的風險的方法，該方法包括給予施用對象一種可藥用的鉀鎂鈣鈉組合和可藥用的生物痕量元素組合和/或其類似物、衍生物、代謝物、藥用產物、水合物、N-氧化物、或其任意的組合，以治療上述對象的由細胞功能衰退引起的的步驟。骨質疏松(Osteoporosis)的基本病理機制就是在骨代謝中,骨代謝與骨形成的偶聯(lián)中出現(xiàn)缺陷，導致人體內的鈣磷代謝不平衡，使骨密度逐漸減少而引起的臨床癥狀。其病因主要與年齡、內分泌紊亂、鈣吸收不良、肢體廢用以及免疫、營養(yǎng)、遺傳等因素有關。上述因素都與人體衰老，機制退化，細胞減弱，免疫衰竭有密切聯(lián)系。它使人體應激能力降低、免疫反應衰退、及代謝障礙。因此，在治療骨質疏松中，單一用藥，靶向用藥都難以達到良好的效果，因為骨質疏松(Osteoporosis)是全身性及退行型疾病。本發(fā)明涉及一種全面性，更有效的預防與治療人類骨質疏松癥的方法，更具體地講，包括利用可藥用的氯化鎂、氯化鉀、氯化鈉和氯化鈣組合和生物痕量元素的結合給藥治療或抑制骨質疏松癥的方法和組合物，該聯(lián)合給藥能夠更有效治療或抑制骨質疏松和/或骨折和/或骨密度(BMD)減低或減少其發(fā)生的風險，同時降低通常雌激素治療骨質疏松所伴隨的健康危險和副作用。本發(fā)明的主要目的之一是從細胞生物原理出發(fā)，研制出不僅能抑制骨吸收，刺激骨形成以增加骨量，同時還能優(yōu)化細胞活性，從而達到延緩骨代謝機體退化，和有效地治療或抑制由細胞功能退化引起的骨質疏松癥和/或骨密度(BMD)減低或減少其發(fā)生的有效作用。本發(fā)明的另一個目的涉及一種新的治療骨質疏松的藥物組合治療骨質疏松，該藥物組合能夠大大提高治療骨質疏松的療效，并且減低治療骨質疏松癥常用藥品(副甲狀腺荷爾蒙、甲狀腺荷爾蒙、雌性激素、補鈣劑)在服用中所伴隨的健康危險和副作用。本發(fā)明所包含的可藥用的鉀鎂鈣鈉組合和可藥用的生物痕量元素組合包括但不局限于以下實例:可藥用的鉀鎂I丐鈉組合例如氯化鎂(Magnesium Chloride)、氯化隹丐(Calcium Chloride)、氯化鈉(Sodium Chloride)、氯化鉀(Potassium Chloride)和硫酸鹽(Sulphates)或它們的類似物、衍生物、代謝物、藥用產物、水合物、N-氧化物、或其任意的組合。本發(fā)明所包含的可藥用的生物痕量元素組合包括但不局限于以下實例:硼(B)、磷(P)、鎳(Ni)、錳(Mn)、鉻(Cr)、鈷(Co)、鋅(Zn)、鈦(Ti)、銅(Cu)、硅(Si)、釔(Y)、鑰(Mo)、鎵(Ga)、金(Au)、銀(Ag)、鈹(Be)、硒(Se)、鏑(DY)、欽(HO)、鋱(TB)、鐠(PR)、釓(⑶)、釤(SM)或它們的類似物、衍生物、代謝物、藥用產物、水合物、N-氧化物、或其任意的組合?？伤幱玫穆然V、氯化鉀、氯化鈉和氯化鈣組合和可藥用的生物痕量元素組合與對修復甲狀旁腺激素(PTH)和甲狀腺激素功能的組合痕量元素結合在治療骨質疏松時所產生的協(xié)同效應是顯著的。因為修復甲狀旁腺激素(PTH)和甲狀腺激素功能的最有效途徑在于首先修復和完善人體細胞的生物功能，這不僅是治療骨質疏松的基礎，同時也是細胞技術的核心之一。撇舍細胞這一生命本源的任何藥物研發(fā)都不能達到癥因同顧的醫(yī)療效果。本發(fā)明的實際意義在于彌補目前治療骨質疏松癥藥物中的單向治療做法，從骨質疏松的基本病理機制(骨代謝中，骨代謝與骨形成的偶聯(lián)中出現(xiàn)缺陷)和細胞生理機制上更全面地設計出一種組合劑及其給藥途徑，以達到更加滿意的治療和預防骨質疏松的療效。本產品活性成分與生物微量元素的結合物在治療骨質疏松中顯示出協(xié)同效應，即兩種藥物基團的組合在實際療效上更為明顯和全面:
(一)可藥用的氯化鎂、氯化鉀、氯化鈉和氯化鈣組合在本發(fā)明中的機理或作用包括但不僅限于:
氯化續(xù):Magnesium Chloride 分子式:MgCL2.6H20
鎂離子能與多種有機分子結合，特別是磷酸化合物和單位膜上的磷脂可逆性結合。動物試驗發(fā)現(xiàn)，鎂影響大鼠成骨細胞生長分泌，可促進成骨細胞堿性磷酸酶活性及蛋白質分泌，如果沒有鎂的參與無論補鈣多少，仍會骨質疏松。鎂離子可促進人體骨形成和所有生長過程及細胞形成。鎂離子調節(jié)機體免疫功能，增加抗病能力。參與免疫球蛋白的合成及參與激活補體，調節(jié)吞噬細胞的吞噬功能，調節(jié)T淋巴細胞的成熟和功能。鎂離子是細胞的激活劑和細胞線粒體的必要組分，維持胸腺的形態(tài)功能，使嗜酸性粒細胞在正常范圍內運作。氯化 丐:CalciumChloride 分子式:CaC12.2H20
氯化鈣電解后可得出純鈣，鈣離子在本產品中的作用包括單步限于促進神經(jīng)介質的釋放，調節(jié)激素的分泌；調節(jié)細胞體內的各種生物功能，激活相應的蛋白激酶，促進體內某些細胞內蛋白質的磷酸化過程；促進內、外分泌腺的分泌；參與免疫反應，加快吞噬細胞的吞噬過程及增加人體的免疫力。氯化鉀:PotassiumChloride 分子式:KC1
鉀離子對保持人體細胞，器官組織適當功能非常重要。它對骨骼和肌肉收縮，以及正常消化功能尤其重要。氯化鉀對人體的主要生物作用包括維持蛋白質代謝并與鈉離子一起激活鈉，維持細胞內外液中鈉、鉀離子的正常生理濃度。(一)鉀鎂鈣鈉組合基團在本產品中的作用包括但不限于:與雙磷酸鹽和體內的鈣代謝調節(jié)劑一焦磷酸鹽結構相似，對羥磷灰石親和力強，與之結合后集聚在骨內，抑制磷酸鈣結晶的形成并延遲磷灰石結晶凝聚，預防其溶解；在細胞水平上通過以下途徑抑制破骨細胞(OC)介導的骨吸收:
(1)抑制破骨細胞(OC)前體的分化和募集，抑制破骨細胞(OC)形成；
(2)刺激骨形成的作用，可增加成骨細胞的數(shù)量和骨形成表面，是骨形成促進劑。促進骨形成及成骨細胞的有絲分裂，提高骨密度。(二)生物痕量元素基團材料在本發(fā)明中的的機理和作用包括但不僅限于:
在體內成為激素、核酸等的活性中心，維持生命的代謝過程。參與激素的分泌活動，參與甲狀腺、腎狀腺等分泌激素的活動。如果缺少某些生物微量元素則將影響這些激素的合成。大多數(shù)生物微量元素的含量隨年齡增長而減少，這說明與衰老有著直接的關系。微量元素對骨的作用一方面是增加破骨細胞的數(shù)目及活力，促進骨吸收；另一方面是增加成骨細胞的數(shù)目，并促進成骨細胞釋放骨生長因子，從而促進骨形成，這就是微量元素對骨質疏松治療的作用基礎。新的藥物組合的經(jīng)皮吸收制劑
經(jīng)皮給藥是指在皮膚表面給藥，使藥物以恒定/或接近恒定的速度通過皮膚各層，進入體循環(huán)產生全身或局部治療作用的新型給藥系統(tǒng)。其形式包括但不局限于膏劑、貼劑、涂抹劑和噴劑等。經(jīng)皮給藥制劑為一些長期性疾病和慢性疾病的治療及預防創(chuàng)造了一種簡單、方便和有效的給藥方式。與常用普通劑型如口服片、膠囊或注射劑等比較，經(jīng)皮給藥具有下列公認的優(yōu)點:
(I)避免了口服給藥可能發(fā)生的肝首過效應及胃腸滅活，提高了治療效果，藥物可長時間持續(xù)擴散進入血液循環(huán)。

(2)維持恒定的血藥濃度或生理效應，增強了治療效果，其生物利用度較口服給藥顯著提高(約55%-90%)，減少了胃腸給藥的副作用:一般劑型在一天多次用藥產生的血藥濃度峰谷波動性很難避免，即使是口服緩釋制劑，也不能排除胃腸道吸收部位的差異，而經(jīng)皮給藥利用相對固定的皮膚部位給藥，在用藥期間吸收速度和吸收總量不會出現(xiàn)明顯變化。(3)延長作用時間，減少用藥次數(shù)，改善患者用藥順應性:一般情況下，口服緩釋或控釋制劑，維持有效作用的時間不會超過24小時。與之相比，經(jīng)皮給藥一次給藥可維持I天或I天以上。(4)患者可以自主用藥，減少個體間差異和個體內差異，根據(jù)處方，患者可以在皮膚上自行用藥，也可以隨時撤消用藥。適用于老人和不宜口服藥物的病人。經(jīng)皮給藥作為一種用藥形式具有以上許多優(yōu)點，然而，皮膚可起到天然屏障的作用，所以使得透皮給藥變復雜。目前透皮遞送系統(tǒng)往往依賴于促滲劑和/或組合物穿過皮膚的角質層從而將活性藥物遞送到表皮下的淋巴系統(tǒng)和毛細血管。特別是在藥物經(jīng)皮膚吸收緩慢或者要吸收相對較高劑量的藥物的情況下，為了達到所需劑量，往往必須向大面積皮膚施用透皮組合物，否則藥物的滲透受到限制。滲透增強劑的促透機制包括但不局限于:
1.改變皮膚角質層細胞排列，改變角質層中扁平角化細胞的有序疊集結構，使其類脂質完全流化。促使藥物分子順利通過。
I1.提高皮膚表面角蛋白中含氮物質與水的結合能力，便于藥物分子穿透，促進藥物的透皮吸收。II1.溶解皮脂或腺腔壁上皮脂性分化細胞，從而降低皮脂腺管內的疏水性，使皮脂腺成為離子型藥物透過皮膚的主要通道。IV.通過膨脹和軟化角質層使汗腺、毛囊的開口使藥物通過而促進藥物透皮吸收。皮膚滲透增強劑通?；趯H改善藥物的皮膚滲透的物質的尋找而選擇。因而，在真正的制劑中，這種所選擇的皮膚滲透增強劑與粘合劑聚合物沒有好的相容性，或者當應用于使用經(jīng)皮系統(tǒng)的制劑時，經(jīng)常不能顯示所期望的效果，盡管該效果在與藥物混合的液體載體中顯示。此外，雖然滲透增強劑可促進藥物的透皮吸收，但對皮膚也具有一定的刺激性，重復使用的常見副作用或疾病包括接觸性皮炎，皮膚發(fā)紅，發(fā)癢和需要藥膏在身體四周移動或在身體四周使用藥物來防止局部發(fā)炎的炎癥。使用這種跨膜滲透增強劑的長期危險和安全方面受到專業(yè)界越來越多的關注，這主要是因為藥物滲透性的提高是以破壞皮膚最重要的保護層為代價的。再者，滲透增強劑應用于某些親水性大分子作用不是很明顯。因此物理促進透皮方法也開始變得活躍。包括離子導入、電穿孔、超聲波、激光等物理學促透方法在內的物理促進透皮吸收具有其不會與藥物之間產生化學反應，減少皮膚刺激和過敏等優(yōu)點。但是離子導入、電穿孔、超聲波、激光等物理學促透法的治療效應和對人體產生的生理副作用還有待進一步研究，同時，物理促進透皮儀器在使用上有其不便之處。本發(fā)明的組合物為非閉合噴劑，即不需要通過貼片裝置、固定儲存器、施用盒、膠帶、繃帶和粘性膏藥等在施用部位的皮膚上保留較長時問的器具來將所述組合物截留在皮膚上，或者將皮膚與大氣隔開口這 樣的裝置容易對穿用者造成不適，或者令人尷尬或有礙觀瞻。也無需添加任何以破壞皮膚保護層結構為機理的滲透增強劑的輔佐。更不需要通過物理醫(yī)療儀器來促進經(jīng)皮吸收。本發(fā)明組合物的特點為高濃度親水型溶液經(jīng)皮制劑(見下列指標)，本發(fā)明采用提高親水的或鹽形式的藥物以使大量親水的或鹽形式的藥物能夠溶解在組合劑中，以增強藥物活性物質的經(jīng)皮吸收性。與常規(guī)制劑相比高得多的皮膚滲透的制劑，本發(fā)明具有極其良好的皮膚滲透效應，并能保證制劑內活性藥物的穩(wěn)定性。生理活性劑的高效透皮遞送在骨質疏松治療中可以更多地提供一些臨床優(yōu)勢以及對患者的益處。組合制劑成分的重量和重量百分比(以溶液的總重量計)
權利要求
1.一種治療骨質疏松的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物包括含有藥物活性分子的鉀鎂鈣鈉組合基團和可藥用的生物痕量元素組合基團，其中所述的可藥用的生物痕量元素的組合基團選自硼、磷、鎳、猛、鉻、鈷、鋅、鈦、銅、娃、乾、鑰、鎵、金、銀、鈹、硒、鏑、欽、鋪、鐠、釓、釤。
2.根據(jù)權利要求1所述的治療骨質疏松的藥物組合物，其特征在于，其中所述的鉀鎂鈣鈉組合基團選自氯化鎂、氯化鈣、氯化鉀和氯化鈉。
3.根據(jù)權利要求1所述的治療骨質疏松的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物包括所述可藥用的鉀鎂鈣鈉組合基團和可藥用的生物痕量元素的組合基團和/或其類似物、衍生物、代謝物、藥用產物、水合物、N-氧化物、或其任意的組合。
4.一種治療骨質疏松的藥物組合物的制劑，其特征在于，所述制劑含有治療有效量的、溶于可致溶量的藥學上可接受的載體中的藥物組合物，所述藥物組合物包括含有藥物活性分子的鉀鎂鈣鈉組合基團和可藥用的生物痕量元素組合基團，所述藥物組合物的皮膚滲透速率大于等于將所述藥物組合物溶解于80%醫(yī)用水溶液中得到的參比溶液所提供的皮膚滲透速率。
5.根據(jù)權利要求4所述的治療骨質疏松的藥物組合物的制劑，其特征在于，所述藥物組合物均以己溶解形態(tài)存在。
6.根據(jù)權利要求4所述的治療骨質疏松的藥物組合物的制劑，其特征在于，所述藥物組合物為高親水藥物，即在25°C時的表觀水溶解度大于10 mg/ml。
7.根據(jù)權利要求6所述的治療骨質疏松的藥物組合物的制劑，其特征在于，所述藥物組合物為可電離的藥物。
8.根據(jù)權利要求4所述的治療骨質疏松的藥物組合物的制劑，其特征在于，所述藥物組合物還含有至少一種藥學上可接受的鹽。
9.根據(jù)權利要求4所述的治療骨質疏松的藥物組合物的制劑，其特征在于，所述制劑為液體劑型。
10.根據(jù)權利要求4所述的治療骨質疏松的藥物組合物的制劑，其特征在于，所述制劑為噴霧劑型。
11.根據(jù)權利要求4所述的治療骨質疏松的藥物組合物的制劑，其特征在于，所述藥物組合物皮膚滲透速率大于等于10 μ g/cm2每天。
12.根據(jù)權利要求4所述的治療骨質疏松的藥物組合物的制劑，其特征在于，所述藥物組合物在所述制劑中的濃度為12.5 mg/ml到400mg/ml。
13.根據(jù)權利要求4所述的治療骨質疏松的藥物組合物的制劑，其特征在于，其中所述鉀鎂鈣鈉組合基團選自氯化鎂、氯化鈣、氯化鉀和氯化鈉，其中所述的可藥用的生物痕量元素的組合基團選自硼、磷、鎳、猛、鉻、鈷、鋅、鈦、銅、娃、乾、鑰、鎵、金、銀、鈹、硒、鏑、欽、鋪、鐠、釓、釤。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種治療骨質疏松的藥物組合物及其制劑，所述制劑含有治療有效量的、溶于可致溶量的藥學上可接受的載體中的藥物組合物，所述藥物組合物包括含有藥物活性分子的鉀鎂鈣鈉組合基團和可藥用的生物痕量元素組合基團，所述藥物組合物的皮膚滲透速率大于等于將所述藥物組合物溶解于80%醫(yī)用水溶液中得到的參比溶液所提供的皮膚滲透速率。本發(fā)明的治療骨質疏松的藥物組合物的制劑能夠大大提高治療骨質疏松的療效，并且減低治療骨質疏松癥常用藥品(副甲狀腺荷爾蒙﹑甲狀腺荷爾蒙﹑雌性激素﹑補鈣劑)在服用中所伴隨的健康危險和副作用，經(jīng)皮給藥方式吸收性好、安全性高及使用性好。
文檔編號A61K33/42GK103191149SQ20121000510
公開日2013年7月10日 申請日期2012年1月10日 優(yōu)先權日2012年1月10日
發(fā)明者陳磯瑜, 徐又佳 申請人:蘇州本源生物技術有限公司