專利名稱：一種辛伐他汀滲透泵制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及辛伐他汀緩控釋制劑，特別涉及一種辛伐他汀口服滲透泵制劑。
背景技術(shù)：
辛伐他汀(simvastatin)是他汀類(statin)降血脂藥物，為甲基羥戊二酰輔酶 A(HMG-COA)還原酶抑制劑，抑制內(nèi)源性膽固醇的合成，用于控制血液中膽固醇的含量以及預(yù)防心血管疾病。臨床用于治療高膽固醇血癥，冠心病。辛伐他汀是全球暢銷降膽固醇藥，以單獨(dú)成份的通用名藥及商品名藥hcor(默沙東，Merck)銷售，也有與依折麥布的復(fù)方制劑Torin以及與煙酸的復(fù)方制劑Simcor。2004 年，IOmg辛伐他汀在英國(guó)作為OTC藥可在藥店采購(gòu)，目前，辛伐他汀是國(guó)內(nèi)外應(yīng)用最廣的他汀類降血脂藥物。丹麥、芬蘭、冰島、挪威、瑞典五國(guó)于1987年聯(lián)合發(fā)起了一項(xiàng)針對(duì)4444例冠心病患者的多中心隨機(jī)雙盲的前瞻性研究(Scandinavia Simvastatin Survival Study，簡(jiǎn)稱4S 研究)，旨在驗(yàn)證辛伐他汀在降低TC的同時(shí)能否改善冠心病患者的生存率。結(jié)果表明，辛伐他汀能夠使TC水平降低25%，LDL降低35%，TG降低10%，并使HDL升高8%，死亡率降低42%， 冠心病急性事件的發(fā)病率降低34%，各種原因?qū)е碌目偹劳雎?含腦血管病)降低30%。首次證明了強(qiáng)化降脂治療除可減少冠脈事件外，還可減少冠心病和非心血管病的死亡率，提高冠心病患者的生存率，延長(zhǎng)患者生命。2004年，HPS (心臟保護(hù)研究)對(duì)20536例40 80歲患有冠心病及其他動(dòng)脈粥樣硬化疾病或糖尿病的高?；颊哂^察了辛伐他汀40mg · d-1對(duì)預(yù)后的影響。結(jié)果表明，辛伐他汀能顯著減少所有原因的死亡率13%，同時(shí)冠心病死亡和非致死性心肌梗死減少25%。值得注意的是，該研究在隨訪過程中發(fā)現(xiàn)，在安慰劑組中有高達(dá)17%的患者接受了他汀類藥物的治療。顯然，如果安慰劑組使用他汀藥物的比例更低的話，辛伐他汀的臨床保護(hù)作用將會(huì)更顯著。2003年的一份系統(tǒng)回顧的數(shù)據(jù)顯示，IOmg辛伐他汀可降低LDL-C (27%)和中度危險(xiǎn)人群患冠心病的風(fēng)險(xiǎn)，但普伐他汀40mg，阿托伐他汀10mg，洛伐他汀20 40mg在一級(jí)預(yù)防研究中未顯示出改善總體死亡率的優(yōu)勢(shì)?；谝陨蠑?shù)據(jù)，2004年5月12日，英國(guó)衛(wèi)生部批準(zhǔn)辛伐他汀IOmg片劑(舒降之)為非處方藥(0TC)，用于冠心病中度危險(xiǎn)(在10年內(nèi)出現(xiàn)心血管事件的危險(xiǎn)性為10% -20%)的患者。辛伐他汀成為唯一一個(gè)被批準(zhǔn)為非處方藥的他汀類調(diào)脂藥。根據(jù)默克公司舒降之(辛伐他汀片)藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果，服用辛伐他汀片4小時(shí)后血藥濃度達(dá)到峰值，之后很快下降，12小時(shí)后消除到僅剩10%。這就意味著，每天(24小時(shí))服用一片辛伐他汀普通片劑，在大部分時(shí)間內(nèi)是低于治療濃度的。同時(shí)，普通片劑具有明顯的血藥濃度峰值Cmax，該值的大小與肌病風(fēng)險(xiǎn)正相關(guān)，該值越大則肌病風(fēng)險(xiǎn)越大。目前制劑領(lǐng)域技術(shù)人員試圖通過使用制劑的控制釋放技術(shù)，提供藥物的平穩(wěn)釋放，避免過高的峰濃度值而降低肌病風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)延長(zhǎng)有效治療濃度區(qū)間而提高療效。
中國(guó)專利CN1951385A公開了一種辛伐他汀緩釋微丸，但其緩釋效果有待于進(jìn)一步改善。CN101352425B公開了阿昔莫司和辛伐他汀的復(fù)方滲透泵制劑，片芯為雙層片芯結(jié)構(gòu)或單層片芯結(jié)構(gòu)，其中單層片芯滲透泵片的片芯主要由乳糖、果糖、聚維酮K30組成。 US5882682A也公開了辛伐他汀滲透泵片，其中片芯是由微晶纖維素、聚丙烯酸鈉、聚維酮或卡泊姆、檸檬酸鈉、乳糖、聚維酮組成。CN102(^8668A公開了一種不對(duì)稱片型的滲透泵片，其采用乙基纖維素和聚維酮作為半透膜成膜材料，可以克服老化現(xiàn)象。然而，以上制劑仍存在釋藥未達(dá)到理想的零級(jí)釋藥狀態(tài)，生物利用度也未達(dá)到良好的狀態(tài)，制備成本也相應(yīng)偏高。 因此，現(xiàn)有技術(shù)仍需要一種可達(dá)到理想零級(jí)釋藥、生物利用度高、制劑穩(wěn)定性好，釋藥完全、 工藝簡(jiǎn)單，成本低的辛伐他汀緩控釋制劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種口服辛伐他汀緩控釋制劑，其是一種滲透泵片劑，包括片芯和控釋膜衣層，其中片芯含有辛伐他汀、填充劑、促滲劑、粘合劑、釋放調(diào)節(jié)劑和潤(rùn)滑劑。本發(fā)明的滲透泵片劑是一種單層片芯滲透泵片，每日一次給藥即可達(dá)到治療效果。本發(fā)明的滲透泵片劑在體內(nèi)緩慢、穩(wěn)定地釋放活性藥物，釋藥完全，療效可持續(xù)M小時(shí)以上， 與辛伐他汀普通片相比，半衰期長(zhǎng)，峰濃度低，生物利用度高，藥物穩(wěn)定性也大大加強(qiáng)。本發(fā)明的組合物具有良好的緩釋效果，體外在4小時(shí)、8小時(shí)、12小時(shí)和16小時(shí)的釋放量分別為標(biāo)示量的30%以下、30% 65%、50% 85%和75%以上，優(yōu)選地，在4小時(shí)、8 小時(shí)、12小時(shí)和20小時(shí)的釋放量分別為5% 30%、；35% 65%、50% 80%和80%以上，最優(yōu)選地，4小時(shí)、8小時(shí)、12小時(shí)和20小時(shí)的釋放量分別為10% 30%、40% 60%、55% 80% 和80%以上。本發(fā)明的組合物在20小時(shí)的累積釋放大于90%。本發(fā)明的組合物中，通常選用具有增稠作用的輔料作為填充劑，這些填充劑包括海藻酸鈉、微晶纖維素、瓊脂粉、阿拉伯膠、瓜兒豆膠、海藻酸丙二醇酯、聚丙烯酸鈉(10 萬-20萬)、羧甲基纖維素、β -環(huán)糊精、糊精、淀粉等或它們的混合物，其中優(yōu)選海藻酸鈉、 羧甲基纖維素、微晶纖維素、淀粉，最優(yōu)選微晶纖維素和糊精的混合物；促滲劑包括糖類和 /或鹽類，糖類包括甘露醇、山梨醇、木糖醇、葡萄糖、乳糖、果糖、蔗糖等或它們的混合物，鹽類包括氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、硫酸鹽、磷酸鹽等或它們的混合物，最優(yōu)選糖類，更優(yōu)選蔗糖和乳糖的混合物；粘合劑包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮(聚維酮)、羥丙甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉等或它們的混合物，優(yōu)選聚乙烯吡咯烷酮、羥丙甲基纖維素或它們的混合物；潤(rùn)滑劑包括硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、聚乙二醇、滑石粉、微粉硅膠、苯甲酸鈉、硫酸月桂酸鈉、硫酸月桂酸鎂、醋酸鈉、油酸鈉、硼酸、石蠟等或它們的混合物，優(yōu)選硬脂酸鎂、 滑石粉、硬脂酸；釋放調(diào)節(jié)劑為遇水可以迅速膨脹的輔料，用以增加藥物的釋放動(dòng)力，其包括非離子型聚合物和離子型聚合物，包括但不限于聚氧乙烯(polyethylene oxide, PEO)、 高粘度級(jí)別的羥丙甲纖維素、卡波姆、羧甲纖維素鈉，優(yōu)選分子量10萬 1000萬聚氧乙烯、 分子量100萬 400萬的卡波姆、分子量1萬 10萬的羥丙甲纖維素、分子量10萬 70 萬的羧甲基纖維素鈉。本發(fā)明的組合物中所述的控釋膜衣層包括控釋膜成膜材料、增塑劑和/或致孔劑?？蒯屇こ赡げ牧习ɡw維素聚合物，例如，可以是醋酸纖維素、乙基纖維素、二乙酸纖維素、三乙酸纖維素等或其混合物，優(yōu)選醋酸纖維素、乙基纖維素；增塑劑可以是公知的增塑劑中的一種或多種的混合物，例如鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸乙酯、聚乙二醇、甘油、檸檬酸三乙酯、甘油三酯等或它們的混合物，優(yōu)選鄰苯二甲酸二乙酯、檸檬酸三乙酯、聚乙二醇或它們的混合物；致孔劑可能是一種物質(zhì)或多種的混合物，如甘油、丙二醇、聚乙烯醇、水溶性無機(jī)鹽、聚乙二醇等或它們的混合物，優(yōu)選甘油、聚乙二醇或它們的混合物。該滲透泵制劑中，在其控釋膜上優(yōu)選有一個(gè)或兩個(gè)釋藥孔，藥物可從該孔中釋放出來，最優(yōu)選在包衣片兩側(cè)各有一釋藥孔，該孔通常采用激光從外部打通到含藥層，孔的直徑一般為0. 2 1. 2mm,優(yōu)選0. 3 1. Omm,更優(yōu)選0. 4 0. 8mm。任選地，本發(fā)明的滲透泵片劑在控釋包衣層的表面，還可以進(jìn)一步地包括外薄膜包衣層。該薄膜包衣層僅起到保護(hù)作用，對(duì)藥物的釋放特性無影響。其中，該薄膜包衣層的成膜材料選自水溶性的具有一定粘性的聚合物，選自纖維素醚類、丙烯酸聚合物和其他水溶性聚合物。纖維素醚類選自羥丙基甲基纖維素(HPMC，例如Dow公司的Methocel，適用粘度5 50cps)、羥丙基纖維素(HPC)、甲基纖維素(MC)、羥乙基纖維素(HEC)或主要含有以上纖維素的包衣預(yù)混劑；丙烯酸聚合物選自甲基丙烯酸胺基酯共聚物(例如國(guó)內(nèi)生產(chǎn)的丙烯酸樹脂IV或主要含丙烯酸樹脂的預(yù)混劑，Degussa-Rohm公司的Eudragit尤特奇 E100)；其他水溶性聚合物選自聚維酮(優(yōu)選聚維酮K30)及共聚聚維酮或主要含聚維酮及共聚聚維酮的包衣預(yù)混劑、聚乙烯醇/聚乙二醇接枝共聚物或主要含聚乙烯醇/聚乙二醇接枝共聚物的包衣預(yù)混劑(例如巴斯夫BASF公司的Kollicoat IR、Kollicoat IR white、 Kollicoat IR protect)和聚乙二醇(PEG)。其中所述的包衣預(yù)混劑是指市售的已經(jīng)配制好的、方便使用的、主要含有上述膜材(另外還可能含有少量增塑劑、抗粘劑、著色劑和增亮劑)的預(yù)先已經(jīng)混合好的包衣混合劑，例如Colocorn公司的胃溶型歐巴代、上述巴斯夫公司的 Kollicoat IR、Kollicoat IR white 以及 Kollicoat IR protect、國(guó)內(nèi)公司生產(chǎn)的各種胃溶型包衣預(yù)混劑。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式中，片芯中含有(以重量百分比計(jì))主藥1%_20%，填充劑1-25%、促滲劑50-90%、粘合劑1_15%、釋放調(diào)節(jié)劑0. 5-5%和潤(rùn)滑劑0. 5-3% ；更優(yōu)選地，片芯含有主藥5%-10%，填充劑5-20%、促滲劑60-80%、粘合劑1_5%、釋放調(diào)節(jié)劑0. 5- 和潤(rùn)滑劑0. 5-2%。所壓制的片劑硬度應(yīng)滿足藥典的要求，優(yōu)選50-90N。其中，填充劑為微晶纖維素和糊精的混合物；促滲劑為蔗糖和乳糖的混合物。微晶纖維素與糊精的比例可以是 1:100-100:1，優(yōu)選1 :10-10 :1，更優(yōu)選1:3-3:1 ；蔗糖與乳糖的比例可以是1 100-100:1， 優(yōu)選1:10-10:1，更優(yōu)選1:3-3:1。采用以上填充劑和促滲劑，可使提高其體外零級(jí)釋藥效果，提高釋藥一致性。本發(fā)明辛伐他汀滲透泵片劑控釋包衣膜含有(以重量百分比計(jì))控釋膜成膜材料65-95%，增塑劑和/或致孔劑5-35% ；更優(yōu)選地，含有控釋膜成膜材料75_90%，增塑劑和 /或致孔劑10-25%?？蒯尠履さ闹亓空计局亓康?% 15%，優(yōu)選4% 12%，更優(yōu)選 5% 10%?？蒯屇ひ律霞す饪椎闹睆揭话銥?. 2 1. 2mm,優(yōu)選0. 3 1. Omm,更優(yōu)選0. 4 0. 8mm。本發(fā)明的辛伐他汀滲透泵片任選地在控釋包衣膜的外表面有一層外薄膜包衣層，可起到美觀、隔濕防潮等保護(hù)滲透泵片而不影響滲透泵片釋放特性的作用，其膜材可采用本領(lǐng)域常規(guī)的薄膜包衣材料，包衣增重量的確定也是本領(lǐng)域技術(shù)人員通過簡(jiǎn)單試驗(yàn)就可以獲得的，例如，可以增重0. 5% 6%，優(yōu)選是1% 5%，更優(yōu)選21 4%。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明的組合物的片芯中進(jìn)一步含有表面活性劑。本發(fā)明的發(fā)明人經(jīng)大量的實(shí)驗(yàn)研究和創(chuàng)造性勞動(dòng)，發(fā)現(xiàn)采用十二烷基硫酸鈉作為表面活性劑，相對(duì)于其他種類的表面活性劑，所制得的滲透泵制劑釋放更加完全。表面活性劑的含量占片芯重量的1% 10%，更優(yōu)選4% 8%。優(yōu)選地，其在20小時(shí)的累積釋放大于90%。本發(fā)明組合物還可以任選地進(jìn)一步包括抗氧化劑、崩解劑、矯味劑、芳香劑、著色劑、遮光劑等，這些均可以是藥劑領(lǐng)域公知的崩解劑、抗氧化劑、矯味劑、芳香劑、著色劑、遮光劑等，例如，崩解劑可以是低取代羥丙基纖維素鈉，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉鈉、 預(yù)膠化淀粉、海藻酸、泡騰崩解劑等或它們的混合物；芳香劑包括但不限于薄荷醇、桉葉醇、 丁香醇等；矯味劑包括阿司巴甜、香蘭素、人造香精等；抗氧化劑包括維生素C、丁基羥基茴香醚(BHA)、特丁基對(duì)苯二酚(THBQ)等；著色劑可以是公知的著色劑中的一種或多種，例如胭脂紅、日落黃、靛藍(lán)、亮綠、紅氧化鐵、黃氧化鐵、黑氧化鐵等；遮光劑可能是一種物質(zhì)或多種的混合物，如二氧化鈦、滑石粉、微粉硅膠。這些任選的成分可以根據(jù)實(shí)際需要加入到片芯、控釋包衣層和/或外薄膜包衣層中，這是本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)公知技術(shù)不需要付出創(chuàng)造性勞動(dòng)就可以完成的。在本發(fā)明的特別的實(shí)施方式中，還優(yōu)選地使用了聚氧乙烯作為滲透調(diào)節(jié)劑。選用的聚氧乙烯的分子量可以是10萬 1000萬，優(yōu)選10 800萬，最優(yōu)選10 500萬，特別優(yōu)選200 500萬。本發(fā)明的另一目的，還提供了上述辛伐他汀滲透泵片的制備方法，包括以下步驟
1)除潤(rùn)滑劑外，將其它片芯成分混合，制粒，干燥，加入潤(rùn)滑劑，混勻；
2)壓片機(jī)壓片；
3)對(duì)片芯進(jìn)行控釋膜包衣；
4)在包衣片兩側(cè)打孔。任選地，本發(fā)明的制備方法還包括在打孔片包外保護(hù)薄膜衣的步驟。優(yōu)選地，本發(fā)明的辛伐他汀滲透泵片的制備方法包括以下步驟
1)除潤(rùn)滑劑外，將其它片芯組成成分混合，加乙醇制軟材，30目 40目篩制粒，干燥， 加入潤(rùn)滑劑，混勻；
2)將制成顆粒用壓片機(jī)壓片；
3)將控釋膜成膜材料、增塑性和/或致孔劑溶于溶劑中，對(duì)片芯進(jìn)行控釋膜包衣；
4)在包衣片兩側(cè)各打一釋藥孔；
任選地，本發(fā)明的制備方法還包括在打孔片包外保護(hù)薄膜衣的步驟。其中，所述乙醇優(yōu)選無水乙醇。其中，所述填充劑包括海藻酸鈉、微晶纖維素、瓊脂粉、阿拉伯膠、瓜兒豆膠、海藻酸丙二醇酯、聚丙烯酸鈉(10萬-20萬)、羧甲基纖維素、β -環(huán)糊精、糊精、淀粉等或它們的混合物，其中優(yōu)選海藻酸鈉、羧甲基纖維素、微晶纖維素、淀粉，最優(yōu)選微晶纖維素和糊精的混合物；促滲劑包括糖類和/或鹽類，糖類包括甘露醇、山梨醇、木糖醇、葡萄糖、乳糖、果糖、蔗糖等或它們的混合物，鹽類包括氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、硫酸鹽、磷酸鹽等或它們的混合物，最優(yōu)選糖類，更優(yōu)選蔗糖和乳糖的混合物；粘合劑包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮(聚維酮)、羥丙甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉等或它們的混合物，優(yōu)選聚乙烯吡咯烷酮、羥丙甲基纖維素或它們的混合物；潤(rùn)滑劑包括硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、聚乙二醇、滑石粉、微粉硅膠、苯甲酸鈉、硫酸月桂酸鈉、硫酸月桂酸鎂、醋酸鈉、油酸鈉、硼酸、石蠟等或它們的混合物，優(yōu)選硬脂酸鎂、滑石粉、硬脂酸；釋放調(diào)節(jié)劑為遇水可以迅速膨脹的輔料，用以增加藥物的釋放動(dòng)力，其包括非離子型聚合物和離子型聚合物，包括但不限于聚氧乙烯 (polyethylene oxide, PEO)、高粘度級(jí)別的羥丙甲纖維素、卡波姆、羧甲纖維素鈉，優(yōu)選分子量10萬 1000萬聚氧乙烯、分子量100萬 400萬的卡波姆、分子量1萬 10萬的羥丙甲纖維素、分子量10萬 70萬的羧甲基纖維素鈉。所述的控釋膜衣層包括控釋膜成膜材料、增塑劑和/或致孔劑?？蒯屇こ赡げ牧习ɡw維素聚合物，例如，可以是醋酸纖維素、乙基纖維素、二乙酸纖維素、三乙酸纖維素等或其混合物，優(yōu)選醋酸纖維素、乙基纖維素；增塑劑可以是公知的增塑劑中的一種或多種的混合物，例如鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸乙酯、聚乙二醇、甘油、檸檬酸三乙酯、甘油三酯等或它們的混合物，優(yōu)選鄰苯二甲酸二乙酯、檸檬酸三乙酯、聚乙二醇或它們的混合物； 致孔劑可能是一種物質(zhì)或多種的混合物，如甘油、丙二醇、聚乙烯醇、水溶性無機(jī)鹽、聚乙二醇等或它們的混合物，優(yōu)選甘油、聚乙二醇或它們的混合物。所述的溶劑選自丙酮、乙醇、異丙醇、二氯甲烷，及其它們的組合物；優(yōu)選丙酮、異丙醇。所述孔的直徑為0. 2 1. 2mm,優(yōu)選0. 3 1. Omm,更優(yōu)選0. 4 0. 8_。制粒、壓片、打孔和包衣工藝均可采用現(xiàn)有技術(shù)中已公開的技術(shù)。例如，壓片可采用單沖壓片機(jī)、旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)等設(shè)備；包衣可采用但不限于包衣鍋、高效包衣鍋、埋管包衣鍋、流化床、懸浮包衣機(jī)等設(shè)備；打孔可采用激光打孔機(jī)、灼燒、物理方法打孔等。上述制得的滲透泵制劑的優(yōu)點(diǎn)是能夠在一定時(shí)間范圍內(nèi)以恒定的釋藥速率釋放出治療藥物，并且不受介質(zhì)環(huán)境PH值、胃腸蠕動(dòng)以及食物等因素的影響，具有較好的體內(nèi)外相關(guān)性，可避免普通口服制劑造成的血藥濃度波動(dòng)較大的現(xiàn)象，提高生物利用度，極大地提高藥物的安全性、有效性和順應(yīng)性。


附圖1實(shí)施例1制備的片劑體外藥物釋放度曲線附圖2實(shí)施例2制備的片劑體外藥物釋放度曲線附圖3實(shí)施例3制備的片劑體外藥物釋放度曲線附圖4實(shí)施例4制備的片劑體外藥物釋放度曲線附圖5實(shí)施例5制備的片劑體外藥物釋放度曲線附圖6實(shí)施例6制備的片劑體外藥物釋放度曲線附圖7對(duì)比實(shí)施例1制備的片劑體外藥物釋放度曲線附圖8對(duì)比實(shí)施例2制備的片劑體外藥物釋放度曲線附圖9比格犬單次給藥后血藥濃度-時(shí)間曲線。
具體實(shí)施例方式除非特別說明，以下實(shí)施例中采用的預(yù)混化薄膜包衣材料為Colocorn公司的胃溶型歐巴代II型(市售)，薄膜包衣采用乙醇溶解，聚維酮為聚維酮K30。然而，以下實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明，并非用于限定本發(fā)明的實(shí)施范圍。本領(lǐng)域技術(shù)人員在理解本發(fā)明的技術(shù)內(nèi)容后，完全可以根據(jù)本領(lǐng)域普通技術(shù)知識(shí)對(duì)輔料及其用量、制備方式進(jìn)行相應(yīng)的變換， 這些均應(yīng)在本發(fā)明保護(hù)的范圍之內(nèi)。
實(shí)施例1
控釋膜衣組成每片用量(mg)比例(％)醋酸纖維素7. 290聚乙二醇-15000. 45檸檬酸三乙酯0. 45
制備工藝
將待制備量的辛伐他汀、聚氧乙烯(200萬)、蔗糖、乳糖、糊精、微晶纖維素、聚維酮、 十二烷基硫酸鈉、維生素C過80目篩并充分混合，加乙醇制軟材；軟材以30目篩制粒；干燥后20目篩整粒，然后加入硬脂酸鎂，混勻；將制好顆粒用壓片機(jī)壓片；將控釋膜衣組成原料溶于丙酮中，對(duì)片芯進(jìn)行控釋膜包衣，包衣增重6% 8% ；用激光打孔機(jī)在控釋膜包衣片兩側(cè)各打一個(gè)0. 4 0. 8mm的小孔。
實(shí)施例
權(quán)利要求
1.一種辛伐他汀滲透泵片，其是一種單層滲透泵片，包括片芯和控釋膜衣層，其中片芯含有辛伐他汀、填充劑、促滲劑、粘合劑、釋放調(diào)節(jié)劑和潤(rùn)滑劑，控釋膜衣層包括控釋膜成膜材料、增塑劑和/或致孔劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的片劑，其中片芯中含有以占片芯總重量百分比計(jì)的主藥 1%-20%，填充劑1-25%、促滲劑50-90%、粘合劑1_15%、釋放調(diào)節(jié)劑0. 5_5%和潤(rùn)滑劑0. 5-3%
3.根據(jù)權(quán)利要求2的片劑，其中的填充劑含有微晶纖維素和糊精；促滲劑含有蔗糖和乳糖。
4.根據(jù)以上任一項(xiàng)權(quán)利要求的片劑，其中片芯中進(jìn)一步含有表面活性劑，其中表面活性劑為十二烷基硫酸鈉。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的片劑，其中的表面活性劑為十二烷基硫酸鈉。
6.根據(jù)以上任一項(xiàng)權(quán)利要求的片劑，其中釋放調(diào)節(jié)劑選自聚氧乙烯。
7.根據(jù)以上任一項(xiàng)權(quán)利要求的片劑，在控釋膜上包括有釋藥孔。
8.根據(jù)以上任一項(xiàng)權(quán)利要求的片劑，片劑的外表面進(jìn)一步包括外薄膜包衣層。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的片劑，由以下重量百分比的成分組成片芯成份％辛伐他汀8. 0PEO2.0蔗糖32.0乳糖32.0糊精10.8微晶纖維素6. 0十二烷基硫酸鈉4. 0聚維酮4.0維生素C0. 2硬脂酸鎂1. 0控釋膜衣組成％醋酸纖維素90聚乙二醇-15005檸檬酸三乙酯5 或者片芯成份％辛伐他汀8. 0PEO2.0蔗糖16.0乳糖48.0糊精10.8微晶纖維素6. 0十二烷基硫酸鈉4. 0聚維酮4.0維生素C0. 2硬脂酸鎂1. 0控釋膜衣組成％醋酸纖維素80聚乙二醇-150020 或者片芯成份％辛伐他汀8. 0PEO2.0蔗糖48.0乳糖16.0糊精10.8微晶纖維素6. 0十二烷基硫酸鈉4. 0聚維酮4.0維生素C0. 2硬脂酸鎂1. 0控釋膜衣組成％醋酸纖維素80聚乙二醇-150020 或者片芯成份％辛伐他汀8. 0PEO0.8蔗糖34.0乳糖32.0微晶纖維素4. 0糊精12.0十二烷基硫酸鈉4. 0聚維酮4.0維生素C0. 2硬脂酸鎂1. 0控釋膜衣組成％ 醋酸纖維素80聚乙二醇-150020或者片芯成份％辛伐他汀8. 0PEO0.8蔗糖34.0乳糖32.0微晶纖維素12. 0糊精4.0十二烷基硫酸鈉4. 0聚維酮4.0維生素C0. 2硬脂酸鎂1. 0控釋膜衣組成％醋酸纖維素80聚乙二醇-150020 或者片芯成份％辛伐他汀8. 0PEO0.8蔗糖34.0乳糖32.0微晶纖維素8. 0糊精8.0十二烷基硫酸鈉4. 0聚維酮4.0維生素C0. 2硬脂酸鎂1. 0控釋膜衣組成％醋酸纖維素80聚乙二醇-150020 。
10.以上任一項(xiàng)權(quán)利要求的片劑的制備方法，包括以下步驟1)除潤(rùn)滑劑外，將主藥和其他片芯成分混合，制粒，干燥，加入潤(rùn)滑劑，混勻；2)壓片機(jī)壓片；3)對(duì)片芯進(jìn)行控釋膜包衣；4)在包衣片兩側(cè)打孔。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種辛伐他汀單層滲透泵片緩釋片劑，包括片芯和控釋膜衣層，片芯含有辛伐他汀、填充劑、促滲劑、粘合劑、釋放調(diào)節(jié)劑和潤(rùn)滑劑，控釋膜衣層包括控釋膜成膜材料、增塑劑和/或致孔劑，其中的填充劑包括微晶纖維素和糊精，促滲劑含有蔗糖和乳糖，主藥1%-20%，填充劑1-25%、促滲劑50-90%、粘合劑1-15%、釋放調(diào)節(jié)劑0.5-5%和潤(rùn)滑劑0.5-3%。
文檔編號(hào)A61P3/06GK102512398SQ20121000825
公開日2012年6月27日 申請(qǐng)日期2012年1月12日 優(yōu)先權(quán)日2012年1月12日
發(fā)明者何杰, 季俊虬, 陳軍, 高美華 申請(qǐng)人:合肥立方制藥股份有限公司