專利名稱：水溶性聚合物鐵螯合劑及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類水溶性聚合物螯合劑及其制備方法和用途，該螯合劑對三價(jià)鐵具有很高的親合性和選擇性。
背景技術(shù)：
聚合物螯合劑已被廣泛應(yīng)用于水處理、污染控制、金屬回收和分析化學(xué)領(lǐng)域。最近聚合物螯合劑在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用也已有報(bào)道。鐵是所有生物的生命過程所必需的元素，然而當(dāng)它過多存在于生物體內(nèi)時(shí)，卻會產(chǎn)生毒性。因此，鐵螯合劑已被用于治療與鐵過多相關(guān)的疾病(如地中海貧血、血色病等遺傳性血液病)。而以鐵為靶點(diǎn)是治療微生物感染的有效方法，同時(shí)在治療瘧疾、腫瘤、神經(jīng)退行性疾病(如老年癡呆癥、帕金森疾病等)等方面也具有良好的前景。大分子鐵螯合劑在治療急性和慢性與鐵過多相關(guān)的疾病中具有重要作用。盡管目前大多數(shù)用于臨床的鐵螯合劑是小分子化合物，但大分子藥物已顯示了傳統(tǒng)的小分子藥物所不具備的優(yōu)點(diǎn)。例如，作為口服藥，大分子螯合劑由于分子量大，且通常親脂性較差，可避免在胃腸道被吸收，而作為外用藥也能避免進(jìn)入組織和血液等，從而降低了毒性。所有的微生物都有一套有效的機(jī)制從周圍環(huán)境中攝取鐵。這些機(jī)制涉及到鐵載體 (siderophores)的合成及分泌。鐵載體是一種低分子量、對鐵有極高親和力的三價(jià)鐵螯合劑，它可以與宿主競爭自由態(tài)的三價(jià)鐵，或從儲鐵蛋白、乳鐵蛋白或鐵傳遞蛋白中，將鐵萃取出，再將鐵送至細(xì)菌體內(nèi)，供其利用。因此，作為抗菌劑的鐵螯合劑必須具有極高親合性和選擇性，才能與鐵載體競爭跟鐵絡(luò)合，使鐵載體絡(luò)合不到鐵，細(xì)菌得不到鐵便不能生長。 有幾篇專利間接提到了鐵螯合劑作為抗菌劑的概念，但他們所使用是一些鐵親合力較弱的絡(luò)合劑。這些絡(luò)合劑并不能夠與微生物分泌的大多數(shù)鐵載體競爭鐵。3-羥基吡啶-4-酮是一類在臨床上有廣泛應(yīng)用前景的螯合劑，由于其配位原子氧原子是硬堿，對硬酸型的金屬離子如Fe3+的親合性較高。其二齒配體(Deferiprone)已被用于治療與鐵過多相關(guān)的疾病(如地中海貧血等)，其六齒配體對Fe3+的親合性和選擇性比二齒配體高得多。因此將3-羥基吡啶-4-酮六齒配體單體與另一個(gè)水溶性的單體聚合得到的聚合物螯合劑對Fe3+有很高親合性和選擇性。其在醫(yī)藥領(lǐng)域、化妝品和食品保鮮中具有廣泛的潛在應(yīng)用，尤其是作為治療與鐵過多相關(guān)的疾病(如地中海貧血等)的藥物和外用抗菌藥(尤其是用于慢性傷口的細(xì)菌感染的治療)具有良好的開發(fā)前景。已有文獻(xiàn)報(bào)道基于羥基吡啶酮二齒配體和六齒配體的不溶性聚合物鐵螯合劑樹月旨(M. H. Feng, et al. Iron (III) chelating resins. 4. Cross-linked copolymer beads ofI- (beta-acrylamidoethyI)-3-hydroxy-2-methyl-4(Ih)-py ridinone(AHMP) with 2-hydroxyethyl methacrylate (HEMA). Eur. Polym. J. 1994, 30,941-947 ；T.Zhou et al.Synthesis and iron (III)-chelating properties of novel 3-hydroxypyridin-4-one hexadentate Iigand—containing copolymers. Biomacromolecules 2008，9，1372-1380.)。在二齒配體聚合物鐵螯合劑中，由于分子鏈的牽制作用，很難使聚合物中的每個(gè)二齒配體都能與鐵配位形成理想的的八面體構(gòu)型，因此有可能出現(xiàn)部分螯合的情況，即只有二個(gè)二齒配體與鐵的螯合，所以二齒配體聚合物鐵螯合劑的鐵親合力遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于六齒配體聚合物鐵螯合劑。但與可溶性的聚合物鐵螯合劑相比， 不溶性聚合物鐵螯合劑與鐵的螯合速度相對較慢。關(guān)于水溶性的聚合物鐵螯合劑則鮮見報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種基于3-羥基吡啶-4-酮六齒配體的可溶性聚合物螯合劑及其制備方法。為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供一種水溶性聚合物鐵螯合劑，其結(jié)構(gòu)通式為
權(quán)利要求
1.水溶性聚合物鐵螯合劑，其特征是結(jié)構(gòu)通式為
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的水溶性聚合物鐵螯合劑，其特征是所述多羥基基團(tuán)為 C (CH2OH) 3或糖類。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的水溶性聚合物鐵螯合劑，其特征是所述X為15 100， 所述y為60 1000。
4.如權(quán)利要求1、2或3所述的水溶性聚合物鐵螯合劑的制備方法，其特征是依次包括以下步驟1)、以麥芽酚為原料合成含有游離氨基的芐基保護(hù)的3-羥基吡啶-4-酮二齒配體2)、通過酰胺鍵將含有游離氨基的芐基保護(hù)的3-羥基吡啶-4-酮二齒配體偶聯(lián)于的三羧酸骨架上，得到芐基保護(hù)的3-羥基吡啶-4-酮六齒配體；再將所述芐基保護(hù)的3-羥基吡啶-4-酮六齒配體用三氯化硼脫去芐基，得到含碳-碳雙鍵的3-羥基吡啶-4-酮六齒配體單體；所述含碳-碳雙鍵的3-羥基吡啶-4-酮六齒配體單體的分子結(jié)構(gòu)式為式中R 為 C1^ 的烴基、(CH2) 2_60H、(CH2) 2_60CH3、(CH2CH2O) ^3H 或多羥基基團(tuán)，η 為 2 8 中的任意一個(gè)整數(shù)；3)、以AIBN為自由基引發(fā)劑，將含碳-碳雙鍵的3-羥基吡啶-4-酮六齒配體單體與一個(gè)含碳-碳雙鍵的單體聚合，得到水溶性的聚合物鐵螯合劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的水溶性聚合物鐵螯合劑的制備方法，其特征是所述含碳-碳雙鍵的單體為甲基丙烯酸羥基乙酯。
6.如權(quán)利要求1、2或3所述的水溶性聚合物鐵螯合劑的用途，其特征是制備用于治療與鐵過多相關(guān)的疾病的藥物，或者制備外用抗菌藥。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的水溶性聚合物鐵螯合劑的用途，其特征是所述與鐵過多相關(guān)的疾病為地中海貧血或血色病。
8.如權(quán)利要求1、2或3所述的水溶性聚合物鐵螯合劑的用途，其特征是用于化妝品或食品的保鮮。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種水溶性聚合物鐵螯合劑，結(jié)構(gòu)通式為式中R為C1-3的烴基、(CH2)2-6OH、(CH2)2-6OCH3、(CH2CH2O)1-3H或多羥基基團(tuán)，R’為H或CH3，n為2～8中的任意一個(gè)整數(shù)，X為O或NH；x為5～200，y為50～2000。本發(fā)明還同時(shí)公開了上述水溶性聚合物鐵螯合劑的制備方法及用途；該水溶性聚合物鐵螯合劑能制備用于治療與鐵過多相關(guān)的疾病的藥物，或者制備外用抗菌藥；還能用于化妝品或食品的保鮮。
文檔編號A61P7/06GK102603964SQ201210011150
公開日2012年7月25日 申請日期2012年1月15日 優(yōu)先權(quán)日2012年1月15日
發(fā)明者周濤, 徐波, 羅伯特·查爾斯·海德 申請人:浙江工商大學(xué)