專利名稱：一種硝呋太爾-制霉素凝膠及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于化學(xué)制藥技術(shù)領(lǐng)域，具體地說，涉及一種硝呋太爾-制霉素凝膠及其制備方法。
背景技術(shù)：
婦科陰道疾病是女性的常見病和多發(fā)病，而滴蟲性陰道炎、細(xì)菌性陰道病和外陰陰道念珠菌病是較為典型的婦科陰道疾病，其發(fā)病率逐年上升。陰道炎是陰道粘膜及粘膜下結(jié)締組織的炎癥，是婦科門診常見的疾病。正常健康婦女，由于解剖學(xué)及生物化學(xué)特點(diǎn)， 陰道對(duì)病原體的侵入有自然防御功能，當(dāng)陰道的自然防御功能遭到破壞，則病原體易于侵入，導(dǎo)致陰道炎癥，幼女及絕經(jīng)后婦女由于雌激素缺乏，陰道上皮薄，細(xì)胞內(nèi)糖原含量減少， 陰道PH高達(dá)7左右，故陰道抵抗力低下，比青春期及育齡婦女易受感染。陰道炎根據(jù)年齡和感染源的不同，可分為滴蟲性陰道炎、霉菌性陰道炎、淋病性陰道炎、陰道嗜血桿菌陰道炎、 非特異性陰道炎等。目前臨床上使用最普遍的藥物是甲硝咪唑和抗生素，其中甲硝咪唑?qū)Φ蜗x和厭氧菌感染有良好效果，但該藥很易透過胎盤進(jìn)入胎兒，對(duì)嚙齒類動(dòng)物有致癌作用，對(duì)細(xì)菌也有致突變作用，故對(duì)人類有一定危害或可致畸，孕婦應(yīng)慎用，而妊娠期正是陰道感染的高發(fā)期，另一方面，抗生素的廣泛、大量應(yīng)用，減少了陰道內(nèi)有正常防御力的細(xì)菌叢，導(dǎo)致菌群失調(diào)而發(fā)病，有報(bào)道在正常腸道糞便中白色念珠菌培養(yǎng)的陽性率為17 40%，應(yīng)用抗生素后陽性率可達(dá)100%，反而成為陰道感染的來源。鑒于上述原因，開發(fā)低毒、高效、具有針對(duì)性治療陰道感染的藥物很有必要。硝呋太爾是硝基呋喃衍生物，為廣譜抗生素，對(duì)婦女革蘭陽性和陰性細(xì)菌、滴蟲、 霉菌、衣原體和支原體感染有強(qiáng)殺菌作用，對(duì)革蘭陰性細(xì)菌比革蘭陽性菌更有效，對(duì)有益的乳酸桿菌無任何影響。硝呋太爾目前己上市的有口服片劑、陰道片、復(fù)方陰道軟膠囊、復(fù)方陰道軟膏劑型，但目前各劑型存在污染衣物，副作用較大，不良反應(yīng)較多，相對(duì)效果比較差， 生物利用度低的缺點(diǎn)，臨床上使用受限。目前存在有含硝呋太爾和制霉素的復(fù)方制劑，如普通栓劑、泡騰片和軟膠囊等。硝呋太爾-制霉素通過抑制病原體的丙酮酸脫氫酶體系，阻斷三羧酸循環(huán)，對(duì)真菌、細(xì)菌以及原蟲有抑制或殺滅作用，能促進(jìn)陰道乳酸桿菌的生長(zhǎng)繁殖，維持陰道微生態(tài)平衡，對(duì)于預(yù)防炎癥復(fù)發(fā)有重要的作用。該復(fù)方制劑采用陰道給藥的途徑，雖然有效地避免了口服給藥產(chǎn)生的副作用，但仍然存在不良反應(yīng)，臨床主要表現(xiàn)為出現(xiàn)輕度的外陰灼熱、陰道干澀和惡心，而且也依然存在藥物的生物利用度低、藥物吸收較低、藥效作用短暫、不平穩(wěn)、需要多次給藥的特點(diǎn)。CN 1927215A公開了一種硝呋太爾制霉菌素陰道凝膠，它主要由下列原料制成的 硝呋太爾-制霉素(500毫克20萬單位)300 600份、甘油200 400份、凝膠基質(zhì)100 500份。其制備方法是將硝呋太爾、制霉素與甘油研磨均勻；制備凝膠基質(zhì)；將基質(zhì)加入硝呋太爾、制霉素與甘油的混懸液中，攪拌均勻，調(diào)節(jié)PH為6-7，得到硝呋太爾制霉素陰道凝膠。CN 101332192A涉及一種婦科用抗菌消炎的新藥硝呋太爾制霉素陰道片制備。硝呋太爾制霉素在治療混合性陰道感染(念珠菌、滴蟲及細(xì)菌)，無法和不能及時(shí)明確診斷病原體，防止出現(xiàn)霉菌二重感染以及其他藥物治療后復(fù)發(fā)時(shí)，可提供更完全的作用。CN 101199474A提供了一種硝呋太爾凝膠及其制備方法，該藥由原料硝呋太爾、凝膠基質(zhì)卡波姆及其他相應(yīng)的輔料制成，用于治療由細(xì)菌、滴蟲、念珠菌引起的外陰、陰道感染和陰道混合性感染，具有療效顯著、質(zhì)量相對(duì)穩(wěn)定，攜帶、服用方便，安全、衛(wèi)生等優(yōu)點(diǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明針對(duì)現(xiàn)有治療婦科陰道疾病的各種藥物存在的副作用較大，不良反應(yīng)較多，相對(duì)效果比較差，生物利用度低的問題，提出了一種質(zhì)量穩(wěn)定、制作工藝易操作、使用方便，安全的硝呋太爾-制霉素凝膠及其制備方法。為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明是通過如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的本發(fā)明首先提供了一種硝呋太爾-制霉素凝膠，按重量份數(shù)包括以下原料硝呋太爾3 20，例如3. 5，5，7. 3，8，13. 5，17，19. 8等重量份與其他原料相組合均可用于制備本發(fā)明產(chǎn)品；制霉素10 30萬IU/500g硝呋太爾，意指制霉素和硝呋太爾的比例為10-30萬 IU制霉素500g硝呋太爾。例如，當(dāng)硝呋太爾的量取500g時(shí)，制霉素可選擇11萬IU，13萬 IU，16萬IU，19萬IU，21萬IU，25萬IU，29萬IU等用于實(shí)施本發(fā)明。水性凝膠劑基質(zhì):0· 2 2. 3，例如O. 26，O. 35，O. 48，1，I. 7，2. 05，2. 29等重量份與其他原料相組合均可用于制備本發(fā)明產(chǎn)品；凝膠輔料2·2 15. 6，例如 2.3,4,8,9.4,10. 5,12,14. 3,15. 57 等重量份與其他
原料相組合均可用于制備本發(fā)明產(chǎn)品；乙醇2 13，例如2. 1，3. 9，6，8. 5，9，10. 7，12，12. 9等重量份與其他原料相組合
均可用于制備本發(fā)明產(chǎn)品；水45 95，例如 50,57. 5，68，74，81，85. 9,87,90,91. 5,92. 9,94. 89 等重量份與
其他原料相組合均可用于制備本發(fā)明產(chǎn)品。制霉菌為黃色或棕黃色粉末；有類似谷物氣味，有引濕性，對(duì)光，空氣，酸和堿均不穩(wěn)定。制霉素有廣譜抗真菌作用，是膜滲透性增強(qiáng)劑，對(duì)念珠菌最敏感。曲菌，毛發(fā)癬菌，穩(wěn)球菌，表皮癬菌和小孢子菌對(duì)本品敏感。通常最小抑菌濃度(MIC)為I. 56 6. 25微克/ 毫升。對(duì)球孢子菌，組織胞漿菌也有抗菌活性，對(duì)滴蟲也有抑制作用。作用機(jī)理是與真菌細(xì)胞膜上的特異留醇相結(jié)合，導(dǎo)致原生質(zhì)膜破壞，通透性改變，以致重要的細(xì)胞內(nèi)容物外漏而死亡，從而殺滅真菌。制霉菌素是熟知的具有殺滅霉菌活性的抗菌素，尤其是其對(duì)念珠菌屬真菌的作用更為顯著。硝呋太爾是硝基呋喃衍生物，是一種廣譜抗菌素，尤其對(duì)婦科感染的常見病原體如革蘭氏陽性和陰性細(xì)菌、滴蟲、霉菌、衣原體和支原體都有較強(qiáng)的殺滅作用，對(duì)有益菌乳酸桿菌無抑制作用。兩種成分之間無任何負(fù)性相互作用，為在治療越來越常見的混合性陰道感染(念珠菌、滴蟲菌及細(xì)菌)，無法或不能及時(shí)明確診斷原體，防止出現(xiàn)霉菌二重感染以及其他藥物治療后的復(fù)發(fā)，均提供了更完全的作用。
凝膠劑是指藥物與能形成凝膠的輔料制成均一、混懸或乳狀液形的稠厚液體或半固體制劑。凝膠劑有油性和水性之分。水性凝膠劑基質(zhì)一般由水、甘油或丙二醇與纖維素衍生物、卡波姆等構(gòu)成。水性凝膠劑是近年來發(fā)展較快的劑型，因其具有美觀、使用舒適、生物利用度高、穩(wěn)定性好、不良反應(yīng)少、不污染衣著等優(yōu)點(diǎn)。水性凝膠劑按使用部位的不同可分為皮膚外用凝膠、鼻用凝膠、眼用凝膠、陰道凝膠、直腸凝膠、口服凝膠等。目前國(guó)內(nèi)上市的水性凝膠主要有抗菌藥、非留體抗炎藥、抗過敏藥、抗病毒藥、抗真菌藥、局部用藥及皮膚科常用藥等。作為優(yōu)選技術(shù)方案，本發(fā)明所述的一種硝呋太爾-制霉素凝膠，按重量份數(shù)包括以下原料硝呋太爾4 16、制霉素15 28萬IU/500g硝呋太爾、水性凝膠劑基質(zhì) O. 4 I. 6、凝膠輔料2. 52 10. 08、乙醇2. 3 9. I、水60 93。本發(fā)明所述水性凝膠劑基質(zhì)優(yōu)選卡波姆、纖維素衍生物、殼聚糖中的一種或至少兩種的混合物；所述纖維素衍生物優(yōu)選羥丙甲纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羧甲基纖維素納、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素中的一種或至少兩種的混合物。水性凝膠基質(zhì)大多在水中溶脹成水性凝膠而不溶解，易涂展和洗除，無油膩感，能吸收組織滲出液不妨礙皮膚正常功能。還由于粘滯度較小而利于藥物，特別是水溶性藥物的釋放。卡波姆是水性凝I父劑最常用的基質(zhì)，此基質(zhì)對(duì)酸、喊、醇都有一定的耐受:性；能耐受低溫貯存和高壓濕熱滅菌，但不能耐受鹽類；有良好的生物相容性，對(duì)眼和皮膚沒有刺激?？ú访烙^且制備工藝簡(jiǎn)單?？ú废当┧崤c丙烯基蔗糖交聯(lián)的高分子聚合物，是一種引濕性很強(qiáng)的白色松散粉末。由于分子中存在大量的羧酸基團(tuán)，與聚丙烯酸有非常類似的理化性質(zhì)，可以在水中迅速溶脹，但不溶解。其分子結(jié)構(gòu)中的羧酸基團(tuán)使其水分散液呈酸性，粘性較低。當(dāng)用堿中和時(shí)，隨大分子逐漸溶解，粘度也逐漸上升，在低濃度時(shí)形成澄明溶液，在濃度較大時(shí)形成半透明狀的凝膠。羥丙甲纖維素(HPMC)也是一種優(yōu)良的凝膠劑基質(zhì)，其特點(diǎn)為制備工藝簡(jiǎn)單，穩(wěn)定性好，生物相容性好，刺激性小，產(chǎn)品美觀，涂展舒適。甲基纖維素(MC)也常用做凝膠劑基質(zhì)。甲基纖維素不溶于熱水，在冷水中可溶脹至透明，所制凝膠一般為無色透明，穩(wěn)定性好。殼聚糖是甲殼素進(jìn)行部分或完全脫乙酰化產(chǎn)物，屬大分子陽離子聚合物，在水中可形成凝膠。形成凝膠后可以包裹藥物，既可減輕對(duì)皮膚及胃腸道的刺激，又可控制藥物的釋放速度。本發(fā)明所述凝膠輔料包括溶劑、防腐劑、中和劑；所述凝膠輔料優(yōu)選由I. 8 12重量份的溶劑、O. I O. 6重量份的防腐劑、O. 3 3重量份的中和劑組成；進(jìn)一步優(yōu)選由2 8重量份的溶劑、O. 12 O. 48重量份的防腐劑、O. 4 I. 6重量份的中和劑組成。溶劑量可選用2. 5,4,6. 3,8,9. 2，10. 4，11，11. 99等重量份與其他原料任意組合用于制備本發(fā)明產(chǎn)品；防腐劑可選用O. 11,0. 15,0. 2,0. 26,0. 31,0. 4,0. 42,0. 478等重量份與其他原料任意組合用于制備本發(fā)明產(chǎn)品；中和劑選用O. 33，O. 48，O. 8，I. 6，I. 88，2. 3,2. 75，2. 96等重量份與其他原料任意組合用于制備本發(fā)明產(chǎn)品。本發(fā)明所述溶劑優(yōu)選甘油和/或丙二醇，進(jìn)一步優(yōu)選丙二醇。防腐劑為尼泊金酯類，優(yōu)選尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、尼泊金丁酯中的一種或至少兩種的混合物，例如尼泊金乙酯/尼泊金丙酯，尼泊金乙酯/尼泊金丙酯/尼泊金丁酯，尼泊金丁酯等任意組合皆可用作凝膠防腐劑，進(jìn)一步優(yōu)選尼泊金乙酯；中和劑為胺類堿，優(yōu)選三乙醇胺、乙二胺、月桂胺中的一種或至少兩種的混合物，例如三乙醇胺，乙二胺/月桂胺，三乙醇胺/乙二胺/月桂胺， 進(jìn)一步優(yōu)選三乙醇胺。三乙醇胺是卡波姆凝膠制備中常用的中和劑。本發(fā)明所述凝膠輔料還可以包括O. 04重量份的亞硫酸鹽和O. 04重量份的乙二胺四乙酸二鈉?？ú坊|(zhì)制成的凝膠通常需加入抗氧劑。常用抗氧劑為各種亞硫酸鹽、半胱氨酸、二叔丁基羥基甲苯(BHT)、山梨酸鉀等，并常配以乙二胺四乙酸二鈉作為金屬離子絡(luò)合劑?？寡鮿┮詠喠蛩猁}為最常用，使用時(shí)要考慮它含有陽離子，加入量不可過多。作為優(yōu)選技術(shù)方案，本發(fā)明所述一種硝呋太爾-制霉素凝膠，按重量份數(shù)包括以下原料硝呋太爾8. 5 13、制霉素18 22萬IU/500g硝呋太爾、卡波姆0. 7 I. 24、 丙二醇5 7、尼泊金乙酯0. 2 O. 42、三乙醇胺0. 56 I、乙醇5 6. 8、水73 84。本發(fā)明最優(yōu)選技術(shù)方案為一種硝呋太爾-制霉素凝膠，按重量份數(shù)包括以下原料硝呋太爾12、制霉素20萬IU/500g硝呋太爾、卡波姆1. 08、丙二醇6. 3、尼泊金乙酯0. 35、三乙醇胺0. 75、亞硫酸氫鈉0. 04、乙二胺四乙酸二鈉:0. 04、乙醇:6、水80。本發(fā)明所述的“包括”，意指其除所述組分外，還可以包括其他組分，這些其他組分賦予所述凝膠不同的特性。除此之外，本發(fā)明所述的“包括”，還可以替換為封閉式的“為” 或“由......組成”。本發(fā)明還提供了一種硝呋太爾-制霉素凝膠的制備方法，包括以下步驟(I)按所述處方量稱取原料；(2)制備凝膠基質(zhì)將水性凝膠劑基質(zhì)溶于水中形成基質(zhì)溶液；所述溶劑溶于水中后與基質(zhì)溶液混合，加入防腐劑、中和劑，得到凝膠基質(zhì)；(3)將硝呋太爾、制霉素溶于乙醇中，加入剩余量的水，在攪拌下將其加入到凝膠基質(zhì)中，攪拌均勻后即形成硝呋太爾-制霉素凝膠。本發(fā)明所述步驟(2)可以先將亞硫酸鹽和乙二胺四乙酸二鈉溶于水中后再將水性凝膠劑基質(zhì)溶于其中。本發(fā)明產(chǎn)品pH值為5. 2 7. O，進(jìn)一步優(yōu)選6 7。硝呋太爾抑制細(xì)菌的生長(zhǎng)主要由于干擾其酶系統(tǒng)，與磺胺及抗生素沒有交叉耐藥性，如口服后經(jīng)胃腸道吸收，大部分通過腎臟排泄，在血、尿、生殖器組織濃度較高，故在泌尿系統(tǒng)中可產(chǎn)生強(qiáng)烈的抗菌作用，其代謝產(chǎn)物仍有抗菌活性，且自尿中排出。硝呋太爾制成凝膠，使用后只有微量的硝呋太爾被人體吸收，血漿中的濃度基本為零，可在不被吸收的情況下局部發(fā)揮抗真菌、抗滴蟲和抗細(xì)菌的廣譜治療作用，對(duì)治療混合性陰道感染，無法或不能及時(shí)明確診斷病原體的陰道感染患者均可使用。本發(fā)明能夠使藥物成份在凝膠基質(zhì)中充分溶解、混勻，使藥物成份與陰道壁充分接觸，使藥物的抑菌作用得到充分發(fā)揮，使用安全、舒適、無異物感和油膩感，用于治療由細(xì)菌、滴蟲、念珠菌引起的外陰、陰道感染和陰道混合性感染，有效維護(hù)陰道生理環(huán)境，提供陰道有益菌群適宜的生存條件，促進(jìn)疾病康復(fù)。下面對(duì)本發(fā)明進(jìn)一步詳細(xì)說明。但下述的實(shí)例僅僅是本發(fā)明的簡(jiǎn)易例子，并不代表或限制本發(fā)明的權(quán)利保護(hù)范圍，本發(fā)明的權(quán)利范圍以權(quán)利要求書為準(zhǔn)。
具體實(shí)施例方式為更好地說明本發(fā)明，便于理解本發(fā)明的技術(shù)方案，本發(fā)明的典型但非限制性的實(shí)施例如下實(shí)施例I將O. 2g卡波姆在高速攪拌下加入適量水中形成卡波姆溶液；將2g丙二醇溶于適量水中，并與卡波姆溶液混合均勻，再加入O. Ig尼泊金乙酯、O. 4g三乙醇胺，得到凝膠基質(zhì)；將4g硝呋太爾，O. 08萬IU制霉素溶于2. 3g乙醇中，加入適量水，在不斷攪拌下將其加入凝膠基質(zhì)中，攪拌均勻后即得硝呋太爾-制霉素凝膠。本實(shí)施例中所用水的總質(zhì)量為 60go實(shí)施例2首先將O. 04g亞硫酸氫鈉和O. 04g乙二胺四乙酸二鈉溶于水中形成溶液，將I. 08g 卡波姆在高速攪拌下加入上述溶液中形成卡波姆溶液；將6. 3g丙二醇溶于適量水中，并與卡波姆溶液混合均勻，再加入O. 35g尼泊金乙酯、O. 75g三乙醇胺，得到凝膠基質(zhì)；將12g硝呋太爾，O. 48萬IU制霉素溶于6g乙醇中，加入適量水，在不斷攪拌下將其加入凝膠基質(zhì)中， 攪拌均勻后即得硝呋太爾-制霉素凝膠。本實(shí)施例中所用水的總質(zhì)量為80g。實(shí)施例3將2. 3g羧乙基纖維素在高速攪拌下加入適量水中形成羧乙基纖維素溶液；將12g 丙二醇溶于適量水中，并與羧乙基纖維素溶液混合均勻，再加入O. 48g尼泊金乙酯和尼泊金丙酯、3g乙二胺，得到凝膠基質(zhì)；將3g硝呋太爾，O. 18萬IU制霉素溶于2g乙醇中，加入適量水，在不斷攪拌下將其加入凝膠基質(zhì)中，攪拌均勻后即得硝呋太爾-制霉素凝膠。本實(shí)施例中所用水的總質(zhì)量為93g。實(shí)施例4將O. 7g卡波姆在高速攪拌下加入適量水中形成卡波姆溶液；將5g丙二醇溶于適量水中，并與卡波姆溶液混合均勻，再加入O. 42g尼泊金乙酯、Ig三乙醇胺，得到凝膠基質(zhì)； 將20g硝呋太爾，O. 6萬IU制霉素溶于13g乙醇中，加入適量水，在不斷攪拌下將其加入凝膠基質(zhì)中，攪拌均勻后即得硝呋太爾-制霉素凝膠。本實(shí)施例中所用水的總質(zhì)量為73g。實(shí)施例5將O. 4g卡波姆在高速攪拌下加入適量水中形成卡波姆溶液；將I. 8g丙二醇溶于適量水中，并與卡波姆溶液混合均勻，再加入O. 2g尼泊金乙酯、I. 6g三乙醇胺，得到凝膠基質(zhì)；將8. 5g硝呋太爾，O. 306萬IU制霉素溶于6. Sg乙醇中，加入適量水，在不斷攪拌下將其加入凝膠基質(zhì)中，攪拌均勻后即得硝呋太爾-制霉素凝膠。本實(shí)施例中所用水的總質(zhì)量為 84g。實(shí)施例6將I. 6g卡波姆在高速攪拌下加入適量水中形成卡波姆溶液；將8g甘油溶于適量水中，并與卡波姆溶液混合均勻，再加入O. 12g尼泊金乙酯、O. 3g月桂胺，得到凝膠基質(zhì)；將 13g硝呋太爾，O. 728萬IU制霉素溶于9. Ig乙醇中，加入適量水，在不斷攪拌下將其加入凝膠基質(zhì)中，攪拌均勻后即得硝呋太爾-制霉素凝膠。本實(shí)施例中所用水的總質(zhì)量為45g。實(shí)施例7首先將O. 04g亞硫酸氫鈉和O. 04g乙二胺四乙酸二鈉溶于水中形成溶液，將I. 24g 卡波姆在高速攪拌下加入上述溶液中形成卡波姆溶液；將7g丙二醇溶于適量水中，并與卡波姆溶液混合均勻，再加入O. 6g尼泊金丁酯、I. 6g三乙醇胺，得到凝膠基質(zhì)；將16g硝呋太爾，O. 704萬IU制霉素溶于5g乙醇中，加入適量水，在不斷攪拌下將其加入凝膠基質(zhì)中，攪拌均勻后即得硝呋太爾-制霉素凝膠。本實(shí)施例中所用水的總質(zhì)量為95g。實(shí)施例8將2g甲基纖維素在高速攪拌下加入適量水中形成甲基纖維素溶液；將7g甘油溶于適量水中，并與甲基纖維素溶液混合均勻，再加入O. 6g尼泊金乙酯、3g月桂胺，得到凝膠基質(zhì)Jf7g硝呋太爾，O. 28萬IU制霉素溶于Sg乙醇中，加入適量水，在不斷攪拌下將其加入凝膠基質(zhì)中，攪拌均勻后即得硝呋太爾-制霉素凝膠。本實(shí)施例中所用水的總質(zhì)量為 65g0對(duì)比例取適量蒸餾水，在高速攪拌下，將卡波姆撒入水中，繼續(xù)攪拌直到完全分散；丙二醇用適量蒸餾水溶解后，與卡波姆溶液混合均勻，在低速攪拌下加入三乙醇胺，使成凝膠基質(zhì)；將尼泊金乙酯溶于適量熱蒸餾水中，放至室溫；將硝呋太爾用乙醇溶解后，溶于少量蒸餾水中，在攪拌下將此溶液加入凝膠基質(zhì)中，加入尼泊金乙酯溶液，加水至足量，攪拌均勻， 即得PH值為4. 5-7. O的硝呋太爾凝膠。對(duì)比例制得的硝呋太爾凝膠與本發(fā)明產(chǎn)品的對(duì)比分析在下文進(jìn)行了詳細(xì)說明。申請(qǐng)人:聲明，所屬技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員在上述實(shí)施例的基礎(chǔ)上，將上述實(shí)施例某組分的具體含量點(diǎn)值，與發(fā)明內(nèi)容部分的技術(shù)方案相組合，從而產(chǎn)生的新的數(shù)值范圍，也是本發(fā)明的記載范圍之一，本申請(qǐng)為使說明書簡(jiǎn)明，不再羅列這些數(shù)值范圍。申請(qǐng)人:聲明，本發(fā)明通過上述實(shí)施例來說明本發(fā)明的制備方法，但本發(fā)明并不局限于上述制備步驟，即不意味著本發(fā)明必須依賴上述制備步驟才能實(shí)施。所屬技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)該明了，對(duì)本發(fā)明的任何改進(jìn)，對(duì)本發(fā)明所選用原料的等效替換及輔助成分的添加、具體方式的選擇等，均落在本發(fā)明的保護(hù)范圍和公開范圍之內(nèi)。本發(fā)明產(chǎn)品穩(wěn)定性試驗(yàn)及臨床試驗(yàn)過程及結(jié)果如下一、穩(wěn)定性試驗(yàn)試驗(yàn)樣品實(shí)施例I、2、3方法制得的凝膠劑考慮條件高濕、強(qiáng)光、高溫、低溫等試驗(yàn)方法將三種樣品在溫度40±2°C，相對(duì)濕度為70±5%條件下進(jìn)行6個(gè)月加速試驗(yàn)，在溫度25±2°C，相對(duì)濕度為60±5%條件下進(jìn)行12個(gè)月長(zhǎng)期留樣試驗(yàn)。按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目(性狀、融變時(shí)限、含量、微生物限度等)檢測(cè)。試驗(yàn)結(jié)果本發(fā)明三個(gè)實(shí)施例中的樣品質(zhì)量穩(wěn)定，無明顯變化，所使用的包裝方法也是正確的。二、臨床試驗(yàn)I、病例選擇入選標(biāo)準(zhǔn)已婚女性，年齡25-65歲，患有滴蟲性陰道炎、細(xì)菌性陰道病、外陰陰道念珠菌病，就診前I個(gè)月內(nèi)未服用過其他同類藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)對(duì)硝呋太爾-制霉菌素有過敏史；有長(zhǎng)期使用抗菌素及避孕藥物史；有嚴(yán)重肝、腎、糖尿病史者(超過正常值20%以上)；疑有生殖道腫瘤病史者；依從性差或生命垂危，不能完成療程者。剔除標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)過程中自行加用或換用其他影響本品療效的藥物者；用藥不足72h或因故中斷治療，無法評(píng)價(jià)療效者；因嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)停藥者，不納入療效分析，但納入藥物不良反應(yīng)統(tǒng)計(jì)；依從性差，未按臨床試驗(yàn)方案完成試驗(yàn)者。2、供試藥品供試樣品I :按本發(fā)明實(shí)施例2制備得到的凝膠劑，IOmL/支；供試樣品2 按本發(fā)明實(shí)施例3制備得到的凝膠劑，IOmL/支；對(duì)照樣品I : CN 101199474A中公開的凝膠劑(即對(duì)比例中制得的硝呋太爾凝膠)，IOmL/ 支；對(duì)照樣品2 :硝呋太爾陰道片，由孟山度意大利有限公司提供，批號(hào)K060201，規(guī)格0. 25g。3、使用方法供試樣品1，2，每日一次，一次O. 5 I支，連續(xù)8天；對(duì)照樣品1，2，每日一次，每次一片，連續(xù)8天。4、觀察項(xiàng)目及指標(biāo)I)臨床觀察逐日觀察并記錄受試者的與陰道炎相關(guān)的臨床癥狀和體征的變化， 鏡檢、陰道PH，胺試驗(yàn)和念珠菌培養(yǎng)的結(jié)果。2)實(shí)驗(yàn)室檢查治療前后檢查血尿常規(guī)、肝腎功能(包括ALT，AST, BUN,總膽紅素，肌醉，血糖)。5、臨床療效判斷標(biāo)準(zhǔn)滴蟲性陰道炎痊愈癥狀和體征完全消失、鏡檢滴蟲陰性；顯效癥狀和體征未完全消失、鏡檢滴蟲陰性；有效癥狀和體征減輕、鏡檢滴蟲陰性；無效癥狀和體征無改善、鏡檢滴蟲陽性。細(xì)菌性陰道病痊愈癥狀完全消失、白帶外觀正常、無魚腥臭味、線索細(xì)胞少于20%、陰道pH值 < 4. 5或胺試驗(yàn)陰索細(xì)胞少于20%、陰道？!1值< 4. 5或胺試驗(yàn)陰性；顯效癥狀和體征未完全消失、線索細(xì)胞少于20%、陰道？!1值< 4. 5或胺試驗(yàn)陰 有效癥狀和體征減輕、線索細(xì)胞仍多于20%以上、陰道pH值< 4. 5或胺試驗(yàn)陰無效癥狀和體征無改善、線索細(xì)胞仍多于20%以上、陰道pH值彡4. 5、胺試驗(yàn)陽性。外陰陰道念珠菌病痊愈癥狀和體征完全消失、鏡檢菌絲陰性、念珠菌培養(yǎng)陰性；顯效癥狀和體征未完全消失、鏡檢菌絲陰性、念珠菌培養(yǎng)陰性或癥狀和體征完全消失、鏡檢菌絲陰性、念珠菌培養(yǎng)陽性(帶菌)；有效癥狀和體征減輕、鏡檢菌絲陰性、念珠菌培養(yǎng)陽性；無效癥狀和體征無改善、鏡檢菌絲陽性、念珠菌培養(yǎng)陽性。6、藥物不良反應(yīng)評(píng)價(jià)
觀察用藥前后血壓、脈搏等生命體征的變化；全身性藥物不良反應(yīng)過敏反應(yīng)；局部藥物不良反應(yīng)陰道局部燒灼感，陰道干燥等；用藥前后血、尿常規(guī)、肝腎功能的變化。7、結(jié)果I) 一般臨床情況本試驗(yàn)480例病人，經(jīng)脫落篩選后，4組完成治療和隨訪病例共417例，試驗(yàn)組 I) 115例，試驗(yàn)組2) 112例，對(duì)照組I) 95例，對(duì)照組2) 95例。4組病例的一般臨床資料比較、 治療前病情輕重的比較均無顯著性差異，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，說明4組具有可比性。2)治療效果滴蟲性陰道炎試驗(yàn)組與對(duì)照組治療后效果比較
權(quán)利要求
1.一種硝呋太爾-制霉素凝膠，其特征在于，按重量份數(shù)包括以下原料硝呋太爾 3 20、制霉素10 30萬IU/500g硝呋太爾、水性凝膠劑基質(zhì):0. 2 2. 3、凝膠輔料 2. 2 15. 6、乙醇2 13、水45 95。
2.如權(quán)利要求I所述的凝膠，其特征在于，按重量份數(shù)包括以下原料硝呋太爾4 16、制霉素15 28萬IU/500g硝呋太爾、水性凝膠劑基質(zhì)0. 4 I. 6、凝膠輔料2. 52 10.08、乙醇2. 3 9. I、水60 93。
3.如權(quán)利要求I或2所述的凝膠，其特征在于，所述水性凝膠劑基質(zhì)優(yōu)選卡波姆、纖維素衍生物、殼聚糖中的一種或至少兩種的混合物；所述纖維素衍生物優(yōu)選羥丙甲纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羧甲基纖維素納、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素中的一種或至少兩種的混合物。
4.如權(quán)利要求1-3之一所述的凝膠，其特征在于，所述凝膠輔料包括溶劑、防腐劑、中和劑；所述凝膠輔料優(yōu)選由I. 8 12重量份的溶劑、O. I O. 6重量份的防腐劑、O. 3 3 重量份的中和劑組成；進(jìn)一步優(yōu)選由2 8重量份的溶劑、O. 12 O. 48重量份的防腐劑、O.4 I. 6重量份的中和劑組成。
5.如權(quán)利要求4所述的凝膠，其特征在于，所述溶劑優(yōu)選甘油和/或丙二醇，進(jìn)一步優(yōu)選丙二醇；防腐劑為尼泊金酯類，優(yōu)選尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、尼泊金丁酯中的一種或至少兩種的混合物，進(jìn)一步優(yōu)選尼泊金乙酯；中和劑為胺類堿，優(yōu)選三乙醇胺、乙二胺、月桂胺中的一種或至少兩種的混合物，進(jìn)一步優(yōu)選三乙醇胺。
6.如權(quán)利要求1-5之一所述的凝膠，其特征在于，所述凝膠輔料還可以包括O.04重量份的亞硫酸鹽和O. 04重量份的乙二胺四乙酸二鈉。
7.如權(quán)利要求1-6之一所述的凝膠，其特征在于，按重量份數(shù)包括以下原料硝呋太爾8. 5 13、制霉素18 22萬IU/500g硝呋太爾、卡波姆:0. 7 I. 24、丙二醇5 7、 尼泊金乙酯0. 2 O. 42、三乙醇胺0. 56 I、乙醇5 6. 8、水73 84。
8.如權(quán)利要求1-7之一所述的凝膠，其特征在在于，按重量份數(shù)包括以下原料硝呋太爾12、制霉素:20萬IU/500g硝呋太爾、卡波姆1. 08、丙二醇6. 3、尼泊金乙酯0. 35、三乙醇胺0. 75、亞硫酸氫鈉0. 04、乙二胺四乙酸二鈉:0. 04、乙醇:6、水80。
9.一種如權(quán)利要求1-8之一所述的硝呋太爾-制霉素凝膠的制備方法，包括以下步驟(1)按所述處方量稱取原料；(2)制備凝膠基質(zhì)將水性凝膠劑基質(zhì)溶于水中形成基質(zhì)溶液；所述溶劑溶于水中后與基質(zhì)溶液混合，加入防腐劑、中和劑，得到凝膠基質(zhì)；(3)將硝呋太爾、制霉素溶于乙醇中，加入剩余量的水，在攪拌下將其加入到凝膠基質(zhì)中，攪拌均勻后即形成硝呋太爾-制霉素凝膠。
10.如權(quán)利要求9所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(2)首先將亞硫酸鹽和乙二胺四乙酸二鈉溶于水中后再將水性凝膠劑基質(zhì)溶于其中；所述方法得到的硝呋太爾-制霉素凝膠PH值為5. 2 7. 0，優(yōu)選為6 7。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種硝呋太爾-制霉素凝膠及其制備方法。所述凝膠由硝呋太爾、制霉素、水性凝膠劑基質(zhì)以及其他輔料制備而成。本發(fā)明能夠使藥物成份在凝膠基質(zhì)中充分溶解、混勻，使藥物成份與陰道壁充分接觸，使藥物的抑菌作用得到充分發(fā)揮，使用安全、舒適、無異物感和油膩感，本發(fā)明可用于治療由細(xì)菌、滴蟲、念珠菌引起的外陰、陰道感染和陰道混合性感染，有效維護(hù)陰道生理環(huán)境，提供陰道有益菌群適宜的生存條件，促進(jìn)疾病康復(fù)。
文檔編號(hào)A61P15/02GK102579473SQ201210014889
公開日2012年7月18日 申請(qǐng)日期2012年1月17日 優(yōu)先權(quán)日2012年1月17日
發(fā)明者程雪翔 申請(qǐng)人:程雪翔