專利名稱：20(s)-原人參二醇衍生物及20(s)-原人參三醇衍生物在制備抗抑郁藥物中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及20 (S)-原人參二醇衍生物及20 (S)-原人參三醇衍生物的新用途，尤其涉及其在制備治療或預(yù)防抑郁型精神疾病的藥物中的用途。
背景技術(shù)：
抑郁癥是以情緒抑郁為主要表現(xiàn)的疾病，在精神疾病中，屬情感性精神障礙范疇。抑郁癥的發(fā)作表現(xiàn)可以概括地稱為“三低”，即情緒低落、思維遲緩和意志消沉。其核心癥狀是情緒低落，心理癥狀表現(xiàn)為焦慮、自責(zé)自罪、妄想或幻覺、注意力和記憶力下降、自殺傾向等；其軀體癥狀表現(xiàn)為睡眠紊亂、食欲下降、體重減輕、性欲減退、神疲乏力等。抑郁癥是危害人類健康的常見病、多發(fā)病，在我國，情感性精神病的發(fā)病率為0.76%。抑郁癥的發(fā)病率很高，但現(xiàn)在對(duì)它的發(fā)病原因仍不十分清楚。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，抑郁癥的發(fā)病機(jī)理與腦內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)異常有關(guān)，其中包括5-羥色氨、乙酰膽堿和兒茶酚胺類，去甲腎上腺素和腎上腺素。在20世紀(jì)50年代，第一個(gè)開發(fā)的抗抑郁藥是單胺氧化酶抑制劑，因嚴(yán)重毒副反應(yīng)被三環(huán)類抗抑郁藥取代，后者成為50年代到80年代世界范圍內(nèi)的抑郁癥治療一線用藥。選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)近年的發(fā)展引人注目，其具有較好的藥代學(xué)和藥效學(xué)特點(diǎn)，而且療效好毒副反應(yīng)小，服用簡(jiǎn)便，發(fā)展很快。這些藥物大多因其本身的特點(diǎn)，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和植物神經(jīng)系統(tǒng)中有一定的副作用，并伴有胃腸道反應(yīng)。20 (S)-原人參二醇是二醇組人參皂苷的重要苷元之一，中國專利200610027507.1公開了 20 (S)-原人參二醇在抗抑郁方面的用途。中國專利200510016774.4 公開了達(dá)瑪-20S-24 (S)-環(huán)氧-3 β，12β，25-三醇的合成方法及其在制備治療冠心病、心肌缺血、缺血性休克、心律不齊和再灌損傷的藥物中的用途，但是未公開其在制備治療或預(yù)防抑郁型精神疾病的藥物中的用途。本發(fā)明所述的衍生物在藥理實(shí)驗(yàn)結(jié)果中顯示，其在制備治療或預(yù)防抑郁精神疾病的藥物中具有廣闊的開發(fā)前景。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明人對(duì)20 (S)-原人參二醇衍生物以及20 (S)-原人參三醇衍生物進(jìn)行了深入的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，達(dá)瑪-20S-24(R)_環(huán)氧-3β，12β，25_三醇(dammara-20S-24 (R) -epoxy-3 β , 12 β，25-triol)、達(dá)瑪-20S-24 (S) _ 環(huán)氧-3 β , 12 β ,25-三醇(dammara-20S-24 (S) -epoxy-3 β，12 β，25-triol)、達(dá)瑪-20S-24 (S)-環(huán)氧-3 β，
6β ,12 β ,25-四醇(dammara-20S_24 (S)-epoxy-3β ,6β ,12β ,25-tetrol)、或達(dá)瑪—20S—24 (R)-環(huán)氧—3 β，6 β , 12 β，25—四醇(dammara-20S-24 (R) -epoxy-3 β , 6 β , 12 β , 25-tetrol)作為抗抑郁藥極其有用。本發(fā)明基于該見解而完成。 本發(fā)明提供用于治療或預(yù)防抑郁型精神疾病的達(dá)瑪-20S-24(R)_環(huán)氧_3β，12 β，25~ 二醇、達(dá)瑪 _20S_24 (S)-環(huán)氧 _3 β，12 β，25- 二醇、達(dá)瑪 _20S_24 (S)-環(huán)氧 _3 β，6β，12β，25_ 四醇、或達(dá)瑪-20S-24(R)_ 環(huán)氧-3 β，6 β，12 β，25-四醇。本發(fā)明提供達(dá)瑪-20S-24(R)_環(huán)氧-3β，12β，25-三醇、達(dá)瑪-20S-24(S)_環(huán)氧 _3 β，12 β，25~ 二醇、達(dá)瑪-20S-24 ⑶ _ 環(huán)氧_33，6@，12@，25-四醇、或達(dá)瑪-20S-24(R)_環(huán)氧-3β，6β，12β，25_四醇在治療或預(yù)防抑郁型精神疾病中的用途。本發(fā)明提供用于治療或預(yù)防抑郁型精神疾病的包含達(dá)瑪-20S-24 (R)-環(huán)氧_3 β，12 β，25- 二醇、達(dá)瑪 _20S_24 (S)-環(huán)氧 _3 β，12 β，25- 二醇、達(dá)瑪 _20S_24 (S)-環(huán)氧 _3 β，6β，12β，25-四醇、或達(dá)瑪-20S-24(R)_環(huán)氧-3 β，6 β，12 β，25-四醇的藥物組合物。本發(fā)明提供包含達(dá)瑪-20S-24(R)_環(huán)氧-3β，12β ,25- 二醇、達(dá)瑪—20S-24 (S)—環(huán)氧—3 β，12 β，25— 二醇、達(dá)瑪—20S-24 (S)—環(huán)氧—3 β，6 β , 12 β，25—四醇、或達(dá)瑪-20S-24(R)_環(huán)氧-3β，6β，12β，25_四醇的藥物組合物在治療或預(yù)防抑郁型精神疾病中的用途。本發(fā)明提供治療或預(yù)防抑郁型精神疾病的方法，該方法包括對(duì)患者給予有效量的達(dá)瑪 _20S_24 (R)_ 環(huán)氧 _3 β，12 β，25- 二醇、達(dá)瑪 _20S_24 ⑶ _ 環(huán)氧 _3 β，12 β，25- 二醇、達(dá)瑪 _20S~24 (S)-環(huán)氧-3 β，6 β , 12 β，25-四醇、或達(dá)瑪 _20S~24 (R)-環(huán)氧-3 β，6 β，12β，25-四醇。本發(fā)明還提供以下技術(shù)方案:(I)具有式(I)、(II)結(jié)構(gòu)的原人參二醇衍生物在制備治療或預(yù)防抑郁型精神疾
病的藥物中的用途，
權(quán)利要求
1.具有式(I)、(II)結(jié)構(gòu)的原人參二醇衍生物在制備治療或預(yù)防抑郁型精神疾病的藥物中的用途，
2.具有式(III)、(IV)結(jié)構(gòu)的原人參三醇衍生物在制備治療或預(yù)防抑郁型精神疾病的藥物中的用途，
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的用途，其中，所述抑郁型精神疾病包括抑郁發(fā)作和復(fù)發(fā)性抑郁障礙、雙向情感障礙 和持續(xù)性心境障礙。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的用途，其中，所述抑郁型精神疾病病癥發(fā)作分輕度、中度和重度三種類型。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的用途，其中，所述藥物為口服制劑或胃腸外制劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的用途，其中，所述口服制劑為膠囊、片劑、丸劑、顆粒劑、乳劑、混懸劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的用途，其中，所述胃腸外制劑為注射劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及20(S)-原人參二醇衍生物、20(S)-原人參三醇衍生物的新用途，主要涉及在制備治療或預(yù)防抑郁型精神疾病的藥物中的用途。用20(S)-原人參二醇、20(S)-原人參三醇為原料，經(jīng)氧化環(huán)化制備得到，其化學(xué)名稱為達(dá)瑪-20S-24(R)-環(huán)氧-3β，12β，25-三醇、達(dá)瑪-20S-24(S)-環(huán)氧-3β，12β，25-三醇、達(dá)瑪-20S-24(S)-環(huán)氧-3β，6β，12β，25-四醇、或達(dá)瑪-20S-24(R)-環(huán)氧-3β，6β，12β，25-四醇。藥理實(shí)驗(yàn)研究顯示，達(dá)瑪-20S-24(R/S)-環(huán)氧-3β，12β，25-三醇，達(dá)瑪-20S-24(R/S)-環(huán)氧-3β，6β，12β，25-四醇在抑郁癥經(jīng)典模型-“小鼠尾懸掛試驗(yàn)”中，可明顯縮短小鼠懸尾不動(dòng)時(shí)間。在“小鼠強(qiáng)迫游泳模型試驗(yàn)”中可明顯縮短小鼠游泳不動(dòng)時(shí)間，在制備治療或預(yù)防抑郁型精神疾病的藥物中具有潛在的開發(fā)價(jià)值。
文檔編號(hào)A61K31/58GK103211823SQ20121001637
公開日2013年7月24日 申請(qǐng)日期2012年1月18日 優(yōu)先權(quán)日2012年1月18日
發(fā)明者王記華, 盧壽福, 許長(zhǎng)江, 張文靜, 汪沁琳, 楊子榮 申請(qǐng)人:上海中藥創(chuàng)新研究中心