專利名稱：一種蘭索拉唑凍干粉針制劑及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種蘭索拉唑凍干粉針制劑及其制備方法，屬于藥品領域。
背景技術：
蘭索拉唑是繼奧美拉唑之后的第二代質(zhì)子泵抑制劑，由日本武田公司開發(fā)，1992 年投放市場，2004年6月在美國獲準上市。蘭索拉唑結構特點為在側鏈中導入氟元素的取代苯并咪唑化合物，由于氟元素的導入，從而使得蘭索拉唑表現(xiàn)出具有更高的生物利用度及更強的質(zhì)子泵抑制作用。藥理研究顯示，蘭索拉唑在人體內(nèi)分布于胃粘膜壁細胞的酸性環(huán)境后，將轉變?yōu)橛谢钚缘拇x物，這種代謝物與存在于酸生成部位的H+、K+-ATP酶的巰基結合，通過抑制 H+、K+-ATP酶的活性而抑制酸分泌，所以已經(jīng)成為臨床上治療消化性潰瘍的有效治療藥之一。目前，口服蘭索拉唑的臨床使用主要用于十二指腸潰瘍、胃潰瘍、反流性食管炎、胃泌素瘤的治療；相比口服給藥，蘭索拉唑的靜脈給藥更適用于治療不能口服給藥的腐蝕性食管炎，如伴有出血的十二指腸潰瘍的治療，療效顯著。鑒于上述原因，目前，蘭索拉唑的劑型以注射劑為主。蘭索拉唑不溶于水，在酸性條件下極不穩(wěn)定，容易發(fā)生性狀改變、復溶后PH值不穩(wěn)定、不溶性微粒增加、有關物質(zhì)含量升高等問題，因此不易長期儲存?，F(xiàn)有技術中，中國專利文獻CN101804035A公開了一種注射用蘭索拉唑凍干粉針制劑，該制劑由蘭索拉唑、氫氧化鈉、葡甲胺和甘露醇組成，其中，上述各組分以重量份計分別為，蘭索拉唑30份、氫氧化鈉4-4. 1份、葡甲胺10份和甘露醇60 份；在該技術中，考慮到蘭索拉唑凍干粉針制劑的穩(wěn)定性、制劑產(chǎn)品的外觀、澄明度、復溶性等，特別對氫氧化鈉的用量進行了嚴格篩選，進一步加大了化學穩(wěn)定劑氫氧化鈉的加入量， 同時限制了賦形劑甘露醇的加入量。實際上，對于本領域技術人員而言，其在對蘭索拉唑制劑制備時，考慮為了提高制劑的穩(wěn)定性時，都會盡可能地提高制劑內(nèi)部穩(wěn)定劑的含量，作出同上述技術中的技術選擇，但是本申請發(fā)明人通過研究發(fā)現(xiàn)，沿用上述技術選擇，蘭索拉唑制劑產(chǎn)品中的有關物質(zhì)含量很高，說明其雜質(zhì)含量仍然很高，突出表現(xiàn)為蘭索拉唑凍干粉針制劑的質(zhì)量不穩(wěn)定。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術問題是現(xiàn)有技術中的蘭索拉唑凍干粉針制劑質(zhì)量不穩(wěn)定的問題，進而提供一種通過合理調(diào)整組分之間的重量配比、使其質(zhì)量穩(wěn)定、易于穩(wěn)定貯藏的蘭索拉唑制劑。為解決上述技術問題，本發(fā)明提供了一種蘭索拉唑的凍干粉針制劑，包含如下重量份的組分蘭索拉唑觀-32份、化學穩(wěn)定劑12-13. 5份、物理形態(tài)穩(wěn)定劑200-230份、pH 值調(diào)節(jié)劑0-4份。所述的蘭索拉唑凍干粉針制劑，包含如下重量份的組分蘭索拉唑觀-30份、化學穩(wěn)定劑13-13. 5份、物理形態(tài)穩(wěn)定劑200份、pH值調(diào)節(jié)劑0-3. 5份。
所述化學穩(wěn)定劑為13. 2-13. 4份。
所述化學穩(wěn)定劑為葡甲胺，或者葡甲胺與依地酸鈣鈉、聚乙二醇、硫脲、乙二胺、氫氧化鈉、碳酸鈉中的一種或多種。
所述化學穩(wěn)定劑由葡甲胺、碳酸鈉、依地酸鈣鈉組成；以重量份計，所述葡甲胺為 8份，所述碳酸鈉為4. 4-5. 4份，所述依地酸鈣鈉為0. 0008-0. 1份。
所述葡甲胺為8份，所述碳酸鈉為5. 2-5. 4份，所述依地酸鈣鈉為0. 004-0. 04份。
所述化學穩(wěn)定劑由葡甲胺、碳酸鈉、聚乙二醇組成；以重量份計，所述葡甲胺為8 份，所述碳酸鈉為4. 4-5. 2份，所述聚乙二醇為0. 08-0. 3份。
所述葡甲胺為8份，所述碳酸鈉為4. 8-5. 2份，所述聚乙二醇為0. 09-0. 3份。
所述化學穩(wěn)定劑由葡甲胺、乙二胺、硫脲組成；以重量份計，所述葡甲胺為8份，所述乙二胺為4. 0-4. 5份，所述硫脲為0. 8-1. 0份。
所述化學穩(wěn)定劑由葡甲胺、氫氧化鈉組成；以重量份計，所述葡甲胺為10份，所述氫氧化鈉為3. 0-3. 5份。
所述葡甲胺為10份，所述氫氧化鈉為3. 2-3. 3份。
所述物理形態(tài)穩(wěn)定劑為低聚右旋糖苷、甘露醇、山梨醇中的一種或多種。
所述pH調(diào)節(jié)劑為氫氧化鈉。
本發(fā)明還進一步公開了上述的蘭索拉唑凍干粉針制劑的制備方法，其包括如下步驟
(1)將處方量的化學穩(wěn)定劑、物理形態(tài)穩(wěn)定劑溶解于常溫至60°C的80%處方量的注射用水中，攪拌條件下加入蘭索拉唑，使體系成為真溶液；
(2)向所述真溶液中加入pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)溶液pH值至9. 5-12. 2，加入藥用炭，加水至全處方量，攪拌30分鐘后脫炭；
(3)對經(jīng)脫炭處理后的溶液進行過濾除菌，在無菌環(huán)境下進行冷凍、干燥， 在-30 _60°C的溫度條件、壓力為25 501 的真空條件下除去水分，即可。
其中，調(diào)節(jié)溶液pH值至11.4-12.0。
在所述冷凍過程中，采用如下程序升溫進行冷凍處理設置溫度為-45 _35°C， 進行預凍2小時；升溫至溫度為-35 -20°C，進行凍干5.0 6. 5h;升溫至溫度為-20 -10°C，進行凍干3. 0 5. Oh ；升溫至溫度為-10 0°C，進行凍干1. 5 2. 5h ； 升溫至溫度為0 10°C，進行凍干1. 0 2. Oh ；升溫至溫度為10 ;35°C，進行凍干0. 5 1. 5h ；升溫至溫度為35 45°C，進行凍干2. Oh以上；凍干所用總時間小于30h。
在所述冷凍過程中，采用如下程序升溫進行冷凍處理設置溫度為-45 _35°C， 進行預凍2小時；設置溫度為-；35 -20 °C，進行凍干5. 2 6. 3h ；升溫至溫度為-20 -10°C，進行凍干3. 5 4. 5h ；升溫至溫度為-10 0°C時，進行凍干1. 8 2. 2h ； 升溫至溫度為0 10°C，進行凍干1. 5 2. Oh ；升溫至溫度為10 ;35°C，進行凍干0. 5 1. 5h ；升溫至溫度為35 45°C，進行凍干3. Oh以上；凍干所用總時間小于Mh。
相對于現(xiàn)有技術，本發(fā)明具有以下優(yōu)點
(1)本發(fā)明在制備蘭索拉唑凍干粉針制劑時，以重量份計，蘭索拉唑觀-32份，化學穩(wěn)定劑12-13. 5份，物理形態(tài)穩(wěn)定劑為200份；或蘭索拉唑為28-32份，化學穩(wěn)定劑為 15-18份，物理形態(tài)穩(wěn)定劑為75份。上述配方中，化學穩(wěn)定劑為依地酸鈣鈉、聚乙二醇、硫脲、葡甲胺、乙二胺、氫氧化鈉、碳酸鈉中的一種或多種；物理形態(tài)穩(wěn)定劑為低聚右旋糖苷、 甘露醇、山梨醇中的一種或多種。本發(fā)明人經(jīng)過實驗研究發(fā)現(xiàn)，適量降低化學穩(wěn)定劑的重量份同時大幅增加物理形態(tài)穩(wěn)定劑的重量份，并輔以適量的蘭索拉唑和PH值調(diào)節(jié)劑，可以使得本發(fā)明制劑產(chǎn)品的的質(zhì)量穩(wěn)定性得到很大提升。經(jīng)測試表明本發(fā)明所述的蘭索拉唑制劑外觀性狀良好且保持穩(wěn)定，復溶后溶液PH值穩(wěn)定，不溶性微粒數(shù)量少且變化小，有關物質(zhì)含量低且保持穩(wěn)定，蘭索拉唑的含量保持穩(wěn)定。(2)本發(fā)明所述的蘭索拉唑的制備工藝，在對經(jīng)脫炭處理后的溶液進行冷凍處理時，采用程序升溫進行冷凍處理，從而實現(xiàn)了對升溫速度的控制，使得產(chǎn)品在這種階梯性的溫度變化環(huán)境中充分凍干成型，獲得了良好的外觀和質(zhì)量穩(wěn)定性。
具體實施例方式為了便于對本發(fā)明所述的技術方案進行更充分的理解，以下將結合實施例進行進一步的說明。實施例1(1)向配制罐中加入常溫至60°C的注射用水3200ml，加入葡甲胺Sg、依地酸鈣鈉 0. 05g、碳酸鈉4. 9g、甘露醇210g，攪拌溶解，再加入蘭索拉唑^g，攪拌至全部溶解。(2)用lmol/L氫氧化鈉水溶液50ml調(diào)節(jié)溶液pH值為11. 4-12. 0。在溶液中加藥用活性炭5g吸附雜質(zhì)，補加注射用水至4000ml，室溫攪拌30分鐘，過濾脫炭，再用0. 22 μ m 微孔濾膜除菌過濾，在無菌環(huán)境中平均灌裝入藥用玻璃瓶約1000瓶中。(3)將藥用玻璃瓶放入冷凍干燥箱中，降溫至_45°C，在真空狀態(tài)下逐步程序升溫實施冷凍、干燥。在冷凍過程中，采用如下程序升溫進行冷凍處理設置溫度為-45 -;35°C，進行預凍2小時；設置溫度為_；35 _20°C，進行凍干5. 2 6. 3h ；升溫至溫度為-20 -10°C，進行凍干3. 5 4. 5h ；升溫至溫度為-10 0°C時，進行凍干1. 8 2. 2h ；升溫至溫度為0 10°C，進行凍干1. 5 2. Oh ；升溫至溫度為10 !35°C，進行凍干 0. 5 1. 5h ；升溫至溫度為；35 45°C，進行凍干3. Oh以上；凍干所用總時間小于Mh。(4)將凍干后的藥物在-30 _60°C的溫度條件下和壓力為25 501 的真空條件下除去水分，壓塞、出箱、軋蓋、包裝即得。實施例2(1)向配制罐中加入常溫至60°C的注射用水3200ml，加入葡甲胺Sg、依地酸鈣鈉 0. 02g、碳酸鈉5. 3g、甘露醇215g，攪拌溶解，再加入蘭索拉唑30g，攪拌至全部溶解。(2)用lmol/L氫氧化鈉水溶液50ml調(diào)節(jié)溶液pH值為11. 4-12. 0。在溶液中加藥用活性炭5g吸附雜質(zhì)，補加注射用水至4000ml，室溫攪拌30分鐘，過濾脫炭，再用0. 22 μ m 微孔濾膜除菌過濾，在無菌環(huán)境中平均灌裝入藥用玻璃瓶1000瓶中。(3)將藥用玻璃瓶放入冷凍干燥箱中，降溫至_45°C，在真空狀態(tài)下逐步程序升溫實施冷凍、干燥。在冷凍過程中，采用如下程序升溫進行冷凍處理設置溫度為-45 -;35°C，進行預凍2小時；設置溫度為_；35 _20°C，進行凍干5. 2 6. 3h ；升溫至溫度為-20 -10°C，進行凍干3. 5 4. 5h ；升溫至溫度為-10 0°C時，進行凍干1. 8 2. 2h ；升溫至溫度為0 10°C，進行凍干1. 5 2. Oh ；升溫至溫度為10 !35°C，進行凍干0. 5 1. 5h ；升溫至溫度為；35 45°C，進行凍干3. Oh以上；凍干所用總時間小于Mh。
(4)將凍干后的藥物在-30 _60°C的溫度條件下和壓力為25 501 的真空條件下除去水分，壓塞、出箱、軋蓋、包裝即得。
實施例3
(1)向配制罐中加入常溫至60°C的注射用水3200ml，加入葡甲胺Sg、聚乙二醇 0. 2g、碳酸鈉4. 9g、低聚右旋糖苷100g、甘露醇100g，攪拌溶解，再加入蘭索拉唑30g，攪拌至全部溶解。
(2)用lmol/L氫氧化鈉水溶液45ml調(diào)節(jié)溶液pH值為9. 5-10. 5。在溶液中加藥用活性炭5g吸附雜質(zhì)，補加注射用水至4000ml，室溫攪拌30分鐘，過濾脫炭，再用0. 22 μ m 微孔濾膜除菌過濾，在無菌環(huán)境中平均灌裝入藥用玻璃瓶約1000瓶中。
(3)將藥用玻璃瓶放入冷凍干燥箱中，降溫至_45°C，在真空狀態(tài)下逐步程序升溫實施冷凍、干燥。在冷凍過程中，采用如下程序升溫進行冷凍處理設置溫度為-45 -;35°C，進行預凍2小時；設置溫度為-；35 _20°C，進行凍干5. 2 6. 3h ；升溫至溫度為-20 -10°C，進行凍干3. 5 4. 5h ；升溫至溫度為-10 0°C時，進行凍干1. 8 2. 2h ；升溫至溫度為0 10°C，進行凍干1. 5 2. Oh ；升溫至溫度為10 !35°C，進行凍干 0. 5 1. 5h ；升溫至溫度為；35 45°C，進行凍干3. Oh以上；凍干所用總時間小于Mh。
(4)將凍干后的藥物在-30 _60°C的溫度條件下和壓力為25 501 的真空條件下除去水分，壓塞、出箱、軋蓋、包裝即得。
實施例4
(1)向配制罐中加入常溫至60°C的注射用水3200ml，加入葡甲胺Sg、聚乙二醇 0. 2g、碳酸鈉5. 0g、甘露醇200g，攪拌溶解，再加入蘭索拉唑^g，攪拌至全部溶解。
(2)用lmol/L氫氧化鈉水溶液40ml調(diào)節(jié)溶液pH值為11. 4-12. 0。在溶液中加藥用活性炭5g吸附雜質(zhì)，補加注射用水至4000ml，室溫攪拌30分鐘，過濾脫炭，再用0. 22 μ m 微孔濾膜除菌過濾，在無菌環(huán)境中平均灌裝入藥用玻璃瓶約1000瓶中。
(3)將藥用玻璃瓶放入冷凍干燥箱中，降溫至_45°C，在真空狀態(tài)下逐步程序升溫實施冷凍、干燥。在冷凍過程中，采用如下程序升溫進行冷凍處理設置溫度為-45 -;35°C，進行預凍2小時；升溫至溫度為_；35 _20°C，進行凍干5. 0 6. 5h ；升溫至溫度為-20 -10°C，進行凍干3. 0 5. Oh ；升溫至溫度為-10 0°C，進行凍干1. 5 2. 5h ；升溫至溫度為0 10°C，進行凍干1. 0 2. Oh ；升溫至溫度為10 !35°C，進行凍干 0. 5 1. 5h ；升溫至溫度為；35 45°C，進行凍干2. Oh以上；凍干所用總時間小于30h。
(4)將凍干后的藥物在-30 _60°C的溫度條件下和壓力為25 501 的真空條件下除去水分，壓塞、出箱、軋蓋、包裝即得。
實施例5
(1)向配制罐中加入常溫至60°C的注射用水3200ml，加入葡甲胺Sg、硫脲0. 9g、乙二胺4. 3g、山梨醇200g，攪拌溶解，再加入蘭索拉唑30g，攪拌至全部溶解。
(2)用lmol/L氫氧化鈉水溶液45ml調(diào)節(jié)溶液pH值為11. 4-12. 0。在溶液中加藥用活性炭5g吸附雜質(zhì)，補加注射用水至4000ml，室溫攪拌30分鐘，過濾脫炭，再用0. 22 μ m 微孔濾膜除菌過濾，在無菌環(huán)境中平均灌裝入藥用玻璃瓶約1000瓶中。
(3)將藥用玻璃瓶放入冷凍干燥箱中，降溫至_45°C，在真空狀態(tài)下逐步程序升溫實施冷凍、干燥。在冷凍過程中，采用如下程序升溫進行冷凍處理設置溫度為-45 -;35°C，進行預凍2小時；設置溫度為-；35 _20°C，進行凍干5. 2 6. 3h ；升溫至溫度為-20 -10°C，進行凍干3. 5 4. 5h ；升溫至溫度為-10 0°C時，進行凍干1. 8 2.2h ；升溫至溫度為0 10°C，進行凍干1. 5 2. Oh ；升溫至溫度為10 !35°C，進行凍干 0. 5 1. 5h ；升溫至溫度為；35 45°C，進行凍干3. Oh以上；凍干所用總時間小于Mh。
(4)將凍干后的藥物在-30 _60°C的溫度條件下和壓力為25 501 的真空條件下除去水分，壓塞、出箱、軋蓋、包裝即得。
實施例6
(1)向配制罐中加入常溫至60°C的注射用水3200ml，加入葡甲胺10g、氫氧化鈉3.2g、甘露醇210g，攪拌溶解，再加入蘭索拉唑30g，攪拌至全部溶解。
(2)用lmol/L氫氧化鈉水溶液90ml調(diào)節(jié)溶液pH值為11. 4-12. 0。在溶液中加藥用活性炭5g吸附雜質(zhì)，補加注射用水至4000ml，室溫攪拌30分鐘，過濾脫炭，再用0. 22 μ m 微孔濾膜除菌過濾，在無菌環(huán)境中平均灌裝入藥用玻璃瓶約1000瓶中。
(3)將藥用玻璃瓶放入冷凍干燥箱中，降溫至_45°C，在真空狀態(tài)下逐步程序升溫實施冷凍、干燥。在冷凍過程中，采用如下程序升溫進行冷凍處理設置溫度為-45 -;35°C，進行預凍2小時；升溫至溫度為_；35 _20°C，進行凍干5. 0 6. 5h ；升溫至溫度為-20 -10°C，進行凍干3. 0 5. Oh ；升溫至溫度為-10 0°C，進行凍干1. 5 2.5h ；升溫至溫度為0 10°C，進行凍干1. 0 2. Oh ；升溫至溫度為10 !35°C，進行凍干 0. 5 1. 5h ；升溫至溫度為；35 45°C，進行凍干2. Oh以上；凍干所用總時間小于30h。
(4)將凍干后的藥物在-30 _60°C的溫度條件下和壓力為25 501 的真空條件下除去水分，壓塞、出箱、軋蓋、包裝即得。
實施例7
(1)向配制罐中加入常溫至60°C的注射用水3200ml，加入葡甲胺10g、氫氧化鈉3.3g、甘露醇220g，攪拌溶解，再加入蘭索拉唑30g，攪拌至全部溶解。
(2)用lmol/L氫氧化鈉水溶液80ml調(diào)節(jié)溶液pH值為11. 4-12. 0。在溶液中加藥用活性炭5g吸附雜質(zhì)，補加注射用水至4000ml，室溫攪拌30分鐘，過濾脫炭，再用0. 22 μ m 微孔濾膜除菌過濾，在無菌環(huán)境中平均灌裝入藥用玻璃瓶約1000瓶中。
(3)將藥用玻璃瓶放入冷凍干燥箱中，降溫至_45°C，在真空狀態(tài)下逐步程序升溫實施冷凍、干燥。在冷凍過程中，采用如下程序升溫進行冷凍處理設置溫度為-45 -;35°C，進行預凍2小時；設置溫度為_；35 _20°C，進行凍干5. 2 6. 3h ；升溫至溫度為-20 -10°C，進行凍干3. 5 4. 5h ；升溫至溫度為-10 0°C時，進行凍干1. 8 2. 2h ；升溫至溫度為0 10°C，進行凍干1. 5 2. Oh ；升溫至溫度為10 !35°C，進行凍干 0. 5 1. 5h ；升溫至溫度為；35 45°C，進行凍干3. Oh以上；凍干所用總時間小于Mh。
(4)將凍干后的藥物在-30 _60°C的溫度條件下和壓力為25 501 的真空條件下除去水分，壓塞、出箱、軋蓋、包裝即得。
實施例8
(1)向配制罐中加入常溫至60°C的注射用水3200ml，加入葡甲胺Sg、依地酸鈣鈉 0. 0008g、碳酸鈉4. 4g、甘露醇100g、山梨醇100g，攪拌溶解，再加入蘭索拉唑^g，攪拌至全部溶解。
(2)在溶液中加藥用活性炭5g吸附雜質(zhì)，補加注射用水至4000ml，室溫攪拌30 分鐘，過濾脫炭，再用0. 22 μ m微孔濾膜除菌過濾，在無菌環(huán)境中平均灌裝入藥用玻璃瓶約 1000瓶中。
(3)將藥用玻璃瓶放入冷凍干燥箱中，降溫至_45°C，在真空狀態(tài)下逐步程序升溫實施冷凍、干燥。在冷凍過程中，采用如下程序升溫進行冷凍處理設置溫度為-45 -;35°C，進行預凍2小時；設置溫度為_；35 _20°C，進行凍干5. 2 6. 3h ；升溫至溫度為-20 -10°C，進行凍干3. 5 4. 5h ；升溫至溫度為-10 0°C時，進行凍干1. 8 2. 2h ；升溫至溫度為0 10°C，進行凍干1. 5 2. Oh ；升溫至溫度為10 !35°C，進行凍干 0. 5 1. 5h ；升溫至溫度為；35 45°C，進行凍干3. Oh以上；凍干所用總時間小于Mh。
(4)將凍干后的藥物在-30 _60°C的溫度條件下和壓力為25 501 的真空條件下除去水分，壓塞、出箱、軋蓋、包裝即得。
實施例9
(1)向配制罐中加入常溫至60°C的注射用水3200ml，加入葡甲胺Sg、依地酸鈣鈉 0. lg、碳酸鈉5. 4g、甘露醇230g，攪拌溶解，再加入蘭索拉唑32g，攪拌至全部溶解。
(2)用lmol/L氫氧化鈉水溶液IOOml調(diào)節(jié)溶液pH值為11. 4-12. 0。在溶液中加藥用活性炭5g吸附雜質(zhì)，補加注射用水至4000ml，室溫攪拌30分鐘，過濾脫炭，再用0. 22 μ m 微孔濾膜除菌過濾，在無菌環(huán)境中平均灌裝入藥用玻璃瓶約1000瓶中。
(3)將藥用玻璃瓶放入冷凍干燥箱中，降溫至_45°C，在真空狀態(tài)下逐步程序升溫實施冷凍、干燥。在冷凍過程中，采用如下程序升溫進行冷凍處理設置溫度為-45 -;35°C，進行預凍2小時；升溫至溫度為_；35 _20°C，進行凍干5. 0 6. 5h ；升溫至溫度為-20 -10°C，進行凍干3. 0 5. Oh ；升溫至溫度為-10 0°C，進行凍干1. 5 2. 5h ；升溫至溫度為0 10°C，進行凍干1. 0 2. Oh ；升溫至溫度為10 !35°C，進行凍干 0. 5 1. 5h ；升溫至溫度為；35 45°C，進行凍干2. Oh以上；凍干所用總時間小于30h。
(4)將凍干后的藥物在-30 -60°C的溫度條件下和壓力為25 501 的真空條件下除去水分，壓塞、出箱、軋蓋、包裝即得。
實施例10
(1)向配制罐中加入常溫至60°C的注射用水3200ml，加入葡甲胺Sg、依地酸鈣鈉 0. 004g、碳酸鈉5. 2g、甘露醇200g，攪拌溶解，再加入蘭索拉唑30g，攪拌至全部溶解。
(2)用lmol/L氫氧化鈉水溶液80ml調(diào)節(jié)溶液pH值為11. 4-12. 0。在溶液中加藥用活性炭5g吸附雜質(zhì)，補加注射用水至4000ml，室溫攪拌30分鐘，過濾脫炭，再用0. 22 μ m 微孔濾膜除菌過濾，在無菌環(huán)境中平均灌裝入藥用玻璃瓶約1000瓶中。
(3)將藥用玻璃瓶放入冷凍干燥箱中，降溫至_45°C，在真空狀態(tài)下逐步程序升溫實施冷凍、干燥。在冷凍過程中，采用如下程序升溫進行冷凍處理設置溫度為-45 -;35°C，進行預凍2小時；升溫至溫度為_；35 _20°C，進行凍干5. 0 6. 5h ；升溫至溫度為-20 -10°C，進行凍干3. 0 5. Oh ；升溫至溫度為-10 0°C，進行凍干1. 5 2. 5h ；升溫至溫度為0 10°C，進行凍干1. 0 2. Oh ；升溫至溫度為10 !35°C，進行凍干 0. 5 1. 5h ；升溫至溫度為；35 45°C，進行凍干2. Oh以上；凍干所用總時間小于30h。
(4)將凍干后的藥物在-30 _60°C的溫度條件下和壓力為25 501 的真空條件下除去水分，壓塞、出箱、軋蓋、包裝即得。
實施例11
(1)向配制罐中加入常溫至60°C的注射用水3200ml，加入葡甲胺Sg、依地酸鈣鈉 0. 04g、碳酸鈉5. 4g、山梨醇200g，攪拌溶解，再加入蘭索拉唑30g，攪拌至全部溶解。
(2)用lmol/L氫氧化鈉水溶液80ml調(diào)節(jié)溶液pH值為11. 4-12. 0。在溶液中加藥用活性炭5g吸附雜質(zhì)，補加注射用水至4000ml，室溫攪拌30分鐘，過濾脫炭，再用0. 22 μ m 微孔濾膜除菌過濾，在無菌環(huán)境中平均灌裝入藥用玻璃瓶約1000瓶中。
(3)將藥用玻璃瓶放入冷凍干燥箱中，降溫至_45°C，在真空狀態(tài)下逐步程序升溫實施冷凍、干燥。在冷凍過程中，采用如下程序升溫進行冷凍處理設置溫度為-45 -;35°C，進行預凍2小時；設置溫度為_；35 _20°C，進行凍干5. 2 6. 3h ；升溫至溫度為-20 -10°C，進行凍干3. 5 4. 5h ；升溫至溫度為-10 0°C時，進行凍干1. 8 2. 2h ；升溫至溫度為0 10°C，進行凍干1. 5 2. Oh ；升溫至溫度為10 !35°C，進行凍干 0. 5 1. 5h ；升溫至溫度為；35 45°C，進行凍干3. Oh以上；凍干所用總時間小于Mh。
(4)將凍干后的藥物在-30 _60°C的溫度條件下和壓力為25 501 的真空條件下除去水分，壓塞、出箱、軋蓋、包裝即得。
實施例12
(1)向配制罐中加入常溫至60°C的注射用水3200ml，加入葡甲胺Sg、聚乙二醇 0. 08g、碳酸鈉4. 4g、低聚右旋糖苷100g、甘露醇100g，攪拌溶解，再加入蘭索拉唑^g，攪拌至全部溶解。
(2)用lmol/L氫氧化鈉水溶液60ml調(diào)節(jié)溶液pH值為9. 5-10. 5。在溶液中加藥用活性炭5g吸附雜質(zhì)，補加注射用水至4000ml，室溫攪拌30分鐘，過濾脫炭，再用0. 22 μ m 微孔濾膜除菌過濾，在無菌環(huán)境中平均灌裝入藥用玻璃瓶約1000瓶中。
(3)將藥用玻璃瓶放入冷凍干燥箱中，降溫至_45°C，在真空狀態(tài)下逐步程序升溫實施冷凍、干燥。在冷凍過程中，采用如下程序升溫進行冷凍處理設置溫度為-45 -;35°C，進行預凍2小時；設置溫度為_；35 _20°C，進行凍干5. 2 6. 3h ；升溫至溫度為-20 -10°C，進行凍干3. 5 4. 5h ；升溫至溫度為-10 0°C時，進行凍干1. 8 2. 2h ；升溫至溫度為0 10°C，進行凍干1. 5 2. Oh ；升溫至溫度為10 !35°C，進行凍干 0. 5 1. 5h ；升溫至溫度為；35 45°C，進行凍干3. Oh以上；凍干所用總時間小于Mh。
(4)將凍干后的藥物在-30 _60°C的溫度條件下和壓力為25 501 的真空條件下除去水分，壓塞、出箱、軋蓋、包裝即得。
實施例13
(1)向配制罐中加入常溫至60°C的注射用水3200ml，加入葡甲胺Sg、聚乙二醇 0. 3g、碳酸鈉5. 2g、低聚右旋糖苷230g，攪拌溶解，再加入蘭索拉唑30g，攪拌至全部溶解。
(2)用lmol/L氫氧化鈉水溶液87. 5ml調(diào)節(jié)溶液pH值為9. 5-10. 5。在溶液中加藥用活性炭5g吸附雜質(zhì)，補加注射用水至4000ml，室溫攪拌30分鐘，過濾脫炭，再用0. 22 μ m 微孔濾膜除菌過濾，在無菌環(huán)境中平均灌裝入藥用玻璃瓶約1000瓶中。
(3)將藥用玻璃瓶放入冷凍干燥箱中，降溫至_45°C，在真空狀態(tài)下逐步程序升溫實施冷凍、干燥。在冷凍過程中，采用如下程序升溫進行冷凍處理設置溫度為-45 -;35°C，進行預凍2小時；設置溫度為_；35 _20°C，進行凍干5. 2 6. 3h ；升溫至溫度為-20 -10°C，進行凍干3. 5 4. 5h ；升溫至溫度為-10 0°C時，進行凍干1. 8 102. 2h ；升溫至溫度為0 10°C，進行凍干1. 5 2. Oh ；升溫至溫度為10 !35°C，進行凍干 0. 5 1. 5h ；升溫至溫度為；35 45°C，進行凍干3. Oh以上；凍干所用總時間小于Mh。
(4)將凍干后的藥物在-30 _60°C的溫度條件下和壓力為25 501 的真空條件下除去水分，壓塞、出箱、軋蓋、包裝即得。
實施例14
(1)向配制罐中加入常溫至60°C的注射用水3200ml，加入葡甲胺Sg、聚乙二醇 0. 09g、碳酸鈉4. Sg、低聚右旋糖苷210g，攪拌溶解，再加入蘭索拉唑^g，攪拌至全部溶解。
(2)用lmol/L氫氧化鈉水溶液60ml調(diào)節(jié)溶液pH值為9. 5-10. 5。在溶液中加藥用活性炭5g吸附雜質(zhì)，補加注射用水至4000ml，室溫攪拌30分鐘，過濾脫炭，再用0. 22 μ m 微孔濾膜除菌過濾，在無菌環(huán)境中平均灌裝入藥用玻璃瓶約1000瓶中。
(3)將藥用玻璃瓶放入冷凍干燥箱中，降溫至_45°C，在真空狀態(tài)下逐步程序升溫實施冷凍、干燥。在冷凍過程中，采用如下程序升溫進行冷凍處理設置溫度為-45 -;35°C，進行預凍2小時；設置溫度為_；35 _20°C，進行凍干5. 2 6. 3h ；升溫至溫度為-20 -10°C，進行凍干3. 5 4. 5h ；升溫至溫度為-10 0°C時，進行凍干1. 8 2. 2h ；升溫至溫度為0 10°C，進行凍干1. 5 2. Oh ；升溫至溫度為10 !35°C，進行凍干 0. 5 1. 5h ；升溫至溫度為；35 45°C，進行凍干3. Oh以上；凍干所用總時間小于Mh。
(4)將凍干后的藥物在-30 -60°c的溫度條件下和壓力為25 501 的真空條件下除去水分，壓塞、出箱、軋蓋、包裝即得。
實施例15
(1)向配制罐中加入常溫至60°C的注射用水3200ml，加入葡甲胺Sg、聚乙二醇 0. 3g、碳酸鈉5. 2g、甘露醇230g，攪拌溶解，再加入蘭索拉唑32g，攪拌至全部溶解。
(2)用lmol/L氫氧化鈉水溶液IOOml調(diào)節(jié)溶液pH值為11. 4-12. 0。在溶液中加藥用活性炭5g吸附雜質(zhì)，補加注射用水至4000ml，室溫攪拌30分鐘，過濾脫炭，再用0. 22 μ m 微孔濾膜除菌過濾，在無菌環(huán)境中平均灌裝入藥用玻璃瓶約1000瓶中。
(3)將藥用玻璃瓶放入冷凍干燥箱中，降溫至_45°C，在真空狀態(tài)下逐步程序升溫實施冷凍、干燥。在冷凍過程中，采用如下程序升溫進行冷凍處理設置溫度為-45 -;35°C，進行預凍2小時；升溫至溫度為_；35 _20°C，進行凍干5. 0 6. 5h ；升溫至溫度為-20 -10°C，進行凍干3. 0 5. Oh ；升溫至溫度為-10 0°C，進行凍干1. 5 2. 5h ；升溫至溫度為0 10°C，進行凍干1. 0 2. Oh ；升溫至溫度為10 !35°C，進行凍干 0. 5 1. 5h ；升溫至溫度為；35 45°C，進行凍干2. Oh以上；凍干所用總時間小于30h。
(4)將凍干后的藥物在-30 _60°C的溫度條件下和壓力為25 501 的真空條件下除去水分，壓塞、出箱、軋蓋、包裝即得。
實施例16
(1)向配制罐中加入常溫至60°C的注射用水3200ml，加入葡甲胺Sg、硫脲0. Sg、乙二胺4. 0g、山梨醇200g，攪拌溶解，再加入蘭索拉唑^g，攪拌至全部溶解。
(2)用lmol/L氫氧化鈉水溶液70ml調(diào)節(jié)溶液pH值為11. 4-12. 2。在溶液中加藥用活性炭5g吸附雜質(zhì)，補加注射用水至4000ml，室溫攪拌30分鐘，過濾脫炭，再用0. 22 μ m 微孔濾膜除菌過濾，在無菌環(huán)境中平均灌裝入藥用玻璃瓶約1000瓶中。
(3)將藥用玻璃瓶放入冷凍干燥箱中，降溫至_45°C，在真空狀態(tài)下逐步程序升溫實施冷凍、干燥。在冷凍過程中，采用如下程序升溫進行冷凍處理設置溫度為-45 -;35°C，進行預凍2小時；設置溫度為-；35 _20°C，進行凍干5. 2 6. 3h ；升溫至溫度為-20 -10°C，進行凍干3. 5 4. 5h ；升溫至溫度為-10 0°C時，進行凍干1. 8 2. 2h ；升溫至溫度為0 10°C，進行凍干1. 5 2. Oh ；升溫至溫度為10 !35°C，進行凍干 0. 5 1. 5h ；升溫至溫度為；35 45°C，進行凍干3. Oh以上；凍干所用總時間小于Mh。
(4)將凍干后的藥物在-30 -60°c的溫度條件下和壓力為25 501 的真空條件下除去水分，壓塞、出箱、軋蓋、包裝即得。
實施例17
(1)向配制罐中加入常溫至60°C的注射用水3200ml，加入葡甲胺Sg、硫脲1. 0g、乙二胺4. 5g、山梨醇120g、甘露醇110g，攪拌溶解，再加入蘭索拉唑32g，攪拌至全部溶解。
(2)用lmol/L氫氧化鈉水溶液IOOml調(diào)節(jié)溶液pH值為11. 4-12. 2。在溶液中加藥用活性炭5g吸附雜質(zhì)，補加注射用水至4000ml，室溫攪拌30分鐘，過濾脫炭，再用0. 22 μ m 微孔濾膜除菌過濾，在無菌環(huán)境中平均灌裝入藥用玻璃瓶約1000瓶中。
(3)將藥用玻璃瓶放入冷凍干燥箱中，降溫至_45°C，在真空狀態(tài)下逐步程序升溫實施冷凍、干燥。在冷凍過程中，采用如下程序升溫進行冷凍處理設置溫度為-45 -;35°C，進行預凍2小時；升溫至溫度為_；35 _20°C，進行凍干5. 0 6. 5h ；升溫至溫度為-20 -10°C，進行凍干3. 0 5. Oh ；升溫至溫度為-10 0°C，進行凍干1. 5 2.5h ；升溫至溫度為0 10°C，進行凍干1. 0 2. Oh ；升溫至溫度為10 !35°C，進行凍干 0. 5 1. 5h ；升溫至溫度為；35 45°C，進行凍干2. Oh以上；凍干所用總時間小于30h。
(4)將凍干后的藥物在-30 -60°C的溫度條件下和壓力為25 501 的真空條件下除去水分，壓塞、出箱、軋蓋、包裝即得。
實施例18
(1)向配制罐中加入常溫至60°C的注射用水3200ml，加入葡甲胺10g、氫氧化鈉3.0g、山梨醇200g，攪拌溶解，再加入蘭索拉唑^g，攪拌至全部溶解。
(2)用lmol/L氫氧化鈉水溶液80ml調(diào)節(jié)溶液pH值為11. 4-12. 2。在溶液中加藥用活性炭5g吸附雜質(zhì)，補加注射用水至4000ml，室溫攪拌30分鐘，過濾脫炭，再用0. 22 μ m 微孔濾膜除菌過濾，在無菌環(huán)境中平均灌裝入藥用玻璃瓶約1000瓶中。
(3)將藥用玻璃瓶放入冷凍干燥箱中，降溫至_45°C，在真空狀態(tài)下逐步程序升溫實施冷凍、干燥。在冷凍過程中，采用如下程序升溫進行冷凍處理設置溫度為-45 -;35°C，進行預凍2小時；設置溫度為_；35 _20°C，進行凍干5. 2 6. 3h ；升溫至溫度為-20 -10°C，進行凍干3. 5 4. 5h ；升溫至溫度為-10 0°C時，進行凍干1. 8 2.2h ；升溫至溫度為0 10°C，進行凍干1. 5 2. Oh ；升溫至溫度為10 !35°C，進行凍干 0. 5 1. 5h ；升溫至溫度為；35 45°C，進行凍干3. Oh以上；凍干所用總時間小于Mh。
(4)將凍干后的藥物在-30 _60°C的溫度條件下和壓力為25 501 的真空條件下除去水分，壓塞、出箱、軋蓋、包裝即得。
實施例19
(1)向配制罐中加入常溫至60°C的注射用水3200ml，加入葡甲胺10g、氫氧化鈉3.5g、甘露醇230g，攪拌溶解，再加入蘭索拉唑32g，攪拌至全部溶解。
(2)用lmol/L氫氧化鈉水溶液70ml調(diào)節(jié)溶液pH值為11. 4-12. 0。在溶液中加藥用活性炭5g吸附雜質(zhì)，補加注射用水至4000ml，室溫攪拌30分鐘，過濾脫炭，再用0. 22 μ m 微孔濾膜除菌過濾，在無菌環(huán)境中平均灌裝入藥用玻璃瓶約1000瓶中。
(3)將藥用玻璃瓶放入冷凍干燥箱中，降溫至_45°C，在真空狀態(tài)下逐步程序升溫實施冷凍、干燥。在冷凍過程中，采用如下程序升溫進行冷凍處理設置溫度為-45 -;35°C，進行預凍2小時；設置溫度為_；35 _20°C，進行凍干5. 2 6. 3h ；升溫至溫度為-20 -10°C，進行凍干3. 5 4. 5h ；升溫至溫度為-10 0°C時，進行凍干1. 8 2. 2h ；升溫至溫度為0 10°C，進行凍干1. 5 2. Oh ；升溫至溫度為10 !35°C，進行凍干 0. 5 1. 5h ；升溫至溫度為；35 45°C，進行凍干3. Oh以上；凍干所用總時間小于Mh。
(4)將凍干后的藥物在-30 _60°C的溫度條件下和壓力為25 501 的真空條件下除去水分，壓塞、出箱、軋蓋、包裝即得。
實施例20
(1)向配制罐中加入常溫至60°C的注射用水3200ml，加入葡甲胺10g、氫氧化鈉 2g、甘露醇200g，攪拌溶解，再加入蘭索拉唑^g，攪拌至全部溶解。
(2)用lmol/L氫氧化鈉水溶液30ml調(diào)節(jié)溶液pH值為11. 4-12. 2。在溶液中加藥用活性炭5g吸附雜質(zhì)，補加注射用水至4000ml，室溫攪拌30分鐘，過濾脫炭，再用0. 22 μ m 微孔濾膜除菌過濾，在無菌環(huán)境中平均灌裝入藥用玻璃瓶約1000瓶中。
(3)將藥用玻璃瓶放入冷凍干燥箱中，降溫至_45°C，在真空狀態(tài)下逐步程序升溫實施冷凍、干燥。在冷凍過程中，采用如下程序升溫進行冷凍處理設置溫度為-45 -;35°C，進行預凍2小時；升溫至溫度為_；35 _20°C，進行凍干5. 0 6. 5h ；升溫至溫度為-20 -10°C，進行凍干3. 0 5. Oh ；升溫至溫度為-10 0°C，進行凍干1. 5 2. 5h ；升溫至溫度為0 10°C，進行凍干1. 0 2. Oh ；升溫至溫度為10 !35°C，進行凍干 0. 5 1. 5h ；升溫至溫度為；35 45°C，進行凍干2. Oh以上；凍干所用總時間小于30h。
(4)將凍干后的藥物在-30 _60°C的溫度條件下和壓力為25 501 的真空條件下除去水分，壓塞、出箱、軋蓋、包裝即得。
實驗例
對本申請實施例1-20的樣品進行穩(wěn)定性試驗，考察條件高溫(60°C )。在上述條件下放置10天，取樣后按照穩(wěn)定性考察項目測試(用5ml注射用水復溶)，結果見表1。
表1影響因素試驗試驗結果
權利要求
1.一種蘭索拉唑凍干粉針制劑，其特征在于，包含如下重量份的組分蘭索拉唑觀-32 份、化學穩(wěn)定劑12-13. 5份、物理形態(tài)穩(wěn)定劑200-230份、pH值調(diào)節(jié)劑0_4份。
2.根據(jù)權利要求1所述的蘭索拉唑凍干粉針制劑，其特征在于，包含如下重量份的組分蘭索拉唑觀-30份、化學穩(wěn)定劑13-13. 5份、物理形態(tài)穩(wěn)定劑200份、pH值調(diào)節(jié)劑0-3. 5 份。
3.根據(jù)權利要求2所述的蘭索拉唑凍干粉針制劑，其特征在于，所述化學穩(wěn)定劑為 13. 2-13. 4 份。
4.根據(jù)權利要求1或2或3所述的蘭索拉唑凍干粉針制劑，其特征在于，所述化學穩(wěn)定劑為葡甲胺，或者葡甲胺與依地酸鈣鈉、聚乙二醇、硫脲、乙二胺、氫氧化鈉、碳酸鈉中的一種或多種。
5.根據(jù)權利要求4所述的蘭索拉唑凍干粉針制劑，其特征在于，所述化學穩(wěn)定劑由葡甲胺、碳酸鈉、依地酸鈣鈉組成；以重量份計，所述葡甲胺為8份，所述碳酸鈉為4. 4-5. 4份， 所述依地酸鈣鈉為0. 0008-0. 1份。
6.根據(jù)權利要求5所述的蘭索拉唑凍干粉針制劑，其特征在于，所述葡甲胺為8份，所述碳酸鈉為5. 2-5. 4份，所述依地酸鈣鈉為0. 004-0. 04份。
7.根據(jù)權利要求1或2或3所述的蘭索拉唑凍干粉針制劑，其特征在于，所述化學穩(wěn)定劑由葡甲胺、碳酸鈉、聚乙二醇組成；以重量份計，所述葡甲胺為8份，所述碳酸鈉為 4. 4-5. 2份，所述聚乙二醇為0. 08-0. 3份。
8.根據(jù)權利要求7所述的蘭索拉唑凍干粉針制劑，其特征在于，所述葡甲胺為8份，所述碳酸鈉為4. 8-5. 2份，所述聚乙二醇為0. 09-0. 3份。
9.根據(jù)權利要求1或2或3所述的蘭索拉唑凍干粉針制劑，其特征在于，所述化學穩(wěn)定劑由葡甲胺、乙二胺、硫脲組成；以重量份計，所述葡甲胺為8份，所述乙二胺為4. 0-4. 5份， 所述硫脲為0. 8-1.0份。
10.根據(jù)權利要求1或2或3所述的蘭索拉唑凍干粉針制劑，其特征在于，所述化學穩(wěn)定劑由葡甲胺、氫氧化鈉組成；以重量份計，所述葡甲胺為10份，所述氫氧化鈉為3. 0-3.5 份。
11.根據(jù)權利要求10所述的蘭索拉唑凍干粉針制劑，其特征在于，所述葡甲胺為10份， 所述氫氧化鈉為3. 2-3. 3份。
12.根據(jù)權利要求1-11任一所述的蘭索拉唑凍干粉針制劑，其特征在于，所述物理形態(tài)穩(wěn)定劑為低聚右旋糖苷、甘露醇、山梨醇中的一種或多種。
13.根據(jù)權利要求12所述的蘭索拉唑凍干粉針制劑，其特征在于，所述pH調(diào)節(jié)劑為氫氧化鈉。
14.權利要求1-13任一所述的蘭索拉唑凍干粉針制劑的制備方法，其包括如下步驟(1)將處方量的化學穩(wěn)定劑、物理形態(tài)穩(wěn)定劑溶解于常溫至60°C的80%處方量的注射用水中，攪拌條件下加入蘭索拉唑，使體系成為真溶液；(2)向所述真溶液中加入pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)溶液pH值至9.5-12. 2，加入藥用炭，加水至全處方量，攪拌30分鐘后脫炭；(3)對經(jīng)脫炭處理后的溶液進行過濾除菌，在無菌環(huán)境下進行冷凍、干燥， 在-30 _60°C的溫度條件、壓力為25 501 的真空條件下除去水分，即可。
15.根據(jù)權利要求14所述的蘭索拉唑凍干粉針制劑的制備方法，其特征在于，調(diào)節(jié)溶液 PH 值至 11.4-12.0。
16.根據(jù)權利要求14或15所述的蘭索拉唑凍干粉針制劑的制備方法，其特征在于，在所述冷凍過程中，采用如下程序升溫進行冷凍處理設置溫度為-45 _35°C，進行預凍2 小時；升溫至溫度為_；35 -20°C，進行凍干5. 0 6. 5h ；升溫至溫度為-20 -10°C，進行凍干3. 0 5. Oh ；升溫至溫度為-10 0°C，進行凍干1. 5 2. 5h ；升溫至溫度為0 10°C，進行凍干1. 0 2. Oh ；升溫至溫度為10 :35°C，進行凍干0. 5 1. 5h ；升溫至溫度為35 45°C，進行凍干2. Oh以上；凍干所用總時間小于30h。
17.根據(jù)權利要求16所述的蘭索拉唑凍干粉針制劑的制備方法，其特征在于，在所述冷凍過程中，采用如下程序升溫進行冷凍處理設置溫度為-45 _35°C，進行預凍2小時； 設置溫度為_；35 -20°C，進行凍干5. 2 6. 3h ；升溫至溫度為-20 -10°C，進行凍干 3. 5 4. 5h ；升溫至溫度為-10 0°C時，進行凍干1. 8 2. 2h ；升溫至溫度為0 10°C，進行凍干1. 5 2. Oh ；升溫至溫度為10 :35°C，進行凍干0. 5 1. 5h ；升溫至溫度為；35 45°C，進行凍干3. Oh以上；凍干所用總時間小于Mh。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種蘭索拉唑的凍干粉針制劑及其制備方法，用于治療消化性潰瘍，屬于藥品領域。本發(fā)明所述凍干粉針制劑含有蘭索拉唑、化學穩(wěn)定劑、物理形態(tài)穩(wěn)定劑和pH調(diào)節(jié)劑，通過各組分的定量配比和協(xié)同作用，能夠有效提高制劑的穩(wěn)定性。本發(fā)明所述制劑產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，使用安全，且制備方法簡單，便于工業(yè)化大生產(chǎn)。
文檔編號A61P1/04GK102552181SQ20121001923
公開日2012年7月11日 申請日期2012年1月20日 優(yōu)先權日2012年1月20日
發(fā)明者姚建林, 汪志超, 沈建偉, 閻政, 顧志鋒 申請人:江蘇吳中醫(yī)藥集團有限公司