專利名稱：用于預防和治療粘膜炎及體重減輕的組合物和方法
技術領域：
本發(fā)明提供了用于預防和/或治療粘膜炎的組合物和方法。更具體地，本發(fā)明提供了包括奧替普拉(oltipraz)或者其類似物或衍生物、和/或N6異戊烯基腺苷或者其類似物或衍生物的組合物，以及它們在預防和治療粘膜炎中的應用。還提供了用于減少經(jīng)受輻射療法(放射治療，radiotherapy)的受治者的體重減輕以及用于預防和治療惡病質(衰竭綜合癥，cachexia)的組合物和方法。
背景技術：
粘膜炎是一種消化道粘膜或里襯粘膜的炎性病癥(炎癥)。該癥狀是由粘膜破壞 (其導致形成潰瘍性損傷)引起的。這些損傷可能是非常疼痛的并且可能在從口腔到肛門 (包括食管、胃、小腸、結腸和直腸)的消化道中的任何部位處出現(xiàn)。粘膜炎是化學療法(化療)或輻射療法的常見副作用。嘴和消化道的粘膜對于化學療法和輻射療法都是敏感的。用來治療癌癥的化療劑有害地影響正常細胞，尤其是具有高轉換率(turnover rate)的那些細胞，如口腔上皮組織的細胞。這些輻射療法治療引起細胞死亡，這導致里襯粘膜變薄、腐離(sloughed off)，然后變紅、發(fā)炎和潰瘍。經(jīng)受化療的患者通常在開始治療的四至五天內出現(xiàn)病征。與輻射療法相關的粘膜炎通常在治療的14 天內出現(xiàn)，其中該癥狀持續(xù)6 8周。粘膜炎的病理生理學可分成5個階段，包括引發(fā)階段、信息產(chǎn)生階段、信號轉導和放大階段、潰瘍階段和愈合階段。不同的階段由不同的細胞因子引起。引發(fā)階段伴隨化學療法或輻射療法產(chǎn)生，導致產(chǎn)生引起DNA損害的自由基。接著，產(chǎn)生轉錄因子如NF-kB，其上調炎性細胞因子產(chǎn)生。這種發(fā)炎(其由諸如IL-I和TNF-α介導)引發(fā)潰瘍階段。粘膜炎的主要臨床表現(xiàn)包括食管炎(食管發(fā)炎)、吞咽困難(吞咽中的困難)、吞咽痛(吞咽疼痛)、胸骨下胸痛(在輻射誘導的粘膜炎中)以及胸骨后胸痛(由化學療法引起的)。對于粘膜炎，還沒有有效的治療法。目前的治療法通常是治標的，包括保持高水平的口腔衛(wèi)生，使用局部鎮(zhèn)痛藥如利多卡因(Iidocaine)、以及漱口劑類如葡萄糖酸氯己定 (chlorohexidine gluconate)。進一步的療法包括使用減少化療藥物的粘膜吸收的藥劑， 例如別嘌呤醇(alIopurinol)的冷凍療法(cryotherapy)。其他治療法如谷氨酰胺或β _胡蘿卜素減少上皮增生中的改變。進一步的治療法包括激光療法和抗生素，以及使用基于細胞因子的療法，如帕利夫明(palifermin)(商標Kepivance, Amgen),其是一種人類角質化細胞生長因子(KGF)，以及其他炎癥調節(jié)劑。目前使用的治療方法中沒有任何一種在預防或治療粘膜炎中已被證實為完全有效。因此，對于可用于有效預防和治療粘膜炎的療法存在著實質上未能得到解決的臨床需要。這樣的療法對于將經(jīng)受或者正在經(jīng)受輻射療法如化療和/或輻射療法的患有癌癥的患者尤其是有益的。惡病質是在非主動減少體重的人中出現(xiàn)的體重減輕、肌肉萎縮、疲勞、虛弱和嚴重喪失食欲。它是各種潛在的失調的征候(信號)，如癌癥、某些感染性疾病(例如結核病， AIDS)以及一些自身免疫失調,或者對諸如苯異丙胺(amphetamine)或可卡因(cocaine)的藥物成癮。本發(fā)明的發(fā)明人驚奇地鑒定(識別或確定)了用于預防或治療在經(jīng)受輻射療法的受治者的粘膜炎的新的組合物和方法。具體地，本發(fā)明的發(fā)明人鑒定了大量非類固醇類的化合物，其出乎意料地表現(xiàn)出具有在預防和治療粘膜炎中的用途(應用)。本發(fā)明的發(fā)明人還鑒定了具有在預防和治療惡病質以及在減少經(jīng)受通過輻射療法的癌癥治療的受治者的體重減輕中的用途的組合物。

發(fā)明內容
根據(jù)本發(fā)明的第一方面，提供了一種組合物，包括選自由5-[2-吡嗪基]-4-甲基-1,2-3-硫酮(0LTIPRAZ ，(奧替普拉 ))、或者其類似物、衍生物、代謝產(chǎn)物、前藥、溶劑化物或藥用鹽(藥學上可接受的鹽)組成的組中的至少一種化合物。根據(jù)本發(fā)明第三方面，提供一種組合物在制備用于治療和/或預防粘膜炎的藥物中的應用，其中該組合物包括選自由5-[2-吡嗪基]-4-甲基-I，2-3-硫酮(0LTIPRAZ )、 或者其類似物、衍生物、代謝產(chǎn)物、前藥、溶劑化物或藥用鹽組成的組中的至少一種化合物。根據(jù)本發(fā)明的第四方面，提供一種用于在預防和/或治療粘膜炎中使用的組合物，該組合物包括5-[2-吡嗪基]-4-甲基-1，2-3-硫酮(0LTIPRAZ )、或者其類似物、衍生物、代謝產(chǎn)物、前藥、溶劑化物或藥用鹽。根據(jù)本發(fā)明的第五方面，提供了一種藥物組合物，包括選自由5-[2_吡嗪基]-4-甲基-1,2-3-硫酮(0LTIPRAZ )、或者其類似物、衍生物、代謝產(chǎn)物、前藥、溶劑化物或藥用鹽組成的組中的至少一種化合物，以及藥用載體。在本發(fā)明上述方面的某些實施方式中，5-[2_吡嗪基]-4-甲基-1，2-3-硫酮 (0LTIPRAZ )的代謝產(chǎn)物是吡咯并吡嗪(pyrrolopyrazine)衍生物代謝產(chǎn)物3(也稱為 M3)。在某些實施方式中，5-[2-吡嗪基]-4-甲基-l，2-3-硫酮(0LTIPRAZ )的類似物是茴三硫(anethole trithione)(也稱為 anetol tritiona 或 S0NICUR )。在某些實施方式中，本發(fā)明的化合物與羧甲基纖維素(CMC)共給藥或一起配制。本發(fā)明的發(fā)明人驚奇地鑒定了，將5- [2-吡嗪基]-4-甲基-I，2-3-硫酮 (0LTIPRAZ )與羧甲基纖維素一起給藥導致與奧替普拉給藥相關的毒性顯著降低。具體地，本發(fā)明的發(fā)明人鑒定了，當與CMC —起配制時，5-[2-吡嗪基]-4-甲基-l，2-3-硫酮(0LTIPRAZ )可以高達2000mg/kg的量給予受治者而不會導致顯著的毒性。不希望受理論限制，假定在與羧甲基纖維素一起配制時，5-[2_吡嗪基]-4-甲基-l，2-3-硫酮 (0LTIPRAZ )沒有被吸收到血流中，而是變得與消化道外壁相關，這導致形成消化道的有效內襯，其用于保護以防止損害如胃腸損害。在某些實施方式中，5-[2-吡嗪基]-4-甲基-I，2-3-硫酮(0LTIPRAZ )化合物與含硫氨基酸例如半胱氨酸、或者其類似物、衍生物、鹽或溶劑化物一起給藥或一起配制。已經(jīng)證實，5-[2-吡嗪基]-4-甲基-1，2-3-硫酮(0LTIPRAZ )與至少一種含硫氨基酸如半胱氨酸一起口服給藥導致5-[2_吡嗪基]-4-甲基-l，2-3-硫酮(0LTIPRAZ )生物利用度的程度和速率都得到協(xié)同性提高(Hassan M.Ali et al. , 1984 ；Chemotherapy 30: 255-261)。在某些實施方式中，5-[2-吡嗪基]-4-甲基-I，2-3-硫酮(0LTIPRAZ )化合物與一種化療劑一起給藥或一起配制，其中該化療劑選自由但不限于順鉬、地塞米松和5-氟尿喃唳組成的組。本發(fā)明進一步延及(涉及)一種用于預防和/或治療粘膜炎的方法，該方法包括步驟提供治療有效量的一種組合物，其中該組合物包括選自由奧替普拉或者其類似物、衍生物、代謝產(chǎn)物、前藥、溶劑化物或藥用鹽組成的組中的至少一種化合物；以及將該組合物給予需要這樣的治療的受治者。在不同的進一步方面，本發(fā)明延及一種組合物在制備用于治療和/或預防粘膜炎的藥物中的應用，其中該組合物包括5-[2_吡嗪基]-4-甲基-l，2-3-硫酮、或者其類似物、 鹽、溶劑化物或代謝產(chǎn)物，該藥物為口服灌洗劑(oral rinse)形式并在患者經(jīng)受利用化療劑的治療、福射療法或它們的組合之前或之后給予該患者。在某些實施方式中，該組合物進一步包括以下中的至少一種羧甲基纖維素、含硫氨基酸、半胱氨酸、細胞分裂素(cytokinin)，N6-異戊烯基腺苷、N6-芐基腺苷。在本發(fā)明的這個方面的某些實施方式中，5-[2-吡嗪基]-4-甲基-I，2-3-硫酮的代謝產(chǎn)物可以是吡咯并吡嗪衍生物代謝產(chǎn)物3，或可替代地是茴三硫。本發(fā)明的發(fā)明人還驚奇地鑒定了，細胞分裂素化合物具有在預防和/或治療和/ 或改善粘膜炎或者至少一種與其相關的癥狀中的用途。因此，本發(fā)明進一步延及細胞分裂素化合物在治療、改善和/或預防粘膜炎中的方法、組合物和應用。根據(jù)本發(fā)明的又一個方面，提供了一種組合物，包括至少一種細胞分裂素化合物或其藥用鹽或溶劑化物。根據(jù)本發(fā)明的又一個方面，提供了一種組合在制備用于治療和/或預防粘膜炎的藥物中的應用，其中該組合物包括至少一種細胞分裂素化合物或其藥用鹽或溶劑化物。根據(jù)本發(fā)明的又一個方面，提供了一種用于在預防或治療粘膜炎中使用的組合物，該組合物包括至少一種細胞分裂素化合物或其藥用鹽或溶劑化物。根據(jù)本發(fā)明又一個方面，提供了一種藥物組合物，包括至少一種細胞分裂素化合物或者其藥用鹽或溶劑化物以及至少一種藥用載體或稀釋劑。在某些實施方式中，細胞分裂素化合物是N6-異戊烯基腺苷(IPA)或者其類似物、 衍生物、代謝產(chǎn)物、前藥、溶劑化物或鹽。在進一步的實施方式中，細胞分裂素化合物是N6-芐基腺苷或者其類似物、衍生物、代謝產(chǎn)物、前藥、溶劑化物或鹽。在另一種實施方式中，細胞分裂素化合物選自由(但不限于)激動素(kinetin)、 玉米素(zeatin)和芐基腺嘌呤組成的組。尤其是，細胞分裂素化合物可以包括6_(取代氨基)嘌呤，包括激動素(6-(糠基)氨基嘌呤)、玉米素(6-(3-羥甲基，3-甲基烯丙基)氨基嘌呤、6-(3，3-二甲基烯丙基)氨基-嘌呤、6-(芐基)氨基嘌呤、6-(苯基)氨基嘌呤、6-(正-烷基)氨基嘌呤(其中該烷基具有4、5或6個碳原子)、以及6-(環(huán)己基)甲基氨基嘌呤。在某些實施方式中，6-(取代的氨基)嘌呤細胞分裂素可以約O. 01% (w/v)和約 0.5% (w/v)之間的濃度，優(yōu)選約O. 1% (w/v)的濃度與生理學可接受的載體或稀釋劑進行組合。在某些實施方式中，細胞分裂素化合物與化療劑如順鉬、地塞米松或5-氟尿嘧啶一起給藥或一起配制。在某些實施方式中，細胞分裂素化合物與羧甲基纖維素(CMC) —起給藥或一起配制。本發(fā)明的這個方面進一步延及用于預防和/或治療粘膜炎的方法，該方法包括步驟提供治療有效量的一種組合物，其中該組合物包括至少一種細胞分裂素化合物或者其藥用鹽或溶劑化物；以及將該組合物給予需要這種治療的受治者。本發(fā)明的發(fā)明人驚奇地鑒定了，細胞分裂素化合物(通常是N6-異戊烯基腺苷) 與羧甲基纖維素一起給藥引起毒性的顯著降低。具體地，本發(fā)明的發(fā)明人鑒定了，在與羧甲基纖維素(CMC) —起配制時，細胞分裂素化合物對于以高達2000mg/kg的量給予受治者是安全的，而在沒有羧甲基纖維素(CMC)的情況下給予細胞分裂素化合物時，估計在50 100mg/kg的水平可引起肝毒性。不希望受理論束縛，假定在與羧甲基纖維素一起配制時，細胞分裂素化合物沒有被吸收到血流中，而是內襯在消化道，由此用于保護以免受到損害，如胃腸損害。根據(jù)本發(fā)明的進一步方面，提供一種組合藥物，包括至少一種細胞分裂素化合物或者其藥用鹽或溶劑化物，以及奧替普拉或者其類似物、衍生物、代謝產(chǎn)物、前藥、溶劑化物或藥用鹽。進一步提供了一種用于在治療或預防粘膜炎中使用的藥物組合物，所述組合物包括所述組合藥物以及至少一種藥用載體或稀釋劑。還提供了該組合藥物或包括其的藥物組合物在實施用于預防和/或治療粘膜炎的本發(fā)明方法中的應用。本發(fā)明的進一步方面，提供了一種用于預防和/或治療粘膜炎的方法，該方法包括以下步驟-提供治療有效量的一種組合物，該組合物包括選自由3H-1,2-二硫雜環(huán)戍烯-3-硫酮，茴三硫(5-(4-甲氧基苯基)-3Η-1，2- 二硫雜環(huán)戊烯-3-硫酮)、ADT、AD0、 1，2-二硫雜環(huán)戊烯-3-硫酮、1，2-二噻茂烷、1，3-二硫雜環(huán)戊烯-2-硫酮、馬洛替酯 (malotilate)、4- (3, 5- _■異丙基 _4-輕基苯基)-1,2- _■硫雜環(huán)戍稀 _3~ 硫麗、4- (3,5- _. 叔丁基_4-輕基苯基)-1,2- _■硫雜環(huán)戍稀_3~硫麗、4-[3, 5- _. (I, I- _■甲基丙基)_4_輕基苯基]_1，2- _■硫雜環(huán)戍稀_3~硫麗、4-[3, 5- _. (I，I- _.甲基丁基)~4~輕基苯基]-I, 2- _■硫雜環(huán)戍稀_3~硫麗、4-[3, 5- _. (1, 1, 3, 3_四甲基丁基)~4~輕基苯基]-1, 2- _■硫雜環(huán)戊烯-3-硫酮、4- [3，5- 二(I-甲基環(huán)己基)-4-羥基苯基]-I，2- 二硫雜環(huán)戊烯_3_硫麗、4_[3, 5_ 二(1，I- 二甲基節(jié)基)-4-輕基苯基]-I, 2_ 二硫雜環(huán)戍稀_3_硫麗、4_ (3-叔丁基-4-羥基-S-異丙基苯基)-I，2- 二硫雜環(huán)戊烯-3-硫酮、4- (3-叔丁基-4-羥基-5-甲基苯基)_1，2- _■硫雜環(huán)戍稀_3~硫麗、4-[3-(1,1- _■甲基苯基)~4~輕基-5-異丙基苯基]_1，2- _■硫雜環(huán)戍稀_3~硫麗、4- [3-(1,1- _■甲基節(jié)基)~4~輕基-5-異丙基苯基]-I,2- 二硫雜環(huán)戊烯-3-硫酮、5-芐基硫代-4-(3，5- 二叔丁基-4-羥基苯基)-I，2- 二硫雜環(huán)戍稀_3~硫麗、5-節(jié)基硫代_4-[3, 5- _. (1,1~ _■甲基丙基)~4~輕基-苯基]-I, 2- _. 硫雜環(huán)戊烯-3-硫酮、5-己基硫代-4-(3，5- 二叔丁基-4-羥基苯基)-I，2- 二硫雜環(huán)戊稀_3~硫麗、5_己基硫代_4-[3, 5- _. (1,1~ _■甲基丁基)_4_輕基_苯基]-I，2- _■硫雜環(huán)戍稀_3_硫麗、5_十八燒基硫代-4-(3, 5_ 二叔丁基_4_輕基苯基)-I, 2_ 二硫雜環(huán)戍稀_3~硫麗、5-十八燒基硫代_4-[3, 5- _. (1,1~ _■甲基節(jié)基)_4_輕基-苯基]-I, 2- _. 硫雜環(huán)戊烯-3-硫酮、5-烯丙基硫代-4-(3，5- 二叔丁基-4-羥基苯基)-I，2- 二硫雜環(huán)戊稀_3~硫麗、5-環(huán)己基硫代_4- (3, 5- _■叔丁基-4-輕基苯基)-1,2- _■硫雜環(huán)戍稀_3~硫酮和4- (3，5- 二仲丁基-4-羥基苯基)-1，2- 二硫雜環(huán)戊烯-3-硫酮組成的組中的至少一種化合物；以及-將該組合物給予需要這種治療的受治者。本發(fā)明又一個方面，提供了一種藥物組合物，其包括選自由3H-1，2_ 二硫雜環(huán)戊烯-3-硫酮；茴三硫(5-(4-甲氧基苯基)-3Η-1，2-二硫雜環(huán)戊烯-3-硫酮)；ADT ；AD0 ； 1，2-二硫雜環(huán)戊烯-3-硫酮；1，2_ 二噻茂烷；1，3_ 二硫雜環(huán)戊烯-2-硫酮；馬洛替酯 (malotilate) ；4~ (3, 5-_■異丙基-4-輕基苯基)-I, 2-_■硫雜環(huán)戍稀 _3-硫麗；4-(3,5-_. 叔丁基_4_輕基苯基)-1,2- 二硫雜環(huán)戍稀-3-硫麗；4_[3，5_ 二(I, I- 二甲基丙基)~4~輕基苯基]_1，2- _■硫雜環(huán)戍稀_3~硫麗；4-[3,5- _. (I，I- _.甲基丁基)~4~輕基苯基]-I, 2- _■硫雜環(huán)戍稀_3~硫麗；4-[3, 5- _. (I, I, 3, 3_四甲基丁基)~4~輕基苯基]-1, 2- _■硫雜環(huán)戊烯-3-硫酮；4-[3，5_ 二(I-甲基環(huán)己基)-4-羥基苯基]-1，2-二硫雜環(huán)戊烯-3-硫酮；4-[3，5_二(1，I-二甲基芐基)-4-羥基苯基]-1，2-二硫雜環(huán)戊烯-3-硫酮；4_(3_叔丁基-4-羥基-S-異丙基苯基)-I，2- 二硫雜環(huán)戊烯-3-硫酮；4_ (3-叔丁基-4-羥基-5-甲基苯基)-I, 2_ 二硫雜環(huán)戍稀-3-硫麗；4_[3_ (I, I-二甲基苯基)-4-輕基-5-異丙基苯基]_1，2_ 二硫雜環(huán)戍稀-3-硫麗；4_[3_ (I, I- 二甲基節(jié)基)-4-輕基-5-異丙基苯基]-I, 2- 二硫雜環(huán)戊烯-3-硫酮；5_芐基硫代-4-(3，5- 二叔丁基-4-羥基苯基)-I，2- 二硫雜環(huán)戍稀_3~硫麗；5-節(jié)基硫代_4-[3,5- _. (I，I- _.甲基丙基)~4~輕基_苯基]-I，2- _. 硫雜環(huán)戊烯-3-硫酮；5-己基硫代-4-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-I，2-二硫雜環(huán)戊稀_3~硫麗；5_己基硫代_4-[3,5- _. (1,1~ _■甲基丁基)~4~輕基-苯基]-I，2- _■硫雜環(huán)戍稀_3_硫麗；5-十八燒基硫代-4- (3, 5- 二叔丁基-4-輕基苯基)-1,2- 二硫雜環(huán)戍稀_3~硫麗；5-十八燒基硫代_4-[3,5- _. (I，I- _.甲基節(jié)基)~4~輕基苯基]-1, 2- _■硫雜環(huán)戊烯-3-硫酮；5_烯丙基硫代-4-(3，5- 二叔丁基-4-羥基苯基)-I，2- 二硫雜環(huán)戊稀_3~硫麗；5-環(huán)己基硫代_4- (3, 5- _■叔丁基-4-輕基苯基)-1,2- _■硫雜環(huán)戍稀_3~硫酮和4- (3，5- 二仲丁基-4-羥基苯基)-I，2- 二硫雜環(huán)戊烯-3-硫酮組成的組中的至少一種化合物以及至少一種藥用載體或稀釋劑。根據(jù)本發(fā)明的一個進一步方面，提供了一種減少和/或防止經(jīng)受癌癥治療的受治者體重減輕的方法，該方法包括以下步驟-提供治療有效量的一種組合物，該組合物包括選自由奧替普拉或者其類似物、衍生物、代謝產(chǎn)物、前藥、溶劑化物或藥用鹽組成的組中的至少一種化合物；以及根據(jù)本發(fā)明的又一個方面，提供了一種組合物，包括至少一種細胞分裂素化合物或其藥用鹽或溶劑化物。
-將該組合物給予受治者。根據(jù)本發(fā)明的一個進一步方面，提供了一種組合物在制備用于減少和/或防止經(jīng)受癌癥治療的受治者體重減輕的藥物中的應用，其中該組合物包括選自由5- [2-吡嗪基]-4-甲基-1,2-3-硫酮(0LTIPRAZ )或者其類似物、衍生物、代謝產(chǎn)物、前藥、溶劑化物或藥用鹽組成的組中的至少一種化合物。根據(jù)本發(fā)明的一個進一步方面，提供了一種用于在減少和/或防止經(jīng)受癌癥治療的受治者體重減輕中使用的組合物，該組合物包括5-[2-吡嗪基]-4-甲基-1，2-3-硫酮 (0LTIPRAZ )或者其類似物、衍生物、代謝產(chǎn)物、前藥、溶劑化物或藥用鹽。在某些實施方式中，癌癥治療是化學療法、輻射療法或者它們的組合。根據(jù)本發(fā)明的一個進一步方面，提供了一種預防和/或治療惡病質的方法，該方法包括以下步驟-提供治療有效量的一種組合物，其中該組合物包括選自由5-[2_吡嗪基]-4-甲基-1，2-3-硫酮(0LTIPRAZ )或者其類似物、衍生物、代謝產(chǎn)物、前藥、溶劑化物或藥用鹽組成的組中的至少一種化合物；以及-將該組合物給予需要這樣的治療的受治者。根據(jù)本發(fā)明的一個進一步方面，提供了一種組合物在制備用于預防和/或治療惡病質的藥物中的應用，其中該組合物包括選自由5-[2-吡嗪基]-4-甲基-1，2-3-硫酮 (0LTIPRAZ )或者其類似物、衍生物、代謝產(chǎn)物、前藥、溶劑化物或藥用鹽組成的組中的至少一種化合物。根據(jù)本發(fā)明的一個進一步方面，提供一種用于在預防和/或治療惡病質中使用的組合物，該組合物包括5-[2-吡嗪基]-4-甲基-1,2-3-硫酮(0LTIPRAZ )或者其類似物、 衍生物、代謝產(chǎn)物、前藥、溶劑化物或藥用鹽。在本發(fā)明的上述方面的某些實施方式中，5-[2_吡嗪基]-4-甲基-l，2-3-硫酮 (0LTIPRAZ )的代謝產(chǎn)物是吡咯并吡嗪衍生物代謝物3 (也稱為M3)。在某些實施方式中，5-[2-吡嗪基]-4-甲基-I，2-3-硫酮(0LTIPRAZ )的類似物是茴三硫(也稱為 anetol tritiona 或 S0NICUR )。在某些實施方式中，本發(fā)明的化合物與羧甲基纖維素(CMC)共給藥或一起配制。在某些實施方式中，5-[2-吡嗪基]-4-甲基-I，2-3-硫酮(0LTIPRAZ )化合物與半胱氨酸或者其類似物、衍生物、鹽或溶劑化物一起給藥或一起配制。在某些實施方式中，5-[2-吡嗪基]-4-甲基-I，2-3-硫酮(0LTIPRAZ )化合物與化療劑一起給藥或一起配制，其中該化療劑選自由(但不限于)順鉬、地塞米松和5-氟尿喃唳組成的組。在某些實施方式中，受治者經(jīng)受通過化學療法、輻射療法或它們的組合的癌癥治療。


圖I示出了在暴露于IOGy的Y _輻照之前，口服給予不同劑量的5_[2_吡嗪基]-4-甲基-I，2-3-硫酮(0LTIPRAZ )的小鼠存活的卡普蘭梅爾評估(Kaplan Meier，s estimate)；
圖2示出了詳述不同劑量的5-[2_吡嗪基]-4-甲基-1，2_3_硫酮(0LTIPRAZ ) 對暴露于IOGy的Y -輻照(來自一種6tlCo Y -輻照源，以每分鐘I. 33Gy的劑量)的小鼠存活的影響的柱狀圖；圖3示出了在暴露于IOGy的Y-輻照之前，口服給予不同劑量的N6-異戊烯基腺苷(IPA)的小鼠存活的卡普蘭梅爾評估；圖4示出了不同劑量的N6-異戊烯基腺苷(也稱為6-Y-二甲基烯丙基氨基嘌呤核糖(DAPR)對暴露于IOGy的Y -輻照(來自一種6tlCo Y -輻照源，以每分鐘I. 33Gy的劑量)的小鼠存活的影響的柱狀圖；圖5是示出了利用不同劑量的5- [2-吡嗪基]-4-甲基-I，2-3-硫酮(0LTIPRAZ ) 預處理并暴露于8Gy Y -輻照的小鼠的30-天存活率的曲線圖；圖6是示出了在采用或沒有采用5-[2_吡嗪基]-4-甲基_1，2_3_硫酮 (0LTIPRAZ )治療和/或暴露于Y -福照的情況下，瑞士白化體小鼠(Swiss albino mice) 的體重的變化(為治療第一天的平均體重的百分數(shù))的曲線圖；圖7是示出了在暴露于不同劑量的Y-輻照之后，在采用或沒有采用5-[2_吡嗪基]-4-甲基-I，2-3-硫酮(0LTIPRAZ )治療的情況下，小鼠的30-天存活的曲線圖；圖8示出了在小鼠骨髓細胞中的輻射誘導的微核，其中微核化的多色紅細胞用肩頭不出。圖9示出了在小鼠骨髓細胞中的輻射誘導的染色體畸變，(a)示出了動物中的40個染色體的正常中期，(b)輻射誘導的染色單體斷裂、交換和著絲粒環(huán)，(c)粉碎體 (pulverisation)以及(d)多倍體；圖10示出了對于每一個動物每天重量變化的百分數(shù)和對于每一個治療組的平均值，(A)接收單一療法的組和(B)接受利用輻射的組合療法的組。誤差線代表SEM。圖11示出了作為曲線下方的面積(AUC)的平均重量變化。對在研究中的每一個動物表現(xiàn)出的重量變化百分數(shù)計算AUC。這種計算利用梯形法則轉換來進行。計算并示出組平均值，誤差線表示每一組的SEM。利用單向ANOVA方法比較這些組。在奧替普拉治療組和賦形劑治療的對照組之間沒有觀察到統(tǒng)計學顯著性差異(P = O. 153)。圖12示出了根據(jù)長度和寬度測量值計算的平均腫瘤體積。誤差線代表SEM。(A) 示出了對于接受單一療法的組的結果。(B)示出了接受利用輻射的組合療法的組的結果； 以及圖13示出了作為曲線下方的面積(AUC)的平均重量變化。對在研究中的每一個動物測量的腫瘤體積計算AUC。這種計算利用梯形法則轉換進行。計算并示出組平均值，誤差線表示每一組的SEM。
具體實施例方式不希望受理論束縛，本發(fā)明是(部分)基于本發(fā)明的發(fā)明人出乎意料的發(fā)現(xiàn)，即用本發(fā)明的組合物來治療受治者可防止(阻止)受治者消化(Gl)道的粘膜變薄和形成潰瘍。如本文使用的，術語“粘膜炎”用來包括飲食性(消化)粘膜炎。在某些實施方式中，飲食性粘膜炎包括口腔粘膜炎和/或腸炎(腸，尤其是小腸的發(fā)炎)。在某些實施方式中，飲食性粘膜炎包括食管炎(食管發(fā)炎)、胃炎(口炎，stomatitis)(胃發(fā)炎)和/或直腸炎(直腸發(fā)炎)。在某些實施方式中，本發(fā)明的方法和應用包括將治療有效量的至少一種本發(fā)明的化合物給予到患有粘膜炎或處于形成粘膜炎危險的受治者消化道的至少一個區(qū)域。在某些實施方式中，該至少一種化合物可以給予到消化道的多于一個的區(qū)域。如本文使用的，術語“惡病質(cachexia) ”是指非主動努力減輕體重的人的不期望的體重減輕。在某些實施方式中，所述組合物、方法和應用延及(擴展到)防止將要經(jīng)受輻射療法和/或化學療法的受治者的粘膜炎和/或體重減輕。在某些實施方式中，在制備自體或異體造血干細胞移植物中，在經(jīng)受清髓(myeloablative)輻射療法和/或化學療法之前，可以給予受治者至少一種本發(fā)明的化合物。在某些實施方式中，本發(fā)明提供用于預防和/或治療已經(jīng)接受或將要接受利用粘膜炎誘導劑的粘膜毒性(mucosatoxic)化學療法的受治者的粘膜炎和/或體重減輕的組合物和方法。在某些實施方式中，本發(fā)明提供用于預防和/或治療已經(jīng)或將要在有或沒有輔助化療下，利用輻射療法進行治療的患有腦和/或頸癌癥的受治者的粘膜炎的方法和組合物。在某些實施方式中，粘膜炎和/或體重減輕是由于受治者暴露于化學創(chuàng)傷、生物學創(chuàng)傷、輻射或它們的組合而引起的。輻射暴露可以由輻射療法例如化學療法、輻射療法等導致，或者可以由偶然輻射暴露或在恐怖攻擊之后暴露于輻射所導致。本發(fā)明的組合物、方法和應用具有與在太空旅行之前或之后給予受治者以預防、治療或減輕粘膜炎和/或體重減輕相關的進一步應用。在某些實施方式中，本發(fā)明的方法或應用是在受治者經(jīng)受創(chuàng)傷之前實施的，其中所述創(chuàng)傷可以誘導或引起粘膜炎和/或體重減輕的發(fā)展。在進一步的實施方式中，本發(fā)明的方法或應用可以在受治者暴露于創(chuàng)傷之后但在受治者的粘膜炎和/或體重減輕發(fā)作和形成之前實施。在仍進一步的實施方式中，本發(fā)明的方法或應用可以在受治者形成粘膜炎和/或體重減輕之后在受治者上實施。本發(fā)明的組合物和方法還可聯(lián)合其他療法使用以預防和/或治療粘膜炎和/或體重減輕。例如，包括奧替普拉和/或N6-異戊烯基腺苷以及可選的至少一種藥用載體的組合物可以聯(lián)合至少一種其他的治療劑進行給藥，其中該治療劑對粘膜炎發(fā)作或發(fā)展具有預防和/或治療作用，或者其改善與粘膜炎相關的至少一種癥狀或者減少體重減輕。這樣的其他治療劑的非限制性實例包括激光療法、冷凍療法、抗生素、基于細胞因子的療法如帕利夫明(商標名Kepivance, Amgen)(其是人類角質化細胞生長因子(KGF))、以及炎癥的其他細胞因子調質如IL-I、TGF和GM-CSF。本發(fā)明的化合物可用于制備包括至少一種本發(fā)明的化合物以及治療劑的組合藥物。適合與本發(fā)明的組合物一起使用的化療劑包括一種或多種抗癌物質，例如選自以下的那些物質有絲分裂抑制劑如長春堿(vinblastine);燒基化劑如順鉬、卡鉬和環(huán)磷酰胺；微管組裝抑制劑，如紫杉醇或紫杉烷；抗代謝藥，如5-氟尿嘧啶、卡培他濱 (capecitabine)、阿糖胞苷(cytosine arabinoside)和輕服(hydroxyurea);嵌入抗生素，如阿霉素和博來霉素(bleomycin);免疫促進劑(免疫增強藥，immunostimulant),如曲妥單抗(trastuzumab) ;DNA合成抑制劑,如吉西他濱(gemcitabine);酶,如天冬酰胺酶；拓撲異構酶抑制劑，如依托泊苷(etoposide);生物學反應調節(jié)劑，如干擾素；以及抗激素藥， 例如，抗雌激素藥如它莫西芬(tamoxifen),或抗雄激素藥如(4'-氰基-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基-3' _(三氟甲基)_丙酰苯胺(propionanilide)以及例如在 DeVita, V. T. , Jr. , Hellmann, S. , Rosenberg, S. A.;在Cancer Principles & Practice of Oncology, 5th ed. , Lippincott-Raven Publishers (1997)中描述的其他治療劑和原理。用于這樣的組合藥物的給藥方法可以進一步由本發(fā)明提供。在某些實施方式中， 本發(fā)明的化合物和治療劑通過不同的給藥途徑依次、同時或單獨提供。進一步地，所述化合物和化療劑可以是相同或不同形式，例如為固體和液體。這樣的方法可包括本發(fā)明化合物以及治療劑的同時給藥。在某些實施方式中，本發(fā)明的化合物可以與化療劑依次給予受治者。在它們依次給藥的情況下，在某些實施方式中，本發(fā)明的化合物可以在治療劑之前給藥。在某些進一步的實施方式中，本發(fā)明的化合物可以在治療劑給藥之后進行給藥。在某些實施方式中，治療劑與本發(fā)明的化合物分開提供。在某些實施方式中，化療劑和本發(fā)明的化合物是共同給藥的。共同給藥是指這些組分可以作為一個組合物、或者作為同一個單一劑量的部分一起給藥。如本文使用的，術語 “共同給藥(co-administration) ”也可指單獨給予各個組分,但作為同一個治療方案或療程的部分。在某些實施方式中，各個組分同時給予受治者。然而，這些組分也可作為單獨劑量或劑型單獨給藥。在各個組分單獨給藥的情況下，各個組分的共同給藥對這些組分的給藥時間、頻率、劑量或順序沒有限制。0LTIPRAZ (4-甲基-5(2-吡嗪基)-3Η_1，2_ 二硫雜環(huán)戊烯_3_硫酮(并且其還可通過式5-[2-吡嗪基]-4-甲基-1，2-3-硫酮是已知的)的結構如式I表示如下式I:
權利要求
1.一種組合物在制備用于治療和/或預防受治者的粘膜炎的藥物中的應用，其中所述組合物包括至少一種細胞分裂素化合物、或者其藥用鹽或溶劑化物。
2.根據(jù)權利要求I所述的組合物的應用，其中，所述細胞分裂素化合物是N6-異戊烯基腺苷或者其類似物、衍生物、代謝產(chǎn)物、前藥、溶劑化物或鹽。
3.根據(jù)權利要求I所述的組合物的應用，其中，所述細胞分裂素化合物是N6-芐基腺苷或者其類似物、衍生物、代謝產(chǎn)物、前藥、溶劑化物或鹽。
4.根據(jù)權利要求I至3中任一項所述的組合物的應用，其中，所述受治者經(jīng)受化療劑、 輻射療法或它們的組合的治療。
5.根據(jù)權利要求I至3中任一項所述的組合物的應用，其中，所述組合物在受治者經(jīng)受化療劑、輻射療法或者它們的組合的治療之前給予所述受治者。
6.根據(jù)權利要求4所述的組合物的應用，其中，所述組合物在所述受治者經(jīng)受化療劑和/或輻射療法的治療時、但在所述受治者被診斷具有粘膜炎的癥狀指示之前給予所述受治者。
7.根據(jù)權利要求4所述的組合物的應用，其中，所述組合物在所述受治者的粘膜炎發(fā)作之后給予所述受治者。
8.根據(jù)權利要求I至7中任一項所述的組合物的應用，其中，所述組合物進一步包括化療劑。
9.根據(jù)前述權利要求中任一項所述的組合物的應用，其中，所述粘膜炎是選自由腸炎、 口咽粘膜炎、胃炎和直腸炎組成的組中的至少一種。
10.根據(jù)前述權利要求中任一項所述的組合物的應用，其中，所述粘膜炎是由所述受治者暴露于化學創(chuàng)傷、生物學創(chuàng)傷、輻射創(chuàng)傷或它們的組合引起的，其中所述創(chuàng)傷導致粘膜炎的發(fā)作。
11.根據(jù)權利要求I至10中任一項所述的組合物的應用，其中，所述組合物進一步包括羧甲基纖維素。
12.—種藥物組合物，包括至少一種細胞分裂素化合物或者其藥用鹽或溶劑化物，以及藥用載體。
13.根據(jù)權利要求12所述的藥物組合物，其中，所述細胞分裂素化合物是N6-異戊烯基腺苷或者其類似物、衍生物、代謝產(chǎn)物、前藥、溶劑化物或鹽。
14.根據(jù)權利要求12所述的藥物組合物，其中，所述細胞分裂素化合物是N6-芐基腺苷或者其類似物、衍生物、代謝產(chǎn)物、前藥、溶劑化物或鹽。
15.根據(jù)權利要求12至14任一項所述的藥物組合物，其中，所述組合物進一步包括化療劑。
16.根據(jù)權利要求12至15中任一項所述的藥物組合物，其中所述組合物進一步包括羧甲基纖維素。
17.—種組合藥物，包括至少一種細胞分裂素化合物或者其藥用鹽或溶劑化物以及5-[2_吡嗪基]-4-甲基-1,2-3-硫酮或者其類似物、衍生物、代謝產(chǎn)物、前藥、溶劑化物或藥用鹽。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種用于預防和治療粘膜炎及體重減輕的組合物和方法。該組合物包括(1)選自由奧替普拉(oltipraz)或其類似物、衍生物、代謝產(chǎn)物、前藥、溶劑化物或藥用鹽組成的組中的至少一種化合物；或者(2)細胞分裂素(cytokinin)化合物。還提供了包括奧替普拉和/或細胞分裂素化合物的藥物組合物以及這些組合物在制備用于治療和/或預防粘膜炎的藥物中的應用。該細胞分裂素化合物可以選自但不限于N6-異戊烯基腺苷和N6-芐基腺苷。所述組合物可以進一步包括化療劑如順鉑。
文檔編號A61P1/04GK102600200SQ20121002108
公開日2012年7月25日 申請日期2008年3月12日 優(yōu)先權日2007年3月12日
發(fā)明者帕特里克·T·普倫德加斯特 申請人:帕特里克·T·普倫德加斯特