專(zhuān)利名稱(chēng)：肽化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的肽化合物(peptidic compound)、用于制備它們的方法以及它們作為抗生素和用于HIV感染治療中的用途。
背景技術(shù)：
可用抗生素治療的細(xì)菌和細(xì)菌感染包括但不限于以下金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)(或葡萄球菌)，是通常在健康人的皮膚上和鼻內(nèi)發(fā)現(xiàn)的細(xì)菌，(F)是皮膚感染的最常見(jiàn)原因之一，并且還能引起嚴(yán)重的且有時(shí)是致命的感染(例如血流感染，包括中毒性休克綜合征、膿皰病、手術(shù)傷口感染、塑料植入物的感染、骨髓炎和肺炎)。腸球菌，已知其是感染性心內(nèi)膜炎的原因已近一個(gè)世紀(jì)，最近已認(rèn)識(shí)到其是接受抗微生物劑的患者中醫(yī)院內(nèi)感染和“重疊感染”的原因。可用抗生素治療的其它革蘭氏陽(yáng)性菌包括引起心內(nèi)膜炎的表皮葡萄球菌 (staphylococcus epidermitis)、引起腹灣和假膜性結(jié)腸炎的難辨梭菌(clostridium difficile)、炭疽的炭疽芽孢桿菌(bacillus anthracis)和引起肺炎、腦膜炎、敗血癥和兒童中耳炎(或耳痛)的肺炎鏈球菌(streptococcus pneumoniae)。鏈球菌科還可分成A群或化膿鏈球菌(Pyrogenes),它們與敗血癥、腎小球腎炎和熱病如產(chǎn)褥熱、猩紅熱和風(fēng)濕熱有關(guān)。B群或無(wú)乳鏈球菌(streptococcus agalactiae)引起新生兒腦膜炎和肺炎。細(xì)菌對(duì)抗生素的耐藥性細(xì)菌感染可在住院時(shí)發(fā)生(院內(nèi)感染)，但額外的問(wèn)題是個(gè)體在社區(qū)內(nèi)時(shí)獲得的感染增加。近來(lái)都研究(C)鑒定了從參與近期社區(qū)呼吸感染臨床治療試驗(yàn)的成年受試者獲得的治療前MRSA分離株的抗菌劑敏感性曲線(xiàn)和耐藥性機(jī)理。在465個(gè)金黃色葡萄球菌分離株中，有43個(gè)被鑒定為MRSA?？咕鷦┟舾行詼y(cè)試表明敏感率為萬(wàn)古霉素(100% )、慶大霉素(86% )、克林霉素(39% )、喹諾酮類(lèi)(49% )和紅霉素(12% )。所有環(huán)丙沙星耐藥性分離株均具有GyrA和GrlA的氨基酸改變。該結(jié)果表明，來(lái)自具有社區(qū)呼吸感染的成年受試者的MRSA具有與院內(nèi)MRSA類(lèi)似的抗菌劑敏感性曲線(xiàn)和耐藥性機(jī)理。金黃色葡萄球菌在院內(nèi)和社區(qū)獲得性感染中的致病可能性是公知的。當(dāng)在20世紀(jì)40年代中期引入青霉素時(shí)，幾乎94%的金黃色葡萄球菌對(duì)該藥物敏感。在20世紀(jì)50年代產(chǎn)生了對(duì)青霉素的廣泛耐藥性，接著在20世紀(jì)60年代和20世紀(jì)70年代產(chǎn)生了對(duì)半合成青霉素的耐藥性。從那以后，甲氧西林耐藥性金黃色葡萄球菌和甲氧西林耐藥性凝固酶陰性葡萄球菌的菌株在世界范圍內(nèi)傳播。甲氧西林耐藥性金黃色葡萄球菌的流行隨地域而變化。在阿根廷，它達(dá)到近50%。葡萄球菌中的甲氧西林耐藥性因基因mecA編碼的額外青霉素結(jié)合蛋白PBP2a而產(chǎn)生，并且對(duì)于微生物學(xué)家和醫(yī)師兩者都是嚴(yán)重的問(wèn)題(A)。在許多情況下，甲氧西林耐藥性葡萄球菌的高度流行使得不能將半合成青霉素用于臨床治療，因此增加了萬(wàn)古霉素(糖肽)的使用。到1996年為止，糖肽幾乎具有抗金黃色葡萄球菌的普遍活性，但是，然后在日本描述和分離了第一個(gè)糖肽類(lèi)中敏金黃色葡萄球菌(GISA)，也稱(chēng)為 VISA(萬(wàn)古霉素中度耐藥金黃色葡萄球菌)，接著是在法國(guó)和美國(guó)。對(duì)萬(wàn)古霉素敏感性下降的金黃色葡萄球菌感染不斷被報(bào)道，包括由對(duì)萬(wàn)古霉素完全耐藥的金黃色葡萄球菌分離株引起的2例。(A)還存在萬(wàn)古霉素耐藥性金黃色葡萄球菌(VRSA)。對(duì)萬(wàn)古霉素和替考拉寧敏感性下降的金黃色葡萄球菌臨床分離株的發(fā)生率在世界范圍內(nèi)的增加意味著金黃色葡萄球菌中的糖肽耐藥性正成為重要的臨床問(wèn)題。所涉及的確切機(jī)理尚未得到闡明，但是VISA與細(xì)胞壁合成增加相關(guān)。許多VISA 菌株的特征是細(xì)胞壁生物合成增加和肽側(cè)鏈交聯(lián)減少，導(dǎo)致在自由D-丙氨酰基-D-丙氨酸末端在該肽聚糖內(nèi)的積累，已經(jīng)提出其能夠充當(dāng)萬(wàn)古霉素的假靶區(qū)。(B)腸球菌中的萬(wàn)古霉素耐藥性機(jī)理是清楚的，并且似乎不同于VISA的耐藥性機(jī)理。稱(chēng)為VRE或糖肽耐藥性腸球菌(GRE)的腸球菌中的萬(wàn)古霉素耐藥性或者作為固有耐藥性存在，其中鵓雞腸球菌(Enterococcus gal I inarum)和鉛黃腸球菌 (E. casselifIavus)/黃色腸球菌(E. flavescens)的分離株顯示對(duì)萬(wàn)古霉素的固有的低水平耐藥性，或者是獲得性耐藥性，其中腸球菌由于自另一種微生物獲得遺傳信息而變得對(duì)萬(wàn)古霉素具有耐藥性。最通常地，這種耐藥性見(jiàn)于屎腸球菌(E.faecium)和糞腸球菌 (E. faecalis)中，但在棉子糖腸球菌(E. raffinosus)、鳥(niǎo)腸球菌(E. avium)、耐久腸球菌 (E. durans)和幾種其它腸球菌種中也確認(rèn)了這種耐藥性。幾種基因，包括vanA、vanB、vanC、vanD和vanE有助于腸球菌中對(duì)萬(wàn)古霉素的耐藥性。屎腸球菌是醫(yī)院中最常分離出的VRE種，并且通常產(chǎn)生高萬(wàn)古霉素(> 128iig/ ml)和替考拉寧(> 16iig/ml)最小抑制濃度(MIC)。這些分離株通常含有vanA基因。在歐洲，萬(wàn)古霉素耐藥性屎腸球菌(VREF)的流行病學(xué)特征是巨大的社區(qū)儲(chǔ)藏所。相反，在美國(guó)，VREF的特征是院內(nèi)暴發(fā)和感染(沒(méi)有社區(qū)儲(chǔ)藏所)。(G)在萬(wàn)古霉素敏感性腸球菌中，D-丙氨?；?D-丙氨酸(由內(nèi)源D-丙氨酸-D-丙氨酸連接酶形成)被加至三肽前體，形成五肽前體。D-Ala-D-Ala末端是萬(wàn)古霉素的靶；一旦結(jié)合了萬(wàn)古霉素，則阻止將這種五肽前體進(jìn)一步用于細(xì)胞壁合成。在VanA表型中，其合成由細(xì)菌細(xì)胞接觸萬(wàn)古霉素誘導(dǎo)的蛋白質(zhì)之一稱(chēng)為VanA ；VanA是連接酶，并且類(lèi)似于來(lái)自大腸桿菌(E.coli)和其它微生物(包括萬(wàn)古霉素敏感性腸球菌)的D-丙氨酸-D-丙氨酸連接酶。VanA產(chǎn)生D-Ala-D-X，其中X通常為乳酸酯；形成D-乳酸酯的原因是VanH的存在，其是由vanH編碼的脫氫酶。然后酯肽部分D-Ala-D-Lac被加至三肽前體，生成酯五肽 (depsipentapeptide)前體。萬(wàn)古霉素不與D-Ala-D-Lac末端結(jié)合，因此這種酯五肽能夠用于細(xì)胞壁合成的保留步驟中。然而，當(dāng)以D-Ala-D-Ala為末端的正常五肽前體也存在時(shí)，盡管存在包含D-Ala-D-Lac的前體，細(xì)胞不是完全萬(wàn)古霉素耐藥性的。這一明顯的問(wèn)題的原因在很大程度上是編碼二肽酶VanX的vanX，該酶裂解D-Ala-D-Ala，阻止其加至三肽前體。 如果任何D-Ala-D-Ala逃脫裂解并生成正常的五肽前體，vanY就編碼輔助或后備功能。也就是說(shuō)，它編碼羧肽酶VanY，該酶分別從D-Ala-D-Ala和D-Ala-D-Lac末端裂解D-丙氨酸和D-乳酸酯，生成萬(wàn)古霉素不與之結(jié)合的四肽前體。與VanA耐藥性復(fù)合物有關(guān)的其它基因包括vanR和vanS，它們所編碼的蛋白質(zhì)與感知細(xì)胞外萬(wàn)古霉素的存在或其效應(yīng)以及細(xì)
5胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)以激活vanH、vanA和vanX的轉(zhuǎn)錄有關(guān)。vanA簇內(nèi)的最后的基因是編碼VanZ 的vanZ,其作用未知。(J)由vanB基因簇中的vanB編碼的VanB也是連接酶,它刺激D_Ala_D_Lac的形成。 VanB表型通常與中度至高水平的萬(wàn)古霉素耐藥性相關(guān)，但沒(méi)有替考拉寧耐藥性。對(duì)此的解釋是以下觀(guān)察結(jié)果萬(wàn)古霉素而不是替考拉寧能夠誘導(dǎo)VanB以及VanHB和VanXB的合成。 然而，由于能夠容易地從包含替考拉寧的瓊脂上的VanB菌株中選擇耐替考拉寧的突變株， 所以如果廣泛使用替考拉寧，將可能在VanB菌株中發(fā)生臨床耐藥性。大多數(shù)由vanA基因簇編碼的蛋白質(zhì)具有由vanB基因簇編碼的同源物，除了 VanZ。vanB基因簇具有額外的基因vanW，其功能未知。在不同的遺傳環(huán)境中發(fā)現(xiàn)了與vanA和vanB相關(guān)的獲得性基因簇。這些元件又已在轉(zhuǎn)移性和非轉(zhuǎn)移性質(zhì)粒以及宿主菌株的染色體上都被發(fā)現(xiàn)。最初沒(méi)有發(fā)現(xiàn)VanB型耐藥性是可轉(zhuǎn)移的，但至少在一些情況下，已在大的(90kb至250kb)染色體定位的可轉(zhuǎn)移元件上發(fā)現(xiàn)了 vanB基因簇。最近，已發(fā)現(xiàn)vanB是質(zhì)粒的一部分。(I)除了在不同遺傳環(huán)境中被發(fā)現(xiàn)，vanA和vanB基因簇還在許多不同的細(xì)菌種中被發(fā)現(xiàn)。已經(jīng)在多種腸球菌種以及在乳球菌、Orskovia和隱秘桿菌(Arcanobacteria)中發(fā)現(xiàn)了 vanA (H)。vanB基因簇的分布似乎稍微更受限制，其主要發(fā)現(xiàn)于屎腸球菌和糞腸球菌中，但最近在牛鏈球菌(Streptococcus bovis)中也已發(fā)現(xiàn)了它(H)。VanC表型(低水平萬(wàn)古霉素耐藥性，對(duì)替考拉寧敏感)是鶉雞腸球菌和鉛黃腸球菌的固有(天然存在但)性質(zhì)。這種性質(zhì)是不可轉(zhuǎn)移的，并且分別與種特異性基因vanC-1 和vanC-2的存在有關(guān)；第三種可能的種黃色腸球菌及其基因vanC_3與鉛黃腸球菌和 vanC-2如此密切相關(guān)以至于可能還沒(méi)有批準(zhǔn)不同的名稱(chēng)。這些種似乎具有兩種連接酶； 至少在鶉雞腸球菌中，細(xì)胞壁五肽以D-Ala-D-Ala和D-Ala-D-Ser的混合物為末端?；?vanC-1和vanC-2明顯導(dǎo)致含有D-Ala-D-Ser的細(xì)胞壁前體形成，而同樣存在于這些微生物中的 D-Ala-D-Ala 連接酶生成 D-Ala-D-Ala。D-Ala-D-Ala 和 D-Ala-D-Ser 前體兩者的存在可以解釋為什么這些種的許多分離株測(cè)試對(duì)萬(wàn)古霉素是敏感的，以及為什么即使那些敏感性降低的分離株也僅顯示低水平的耐藥性。(J)近來(lái)已經(jīng)描述了來(lái)自美國(guó)的屎腸球菌分離株中的VanD型糖肽耐藥性(I)。該微生物結(jié)構(gòu)性萬(wàn)古霉素耐藥(MIC > 64 u g/ml)和低水平(4ii g/ml)替考拉寧。在用擴(kuò)增許多D-Ala-D-Ala連接酶的引物聚合酶鏈反應(yīng)擴(kuò)增后，鑒定了 605_bp片段，其推斷的氨基酸序列顯示與VanA和VanB的69%相同性，和與VanC的43%相同性。細(xì)菌對(duì)不同種類(lèi)抗牛素的耐藥件象對(duì)批準(zhǔn)的@ -內(nèi)酰胺、糖肽抗生素(包括萬(wàn)古霉素，商品名vancocin)和大環(huán)內(nèi)酯-林可酰胺-鏈陽(yáng)性菌素(包括奎奴普丁-達(dá)福普丁，商品名synercid)的耐藥性一樣 (D)，許多近來(lái)的發(fā)現(xiàn)也強(qiáng)調(diào)抗微生物劑耐藥性作為臨床相關(guān)現(xiàn)象的重要性。(D)已經(jīng)描述了抗微生物劑耐藥性微生物在醫(yī)院中的暴發(fā)，并且現(xiàn)在已經(jīng)闡明了金黃色葡萄球菌中的對(duì)季銨化合物(QAC)的耐藥性對(duì)遺傳機(jī)理。證實(shí)對(duì)糖肽具有中度耐藥性的一些MRSA菌株對(duì)包括三氯生在內(nèi)的一些抗微生物劑的敏感性降低，三氯生的最小殺菌濃度(MBC)從0. 002升至3. 12mg 1_1。還已證實(shí)了腸球菌中的抗微生物劑耐藥性，但是在抗微生物劑和抗生素耐藥性之間沒(méi)有清楚的相關(guān)性。這些菌株中的耐藥性的確切機(jī)理仍在研究中，但顯然抗微生物劑耐藥性是重要的臨床現(xiàn)象。萬(wàn)古霉素是環(huán)狀化合物。WO 03/002545教導(dǎo)由通過(guò)雜環(huán)或芳環(huán)體系以環(huán)狀形式共價(jià)連接的肽鏈形成的“類(lèi)肽化合物”具有抗菌活性，該專(zhuān)利的公開(kāi)引入本文作為參考。WO 03/00254教導(dǎo)了本領(lǐng)域技術(shù)人員不同地稱(chēng)為“閉環(huán)復(fù)分解”、“Grubbs復(fù)分解”或“烯烴復(fù)分解”的反應(yīng)，其連接分子末端，因此該分子需要以在所描述的化學(xué)過(guò)程中反應(yīng)的烯丙基 (-CH2-CH = CH2)結(jié)束。文獻(xiàn)(J. Bremner 等人，New J. Chem，2002，26，1549-1551)教導(dǎo)基于在環(huán)內(nèi)通過(guò)3，3’ -位連接的1，I-聯(lián)萘骨架如此制備的環(huán)狀化合物可具有抗菌活性。而且，該文獻(xiàn)還描述了從通過(guò)2，2’ -位連接的1，I-聯(lián)萘制備的環(huán)狀分子。此外，現(xiàn)有技術(shù)(J.Bremner 等人，Tetrahedron，2003，59，8741-8755)教導(dǎo)相關(guān)的環(huán)狀化合物(文中稱(chēng)為“咔唑連接的環(huán)狀類(lèi)肽”)可具有抗菌活性。存在對(duì)可用于治療細(xì)菌感染，尤其是由萬(wàn)古霉素耐藥性微生物引起的感染的新化合物對(duì)需求。(A)Staphylococcus aureus with reduced susceptibility to vancomycin. Cosgrove, S. E. ； Carro 11, K. C. ；Perl, T. M. Clinical Infectious Diseases (2004)，39 (4)， 539-545。(B)MorphoIogical and genetic differences in two isogenic Staphylococcus aureus strains with decreased susceptibilities to vancomycin. Reipert，A ;Ehlert， Kn ;Kast，T ;Bierbaum，G.，Antimicrobial Agents and Chemotherapy (2003)，47 (2)， 568-576.(C)Antimicrobial susceptibility and molecular characterization of community-acquired methici11in-resistant Staphylococcus aureus. Aimer, L. S.； Shortridge，V. D. ;Nilius，A. 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Emerg Infect Dis. 2003 Sept.可從URL http://www. cdc. gov/ncidod/EID/vol4nol/ murray. htm 獲得發(fā)明概述在第一方面，本發(fā)明提供了式I的化合物或其藥學(xué)可接受的衍生物其中Ar1和Ar2各自獨(dú)立地選自芳環(huán)或雜環(huán)體系或其部分或完全還原的衍生物；Q1和Q2各自獨(dú)立地選自氫、C1-C12烷基、C3-C6環(huán)烷基、C「C12烷氧基、硝基、鹵素、羥基、氨基、單烷基氨基或二烷基氨基、羧酸或其鹽或酯、磺酸或其鹽或酯、磷酸或其鹽或酯或者含氮基團(tuán)如酰胺、磺酰胺或磷酰胺，其中每個(gè)C1-C12烷基、C1-C12烷氧基或C3-C6環(huán)烷基任選被羥基、氨基、羧酸或其鹽或酯、磺酸或其鹽或酯、磷酸或其鹽或酯或者含氮基團(tuán)如酰胺、 磺酰胺或磷酰胺取代；B 選自-O-、-S-、-S (0) -、-S (0) 2-、-NH-和-N (C1-C6 燒基)_ ；R1選自氧、C1-C12燒基、C1-C6燒基C3-C6環(huán)燒基、C1-C6燒基C6-Cltl芳基、C2-C6稀基、 C2-C6炔基、具有2至6個(gè)碳原子的聚氧化烯，并且當(dāng)B為-S-、-S (0) -、-S (O)2-,-NH-或-N (C1 -C6烷基)_時(shí)，則R1可為羥基；V 為連接基，其選自 _0~、-O-L-C (0)、-O-L-NR6-、-C (0) -、-NR6-、-S (0) -、-S (0) 2_、-0 _L_S (0)_、_S (0) 2_L_C (0)_、_S (0) 2_L_NR6_、P (0) 20~ ；其中L選自C1-C12烷基、C2-C8烯基、C3-C6環(huán)烷基、具有2至6個(gè)碳原子的聚氧化烯、C6-Cltl芳基和C1-C6烷基C6-Cltl芳基，且其中R6選自H、C1-C12烷基；A1和A2相同或不同，且為堿性氨基酸殘基；S1、S2和S3各自存在或不存在，且獨(dú)立地選自氨基酸殘基；T 存在或不存在，且選自-C(O)R8、-C(O)OR8、-OR8、-NHR8、NHOR8、-NH-C6 芳基-C0-R8、-NH-C6 芳基-C0-NHR8、-NH-C6 芳基-C0NH0R8、-NH-C6 芳基-C0NH0H、-C(O) NHR8、- (NH) -SO2C6 芳基、-(NH) COR8 ；或者T形成任選被R8取代的羧酸酯電子等排體，其代替T所連接的氨基酸的羧酸
基團(tuán)；其中R8選自氧、C1-C12燒基、C1-C6燒基C6-Cltl芳基、C1-C6燒基C3-C6環(huán)燒基、C2-C6 烯基和C2-C6炔基；且
其中當(dāng)T連接于氨基酸殘基的C末端時(shí)，則所述氨基酸殘基的羰基可被還原成亞甲基。在第二方面，提供了式II的化合物或其藥學(xué)可接受的衍生物，
權(quán)利要求
1.式I的化合物或其藥學(xué)可接受的衍生物，
2.權(quán)利要求I的化合物，其中A1和A2各自獨(dú)立地選自賴(lài)氨酸、精氨酸和鳥(niǎo)氨酸。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中A1選自賴(lài)氨酸和鳥(niǎo)氨酸，且A2選自精氨酸。
4.權(quán)利要求I至3之任一項(xiàng)的化合物，其中S1和S2不存在。
5.權(quán)利要求I至4之任一項(xiàng)的化合物，其中式I的化合物為式Ia的化合物
6.權(quán)利要求I至4之任一項(xiàng)的化合物，其中式I的化合物為式Ib的化合物
7.實(shí)施例2 的化合物，其選自 122、123、124、125、126、127、128、129、131、132、133、134、 135、136、137、138 和 141。
8.權(quán)利要求7的化合物，其中所述實(shí)施例2的化合物選自132、134、135、136、137。
9.一種組合物，其包含權(quán)利要求I至8之任一項(xiàng)的化合物、其鹽或藥學(xué)可接受的衍生物以及一種或多種藥學(xué)可接受的載體或輔劑。
10.權(quán)利要求I至8之任一項(xiàng)的化合物、其鹽或藥學(xué)可接受的衍生物在制備用于治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物中細(xì)菌感染的藥物中的用途。
11.權(quán)利要求I至8之任一項(xiàng)的化合物、其鹽或藥學(xué)可接受的衍生物在制備用于治療或預(yù)防個(gè)體中HIV的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及肽化合物。具體而言，本發(fā)明提供如本文定義的式(I)、(II)、(III)和(IV)的化合物及其藥學(xué)可接受的衍生物。本發(fā)明還提供本發(fā)明的化合物在治療細(xì)菌感染和治療HIV感染中的用途。還提供了包含本發(fā)明的化合物的藥物組合物。
文檔編號(hào)A61K38/06GK102584939SQ20121002750
公開(kāi)日2012年7月18日 申請(qǐng)日期2005年9月21日 優(yōu)先權(quán)日2005年1月13日
發(fā)明者D·I·羅茲, J·A·V·科茨, J·B·布雷姆納, J·戴德曼, J·摩根, M·J·羅伯遜, N·K·多爾頓, P·A·凱勒, S·G·派恩, T·P·博伊爾, Z·布里基奇 申請(qǐng)人:臥龍崗大學(xué)