專利名稱：一類具有協(xié)同氟康唑抗耐藥真菌作用的化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化合物，制備化合物的方法，化合物的藥物組合物和藥劑，及將該化合物用于協(xié)同氟康唑抗耐藥真菌作用。近年來，隨著癌癥放療、化療、器官移植、艾滋病患者的增加，廣譜抗生素與免疫抑制劑的廣泛應(yīng)用，免疫功能低下的患者不斷增多，深部真菌感染的發(fā)生率急劇升高，真菌感染已成為上述患者的主要死亡原因之一。在抗真菌藥物長期大量應(yīng)用的同時，真菌的耐藥問題也越來越嚴(yán)重，而且真菌在人體內(nèi)或惰性材料表面如各種導(dǎo)管等可形成菌絲或生物被膜，使之對藥物的敏感性下降幾十倍甚至幾百倍，成為臨床抗真菌治療失敗的主要原因。在諸多對抗真菌的藥物中以唑類抗真菌藥物居多，如氟康唑、酮康唑、硫康唑等。近年來，隨著唑類抗真菌藥物的廣泛大量使用，臨床上已經(jīng)出現(xiàn)了對唑類抗真菌藥物耐藥的菌珠。因此尋找能夠?qū)鼓退幷婢乃幬锍蔀樗幬锕ぷ髡叩漠?dāng)務(wù)之急。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一類具有協(xié)同氟康唑抗耐藥真菌作用的化合物。在本發(fā)明的第一方面，提供了一種式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物或前藥R1為氫、烷基、芳基、雜芳基、取代芳基、或取代雜芳基；R2為烷基、芳烷基、芐基、或取代芐基；或者R1和R2連接為取代稠環(huán)；R3為芐基、取代芐基、C1-4的烷基或不存在；X_為鹵素離子。在另一優(yōu)選例中，R3為芐基、取代芐基、C1-2的烷基或不存在。在另一優(yōu)選例中二—為雙鍵#為氫、烷基、芳基、雜芳基、取代芳基、或取代雜芳基；R2為芳烷基、芐基、或取代芐基；R3不存在。在另一優(yōu)選例中二為單鍵#為氫、烷基、芳基、雜芳基、取代芳基、或取代雜芳基；R2為芳烷基、芐
背景技術(shù)：
式⑴其中_為雙鍵或單鍵；基、或取代芐基；R3為芐基、取代芐基或C1-4的烷基。在另一優(yōu)選例中，R3為芐基、取代芐基、C1-2的烷基或不存在。在本發(fā)明一實(shí)施例中，本發(fā)明提供的化合物其結(jié)構(gòu)如Ia所示其中=為雙鍵或單鍵；R3為芐基、取代芐基、C1-4的烷基或不存在；R4為氫、芐基、取代芐基、烷基或烷氧甲酰基；R5為氫、或鹵素；為鹵素離子。在另一優(yōu)選例中，R3為芐基、取代芐基、C1-2的烷基或不存在。在另一優(yōu)選例中二為雙鍵；R3不存在；R4為芐基、取代芐基、烷基或烷氧甲?；?；R5為氫。在另一優(yōu)選例中R4為氫；R5為鹵素。在另一優(yōu)選例中二為單鍵；R3為芐基、取代芐基或C1-4的烷基；R4為氫；R5為氫。在另一優(yōu)選例中，R3為芐基、取代芐基、C1-2的烷基或不存在。在本發(fā)明的第二方面，提供了一種式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物或前藥的用途，用于制備抗真菌的藥物組合物。在另一優(yōu)選例中，所述的藥物組合物中包含式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽， 溶劑化物或前藥和氟康唑。據(jù)此，本發(fā)明提供了一種能夠?qū)鼓退幷婢乃幬铩?br> 具體實(shí)施例方式發(fā)明人在研究唑類抗真菌藥物抗耐藥真菌感染時，首次發(fā)現(xiàn)一類具有協(xié)同氟康唑抗耐藥真菌作用的新型化合物，可作為氟康唑的增效劑?；衔镌诒景l(fā)明的一方面，提供了一種式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物或前藥
權(quán)利要求
1. 一種式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物或前藥
2.如權(quán)利要求I所述的化合物，其中—為雙鍵；R1為氫、烷基、芳基、雜芳基、取代芳基、或取代雜芳基; R2為芳烷基、芐基、或取代芐基；R3不存在。
3.如權(quán)利要求I所述的化合物，其中—為單鍵；R1為氫、烷基、芳基、雜芳基、取代芳基、或取代雜芳基; R2為芳烷基、芐基、或取代芐基；R3為芐基、取代芐基或C1-4的烷基。
4.如權(quán)利要求I所述的化合物，其結(jié)構(gòu)如Ia所示
5.如權(quán)利要求4所述的化合物，其中二為雙鍵；R3不存在；R4為芐基、取代芐基、烷基或烷氧甲?；?；R5為氫。
6.如權(quán)利要求5所述的化合物，其中R4為氫；R5為鹵素。
7.如權(quán)利要求4所述的化合物，其中—為單鍵；R3為芐基、取代芐基或C1-4的烷基；R4為氫；R5為氫。
8.一種化合物，其特征在于，選自于溴代-2- (2，3- 二甲氧基苯甲基)-6，7-亞甲二氧基-3，4- 二氫異喹啉(化合物I) 溴代-2-苯甲基-6，7-亞甲二氧基-3，4- 二氫異喹啉(化合物2)溴代-2- (4-溴苯甲基)-6，7-亞甲二氧基-3，4- 二氫異喹啉(化合物3)溴代-2- (4-叔丁基苯甲基)-6，7-亞甲二氧基-3，4- 二氫異喹啉(化合物4)溴代-2-(4-乙氧甲?；郊谆?-6，7-亞甲二氧基-3，4- 二氫異喹啉(化合物5) 溴代-2- (4-異丙氧甲酰基苯甲基)_6，7-亞甲二氧基-3，4- 二氫異喹啉(化合物6) 漠代_1_ (2，4- _■氣苯基)~2~ (2, 3- _■甲氧基苯甲基)-6,7-亞甲_■氧基-3,4- _■氧異喹啉(化合物7)氯代-I- (2,4- 二氟苯基)-2-苯甲基-6，7-亞甲二氧基-3，4- 二氫異喹啉(化合物8) 溴代-I- (2，4- 二氟苯基)-2- (4-溴苯甲基)-6，7-亞甲二氧基-3，4- 二氫異喹啉(化合物9)溴代-I- (2，4- 二氟苯基)-2- (4-叔丁基苯甲基)-6，7-亞甲二氧基-3，4- 二氫異喹啉 (化合物10)溴代-I- (2，4- 二氟苯基)-2- (4-乙氧甲?；郊谆?-6，7-亞甲二氧基-3，4- 二氫異喹啉(化合物11)溴代-I- (2,4- 二氟苯基)-2- (4-異丙氧甲?；郊谆?-6,7-亞甲二氧基-3，4- 二氫異喹啉(化合物12)溴代-I-(2-呋喃基)-2-(2，3- 二甲氧基苯甲基)-6,7-亞甲二氧基-3，4- 二氫異喹啉 (化合物13)溴代-1-(2-呋喃基)-2-苯甲基-6，7-亞甲二氧基-3，4- 二氫異喹啉(化合物14) 溴代-I- (2-呋喃基)-2- (4-溴苯甲基)-6，7-亞甲二氧基-3，4- 二氫異喹啉(化合物15)溴代-1-(2-呋喃基)-2- (4-叔丁基苯甲基)-6，7-亞甲二氧基-3，4- 二氫異喹啉(化合物16)溴代-1-(2-呋喃基)-2- (4-乙氧甲?；郊谆?-6，7-亞甲二氧基-3，4- 二氫異喹啉 (化合物17)溴代-I-(2-呋喃基)-2-(4-異丙氧甲?；郊谆?-6,7-亞甲二氧基-3，4- 二氫異喹啉(化合物18)溴代-1-(1-甲基-4-硝基-2-吡咯基)-2- (2，3- 二甲氧基苯甲基)-6，7-亞甲二氧基-3，4- 二氫異喹啉(化合物19)溴代-1-(1-甲基-4-硝基-2-吡咯基)-2-苯甲基-6，7-亞甲二氧基-3，4- 二氫異喹啉(化合物20)溴代-1-(1-甲基-4-硝基-2-吡咯基)-2-(4-溴苯甲基)-6,7-亞甲二氧基-3，4- 二氫異喹啉(化合物21)溴代-1-(1-甲基-4-硝基-2-吡咯基)-2-(4-叔丁基苯甲基)_6，7-亞甲二氧基-3， 4- 二氫異喹啉(化合物22)溴代-1-(1-甲基-4-硝基-2-吡咯基)-2- (4-乙氧甲酰基苯甲基)-6，7-亞甲二氧基-3，4- 二氫異喹啉(化合物23)溴代-1-(1-甲基-4-硝基-2-吡咯基)-2- (4-異丙氧甲?；郊谆?_6，7-亞甲二氧基-3，4- 二氫異喹啉(化合物24)(2,3- 二甲氧基苯甲基)-6，7-亞甲二氧基-3，4- 二氫異喹啉(化合-苯甲基-6，7-亞甲二氧基-3，4- 二氫異喹啉(化合物26)-(4-溴苯甲基)-6，7-亞甲二氧基-3，4- 二氫異喹啉(化合物27) -(4-叔丁基苯甲基)-6,7-亞甲二氧基-3,4- 二氫異喹啉(化合物溴代-I-甲基-2- (4-乙氧甲?；郊谆?-6，7-亞甲二氧基-3，4- 二氫異喹啉(化合 9)溴代-I-甲基-2-(4-異丙氧甲?；郊谆?-6,7-亞甲二氧基-3，4- 二氫異喹啉(化 J 30)溴代-2-甲基-2-(4-叔丁基苯甲基)-6，7-亞甲二氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉(化合 I)溴代-2-甲基_2-(2，3- 二甲氧基苯甲基)-6，7-亞甲二氧基-1，2，3,4-四氫異喹啉合物32)溴代-2-甲基-2-(4-溴苯甲基)-6，7_亞甲二氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉(化合物溴代-2，2- 二- (4-溴苯甲基)-6，7-亞甲二氧基-I，2，3，4-四氫異喹啉(化合物34) 溴代-2- (4-溴苯甲基)-2-苯乙基-6，7-亞甲二氧基-I，2，3，4-四氫異喹啉(化合物溴代-I-苯基-2-甲基-2-苯乙基-6，7-亞甲二氧基-I，2，3，4-四氫異喹啉(化合物溴代-1-甲基物25)溴代-1-甲基溴代-1-甲基溴代-1-甲基28)溴代-1-甲基物29)溴代-1-甲基合物30)溴代-2-甲基物31)溴代-2-甲基(化合物32)溴代-2-甲基33)35)36)溴代-I- (4-硝基苯基)-2-甲基-2-苯乙基-6，7-亞甲二氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉 (化合物37)溴代-I3-(4-溴苯甲基)小檗堿(化合物38)溴代-13_(3_溴苯甲基)小檗堿(化合物洲)溴代-13_(2_溴苯甲基)小檗堿(化合物40)溴代-I3-(4-氯苯甲基)小檗堿(化合物41)溴代-13_(3_氯苯甲基)小檗堿(化合物4 代代代代代代代代代代代溴溴溴溴溴溴溴溴溴氯溴代代代代代代代代代代代代代代代代溴溴氯溴溴溴溴溴溴溴溴溴溴溴溴溴3-(2-氯苯甲基) 3-(4-氟苯甲基) 3-(3-氟苯甲基) 3-(2-氟苯甲基) 3-(4-硝基苯甲基 3- (3-硝基苯甲基 3- (2-硝基苯甲基 3-(4-甲基苯甲基 3-(3-甲基苯甲基 3-(2-甲基苯甲基 3-(4-氰基苯甲基、檗堿(化合物43) 、檗堿(化合物44) 、檗堿(化合物45) 、檗堿(化合物46) 檗堿(化合物47)3-(3-氰基苯甲基 3-(2-氰基苯甲基 3-(4-叔丁基苯甲基 3-(4-甲氧基苯甲基化合物48) 化合物49) 化合物50) 化合物51) 化合物52) 化合物53)、檗堿(化合物54)、檗堿(化合物55)小檗堿(化合物56)小檗堿(化合物57)3-苯甲基-小檗堿(化合物58)3-(4-甲氧苯甲?；郊谆?-小檗堿(化合物59)3-(4-乙氧苯甲?；郊谆?_小檗堿(化合物60)3-(4-異丙氧苯甲?；郊谆?-小檗堿(化合物61)3-(4-N, N- 二甲胺甲酰基苯甲基)-小檗堿(化合物62)3-乙氧甲?；￠迚A(化合物63)L2-溴小檗堿(化合物Μ)-N- (2-硝基苯甲基)-四氫小檗堿(化合物65)-N- (4-硝基苯甲基)-四氫小檗堿(化合物66)-N-(2-氟苯甲基)-四氫小檗堿(化合物67)-N-(2-氯苯甲基)-四氫小檗堿(化合物68)-N-(2-甲基苯甲基)-四氫小檗堿(化合物69)。
9.一種如權(quán)利要求1-8項(xiàng)任一所述的化合物的用途，其特征在于，用于制備抗真菌的藥物組合物。
全文摘要
本發(fā)明公開了一類具有協(xié)同氟康唑抗耐藥真菌作用的化合物。本發(fā)明提供的式I化合物為式(I)其中____為雙鍵或單鍵；R1為氫、烷基、芳基、雜芳基、取代芳基、或取代雜芳基；R2為烷基、芳烷基、芐基、或取代芐基；或者R1和R2連接為取代稠環(huán)；R3為芐基、取代芐基、C1-4的烷基或不存在；X-為鹵素離子。
文檔編號A61P31/10GK102603755SQ201210027599
公開日2012年7月25日 申請日期2012年2月8日 優(yōu)先權(quán)日2012年2月8日
發(fā)明者代黎, 倪廷峻弘, 劉偉, 劉宏, 姜志輝, 姜遠(yuǎn)英, 安毛毛, 張大志, 曹永兵, 李晏, 李鵬, 王亮, 田淑娟, 祝紹隆, 臧成旭, 蔡瞻, 謝偉杰, 趙明珠 申請人:中國人民解放軍第二軍醫(yī)大學(xué)