專利名稱：用于治療肝纖維化的中藥制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種醫(yī)用配制品，尤其涉及一種用于治療肝纖維化的中藥組合物。
背景技術(shù)：
肝為將軍之官，喜條達(dá)，惡抑郁，主疏泄，以血為體，這種生理特征保證了機(jī)體正常的氣機(jī)升降及血的輸布運(yùn)行，也成為瘀血易成生理基礎(chǔ)。肝纖維化(hepatic fibrosis, HF)是由一種或多種病因長期或反復(fù)作用引起的肝臟彌漫性損害，是一切慢性肝病的共同病理學(xué)基礎(chǔ)，也是肝硬變的早期的必經(jīng)階段，其中 25% 40%最終發(fā)展為肝硬化甚至肝癌，如不及時治療，在轉(zhuǎn)化為肝硬化的同時，還同時出現(xiàn)消化道出血，肝昏迷等嚴(yán)重并發(fā)癥，加重肝功能的衰竭。積極治療肝纖維化，可延緩肝硬化的形成，甚至逆轉(zhuǎn)其病理改變?？垢卫w維化的治療目標(biāo)在于抑制肝纖維化進(jìn)一步發(fā)展，甚至逆轉(zhuǎn)肝纖維化，改善患者的肝功能，延緩肝硬化的發(fā)生，提高患者生活質(zhì)量，延長患者生存期。20世紀(jì)80年代后期以來，隨著肝臟細(xì)胞分離培養(yǎng)與生化分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展應(yīng)用，發(fā)現(xiàn)肝纖維化是一種結(jié)締組織的主動性增生過程，是肝細(xì)胞發(fā)生壞死和炎性刺激時， 肝臟內(nèi)以膠原纖維為主的細(xì)胞外基質(zhì)彌漫性過度增生和沉積發(fā)展成肝硬化的病理過程。肝纖維化的發(fā)生是一個動態(tài)的過程，是肝臟對損傷的一種創(chuàng)傷愈合反應(yīng)，并且是可以逆轉(zhuǎn)的。由于肝纖維化發(fā)病的廣泛性及其結(jié)局(肝硬化、肝癌)的嚴(yán)重性，故國內(nèi)外生物學(xué)和醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域都在致力于研究肝纖維化的發(fā)生發(fā)展機(jī)制及其防治措施。肝纖維化常見病因主要有病毒性肝炎，主要為乙型及丙型病毒性肝炎；血吸蟲病；慢性酒精中毒；藥物；營養(yǎng)不良；循環(huán)障礙；腸道感染及炎癥；代謝性疾病等。目前認(rèn)為抗肝纖維化的策略主要包括①去除病因；②抑制肝星狀細(xì)胞(HSC)的激活；③促進(jìn)肝星狀細(xì)胞的凋亡；④抑制細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)的合成；⑤促進(jìn)ECM的降解； 抑制肝臟炎癥反應(yīng)；⑦保護(hù)肝細(xì)胞；⑧基因調(diào)控。近年來，西醫(yī)藥在針對肝纖維化發(fā)生的各個環(huán)節(jié)進(jìn)行抗肝纖維化治療上已取得了一些進(jìn)展，很多藥物在體外和動物實驗中均顯示有較強(qiáng)的抗纖維化作用，但由于這些藥物或療效不夠穩(wěn)定，或毒副作用較大，臨床應(yīng)用者尚少，目前僅有秋水仙堿、干擾素-Y (IFN-y)適用于臨床具有一定抗肝纖維化效果。中醫(yī)中藥的治療作用機(jī)制較為復(fù)雜，通常作用于肝纖維化形成和逆轉(zhuǎn)過程中的多個靶位，涉及多個環(huán)節(jié)，具有西醫(yī)藥所不具有的優(yōu)勢。經(jīng)過近20年的研究，中醫(yī)中藥通過抑制膠原纖維生成及促進(jìn)已形成的膠原纖維的降解和吸收等途徑起著抗肝纖維化的作用，具有多成分，多環(huán)節(jié)，多層次，多靶點的藥理作用，且毒副作用少，在抗肝纖維化中日顯優(yōu)勢。目前，活血化瘀類中藥是主要的治療肝纖維化的中藥藥物，其療效良好，但也存在一些不足之處實驗研究多，臨床研究少，實驗研究與臨床脫節(jié)；用藥較局限，目前中醫(yī)對肝纖維化的病機(jī)認(rèn)識主要集中在“血瘀”及“正虛血瘀”上，并且對“正虛”的闡述也很少，難以指導(dǎo)臨床用藥，治療上多圍繞“血瘀”進(jìn)行，用藥也是以大量活血化瘀藥為主；部分抗肝纖
5維化的活血化瘀藥使用不當(dāng)或長期使用有一定的副作用，不適用于臨床上合并有出血傾向的肝纖維化患者。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于，克服現(xiàn)有西藥和中藥治療肝纖維化的不足，利用我國傳統(tǒng)的中醫(yī)理論，提供一種療效好、成本低、治愈率高、局限性小、無不良反應(yīng)的治療肝纖維化的中藥組合物。為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供了一種用于治療肝纖維化的中藥，其包括冬蟲夏草、丹參、黃芪、銀杏葉、防己、姜黃、鱉甲、枸杞子、金錢草、茜草、莪術(shù)、血竭、紅花、黃芩、獲苓、灣澤、黨參、當(dāng)歸、熟地黃、甘草、山茱萸和墨旱蓮。其中，各種組份的重量份數(shù)比為，冬蟲夏草21 25重量份、丹參38 42重量份、 黃芪27 32重量份、銀杏葉18 24重量份、防己13 17重量份、姜黃19 23重量份、 鳘甲15 19重量份、枸杞子23 27重量份、金錢草8 14重量份、菌草20 25重量份、 莪術(shù)17 21重量份、血竭18 22重量份、紅花29 35重量份、黃芩12 16重量份、茯考:10 14重量份、灣澤8 12重量份、黨參18 22重量份、當(dāng)歸16 20重量份、熟地黃 13 17重量份、甘草14 18重量份、山茱萸19 23重量份和墨旱蓮16 20重量份。其中，各種組份的重量份數(shù)比為，冬蟲夏草23 25重量份、丹參40 42重量份、 黃芪29 32重量份、銀杏葉21 24重量份、防己15 17重量份、姜黃21 23重量份、 鳘甲17 19重量份、枸杞子25 27重量份、金錢草8 12重量份、菌草22 25重量份、 莪術(shù)19 21重量份、血竭20 22重量份、紅花32 35重量份、黃芩12 14重量份、茯考:10 12重量份、灣澤8 10重量份、黨參20 22重量份、當(dāng)歸18 20重量份、熟地黃 15 17重量份、甘草16 18重量份、山茱萸21 23重量份和墨旱蓮18 20重量份。其中，所述中藥還可以加入決明子和山楂中的至少一種，所述決明子和山楂在所述中藥中的重量份數(shù)比為決明子3 5重量份，山楂4 7重量份。其中，所述中藥還可以加入桃仁和牡蠣中的至少一種，所述桃仁和牡蠣在所述中藥中的重量份數(shù)比為桃仁5 7重量份，牡蠣2 4重量份。其中，所述中藥還可以加入阿膠和桑葚中的至少一種，所述阿膠和桑葚在所述中藥中的重量份數(shù)比為阿膠4 6重量份，桑葚3 5重量份。其中，所述中藥的劑型可以為片劑、膠囊劑、顆粒劑、丸劑、混懸劑、乳劑、溶液劑、
糖漿劑、酊劑或注射劑等。本發(fā)明還提供了上述的中藥的制備方法，當(dāng)所述中藥的劑型為膠囊劑時，包括，第一步、將丹參、姜黃、茜草、莪術(shù)、血竭、紅花、當(dāng)歸和熟地黃按比例混合，用醇濃度為80% 90%的乙醇回流提取2次 4次，過濾，合并濾液，減壓濃縮至相對密度為 I. 23 I. 25 (70°C)的膏體,其中，加入的乙醇的量是第一步混合物質(zhì)量的2 4倍，隨后進(jìn)行干燥，并粉碎成粉末，將粉碎后的粉末加相對于其質(zhì)量3 5倍量的水溶解，攪拌下加入相對于粉末質(zhì)量10% 15%氫氧化鈉助溶，調(diào)節(jié)pH值為7 8，過濾，加濃度為10%的硫酸調(diào)節(jié)PH值為3 4，靜止2 4小時，過濾，濾液減壓濃縮成相對密度為I. 29 I. 32 (70°C ) 的膏體并干燥，粉碎成粉末；第二步、將冬蟲夏草、鱉甲、枸杞子、山茱萸和墨旱蓮按比例混合，用醇濃度為70% 80%的乙醇回流提取2次 4次，過濾，合并濾液，減壓濃縮至相對密度為I. 23 I. 25(70°C )的膏體，加入的乙醇的量是第二步混合物質(zhì)量的2 4倍，隨后用正丁醇提取 2次 4次，合并提取液，減壓回收正丁醇并濃縮至相對密度I. 29 I. 32 (700C )的膏體， 干燥并粉碎成粉末；第三步、將黃芪、黨參和甘草按比例混合，用醇濃度為70% 80%的乙醇回流提取2次 4次，過濾，合并濾液，減壓濃縮至相對密度為I. 29 I. 32 (70°C )的膏體并干燥， 粉碎成粉末，所加入的乙醇的質(zhì)量為第三步的混合物質(zhì)量的2 4倍；第四步、將余下組分按比例混合，加水煎煮兩次，每次煎煮I小時 2小時，分別過濾，合并濾液，濾液濃縮成相對密度為I. 29 I. 32(70°C )的膏體并干燥，粉碎成粉末，所加入的水的質(zhì)量為第四步的混合物質(zhì)量的2 4倍第五步、將上述粉末和淀粉混合，所述淀粉的質(zhì)量和所獲得的粉末的質(zhì)量之和的比為O. I I O. 3 1，隨后進(jìn)行制粒處理、干燥處理，得到混合物顆粒，再進(jìn)一步在混合物顆粒中加入硬脂酸鎂，所述硬脂酸鎂和所述混合物顆粒質(zhì)量之比為O. 15 100 :0.5 100，獲得膠囊內(nèi)容物，將所述的膠囊內(nèi)容物裝入膠囊殼體中即得膠囊劑。本發(fā)明還提供了上述的中藥的制備方法，當(dāng)所述中藥的劑型為注射液時，包括，第一步、將丹參、姜黃、茜草、莪術(shù)、血竭、紅花、當(dāng)歸和熟地黃按比例混合，用醇濃度為80% 90%的乙醇回流提取2次 4次，過濾，合并濾液，減壓濃縮至相對密度為 I. 23 I. 25 (700C )的膏體，其中，加入的乙醇的量是第一步混合物質(zhì)量的2 4倍，隨后進(jìn)行干燥，并粉碎成粉末，將粉碎后的粉末加相對于其質(zhì)量3 5倍量的水溶解，攪拌下加入相對于粉末質(zhì)量10% 15%氫氧化鈉助溶，調(diào)節(jié)pH值為7 8，過濾，加濃度為10%的硫酸調(diào)節(jié)PH值為3 4，靜止2 4小時，過濾，濾液減壓濃縮成相對密度為I. 29 I. 32 (70°C ) 的膏體并干燥，粉碎成粉末；第二步、將冬蟲夏草、鱉甲、枸杞子、山茱萸和墨旱蓮按比例混合，用醇濃度為 70% 80%的乙醇回流提取2次 4次，過濾，合并濾液，減壓濃縮至相對密度為I. 23 I. 25 (700C )的膏體，加入的乙醇的量是第二步混合物質(zhì)量的2 4倍，隨后用正丁醇提取 2次 4次，合并提取液，減壓回收正丁醇并濃縮至相對密度I. 29 I. 32 (700C )的膏體， 干燥并粉碎成粉末；第三步、將黃芪、黨參和甘草按比例混合，用醇濃度為70% 80%的乙醇回流提取2次 4次，過濾，合并濾液，減壓濃縮至相對密度為I. 29 I. 32 (70°C )的膏體并干燥， 粉碎成粉末，所加入的乙醇的質(zhì)量為第三步的混合物質(zhì)量的2 4倍；第四步、將余下組分按比例混合，加水煎煮兩次，每次煎煮I小時 2小時，分別過濾，合并濾液，濾液濃縮成相對密度為I. 29 I. 32(70°C )的膏體并干燥，粉碎成粉末，所加入的水的質(zhì)量為第四步的混合物質(zhì)量的2 4倍第五步、將上述粉末混合，用O. 2%碳酸氫鈉溶液做溶劑以每分鐘I 2ml的速度緩緩滲漉，收集滲漉液，用稀硫酸調(diào)節(jié)pH值為2 3，過濾，沉淀備用，濾液通過聚酰胺柱， 先用水洗去雜質(zhì)，隨后用醇濃度為80% 90%的乙醇洗脫，收集乙醇洗脫液，沉淀用醇濃度為80% 90%的乙醇提取2次，過濾，濾液與上述乙醇洗脫液合并，回收乙醇，減壓濃縮至相對密度I. 15 I. 18 (700C )的膏體，噴霧干燥成粉末，將獲得的粉末加相對于其質(zhì)量I 倍 2倍的氯化鈉以及注射用水適量，溶解后再進(jìn)一步加注射用水至需要的體積，過濾，灌封，滅菌，獲得需要的注射液。本發(fā)明的有益效果相對于現(xiàn)有技術(shù)中的用于治療肝纖維化的藥物，采用這種中藥組合物對肝纖維化治療具有療效好、成本低、治愈率高、局限性小、無不良反應(yīng)等優(yōu)點。
具體實施例方式肝纖維化是西醫(yī)的病理學(xué)概念，在中醫(yī)中并無此病名。肝纖維化，相當(dāng)于中醫(yī)學(xué)的 “脅痛” “黃疸” “鼓脹” “痞塊” “積聚” “癥瘕”等。如《靈樞 五邪》篇說“邪在肝，則兩脅痛...惡血在內(nèi)?！薄端貑?平人氣象論篇》曰“溺黃赤安臥者，黃疸，...目黃者曰黃疸?！?《難經(jīng) 五十五難》云“故積者，五臟所生；聚者，六腑所成也...故以是別知積聚也?！薄鹅`樞·水脹》言“腹脹，身皆大，大與膚脹等也。色蒼黃，腹筋起，此其候也?！薄督饏T要略 瘧病》中首提“癥瘕”的病名。中醫(yī)針對肝纖維化發(fā)生的各個環(huán)節(jié)進(jìn)行抗肝纖維化的治療，抗肝纖維化的作用機(jī)理呈現(xiàn)多方向，多層次的特點，具體包括I、保護(hù)和阻止肝損傷，減輕肝臟炎癥肝細(xì)胞損傷與肝臟炎癥是肝纖維化的啟動因素，肝細(xì)胞損傷后可通過局部各種遞質(zhì)的釋放引起炎癥反應(yīng)，而炎癥反應(yīng)又可通過自分泌和旁分泌途徑刺激肝星狀細(xì)胞(HSC)，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)的重建和纖維瘢痕的形成。 因此，尋找有效防止肝細(xì)胞的變性、壞死，恢復(fù)變性細(xì)胞的結(jié)構(gòu)，恢復(fù)肝細(xì)胞的功能及抑制炎癥反應(yīng)的藥物，是阻斷肝纖維化發(fā)生、發(fā)展的重要環(huán)節(jié)。2、抑制肝星狀細(xì)胞增殖、活化肝星狀細(xì)胞在肝纖維化發(fā)生發(fā)展中起主導(dǎo)作用。肝星狀細(xì)胞的活化是肝纖維化的細(xì)胞學(xué)基礎(chǔ)，是肝纖維化發(fā)生、發(fā)展的中心環(huán)節(jié)。在各種致病因素作用下，靜止期肝星狀細(xì)胞被激活并增殖、轉(zhuǎn)化為肌成纖維樣母細(xì)胞，合成和分泌細(xì)胞外基質(zhì)，同時合成和釋放大量金屬蛋白酶組織抑制因子(TIMP)，使基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP) 等蛋白酶活性降低，細(xì)胞外基質(zhì)降解減少，最終導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)積聚而發(fā)生肝纖維化乃至肝硬化。3、拮抗細(xì)胞因子在正常狀態(tài)下，細(xì)胞因子處于一種平衡狀態(tài)，一旦失衡，正向調(diào)節(jié)肝纖維化的細(xì)胞因子就會發(fā)揮其瀑布式效應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)過度沉積而形成肝纖維化。轉(zhuǎn)化生長因子β UTGF-β I)是研究的最深入的細(xì)胞因子。TGF-β I是肝纖維化形成過程中一個重要的調(diào)控因子，其在肝纖維化中的主要作用是激活肝星狀細(xì)胞，促使細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生增加，抑制膠金屬蛋白酶降解膠原減少，間接促肝星狀細(xì)胞增殖作用，使肝纖維化逐漸加重；結(jié)締組織生長因子(CTGF)是一種富含半胱氨酸的蛋白質(zhì)，具有廣泛的細(xì)胞生物學(xué)作用，是一種新發(fā)現(xiàn)的促成纖維細(xì)胞分裂和膠原沉積的生長因子，與TGF-β I有密切聯(lián)系， 在許多組織器官纖維化時表達(dá)明顯增高，其在肝纖維化的作用逐漸受到關(guān)注。4、抑制膠原合成肝內(nèi)有5種膠原成分,肝纖維化時,膠原大量沉積,膠原分布在竇內(nèi)皮細(xì)胞下，過度沉積使肝竇毛細(xì)血管化，使肝內(nèi)血流阻力增加，加重肝臟損傷。5、促進(jìn)膠原降解金屬蛋白酶組織抑制因子是激活狀態(tài)的基質(zhì)金屬蛋白酶主要的抑制因子，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)4種，每種金屬蛋白酶組織抑制因子都可與所有種類基質(zhì)金屬蛋白酶的催化部位直接結(jié)合而抑制其活性。金屬蛋白酶組織抑制因子看作是肝纖維化發(fā)生過程中的一個非常重要的因素，可促進(jìn)肝纖維化的進(jìn)展。
6、促使肝星狀細(xì)胞的凋亡肝纖維化的自發(fā)性恢復(fù)主要依靠肝星狀細(xì)胞的凋亡， 通過凋亡肝星狀細(xì)胞數(shù)量減少，細(xì)胞外基質(zhì)分泌減少，金屬蛋白酶組織抑制因子合成下降， 基質(zhì)金屬蛋白酶恢復(fù)活性，細(xì)胞外基質(zhì)降解增加，肝組織結(jié)構(gòu)逐漸復(fù)原，從而促進(jìn)肝纖維化的恢復(fù)。7、抗基質(zhì)氧化脂質(zhì)過氧化可導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷，同時也參與肝星狀細(xì)胞的激活，在肝纖維化過程中起重要作用。祖國醫(yī)學(xué)總結(jié)肝纖維化基本病機(jī)為氣陰虛損、濕熱停滯、遷延日久、瘀血阻絡(luò)。典型表現(xiàn)有疲倦乏力、面色晦暗、食欲不振、大便異常、肝區(qū)不適或脹或痛、肝脾腫大、舌質(zhì)暗紅、脈弦細(xì)，甚則出現(xiàn)肝掌、蜘蛛痣、嘔血黑便等，其基本病機(jī)為正虛血瘀，正虛主要表現(xiàn)為氣陰兩虛，血瘀則主要表現(xiàn)為瘀血阻絡(luò)。在肝纖維化病變的不同階段、不同患者，可表現(xiàn)為不同的類型氣滯血瘀型、肝氣郁滯型、肝脾不和型、脾胃虛弱型、肝腎陰虛型、肝郁膽熱型， 其中氣滯血瘀型最為常見，常貫穿于疾病的各個階段。另外，肝藏血，屬木，腎藏精，屬水，肝血需靠腎經(jīng)的滋養(yǎng)和補(bǔ)充，因此補(bǔ)腎養(yǎng)陰填精對恢復(fù)肝功能有很大裨益?；谏鲜鲋嗅t(yī)病理，本發(fā)明的以活血化瘀、補(bǔ)虛養(yǎng)肝、養(yǎng)陰填精為治療原則，提出了包含如下組分的中藥組合物冬蟲夏草、丹參、黃芪、銀杏葉、防己、姜黃、鱉甲、枸杞子、金錢草、茜草、莪術(shù)、血竭、紅花、黃芩、茯苓、瀉澤、黨參、當(dāng)歸、熟地黃、甘草、山茱萸和墨旱蓮。冬蟲夏草味甘，性平，入肺、腎經(jīng)，具有補(bǔ)腎壯陽，補(bǔ)肺平喘，止血化痰的功效，中醫(yī)認(rèn)為，蟲草入肺腎二經(jīng)，既能補(bǔ)肺陰，又能補(bǔ)腎陽，主治腎虛，陽痿遺精，腰膝酸痛，病后虛弱，久咳虛弱，勞咳痰血，自汗盜汗等，是唯一的一種能同時平衡、調(diào)節(jié)陰陽的中藥，主治老年慢性支氣管炎，肺氣腫，肺結(jié)核，支氣管哮喘，咳嗽氣短，虛喘咯血；體虛多汗，自汗，盜汗； 病后虛弱，久虛不復(fù)，或衰勞體弱，以及各種慢性消耗性；腎氣不足，腰膝酸痛，陽痿遺精； 癌癥；糖尿病人，紅斑狼瘡，慢性腎炎以及再生障礙性貧血和白血球減少等證，冬蟲夏草抗纖維化作用與下列因素有關(guān)①對肝星狀細(xì)胞的增殖有較強(qiáng)抑制作用，能明顯抑制肝星狀細(xì)胞NF- K B活性，下調(diào)TNF- α蛋白和mRNA的表達(dá)提高吞噬細(xì)胞或肝庫普弗細(xì)胞的吞噬活性，從而增加毒性物質(zhì)的清除，抑制了致纖維化細(xì)胞因子的釋放和肝星狀細(xì)胞的激活， 最終抑制了膠原的合成和分泌。③增加肝臟膠原酶mRNA的表達(dá)，抑制I、III型前膠原基因的表達(dá)，促進(jìn)I、III型膠原溶解或抑制其產(chǎn)生。④抑制TGF-β I表達(dá)，從而下調(diào)I3DGF表達(dá)， 抑制肝星狀細(xì)胞的活化和I、III型膠原的沉積；⑤通過上調(diào)肝細(xì)胞生長因子(HGF)的表達(dá)， 促進(jìn)肝纖維化形成時期肝細(xì)胞再生，來延緩慢性肝炎向肝硬化階段發(fā)展的進(jìn)程。丹參味苦，性微寒，入心、肝經(jīng)，具有活血調(diào)經(jīng)，祛瘀止痛，涼血消癰，清心除煩，養(yǎng)血安神的功效，用于月經(jīng)不調(diào)，經(jīng)閉痛經(jīng)，癥瘕積聚，胸腹刺痛，熱痹疼痛，瘡瘍腫痛，心煩不眠；肝脾腫大，心絞痛等證，丹參抗肝纖維化機(jī)制與其下調(diào)細(xì)胞因子、阻斷肝庫普弗細(xì)胞和 HSC活化、減少膠原組織的合成及促進(jìn)自由基清除和抗脂質(zhì)過氧化作用有關(guān)。黃芪味甘，性溫，入脾、肺經(jīng)，有補(bǔ)益脾土，升舉陽氣、固表止汗，托瘡生肌等功效， 主要用于脾肺氣虛所致之乏力食少便溏，心悸氣短，中氣下陷之臟器下垂，氣不攝血之崩漏便血，久瀉脫肛；表虛不固之自汗盜汗，氣血不足等證。黃芪使心臟收縮能力增強(qiáng)，能改善全身的血液循環(huán)，能擴(kuò)張冠狀動脈、腎血管及拳參末梢血管、使皮膚血液循環(huán)旺盛；能提高機(jī)體的非特異免疫力，有保肝和降低血糖的作用，對葡萄球菌、血溶性鏈球菌、肺炎雙球菌、痢疾桿菌等有抑制作用，黃芪可顯著影響脾淋巴細(xì)胞信息傳導(dǎo)，實現(xiàn)免疫調(diào)節(jié)作用，可改善肝星狀細(xì)胞的生存內(nèi)環(huán)境，使肝星狀細(xì)胞活化減少，從而使肝纖維化程度減輕，通過抑制肝星狀細(xì)胞激活與增值達(dá)到抗纖維化的作用，另外，黃芪不僅能抑制肝纖維化的形成，還能抑制纖維化肝細(xì)胞、成纖維細(xì)胞的ICAM-I的表達(dá)，進(jìn)而抑制肝纖維化時的免疫反應(yīng)。銀杏葉味甘、苦、澀，性平，入心、肺經(jīng)，具有斂肺平喘，活血養(yǎng)心、澀腸止瀉的功效，用于肺虛咳喘，胸悶心痛，頭暈頭痛，泄瀉，痢疾等證，銀杏葉具有降低人體血液中膽固醇水平，防止動脈硬化，消除血管壁上的沉積成分，改善血液流變化，增進(jìn)紅細(xì)胞的變形能力，降低血液粘稠度，使血流通暢，可通過銀杏葉的抗氧化作用抑制和逆轉(zhuǎn)肝纖維化的形成，使肝組織變性壞死及纖維組織增生明顯減少，改善肝臟組織的病理變化，有明顯的抗肝細(xì)胞損傷和抗肝纖維化的作用。防己味苦、辛，性寒，入膀胱、腎經(jīng)，具有利水消腫，祛風(fēng)止痛的功能，用于水濕內(nèi)停所致水腫，小便不利，風(fēng)濕痹痛等證，防己能使心肌收縮力減弱，心泵功能各項指標(biāo)降低， 有擴(kuò)張冠狀動脈、增加冠脈流量的作用，對心肌梗死具有保護(hù)作用，防己能直接抑制靜止期肝星狀細(xì)胞火花和向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化。姜黃味苦、辛，性溫，入肝經(jīng)，具有破血行氣，通經(jīng)止痛的功效，用于胸脅剌痛，閉經(jīng)，癥瘕，風(fēng)濕肩臂疼痛，跌撲腫痛等證，《本草經(jīng)疏》姜黃，其味苦勝辛劣，辛香燥烈，性不應(yīng)寒?？嗄苄篃?，辛能散結(jié)，故主心腹結(jié)積之屬血分者。兼能治氣，故又云下氣?？偲湫量嘀Γ蒲L(fēng)熱，消癰腫，其能事也?！度杖A子》謂其能治癥瘕血塊，又通月經(jīng)及撲損瘀血， 蘇頌謂其祛邪辟惡，治氣脹及產(chǎn)后敗血攻心，何莫非下氣破血辛走苦泄之功歟。察其氣味治療，乃介乎京三棱、郁金之藥也。姜黃可顯著抑制肝星狀細(xì)胞增殖，使細(xì)胞周期停滯于G2/M 期，并誘導(dǎo)其凋亡，姜黃也具有顯著的抗氧化作用，能顯著抑制損傷的肝細(xì)胞所引起的谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、乳酸脫氫酶(LDH)活性的升高，同時抑制丙二醛(MDA)、一氧化氮(NO)的產(chǎn)生及提高超氧化物歧化酶(SOD)活性，明顯改善肝細(xì)胞的存活率。鱉甲味成，性寒，具有滋腎潛陽，軟堅散結(jié)的功效，主治陰虛發(fā)熱，勞熱骨蒸，熱病傷陰，虛風(fēng)內(nèi)動，小兒^(癇，瘧母，經(jīng)閉，潰瘍，水火燙傷等證，鱉甲具有抑制肝臟纖維增生或促進(jìn)肝內(nèi)新生纖維的吸收的作用。枸杞子味甘、性平，入肝、腎經(jīng)，有補(bǔ)益肝腎、養(yǎng)血補(bǔ)血、益精明目、潤肺止咳的功效，主要用于肝腎兩虛、精血不足之腰膝酸軟、頭暈耳鳴、遺精耳鳴、自汗乏力；腎陽不足之陽痿、不育；陰精虧損、肝血不足之眼目昏花以及陰虛勞嗽等證，枸杞子能夠促進(jìn)肝細(xì)胞再生，增強(qiáng)非特異性免疫功能的作用。金錢草味甘、微弦，性微寒，入肝、膽、腎、膀胱經(jīng)，具有清熱利濕、通淋排石、解毒消腫的功效，主治肝膽及泌尿系結(jié)石；熱淋；腎炎水腫；濕熱黃疸；瘡毒癰腫；毒蛇咬傷；跌打損傷等證，常用于急、慢性傳染性肝炎，膽翼炎及肝臟分泌機(jī)能障礙的治療，金錢草中的總生物堿可顯著提高血清中總蛋白(TP)和白蛋白(Alb)的含量，提高免疫性肝纖維化血清IFN-Y的含量，降低血清ALT，有抗肝纖維化的作用，其保肝作用是其抗纖維化的作用機(jī)制。茜草性寒，味苦，歸肝經(jīng)，功效涼血止血；活血化瘀，主治血熱咯血；吐血；衄血；尿血；便血；崩漏；經(jīng)閉；產(chǎn)后瘀阻腹痛；跌打損傷；風(fēng)濕痹痛；黃疸；瘡癰；痔腫，茜草對急性心肌缺血有保護(hù)作用，對黃金色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、流感桿菌有抑制作用。
莪術(shù)味辛、苦，性溫，入肝、脾經(jīng)，具有破血行氣，消積止痛的功效，用于氣滯血瘀所致的癥瘕痞塊，胸腹瘀痛，閉經(jīng)，痛經(jīng)，脘腹脹痛，跌打損傷，血瘀腫痛等證，莪術(shù)能明顯增加股動脈血流量，抑制血小板聚集和抗血栓形成。血竭味甘、成，性平，入心、肝、脾經(jīng)，具有活血散瘀，止血生肌的功效，用于淤血經(jīng)閉、痛經(jīng),產(chǎn)后瘀阻,癥瘕痞塊,胸腹刺痛,跌打損傷,淤血腫痛,外傷出血,潰瘍不斂等證, 《本草經(jīng)疏》騏鱗竭，甘主補(bǔ)，成主消，散瘀血、生新血之要藥。故主破積血金瘡，止痛生肉， 主五臟邪氣者，即邪熱氣也。帶下者，濕熱傷血分所致也。甘成能涼血除熱，故悉主之。蘇恭主心腹卒痛,李珣以之治傷折打損,一切疼痛,血氣攪刺，內(nèi)傷血聚者,誠為此耳。紅花性溫，味辛，入、心、肝經(jīng)，具有活血通經(jīng)，祛瘀止痛的功效，用于閉經(jīng)，痛經(jīng)， 惡露不行，癥瘕痞塊，跌撲損傷，瘡瘍腫痛等癥，《藥品化義》紅花,善通利經(jīng)脈,為血中氣藥，能瀉而又能補(bǔ)，各有妙義。若多用三、四錢，則過于辛溫，使血走散。同蘇木逐瘀血，合肉桂通經(jīng)閉，佐歸、芍治遍身或胸腹血氣刺痛，此其行導(dǎo)而活血也。若少用七、八分，以疏肝氣， 以助血海，大補(bǔ)血虛，此其調(diào)暢而和血也；若止用二、三分，入心以配心血，解散心經(jīng)邪火，令血調(diào)和，此其滋養(yǎng)而生血也；分量多寡之義，豈淺鮮哉。黃芩黃芩味苦、性寒，入心、肺、胃、膽、大腸經(jīng)，有清熱燥濕，瀉火解毒，安胎，止血的作用，主要用于濕熱所致之腹瀉、痢疾、黃疸、熱淋；肺熱咳嗽，口渴咽痛，還可用于胎熱不安，熱毒火邪侵淫皮膚之瘡癰毒腫之證。黃芩有解熱、鎮(zhèn)靜、降血壓、利尿、降低毛細(xì)血管通透性、抑制腸管蠕動等作用，對葡萄球菌、血溶性鏈球菌、肺炎雙球菌、傷寒桿菌、痢疾球菌、新城疫、綠膿桿菌具有一定的抑制作用，對上呼吸道感染、慢性支氣管炎、菌痢等有較好的療效。茯苓味甘、淡，性平，入脾、肺、膀胱、心經(jīng)，有滲濕利水、健脾寧心的作用，主要用于水濕停滯之水腫，小便不利；濕熱蘊(yùn)結(jié)之熱淋，脾虛濕困之食少便溏、痰飲停滯、癲癇等證，茯苓對金黃色葡萄球菌、變形桿菌具有顯著的抑制作用。瀉澤味甘、淡，性寒，入腎、膀胱經(jīng)，有利水滲濕、瀉熱通淋，清心肺、瀉腎火的作用，主要用于脾虛水濕停滯、水濕泛濫之全身水腫；水飲痰濕之邪困阻，致清陽不升濁音不降之眩暈；濕熱下注之小便不利，赤短澀痛，以及濕熱黃疸等證，對結(jié)核桿菌、肺炎雙球球菌、金黃色葡萄球菌等有抑制作用。黨參味甘，性平，入肺、脾經(jīng)，有補(bǔ)氣益脾，養(yǎng)血生津的作用，主要用于脾肺氣虛或氣血兩虛之倦怠乏力、氣短，咳嗽自汗等癥狀，黨參長于補(bǔ)脾養(yǎng)胃，調(diào)理中焦，兼有養(yǎng)血的作用，其性平，健脾運(yùn)而不燥；滋味陰而不濕，能夠改善機(jī)體的免疫狀態(tài)，提高抗病能力，促進(jìn)消化吸收，提高新陳代謝，促進(jìn)腸道對營養(yǎng)物質(zhì)的吸收。當(dāng)歸味甘、辛，性溫，入肝、心、脾經(jīng)，有補(bǔ)血活血，調(diào)經(jīng)止痛，潤腸通便的作用，主要用于心血不足之頭暈?zāi)垦?，倦怠乏力，心悸氣短，及其他血虛證；血?？仗?，沖任虛寒或淤血阻滯之月經(jīng)不調(diào)，經(jīng)痛，產(chǎn)或腹痛，及其他血瘀作痛及陰虛血少腸燥之便秘等癥狀，其能改善子宮的血液循環(huán)、減輕盆腔充血，緩解痛經(jīng)，當(dāng)歸能夠增強(qiáng)機(jī)體的免疫力，，抑制肝臟纖維增生或促進(jìn)肝內(nèi)新生纖維的吸收。熟地黃又名熟地，味甘，性微溫，入肝、腎經(jīng)，具有補(bǔ)血滋陰，益精填髓的作用，用于血虛萎黃；眩暈，心悸，失眠，月經(jīng)不調(diào)，崩不止；肝腎陰虧，盜汗，足膝疼痛，腰膝酸軟，耳鳴耳聾，頭目昏花；遺精陽痿；不育不孕；月經(jīng)不調(diào)；崩漏下血；須發(fā)早白；消渴；便秘；腎虛喘促等證，《本草匯言》:熱地稍溫，其功更溥。久病陰傷，新產(chǎn)血敗，在所必需者也。但二地之性，涼而泥隔，凡產(chǎn)后惡食作瀉，員見發(fā)熱、惡露作廟，不可用，誤用則泄不止。凡陰虛賅嗽， 內(nèi)熱骨蒸，或吐血等候，一見脾胃薄弱，大便不實，或天明搪泄，產(chǎn)后泄瀉，產(chǎn)后不食，多病不食，俱禁用地黃。凡胸隔多痰，氣道不利，升降室塞，藥宜通而不宜滯，湯丸中亦禁入地黃。設(shè)有氣證當(dāng)用而不可無者，則以桂心少佐可也。痰證當(dāng)用而不可少者，則以姜汁拌炒可也。甘草味甘，性平，入十二經(jīng)，有清熱解毒，調(diào)和藥性，祛痰止咳的作用，并能健脾和中，緩急止痛，主要用于脾胃虛弱之腹脹納呆，乏力；能緩解腹中拘攣性疼痛，緩和某些藥物的烈性和毒性，減輕藥物對機(jī)體的毒副作用或?qū)ξ改c道的刺激，通過加入甘草能起到補(bǔ)氣中和，調(diào)和各組分的作用，甘草益氣復(fù)脈，與人參等共用用于平心悸，《本草通玄》甘草，甘平之品，獨入脾胃，李時珍曰能通入十二經(jīng)者，非也。稼穡作甘，土之正味，故甘草為中宮補(bǔ)劑?！秳e錄》云，下氣治滿，甄權(quán)云，除腹脹滿，蓋脾得補(bǔ)則善于健運(yùn)也。若脾土太過者，誤服則轉(zhuǎn)加脹滿，故曰脾病人毋多食甘，甘能滿中，此為土實者言也。世俗不辨虛實，每見脹滿，便禁甘草，何不思之甚耶？甘草中的有效成分甘草酸增加了 Smad 7的表達(dá)作用，阻止了 Smad 2/3向下游傳導(dǎo)，從而阻止了轉(zhuǎn)化生長因子_β (TGF-β)信號傳導(dǎo)，產(chǎn)生抗肝纖維化的作用?？梢杂行б种蒲“逖苌蜃?roGF)受體TOGFRii的轉(zhuǎn)錄水平的上調(diào)，因此可以有效抑制I3DGF介導(dǎo)的促HSC增殖作用。山茱萸味酸、潘，性微溫，入肝、腎經(jīng)，有補(bǔ)益肝腎、澀精止遺、斂汗固脫的作用，主要用于肝腎不足，頭暈?zāi)垦?，耳鳴，腰酸，遺精，遺尿，小便頻數(shù)，及虛汗不止，婦女體虛、月經(jīng)過多等證。墨旱蓮味甘、酸，性寒，歸肝、腎經(jīng)，起到補(bǔ)益肝腎，涼血止血的作用，用于肝腎陰虛所致頭暈?zāi)垦?、視物昏花，腰膝酸軟；適宜于陰虛有熱者，用于治療胃中積熱之吐血，熱傷肺絡(luò)之咳血等癥狀，墨旱蓮對金黃色葡萄球菌、傷寒桿菌、宋氏痢疾桿菌、綠膿桿菌有抑制作用，能明顯增強(qiáng)非特異性免疫和細(xì)胞免疫功能。根據(jù)祖?zhèn)髦嗅t(yī)學(xué)，方中丹參、姜黃、茜草、莪術(shù)、血竭、紅花養(yǎng)血活血，冬蟲夏草、鱉甲、枸杞子、山茱萸、墨旱蓮補(bǔ)益肝腎，益精填髓，當(dāng)歸、熟地黃補(bǔ)血活血，黨參、甘草、黃芪補(bǔ)氣益脾，養(yǎng)血生津，銀杏葉斂肺平喘，活血養(yǎng)心，防己、茯苓、瀉澤利水滲濕，金錢草、黃芩清熱解毒，全方共奏活血化瘀、補(bǔ)虛養(yǎng)肝、養(yǎng)陰填精之功。進(jìn)一步優(yōu)選，所述用于治療肝纖維化的中藥組合物僅由上述組分構(gòu)成。其中，方中各種組份的重量份數(shù)比可優(yōu)選為冬蟲夏草21 25重量份、丹參38 42重量份、黃芪27 32重量份、銀杏葉18 24重量份、防己13 17重量份、姜黃19 23重量份、鳘甲15 19重量份、枸杞子23 27重量份、金錢草8 14重量份、茜草20 25重量份、莪術(shù)17 21重量份、血竭18 22重量份、紅花29 35重量份、黃芩12 16重量份、茯苓10 14重量份、瀉澤8 12 重量份、黨參18 22重量份、當(dāng)歸16 20重量份、熟地黃13 17重量份、甘草14 18 重量份、山茱萸19 23重量份和墨旱蓮16 20重量份。進(jìn)一步，各種組份的重量份數(shù)比也可優(yōu)選為冬蟲夏草23 25重量份、丹參40 42重量份、黃芪29 32重量份、銀杏葉21 24重量份、防己15 17重量份、姜黃21 23重量份、鳘甲17 19重量份、枸杞子25 27重量份、金錢草8 12重量份、茜草22 25重量份、莪術(shù)19 21重量份、血竭20 22重量份、紅花32 35重量份、黃芩12 14重量份、茯苓10 12重量份、瀉澤8 10 重量份、黨參20 22重量份、當(dāng)歸18 20重量份、熟地黃15 17重量份、甘草16 18 重量份、山茱萸21 23重量份和墨旱蓮18 20重量份。對于形體肥胖，血脂增高的患者，本發(fā)明的中藥組合物中還可以加入決明子和山楂中的至少一種。決明子味甘、成、苦，性微寒，入肝、大腸經(jīng)，用于目赤澀痛，羞明多淚，頭痛眩暈， 目暗不明，大便秘結(jié)。歸肝、腎、大腸經(jīng)。有減肥之功效。治風(fēng)熱赤眼，青盲，雀目，高血壓， 肝炎，肝硬化腹水，習(xí)慣性便秘等證。山楂味酸、甘，性微溫，入脾、胃、肝經(jīng)，具有開胃消食、化滯消積、活血散瘀、化痰行氣的功效，用于肉食滯積、癥瘕積聚、腹脹痞滿、瘀阻腹痛、痰飲、泄瀉、腸風(fēng)下血等證。所述決明子和山楂在所述用于治療肝纖維化的中藥組合物中的重量份數(shù)比為決明子3 5重量份，山楂4 7重量份。對于肝脾腫大，質(zhì)地堅硬的患者，本發(fā)明的中藥組合物中還可以加入桃仁和牡蠣中的至少一種。桃仁味苦、甘，性平，歸心、肝、大腸經(jīng)，具有活血祛瘀，潤腸通便，止咳平喘的作用，用于血淤閉經(jīng)，痛經(jīng)，產(chǎn)后瘀滯腹痛，氣滯血瘀，絡(luò)脈痹阻，關(guān)節(jié)痹痛，跌打損傷，淤血留于脅下，疼痛難忍，肺癰，腸癰，腸燥便秘等證，桃仁能明顯增加腦血流量，增加犬股動脈的血流量，降低血管阻力，改善血流動力學(xué)狀況。牡蠣成，微寒。歸肝、膽、腎經(jīng)，具有平肝潛陽，鎮(zhèn)驚安神，軟堅散結(jié)，收斂固澀的功效，主治眩暈耳鳴，手足振顫，心悸失眠，煩躁不安，驚癇癲狂，瘰疬癭瘤，乳房結(jié)塊，自汗盜汗，遺精尿頻，崩漏帶下，吞酸胃痛，濕疹瘡瘍等證。所述桃仁和牡蠣在所述用于治療肝纖維化的中藥組合物中的重量份數(shù)比為桃仁 5 7重量份,牡販2 4重量份。對于血小板明顯減少者，本發(fā)明的中藥組合物中還可以加入阿膠和桑葚中的至少一種。阿膠味甘、性平，入肺、肝、腎經(jīng)，有補(bǔ)血止血，滋陰潤燥的作用，可用于各種虛勞癥狀，尤其是血虛之面色萎黃，瘦弱乏力，頭目暈眩，心悸失眠；營養(yǎng)不良性貧血，血小板減少性紫癜；虛損性咳血；吐血尿血便血；陰虛肺燥之咳嗽咽干，痰中帶血；邪熱久羈、陰虛血耗、虛風(fēng)內(nèi)動之筋脈拘急、手足抽搐等癥狀，阿膠具有促進(jìn)紅細(xì)胞的生成，增加血鈣濃度，促進(jìn)止血的作用，并有助于增強(qiáng)動物的免疫功能。桑葚味甘、酸，性寒，入心、肝、腎經(jīng)，具有補(bǔ)血滋陰，生津潤燥的功效，用于眩暈耳鳴，心悸失眠，須發(fā)早白，津傷口渴，內(nèi)熱消渴，血虛便秘。補(bǔ)肝，益腎，熄風(fēng)，滋液。治肝腎陰虧，消渴，便秘，目暗，耳鳴，瘰疬，關(guān)節(jié)不利等證。所述阿膠和桑葚在所述用于治療肝纖維化的中藥組合物中的重量份數(shù)比為阿膠
4 6重量份,桑葚3 5重量份。所述中藥組合物的劑型可以為片劑、膠囊劑、顆粒劑、丸劑、混懸劑、乳劑、溶液劑、
糖漿劑、酊劑或注射劑等。本發(fā)明用于治療肝纖維化的中藥組合物可以采用膠囊劑的形式使用，其制備方法如下
第一步、將丹參、姜黃、茜草、莪術(shù)、血竭、紅花、當(dāng)歸和熟地黃按比例混合，用醇濃度為80% 90%的乙醇回流提取2次 4次，過濾，合并濾液，減壓濃縮至相對密度為 I. 23 I. 25 (700C )的膏體，其中，加入的乙醇的量是第一步混合物質(zhì)量的2 4倍，隨后進(jìn)行干燥，并粉碎成粉末，將粉碎后的粉末加相對于其質(zhì)量3 5倍量的水溶解，攪拌下加入相對于粉末質(zhì)量10% 15%氫氧化鈉助溶，調(diào)節(jié)pH值為7 8，過濾，加濃度為10%的硫酸調(diào)節(jié)PH值為3 4，靜止2 4小時，過濾，濾液減壓濃縮成相對密度為I. 29 I. 32 (70°C ) 的膏體并干燥，粉碎成粉末；第二步、將冬蟲夏草、鱉甲、枸杞子、山茱萸和墨旱蓮按比例混合，用醇濃度為 70% 80%的乙醇回流提取2次 4次，過濾，合并濾液，減壓濃縮至相對密度為I. 23 I. 25 (700C )的膏體，加入的乙醇的量是第二步混合物質(zhì)量的2 4倍，隨后用正丁醇提取 2次 4次，合并提取液，減壓回收正丁醇并濃縮至相對密度I. 29 I. 32 (700C )的膏體， 干燥并粉碎成粉末；第三步、將黃芪、黨參和甘草按比例混合，用醇濃度為70% 80%的乙醇回流提取2次 4次，過濾，合并濾液，減壓濃縮至相對密度為I. 29 I. 32 (70°C )的膏體并干燥， 粉碎成粉末，所加入的乙醇的質(zhì)量為第三步的混合物質(zhì)量的2 4倍；第四步、將余下組分按比例混合，加水煎煮兩次，每次煎煮I小時 2小時，分別過濾，合并濾液，濾液濃縮成相對密度為I. 29 I. 32(70°C )的膏體并干燥，粉碎成粉末，所加入的水的質(zhì)量為第四步的混合物質(zhì)量的2 4倍第五步、將上述粉末和淀粉混合，所述淀粉的質(zhì)量和所獲得的粉末的質(zhì)量之和的比為O. I I O. 3 1，隨后進(jìn)行制粒處理、干燥處理，得到混合物顆粒，再進(jìn)一步在混合物顆粒中加入硬脂酸鎂，所述硬脂酸鎂和所述混合物顆粒質(zhì)量之比為O. 15 100 :0.5 100，獲得膠囊內(nèi)容物，將所述的膠囊內(nèi)容物裝入膠囊殼體中即得膠囊劑。本發(fā)明用于治療肝纖維化的中藥組合物可以采用注射液的形式使用，其制備方法如下第一步、將丹參、姜黃、茜草、莪術(shù)、血竭、紅花、當(dāng)歸和熟地黃按比例混合，用醇濃度為80% 90%的乙醇回流提取2次 4次，過濾，合并濾液，減壓濃縮至相對密度為 I. 23 I. 25 (700C )的膏體，其中，加入的乙醇的量是第一步混合物質(zhì)量的2 4倍，隨后進(jìn)行干燥，并粉碎成粉末，將粉碎后的粉末加相對于其質(zhì)量3 5倍量的水溶解，攪拌下加入相對于粉末質(zhì)量10% 15%氫氧化鈉助溶，調(diào)節(jié)pH值為7 8，過濾，加濃度為10%的硫酸調(diào)節(jié)PH值為3 4，靜止2 4小時，過濾，濾液減壓濃縮成相對密度為I. 29 I. 32 (70°C ) 的膏體并干燥，粉碎成粉末；第二步、將冬蟲夏草、鱉甲、枸杞子、山茱萸和墨旱蓮按比例混合，用醇濃度為 70% 80%的乙醇回流提取2次 4次，過濾，合并濾液，減壓濃縮至相對密度為I. 23 I. 25 (700C )的膏體，加入的乙醇的量是第二步混合物質(zhì)量的2 4倍，隨后用正丁醇提取 2次 4次，合并提取液，減壓回收正丁醇并濃縮至相對密度I. 29 I. 32 (700C )的膏體， 干燥并粉碎成粉末；第三步、將黃芪、黨參和甘草按比例混合，用醇濃度為70% 80%的乙醇回流提取2次 4次，過濾，合并濾液，減壓濃縮至相對密度為I. 29 I. 32 (70°C )的膏體并干燥， 粉碎成粉末，所加入的乙醇的質(zhì)量為第三步的混合物質(zhì)量的2 4倍；
第四步、將余下組分按比例混合，加水煎煮兩次，每次煎煮I小時 2小時，分別過濾，合并濾液，濾液濃縮成相對密度為I. 29 I. 32(70°C )的膏體并干燥，粉碎成粉末，所加入的水的質(zhì)量為第四步的混合物質(zhì)量的2 4倍第五步、將上述粉末混合，用O. 2%碳酸氫鈉溶液做溶劑以每分鐘I 2ml的速度緩緩滲漉，收集滲漉液，用稀硫酸調(diào)節(jié)pH值為2 3，過濾，沉淀備用，濾液通過聚酰胺柱， 先用水洗去雜質(zhì)，隨后用醇濃度為80% 90%的乙醇洗脫，收集乙醇洗脫液，沉淀用醇濃度為80% 90%的乙醇提取2次，過濾，濾液與上述乙醇洗脫液合并，回收乙醇，減壓濃縮至相對密度I. 15 I. 18 (700C )的膏體，噴霧干燥成粉末，將獲得的粉末加相對于其質(zhì)量I 倍 2倍的氯化鈉以及注射用水適量，溶解后再進(jìn)一步加注射用水至需要的體積，過濾，灌封，滅菌，獲得需要的注射液。以下采用實施例來詳細(xì)說明本發(fā)明的實施方式，借此對本發(fā)明如何應(yīng)用技術(shù)手段來解決技術(shù)問題，并達(dá)成技術(shù)效果的實現(xiàn)過程能充分理解并據(jù)以實施。實施例I本發(fā)明的中藥組合物的毒性試驗試驗用藥將42g丹參、23g姜黃、25g茜草、21g莪術(shù)、22g血竭、35g紅花、20g當(dāng)歸和17g熟地黃混合，用醇濃度為90%的乙醇620g回流提取3次，過濾，合并濾液，減壓濃縮至相對密度為1.25(70°C)的膏體，隨后進(jìn)行干燥，并粉碎成粉末，將粉碎后的粉末加650g水溶解， 攪拌下加入22g氫氧化鈉助溶，調(diào)節(jié)pH值為8，過濾，加濃度為10 %的硫酸調(diào)節(jié)pH值為3， 靜止3小時，過濾，濾液減壓濃縮成相對密度為I. 32 (700C )的膏體并干燥，粉碎成粉末；將 25g冬蟲夏草、19g鱉甲、27g枸杞子、23g山茱萸和20g墨旱蓮混合，用醇濃度為80%的乙醇280g回流提取3次，過濾，合并濾液，減壓濃縮至相對密度為I. 25 (700C )的膏體，隨后用200g正丁醇提取2次，合并提取液，減壓回收正丁醇并濃縮至相對密度I. 32(70°C )的膏體，干燥并粉碎成粉末Jf32g黃芪、22g黨參和18g甘草混合，用醇濃度為80%的乙醇220g 回流提取3次，過濾，合并濾液，減壓濃縮至相對密度為I. 32(70°C )的膏體并干燥，粉碎成粉末；將24g銀杏葉、17g防己、12g金錢草、14g黃岑、12g茯苓、IOg瀉澤混合，加270g水煎煮兩次，每次煎煮2小時，分別過濾，合并濾液，濾液濃縮成相對密度為I. 32 (700C )的膏體并干燥，粉碎成粉末，將獲得的粉末和70g淀粉混合，隨后進(jìn)行制粒處理、干燥處理，得到混合物顆粒，再進(jìn)一步在混合物顆粒中加入硬脂酸鎂I. 5g，獲得膠囊內(nèi)容物，將所述的膠囊內(nèi)容物裝入膠囊殼體中即得膠囊劑。I、急性毒性試驗過程應(yīng)用ICR小鼠(北京維通利華實驗動物技術(shù)有限公司提供)60只，體重在25 30 克，進(jìn)行急性毒性實驗。小鼠隨機(jī)分為兩組，即對照組和給藥組，實驗前禁食12小時，然后給予上述本發(fā)明的中藥膠囊劑混懸液(將膠囊劑溶解在水中獲得懸混液)灌胃，對給藥的半數(shù)致死量(LD5tl)進(jìn)行了試驗測定，但未測到LD5tl，因此進(jìn)行了最大耐受量試驗。結(jié)果以最大濃度(60%),最大給藥量(120ml/kg,—日內(nèi)分四次給完)100g/kg灌胃，相當(dāng)于生藥量60g/kg，相當(dāng)于成人臨床擬日用劑量的300倍(按75kg)，七日內(nèi)小鼠無一死亡，處死小鼠解剖觀察各臟器未發(fā)現(xiàn)毒性反應(yīng)，給藥組與對照組小鼠無任何差異。2、長毒試驗過程應(yīng)用Wistar大鼠(北京維通利華實驗動物技術(shù)有限公司提供)將實驗藥物設(shè)定
15為高、中、低三個劑量，分別為膠囊劑劑8g/kg、4g/kg、2g/kg。按人用劑量O. lg/kg/天片計算，為人用有效劑量的80倍、40倍和20倍；另設(shè)一對照組，連續(xù)灌胃給藥90天、180天和部分動物停藥10天后，觀察對大鼠各項生理、生化指標(biāo)的影響。實驗結(jié)果表明用不同劑量給大鼠連續(xù)口服180天，對大鼠的進(jìn)食量和體重增長均無影響。對肝腎功能均未發(fā)現(xiàn)明顯毒性作用。對血常規(guī)、血生化、尿液生化及骨髓片等均未見明顯影響，各組間與對照組比較無明顯差異。實施例2本發(fā)明中藥組合物膠囊劑的制備將42g丹參、23g姜黃、25g茜草、21g莪術(shù)、22g血竭、35g紅花、20g當(dāng)歸和17g熟地黃混合，用醇濃度為90%的乙醇620g回流提取3次，過濾，合并濾液，減壓濃縮至相對密度為1.25(70°C)的膏體，隨后進(jìn)行干燥，并粉碎成粉末，將粉碎后的粉末加650g水溶解， 攪拌下加入22g氫氧化鈉助溶，調(diào)節(jié)pH值為8，過濾，加濃度為10 %的硫酸調(diào)節(jié)pH值為3， 靜止3小時，過濾，濾液減壓濃縮成相對密度為I. 32 (700C )的膏體并干燥，粉碎成粉末；將 25g冬蟲夏草、19g鱉甲、27g枸杞子、23g山茱萸和20g墨旱蓮混合，用醇濃度為80%的乙醇340g回流提取3次，過濾，合并濾液，減壓濃縮至相時密度為I. 25 (700C )的膏體，隨后用200g正丁醇提取2次，合并提取液，減壓回收正丁醇并濃縮至相對密度I. 32(70°C )的膏體，干燥并粉碎成粉末Jf32g黃芪、22g黨參和18g甘草混合，用醇濃度為80%的乙醇220g 回流提取3次，過濾，合并濾液，減壓濃縮至相對密度為I. 32(70°C )的膏體并干燥，粉碎成粉末；將24g銀杏葉、17g防己、12g金錢草、14g黃岑、12g茯苓、IOg瀉澤混合，加270g水煎煮兩次，每次煎煮2小時，分別過濾，合并濾液，濾液濃縮成相對密度為I. 32 (700C )的膏體并干燥，粉碎成粉末，將獲得的粉末和70g淀粉混合，隨后進(jìn)行制粒處理、干燥處理，得到混合物顆粒，再進(jìn)一步在混合物顆粒中加入硬脂酸鎂I. 5g，獲得膠囊內(nèi)容物，將所述的膠囊內(nèi)容物裝入膠囊殼體中即得膠囊劑，每粒膠囊O. 5g。實施例3本發(fā)明中藥注射液的制備將40g丹參、21g姜黃、22g茜草、19g莪術(shù)、20g血竭、32g紅花、18g當(dāng)歸和15g熟地黃混合，用560g醇濃度為85%的乙醇回流提取2次，過濾，合并濾液，減壓濃縮至相對密度為I. 23 (700C )的膏體，隨后進(jìn)行干燥，并粉碎成粉末，將粉碎后的粉末加750g的水溶解， 攪拌下加入19g氫氧化鈉助溶，調(diào)節(jié)pH值為7，過濾，加濃度為10%的硫酸調(diào)節(jié)pH值為3， 靜止3小時，過濾，濾液減壓濃縮成相對密度為I. 29 (700C )的膏體并干燥，粉碎成粉末；將 23g冬蟲夏草、17g鱉甲、25g枸杞子、21g山茱萸和18g墨旱蓮混合，用醇濃度為75%的乙醇320g回流提取3次，過濾，合并濾液，減壓濃縮至相對密度為I. 23 (700C )的膏體，隨后用180g正丁醇提取3次，合并提取液，減壓回收正丁醇并濃縮至相對密度I. 29 (700C )的膏體，干燥并粉碎成粉末；將29g黃芪、20g黨參和16g甘草按比例混合，用190g醇濃度為 80%的乙醇回流提取2次 4次，過濾，合并濾液，減壓濃縮至相對密度為I. 29 (700C )的膏體并干燥，粉碎成粉末；將21g銀杏葉、15g防己、Sg金錢草、12g黃芩、IOg茯苓、Sg瀉澤混合,加220g水煎煮兩次，每次煎煮2小時，分別過濾，合并濾液，濾液濃縮成相對密度為
I.29 (700C )的膏體并干燥，粉碎成粉末，將上述粉末混合，用O. 2%碳酸氫鈉溶液做溶劑以每分鐘Iml的速度緩緩滲漉，收集滲漉液，用稀硫酸調(diào)節(jié)pH值為2，過濾，沉淀備用，濾液通過聚酰胺柱，先用水洗去雜質(zhì),隨后用醇濃度為90 %的乙醇洗脫，收集乙醇洗脫液，沉淀用醇濃度為90%的乙醇提取2次，過濾，濾液與上述乙醇洗脫液合并，回收乙醇，減壓濃縮至相對密度I. 18 (70°C)的膏體，噴霧干燥成粉末，將獲得的粉末加450g氯化鈉以及注射用水適量，溶解后再進(jìn)一步加注射用水至需要的體積，過濾，灌封，滅菌，獲得需要的注射液。實施例4動物實驗I 材料I. I 動物清潔級SD大鼠40只，雌雄各半，體質(zhì)量(150±10)g，由安徽省合肥市藥品檢驗所實驗動物中心提供。I. 2 藥物實驗組實施例I制備的膠囊劑，實驗時用生理鹽水制成160g/100mL混懸液，每 mL混懸液相當(dāng)于生藥量I. 566g。對照組硝苯地平片,用生理鹽水制成150g/100mL混懸液。I. 3 試劑四氯化碳(CCl4分析純)，上海試劑總廠生產(chǎn)，批號20030515 ;花生油，市售普通食用花生油；紅星二鍋頭酒，酒精度55%，北京紅星股份有限公司生產(chǎn)；膽固醇，上海生物化學(xué)試劑公司生產(chǎn)，批號030908，豬油，市售。I. 4主要儀器GB204型精密電子秤，瑞士梅特勒-托利多儀器(上海)有限公司生產(chǎn)；7150型全自動生化分析儀，日本國日立公司生產(chǎn)；380-2型離心沉淀器，上海手術(shù)器械廠生產(chǎn)；CMIAS 真彩色病理圖像分析系統(tǒng)，北京航空航天大學(xué)研制開發(fā)。L 5實驗方法1.5. I造模方法給大鼠背部皮下注射40% CCl4花生油溶液，首劑量為O. 5mL/100g,以后每次劑量為O. 3mL/100g,每周注射2次，共13次，持續(xù)7周。造模期間，造模動物以飼料配方I (20% 豬油+79. 5%普通顆粒飼料+0. 5%膽固醇)喂養(yǎng)2周，繼以飼料配方II (10%豬油+89. 5% 普通顆粒飼料+0.5%膽固醇)喂養(yǎng)至造模結(jié)束，用含10%紅星二鍋頭酒的自來水作為唯一飲料。1.5. 2分組與給藥造模前隨機(jī)取大鼠雌雄各5只，組成正常組。造模成功后，30只大鼠按性別和體質(zhì)量隨機(jī)分為模型組、硝苯地平片對照組、本發(fā)明中藥組合物組治療組，每組10只，雌雄各半。除正常組不予處理外，模型組、硝苯地平片對照組、本發(fā)明中藥組合物組治療組分別以蒸餾水、硝苯地平片混懸液、中藥組合物混懸液灌胃，每日I次，每次O. 5mL/100g,療程36d。 為維持病因刺激，硝苯地平片對照組和本發(fā)明中藥組合物治療組在治療過程中每周仍注射 I次40% CCl4花生油溶液，劑量O. 3mL/100g。I. 5. 3觀察指標(biāo)和方法①觀察大鼠精神狀態(tài)、毛色、飲食及體質(zhì)量變化；②計算肝質(zhì)量與體質(zhì)量的比值， 脾質(zhì)量與體質(zhì)量的比值；③全自動生化分析儀常規(guī)方法檢測肝功能相關(guān)指標(biāo)谷丙轉(zhuǎn)氨酶 (AST)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、白蛋白(ALB)、白/球(A/G);④取部分肝右葉組織，置于10%甲醛溶液中固定，常規(guī)制備肝組織切片，HE染色和網(wǎng)狀纖維染色，于光鏡下觀察肝組織病理改變，并拍照。
I. 5. 4統(tǒng)計學(xué)處理實驗數(shù)據(jù)以X ± s表示，用統(tǒng)計軟件SPSS10. O進(jìn)行分析，組間均數(shù)比較采用單因
素方差分析。I. 6 結(jié)果I. 6. I大鼠一般狀況變化從治療第3周開始，與模型組比較，2治療組精神狀態(tài)較好，毛色較潔白、有光澤， 但較正常組差。療程結(jié)束時，除模型組精神略微差，毛色略蒼黃、少光澤、蓬亂外，2治療組與正常組差別不明顯。I. 6. 2大鼠飲食、體質(zhì)量變化及肝質(zhì)量指數(shù)、脾質(zhì)量指數(shù)監(jiān)測結(jié)果治療期間模型組日飲食量顯著少于正常組，中藥治療組多于模型組；治療后對照組和中藥治療組質(zhì)量增加均多于模型組，肝質(zhì)量指數(shù)、脾質(zhì)量指數(shù)，中藥治療組均顯著低于模型組，中藥治療組較對照組在數(shù)據(jù)顯示上具有一定優(yōu)勢，見表I。表I各組大鼠日飲食量、體質(zhì)量增加、肝質(zhì)量指數(shù)、脾質(zhì)量指數(shù)比較.(X 士 s)
權(quán)利要求
1.一種用于治療肝纖維化的中藥，其特征在于，包括冬蟲夏草、丹參、黃芪、銀杏葉、 防己、姜黃、鱉甲、枸杞子、金錢草、茜草、莪術(shù)、血竭、紅花、黃芩、茯苓、瀉澤、黨參、當(dāng)歸、熟地黃、甘草、山茱萸和墨旱蓮。
2.如權(quán)利要求I所述的中藥，其特征在于各種組份的重量份數(shù)比為，冬蟲夏草21 25重量份、丹參38 42重量份、黃芪27 32重量份、銀杏葉18 24重量份、防己13 17重量份、姜黃19 23重量份、鳘甲15 19重量份、枸杞子23 27重量份、金錢草8 14重量份、茜草20 25重量份、莪術(shù)17 21重量份、血竭18 22重量份、紅花29 35 重量份、黃岑12 16重量份、獲茶10 14重量份、灣澤8 12重量份、黨參18 22重量份、當(dāng)歸16 20重量份、熟地黃13 17重量份、甘草14 18重量份、山茱萸19 23 重量份和墨旱蓮16 20重量份。
3.如權(quán)利要求I或2所述的中藥，其特征在于各種組份的重量份數(shù)比也可為冬蟲夏草23 25重量份、丹參40 42重量份、黃芪29 32重量份、銀杏葉21 24 重量份、防己15 17重量份、姜黃21 23重量份、鱉甲17 19重量份、枸杞子25 27 重量份、金錢草8 12重量份、茜草22 25重量份、莪術(shù)19 21重量份、血竭20 22 重量份、紅花32 35重量份、黃芩12 14重量份、茯苓10 12重量份、瀉澤8 10重量份、黨參20 22重量份、當(dāng)歸18 20重量份、熟地黃15 17重量份、甘草16 18重量份、山茱萸21 23重量份和墨旱蓮18 20重量份。
4.如權(quán)利要求I至3任一項所述的中藥，其特征在于所述中藥還可以加入決明子和山楂中的至少一種，所述決明子和山楂在所述中藥中的重量份數(shù)比為決明子3 5重量份，山楂4 7重量份。
5.如權(quán)利要求I至4任一項所述的中藥，其特征在于所述中藥還可以加入桃仁和牡蠣中的至少一種，所述桃仁和牡蠣在所述中藥中的重量份數(shù)比為桃仁5 7重量份，牡蠣 2 4重量份。
6.如權(quán)利要求I至5任一項所述的中藥，其特征在于所述中藥還可以加入阿膠和桑葚中的至少一種，所述阿膠和桑葚在所述中藥中的重量份數(shù)比為阿膠4 6重量份，桑葚3 5重量份。
7.如權(quán)利要求I至6任一項所述的中藥，其特征在于所述中藥的劑型可以為片劑、膠囊劑、顆粒劑、丸劑、混懸劑、乳劑、溶液劑、糖漿劑、酊劑或注射劑等。
8.權(quán)利要求I至7任一項所述的中藥的制備方法，其特征在于當(dāng)所述中藥的劑型為膠囊劑時，包括，第一步、將丹參、姜黃、茜草、莪術(shù)、血竭、紅花、當(dāng)歸和熟地黃按比例混合，用醇濃度為 80% 90%的乙醇回流提取2次 4次，過濾，合并濾液，減壓濃縮至相對密度為I. 23 I. 25 (700C )的膏體，其中，加入的乙醇的量是第一步混合物質(zhì)量的2 4倍，隨后進(jìn)行干燥，并粉碎成粉末，將粉碎后的粉末加相對于其質(zhì)量3 5倍量的水溶解，攪拌下加入相對于粉末質(zhì)量10% 15%氫氧化鈉助溶，調(diào)節(jié)pH值為7 8，過濾，加濃度為10%的硫酸調(diào)節(jié)pH值為3 4，靜止2 4小時，過濾，濾液減壓濃縮成相對密度為I. 29 I. 32 (70°C ) 的膏體并干燥，粉碎成粉末；第二步、將冬蟲夏草、鱉甲、枸杞子、山茱萸和墨旱蓮按比例混合，用醇濃度為70% 80%的乙醇回流提取2次 4次，過濾，合并濾液，減壓濃縮至相對密度為1.23 、1. 25(70°C )的膏體，加入的乙醇的量是第二步混合物質(zhì)量的2 4倍，隨后用正丁醇提取 2次 4次，合并提取液，減壓回收正丁醇并濃縮至相對密度I. 29 I. 32 (700C )的膏體， 干燥并粉碎成粉末；第三步、將黃芪、黨參和甘草按比例混合，用醇濃度為70% 80%的乙醇回流提取2 次 4次，過濾，合并濾液，減壓濃縮至相對密度為I. 29 I. 32 (700C )的膏體并干燥，粉碎 成粉末，所加入的乙醇的質(zhì)量為第三步的混合物質(zhì)量的2 4倍；第四步、將余下組分按比例混合，加水煎煮兩次，每次煎煮I小時 2小時，分別過濾， 合并濾液，濾液濃縮成相對密度為I. 29 I. 32(70°C )的膏體并干燥，粉碎成粉末，所加入 的水的質(zhì)量為第四步的混合物質(zhì)量的2 4倍第五步、將上述粉末和淀粉混合，所述淀粉的質(zhì)量和所獲得的粉末的質(zhì)量之和的比為0.I : I 0.3 : 1，隨后進(jìn)行制粒處理、干燥處理，得到混合物顆粒，再進(jìn)一步在混合物顆 粒中加入硬脂酸鎂，所述硬脂酸鎂和所述混合物顆粒質(zhì)量之比為O. 15 100 : O. 5 100， 獲得膠囊內(nèi)容物，將所述的膠囊內(nèi)容物裝入膠囊殼體中即得膠囊劑。
9.權(quán)利要求I至7任一項所述的中藥的制備方法，其特征在于當(dāng)所述中藥的劑型為注射液時，包括，第一步、將丹參、姜黃、茜草、莪術(shù)、血竭、紅花、當(dāng)歸和熟地黃按比例混合，用醇濃度為 80% 90%的乙醇回流提取2次 4次，過濾，合并濾液，減壓濃縮至相對密度為I. 23 1.25 (700C )的膏體，其中，加入的乙醇的量是第一步混合物質(zhì)量的2 4倍，隨后進(jìn)行干 燥，并粉碎成粉末，將粉碎后的粉末加相對于其質(zhì)量3 5倍量的水溶解，攪拌下加入相對 于粉末質(zhì)量10% 15%氫氧化鈉助溶，調(diào)節(jié)pH值為7 8，過濾，加濃度為10%的硫酸調(diào) 節(jié)pH值為3 4，靜止2 4小時，過濾，濾液減壓濃縮成相對密度為I. 29 I. 32 (70°C ) 的膏體并干燥，粉碎成粉末；第二步、將冬蟲夏草、鱉甲、枸杞子、山茱萸和墨旱蓮按比例混合，用醇濃度為70% 80 %的乙醇回流提取2次 4次，過濾，合并濾液，減壓濃縮至相對密度為I. 23 I. 25(70°C )的膏體，加入的乙醇的量是第二步混合物質(zhì)量的2 4倍，隨后用正丁醇提取 2次 4次，合并提取液，減壓回收正丁醇并濃縮至相對密度I. 29 I. 32 (700C )的膏體， 干燥并粉碎成粉末；第三步、將黃芪、黨參和甘草按比例混合，用醇濃度為70% 80%的乙醇回流提取2 次 4次，過濾，合并濾液，減壓濃縮至相對密度為I. 29 I. 32 (700C )的膏體并干燥，粉碎 成粉末，所加入的乙醇的質(zhì)量為第三步的混合物質(zhì)量的2 4倍；第四步、將余下組分按比例混合，加水煎煮兩次，每次煎煮I小時 2小時，分別過濾， 合并濾液，濾液濃縮成相對密度為I. 29 I. 32(70°C )的膏體并干燥，粉碎成粉末，所加入 的水的質(zhì)量為第四步的混合物質(zhì)量的2 4倍第五步、將上述粉末混合，用O. 2%碳酸氫鈉溶液做溶劑以每分鐘I 2ml的速度緩緩 滲漉，收集滲漉液，用稀硫酸調(diào)節(jié)PH值為2 3，過濾，沉淀備用，濾液通過聚酰胺柱，先用 水洗去雜質(zhì)，隨后用醇濃度為80% 90%的乙醇洗脫，收集乙醇洗脫液，沉淀用醇濃度為 80% 90%的乙醇提取2次，過濾，濾液與上述乙醇洗脫液合并，回收乙醇，減壓濃縮至相 對密度I. 15 I. 18 (700C )的膏體，噴霧干燥成粉末，將獲得的粉末加相對于其質(zhì)量I倍 2倍的氯化鈉以及注射用水適量，溶解后再進(jìn)一步加注射用水至需要的體積，過濾，灌封，滅菌，獲得需要的注射液。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種用于治療肝纖維化的中藥，其包括冬蟲夏草、丹參、黃芪、銀杏葉、防己、姜黃、鱉甲、枸杞子、金錢草、茜草、莪術(shù)、血竭、紅花、黃芩、茯苓、瀉澤、黨參、當(dāng)歸、熟地黃、甘草、山茱萸和墨旱蓮。采用這種中藥膠囊在治療肝纖維化方面具有療效好、成本低、治愈率高、局限性小、無不良反應(yīng)等優(yōu)點。
文檔編號A61P1/16GK102600423SQ20121002765
公開日2012年7月25日 申請日期2012年2月9日 優(yōu)先權(quán)日2012年2月9日
發(fā)明者劉思娟 申請人:劉思娟