專利名稱：多孔干燥基質(zhì)藥用組合物的制作方法
多孔干燥基質(zhì)藥用組合物本申請是申請?zhí)枮?00780051783.4(國際申請日為2007年12月25日)、發(fā)明名稱為 “多孔干燥基質(zhì)藥用組合物”的進(jìn)入國家階段的PCT申請的分案申請。技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及在包含至少高分子增稠劑(羧甲基纖維素鹽等)和賦形劑的多孔干燥基質(zhì)中含有藥物的口服藥物組合物。此外，本發(fā)明涉及所述口服藥物組合物的制造方法。
背景技術(shù)：
當(dāng)口服給予藥品時，通常使用固體制劑如片劑、顆粒劑、散劑等。最近，新型藥物遞送系統(tǒng)(DDSs)的開發(fā)正在進(jìn)行，其中有關(guān)凍膠狀制劑(jelly preparation)的研究已經(jīng)開展。 也就是說，由于凍膠狀制劑水分含量高，服用感也較佳，能容易避免老齡患者誤服等等，已將它作為新劑型開發(fā)方法之一進(jìn)行廣泛的研究。凍膠狀制劑的特征在于，它通過將活性成分隨水溶解或分散于凝膠體基質(zhì)(gel matrix)中，能讓藥物緩慢釋放和改善服用感。例如，專利文獻(xiàn)1公開了以卡拉膠為主體的藥物凍膠狀組合物，它通常顯示出相當(dāng)于或高于口服給藥用片劑、散劑等的溶解特性，且保存穩(wěn)定性優(yōu)異。
但是，象凍膠狀制劑這樣的高含水量往往會嚴(yán)重影響活性成分的穩(wěn)定性。具體的說，易于水解的活性成分要配制成凍膠狀制劑會有困難，而這限制了藥物的適用范圍。此外，由于凍膠狀制劑與一般的片劑相比包裝尺寸較大，自身重量較重，患者在藥房一次性領(lǐng)取必要日數(shù)的凍膠狀制劑時，或者在日常生活中攜帶時，會感到不便利。
因此，為給患者改善便利性，舉例說，專利文獻(xiàn)2公開了通過冷凍干燥含有黃原膠的凍膠狀制劑來制作容易在水中恢復(fù)原狀的脫水凍膠狀產(chǎn)品。另外還顯示，這個脫水凍膠狀產(chǎn)品的長期保存穩(wěn)定性提高，且由于容易分部分服用，對患者的便利性提高。
但是，要通過冷凍干燥凍膠狀制劑制造脫水凍膠狀產(chǎn)品，存在著設(shè)備和成本方面的問題，據(jù)認(rèn)為還需要進(jìn)一步的改善。雖然專利文獻(xiàn)2公開了用水將脫水凍膠狀產(chǎn)品再浸漬后進(jìn)行攝食，但這里公開的水再浸漬脫水凝膠劑是破碎凝膠而不是成形的一塊凝膠，在服用時的操作性方面與液體劑沒有很大差別。因此，專利文獻(xiàn)2的水再浸漬后凍膠劑不能夠利用通常凍膠狀制劑的優(yōu)點(diǎn)。
另一方面，專利文獻(xiàn)3公開了在口腔中快速塌陷的薄片狀劑型，在制造實(shí)施例中描述了使用聚乙烯醇的聚合物基質(zhì)。但是，這個薄片狀產(chǎn)品雖然有在水中容易塌陷的特征，但不能用水再浸漬。此外，這個專利文獻(xiàn)僅公開聚乙烯醇作為制造原料，完全沒有言及羧甲基纖維素鹽。
本發(fā)明中作為制造原料使用的羧甲基纖維素鹽，在藥品領(lǐng)域常作為塌陷劑用于口服固體制劑(片劑等)中。但是，在這個情況中羧甲基纖維素鹽的作用是賦予片劑在水或胃液中的塌陷特性。因此，至今還完全不知道能否用羧甲基纖維素鹽作為骨骼材料構(gòu)造多孔干燥基質(zhì)，也不知道能否制備出即使浸入水中也會穩(wěn)定的含水基質(zhì)。此外，多孔干燥基質(zhì)及其制劑是否適用作為口服制劑，至今也完全不知道。
另外，作為本發(fā)明目標(biāo)之一的聚苯乙烯磺酸鹽制劑，一直以來用作腎衰竭患者的高鈣血癥的治療劑，通常成人每天服用15-30g聚苯乙烯磺酸鹽。但是，由于聚苯乙烯磺酸鹽即使懸浮在水中也容易沉降到杯子底部，難以進(jìn)行一次全量服用。而且，由于聚苯乙烯磺酸鹽要求高劑量，含在口中時非常不舒服，它對患者來說是難以服用的藥劑。為了改善這一點(diǎn)， 嘗試了通過制作凝膠樣制劑(凍膠狀制劑)來改善服用感和含水量。但是，還有很多問題有待改善，因?yàn)橐亚宄幬锕πщS服用時凝膠體破壞方式而異(薬剤學(xué)aakuzaigaku)， 60(4) ,261-270(2000)) ο專利文獻(xiàn) 1 特開(JP-A-) 2004-99559 專利文獻(xiàn) 2 特開(JP-A-) 2004-97114 專利文獻(xiàn)3 日本專利申請2004-501958非專利文獻(xiàn) 1 薬理 i 治療(Yakuri-To-Chiryo)，Vol. 21，No. 6. 379(1993)發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個目的是提供新型多孔干燥基質(zhì)，和在該基質(zhì)中包含和浸漬著各種藥物和試劑的新型多孔干燥基質(zhì)制劑。本發(fā)明的另一個目的是提供僅通過熱處理而不用冷凍干燥來制造多孔干燥基質(zhì)的新型多孔干燥基質(zhì)制造方法。
本發(fā)明人為了構(gòu)建新型制劑系統(tǒng)，研究了多孔干燥基質(zhì)(干凝膠(xerogel))的制作及其應(yīng)用。一直以來，為制作可口服攝取的多孔干燥基質(zhì)，如專利文獻(xiàn)2所公開，一般做法是首先制備凍膠，然后冷凍干燥得到多孔干燥基質(zhì)。但是，由于要達(dá)到最終制品的大量制造還有許多問題有待解決，本發(fā)明人努力研究了通過冷凍干燥以外的方法即常壓下加熱干燥處理來制造多孔干燥基質(zhì)。
結(jié)果本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，所獲得的新型多孔干燥基質(zhì)當(dāng)以干燥狀態(tài)服用時，呈現(xiàn)小甜餅樣的服用感；而且，對于牙齒不牢固、以干燥狀態(tài)服用有困難的老年人，該新型多孔干燥基質(zhì)當(dāng)用水浸漬時，會很快吸水變成凍膠狀組合物，該組合物不太可能塌陷，且呈現(xiàn)良好的服用感。另外，在該研究過程中證實(shí)，為制作本發(fā)明的多孔干燥基質(zhì)和采用該基質(zhì)的多孔干燥基質(zhì)制劑(下文中除非要特地區(qū)別這兩者，否則不管有無藥理學(xué)有效成分，兩者都稱為多孔干燥基質(zhì)制劑)，以下兩個因素是重要的。為制備可口服攝取且食感良好的多孔干燥基質(zhì)制劑，合適的是，以下結(jié)構(gòu)成分和賦形成分在干燥前的含量在約15% -60%的范圍，結(jié)構(gòu)成分和賦形成分的數(shù)量比在約3-100的范圍(以結(jié)構(gòu)成分為1計(jì))。 1.結(jié)構(gòu)成分可使用高分子增稠劑。例如，可使用諸如羧甲基纖維素鹽的纖維素衍生物和諸如瓜爾豆膠和卡拉膠的多糖增稠劑。 2.賦形成分可使用幾乎不溶于水的粉末。 (2)改善多孔干燥基質(zhì)制劑的服用感的因素如果主要是賦形成分的食感不好，可通過以下措施實(shí)現(xiàn)服用感的改善1.改善牙齒觸感確保約20%以上的空隙率，并使用糖和/或糖醇，可改善牙齒觸感。為確保約20%的空隙率，混合組合物在干燥前的水分含量適宜為約25%以上。2.舌頭觸感的改善(粉感)為獲得掩蓋效果，可使用食用油/脂。3.風(fēng)味的改善為幫助服用，為給多孔干燥基質(zhì)制劑直接賦予風(fēng)味，或者為掩蓋其中所含藥物的苦味等，例如可按預(yù)定用途選擇甜味劑、PH調(diào)節(jié)劑、矯味劑等。
作為多孔干燥基質(zhì)制劑的制造方法，考慮到上述兩個因素，將確定的結(jié)構(gòu)成分(即高分子增稠劑)和賦形成分在水中混合，并將混合物捏合成粘土狀。將捏合物進(jìn)行成型和加熱干燥，并進(jìn)行干燥處理，直到水分活性變成0. 60以下，優(yōu)選0. 55以下，或者直到水分含量變成10%以下，優(yōu)選8%以下。由此制備出圖2所示的多孔干燥基質(zhì)制劑。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)此時如果有各種藥物和試劑共存，它們摻入加熱干燥處理時形成的基質(zhì)中，干燥后變成含有期望的藥理學(xué)有效成分的多孔干燥基質(zhì)制劑。此外，本發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)，可通過制備不含藥物的初始多孔干燥基質(zhì)，但在干燥完成后將該多孔干燥基質(zhì)用溶于水或油中的藥物浸漬并進(jìn)行干燥，制備出期望的新型多孔干燥基質(zhì)制劑。這些多孔干燥基質(zhì)制劑使主要來自藥理學(xué)有效成分和賦形成分的不適感得到很好的掩蓋，并可作為小甜餅樣或餅干樣制劑在干燥狀態(tài)下服用。
本發(fā)明人進(jìn)行了進(jìn)一步的研究，發(fā)現(xiàn)特別是當(dāng)使用羧甲基纖維素鹽作為結(jié)構(gòu)成分時， 本發(fā)明的多孔干燥基質(zhì)制劑若浸入水中能很快吸水，產(chǎn)生出質(zhì)地細(xì)膩的海綿樣濕制劑。這個濕制劑保持著能被指尖撐起的制劑強(qiáng)度。發(fā)現(xiàn)這個濕制劑具有凍膠樣觸感，且呈現(xiàn)優(yōu)于凍膠狀制劑的服用感。
本發(fā)明人基于以上發(fā)現(xiàn)完成了本發(fā)明。
5因此，本發(fā)明提供以下方面[1]包含至少高分子增稠劑和賦形成分的多孔干燥基質(zhì)制劑，其中(1)高分子增稠劑的含量下限為0.5w/w%，上限為Hw/w%，(2)賦形成分的含量下限為30w/w%，上限為80w/w%，(3)空隙率在20%以上，且(4)水分活性在0.55以下，或者水分含量在以下。此外，所述制劑優(yōu)選是其中( 賦形成分與高分子增稠劑的重量比為約3-100的制劑。[2]以上[1]中記載的制劑，其中高分子增稠劑包含羧甲基纖維素和/或其鹽。[3]以上[2]中記載的制劑，其中羧甲基纖維素鹽是羧甲基纖維素鈉或羧甲基纖維素鈣。[4]以上[1]_[3]任一項(xiàng)記載的制劑，其中賦形成分是幾乎不溶于水的粉末。[5]以上W]中記載的制劑，其中屬幾乎不溶于水的粉末的賦形成分是選自纖維素系聚合物、淀粉、合成聚合物及活性炭中的一種，或者是兩種或更多種的混合物。[6]以上[5]中記載的制劑，其中纖維素系聚合物是結(jié)晶纖維素。[7]以上[1]_[6]任一項(xiàng)記載的制劑，所述制劑包含食用油/脂。[8]以上[1]_[7]任一項(xiàng)記載的制劑，所述制劑包含糖和/或糖醇。[9]以上[8]中記載的制劑，其中糖和/或糖醇是選自白糖、粉末還原麥芽糖糖漿、山梨糖醇和甘露糖醇中的一種，或者是兩種或更多種的混合物。[10]以上[1]_[9]任一項(xiàng)記載的制劑，所述制劑包含藥理學(xué)有效成分。
[11]包含至少高分子增稠劑和聚苯乙烯磺酸鹽的多孔干燥基質(zhì)制劑，其中(1)高分子增稠劑的含量下限為0.5w/w%，上限為Hw/w%，(2)聚苯乙烯磺酸鹽的含量下限為3(^/ν%，上限為8(^/ν%，(3)空隙率在20%以上，且(4)水分活性在0.55以下，或者水分含量在以下。此外，所述制劑優(yōu)選是其中( 賦形成分與高分子增稠劑的重量比為約3-100的制劑。[12]以上[11]中記載的制劑，其中高分子增稠劑包含羧甲基纖維素和/或其鹽。[13]以上[12]中記載的制劑，其中羧甲基纖維素鹽是羧甲基纖維素鈉或羧甲基纖維素鈣。[14]以上[11]_[13]任一項(xiàng)記載的制劑，其中聚苯乙烯磺酸鹽是聚苯乙烯磺酸鈣或聚苯乙烯磺酸鈉。[15]以上[11]_[14]任一項(xiàng)記載的制劑，所述制劑包含食用油/脂。[16]以上[11]_[15]任一項(xiàng)記載的制劑，所述制劑包含糖和/或糖醇。[17]以上[16]中記載的制劑，其中糖和/或糖醇是選自白糖、粉末還原麥芽糖糖漿、山梨糖醇和甘露糖醇中的一種，或者是兩種或更多種的混合物。[18]以上[11]_[17]任一項(xiàng)記載的制劑，所述制劑包含藥理學(xué)有效成分。[19]以上[18]中記載的制劑，其中聚苯乙烯磺酸鹽也是藥理學(xué)有效成分。
本發(fā)明還提供以下方面。[20]包含至少羧甲基纖維素鈉、聚苯乙烯磺酸鈣、糖和/或糖醇及食用油/脂的多孔干燥基質(zhì)制劑，其中(1)羧甲基纖維素鈉的含量下限為0.5W/W%，上限為HW/W%，(2)聚苯乙烯磺酸鈣的含量下限為3(^/ν%，上限為8(^/ν%，(3)空隙率在20%以上，且(4)水分活性在0.55以下，或者水分含量在以下。此外，所述制劑優(yōu)選是其中( 賦形成分與高分子增稠劑的重量比為約3-100的制劑。[21]以上[20]中記載的制劑，其中糖和/或糖醇是選自白糖、粉末還原麥芽糖糖漿、山梨糖醇和甘露糖醇中的一種，或者是兩種或更多種的混合物。
本發(fā)明進(jìn)一步提供以下方面。[22]包含至少高分子增稠劑和賦形成分的多孔干燥基質(zhì)制劑，其中(1)高分子增稠劑的含量下限為0.5W/W%，上限為HW/W%，(2)賦形成分的含量下限為30w/w%，上限為80w/w%，(3)空隙率在20%以上，且(4)水分活性在0.55以下，或者水分含量在以下，且其中該制劑當(dāng)用水浸漬時，在15分鐘以內(nèi)完成吸水變成不會塌陷的水合組合物。 此外，所述制劑優(yōu)選是其中( 賦形成分與高分子增稠劑的重量比為約5-100的制劑。[23]以上[22]中記載的制劑，其中高分子增稠劑包含羧甲基纖維素和/或其鹽。[24]以上[23]中記載的制劑，其中羧甲基纖維素鹽是羧甲基纖維素鈉或羧甲基纖維素鈣。[25]以上[22]-[24]任一項(xiàng)記載的制劑，其中賦形成分是幾乎不溶于水的粉末。[26]以上[25]中記載的制劑，其中屬幾乎不溶于水的粉末的賦形成分是選自纖維素系聚合物、淀粉、合成聚合物及活性炭中的一種，或者是兩種或更多種的混合物。[27]以上[26]中記載的制劑，其中纖維素系聚合物是結(jié)晶纖維素。[28]以上[22]-[27]任一項(xiàng)記載的制劑，所述制劑包含食用油/脂。[29]以上[22]-[28]任一項(xiàng)記載的制劑，所述制劑包含糖和/或糖醇。[30]以上[29]中記載的制劑，其中糖和/或糖醇是選自白糖、粉末還原麥芽糖糖漿、山梨糖醇和甘露糖醇中的一種，或者是兩種或更多種的混合物。[31]以上[22]-[30]任一項(xiàng)記載的制劑，所述制劑包含藥理學(xué)有效成分。
[32]包含至少高分子增稠劑和聚苯乙烯磺酸鹽的多孔干燥基質(zhì)制劑，其中(1)高分子增稠劑的含量下限為0.5W/W%，上限為HW/W%，(2)聚苯乙烯磺酸鹽的含量下限為3(^/ν%，上限為8(^/ν%，(3)空隙率在20%以上，且(4)水分活性在0.55以下，或者水分含量在以下，且其中該制劑當(dāng)用水浸漬時，在15分鐘以內(nèi)完成吸水變成不會塌陷的水合組合物。 此外，所述制劑優(yōu)選是其中( 賦形成分與高分子增稠劑的重量比為約5-100的制劑。[33]以上[32]中記載的制劑，其中高分子增稠劑包含羧甲基纖維素和/或其鹽。[34]以上[33]中記載的制劑，其中羧甲基纖維素鹽是羧甲基纖維素鈉或羧甲基纖維素鈣。[35]以上[32]-[34]任一項(xiàng)記載的制劑，其中聚苯乙烯磺酸鹽是聚苯乙烯磺酸鈣或聚苯乙烯磺酸鈉。[36]以上[32]-[35]任一項(xiàng)記載的制劑，所述制劑包含食用油/脂。[37]以上[32]-[36]任一項(xiàng)記載的制劑，所述制劑包含糖和/或糖醇。[38]以上[37]中記載的制劑，其中糖和/或糖醇是選自白糖、粉末還原麥芽糖糖漿、山梨糖醇和甘露糖醇中的一種，或者是兩種或更多種的混合物。[39]以上[32]-[38]任一項(xiàng)記載的制劑，所述制劑包含藥理學(xué)有效成分。[40]以上[39]中記載的制劑，其中聚苯乙烯磺酸鹽也是藥理學(xué)有效成分。
本發(fā)明進(jìn)一步提供以下制造方法。[41]制造以上[1]_[10]任一項(xiàng)記載的多孔干燥基質(zhì)制劑的方法，所述方法包括使通過將至少高分子增稠劑、賦形成分和水混合和成型獲得的混合組合物進(jìn)行常壓加熱干燥， 其中高分子增稠劑和賦形成分的總量為-60w/w%，且其中加熱干燥前的水分含量為25w/w%以上。[42]以上Wl]中記載的方法，其中常壓加熱干燥是在100°C-200°C的溫度下進(jìn)行。[43]以上Wl]中記載的方法，其中常壓加熱干燥是在60°C-13(TC下進(jìn)行加熱干燥后， 在140°C -150°C或以上的溫度下進(jìn)行。[44]制造以上[11]_[19]任一項(xiàng)記載的多孔干燥基質(zhì)制劑的方法，所述方法包括使通過將至少高分子增稠劑、聚苯乙烯磺酸鹽和水混合和成型獲得的混合組合物進(jìn)行常壓加熱干燥，其中高分子增稠劑和聚苯乙烯磺酸鹽的總量為-60w/w%，且其中加熱干燥前的水分含量為25W/W%以上。[45]以上W4]中記載的方法，其中常壓加熱干燥是在100°C-200°C的溫度下進(jìn)行。[46]以上W4]中記載的方法，其中常壓加熱干燥是在60°C-13(TC下進(jìn)行加熱干燥后， 在140°C -150°C或以上的溫度下進(jìn)行。[47]制造以上[22]-[31]任一項(xiàng)記載的多孔干燥基質(zhì)制劑的方法，所述方法包括使通過將至少高分子增稠劑、賦形成分和水混合和成型獲得的混合組合物進(jìn)行常壓加熱干燥， 其中高分子增稠劑和賦形成分的總量為-60w/w%，且其中加熱干燥前的水分含量為25w/w%以上。[48]以上W7]中記載的方法，其中常壓加熱干燥是在100°C-200°C的溫度下進(jìn)行。[49]以上W7]中記載的方法，其中常壓加熱干燥是在60°C-13(TC下進(jìn)行加熱干燥后， 在140°C -150°C或以上的溫度下進(jìn)行。[50]制造以上[32]440]任一項(xiàng)記載的多孔干燥基質(zhì)制劑的方法，所述方法包括使通過將至少高分子增稠劑、聚苯乙烯磺酸鹽和水混合和成型獲得的混合組合物進(jìn)行常壓加熱干燥，其中高分子增稠劑和聚苯乙烯磺酸鹽的總量為-60w/w%，且其中加熱干燥前的水分含量為25W/W%以上。[51]以上[50]中記載的方法，其中常壓加熱干燥是在10(TC-20(TC的溫度下進(jìn)行。[52]以上[50]中記載的方法，其中常壓加熱干燥是在60°C-13(TC下進(jìn)行加熱干燥后，在140°C -150°C或以上的溫度下進(jìn)行。[53]制造以上[10]中記載的多孔干燥基質(zhì)制劑的方法，所述方法包括使通過將至少高分子增稠劑、賦形成分和水混合和成型獲得的混合組合物進(jìn)行常壓加熱干燥，產(chǎn)生出多孔干燥基質(zhì)組合物，其中高分子增稠劑和賦形成分的總量為-60w/w%，且其中加熱干燥前的水分含量為25W/W%以上，和將該干燥基質(zhì)組合物用藥理學(xué)有效成分的溶液浸漬，按需要將溶液的溶劑蒸發(fā)掉。[54]以上[53]中記載的方法，其中常壓加熱干燥是在100°C-200°C的溫度下進(jìn)行。[55]以上[53]中記載的方法，其中常壓加熱干燥是在60°C-13(TC下進(jìn)行加熱干燥后， 在140°C -150°C或以上的溫度下進(jìn)行。[56]制造以上[31]中記載的多孔干燥基質(zhì)制劑的方法，所述方法包括使通過將至少高分子增稠劑、賦形成分和水混合和成型獲得的混合組合物進(jìn)行常壓加熱干燥，產(chǎn)生出多孔干燥基質(zhì)組合物，其中高分子增稠劑和賦形成分的總量為-60w/w%，且其中加熱干燥前的水分含量為25W/W%以上，和將該干燥基質(zhì)組合物用藥理學(xué)有效成分的溶液浸漬，按需要將溶液的溶劑蒸發(fā)掉。[57]以上[56]中記載的方法，其中常壓加熱干燥是在100°C-200°C的溫度下進(jìn)行。[58]以上[56]中記載的方法，其中常壓加熱干燥是在60°C-13(TC下進(jìn)行加熱干燥后， 在140°C -150°C或以上的溫度下進(jìn)行。發(fā)明的效果
在本發(fā)明中，由于新型多孔干燥基質(zhì)組合物的發(fā)現(xiàn)，已經(jīng)有可能制備在基質(zhì)空間中包含和浸漬著各種藥物和試劑的期望的新型多孔干燥基質(zhì)制劑。因此，由于甚至服用感差的藥物和試劑都可摻入在多孔干燥基質(zhì)中，即使包含藥物的多孔干燥基質(zhì)制劑原樣攝取也能獲得良好的服用感。所以，在本發(fā)明中可以提供服用感改善的多孔干燥基質(zhì)制劑。由于本發(fā)明的多孔干燥基質(zhì)制劑呈干燥劑型，與凍膠狀制劑相比，藥物保存穩(wěn)定性更好，重量減輕，容易攜帶。此外，通過提供諸如甜味劑的添加劑，可提供服用感進(jìn)一步改善、 可攝取性更好的干燥制劑。
特別是，本發(fā)明的含聚苯乙烯磺酸鹽的多孔干燥基質(zhì)制劑，是一種對水的攝取受限的腎功能不全患者來說容易可攝取的新型、更有效的劑型。另外，這個制劑對患者的便利性顯著改善，包括制劑形狀、大小等對鉀交換率(容量)沒有影響，與凝膠樣制劑相比重量顯著減輕，容易攜帶。此外，本發(fā)明的多孔干燥基質(zhì)制劑當(dāng)浸漬在水中時能短時間吸水而變成濕制劑。這個濕制劑具有優(yōu)于凍膠狀制劑的服用感，可作為新型制劑手段適用于許多藥品。



圖1是顯示聚苯乙烯磺酸鈣的多孔干燥基質(zhì)制劑和市售的聚苯乙烯磺酸鈣鹽凍膠 (Argamate凍膠)的鉀交換容量比較試驗(yàn)的結(jié)果的圖。圖2是本發(fā)明的含聚苯乙烯磺酸鈣的制劑的外觀照片。圖3是本發(fā)明的含聚苯乙烯磺酸鈣的制劑的斷面照片(照片顯示存在著細(xì)小的孔)。
具體實(shí)施方式
本發(fā)明的第一方面本發(fā)明的第一方面涉及多孔干燥基質(zhì)制劑。在本說明書中，“多孔干燥基質(zhì)制劑”是指包含至少作為結(jié)構(gòu)成分高分子增稠劑和賦形成分的多孔干燥凝膠(干凝膠)組合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員顯然知道，干燥凝膠在其結(jié)構(gòu)中通常具有大量的孔，在本說明書中“多孔”是指其中下述的“空隙率”通常在20%以上、優(yōu)選 25%以上、更優(yōu)選30%以上和70%以下的狀態(tài)。因此，在本說明書中，“多孔干燥基質(zhì)制劑” 通常是指空隙率在20%以上的包含至少高分子增稠劑和賦形成分的干燥凝膠組合物。干燥是指例如其中水分含量在10%以下的狀態(tài)。本發(fā)明多孔干燥基質(zhì)制劑的一個實(shí)例在圖2中顯示。該多孔干燥基質(zhì)制劑的斷面實(shí)例在圖3中顯示。在圖3的實(shí)例中，在制劑斷面中觀察到分散有大量的細(xì)小孔。在本發(fā)明多孔干燥基質(zhì)制劑的形狀方面，可酌情按照預(yù)定用途，以任選選擇的形狀制備制劑，包括長方體、圓盤狀、面團(tuán)狀、粒狀等。
在本說明書中，“高分子增稠劑”是指可溶于或分散于水中來提高粘度的、藥學(xué)上可口服攝取的高分子物質(zhì)。作為高分子增稠劑的實(shí)例，可舉出經(jīng)B型粘度計(jì)測定在2%水溶液中粘度50mPa · s至0. 水溶液中粘度IOOOOmPa · s的，具有上述特性的物質(zhì)。高分子增稠劑還可分類成天然高分子增稠劑、半合成高分子增稠劑和合成高分子增稠劑。作為可用于本發(fā)明的半合成高分子增稠劑的實(shí)例，可舉出水溶性纖維素衍生物，例如羧甲基纖維素(下文也稱CMC)、CMC鈉鹽、CMC鉀鹽、CMC鈣鹽、甲基纖維素、羥乙基纖維素、 羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素，淀粉衍生物，例如羧甲基淀粉、淀粉磷酸酯鈉和丙烯酸淀粉，海藻酸衍生物，例如海藻酸聚丙二醇酯、琥珀酸化明膠等。作為可用于本發(fā)明的天然高分子增稠劑的實(shí)例，可舉出豆類衍生的高分子多糖，例如瓜爾豆膠、角豆膠和羅望子豆膠，海藻衍生的高分子多糖，例如卡拉膠和海藻酸鈉，微生物衍生的高分子多糖，例如黃原膠和結(jié)冷膠，水果衍生的高分子多糖，例如果膠等。作為可用于本發(fā)明的合成高分子增稠劑的實(shí)例，可舉出乙烯基化合物，例如聚乙烯醇、 羧基乙烯聚合物、聚乙烯吡咯烷酮和聚丙烯酸酯鈉等。在本發(fā)明中，可使用單一的高分子增稠劑，但一些上述增稠劑也可進(jìn)行組合使用。 作為更為優(yōu)選的本發(fā)明高分子增稠劑，作為半合成高分子增稠劑，可舉出水溶性纖維素衍生物。作為最優(yōu)選的，可舉出羧甲基纖維素或其鹽。在本說明書中，“羧甲基纖維素鹽”是指堿金屬鹽，例如鈉鹽和鉀鹽，和堿土金屬鹽，例如鈣鹽和鎂鹽。作為優(yōu)選的鹽，可舉出鈉鹽。在構(gòu)造本發(fā)明的多孔干燥基質(zhì)時，諸如羧甲基纖維素鹽的高分子增稠劑與賦形成分一起，對基質(zhì)結(jié)構(gòu)的構(gòu)造有很大貢獻(xiàn)。其作用是與賦形成分一起支撐基質(zhì)空隙。更具體的說， 諸如羧甲基纖維素鹽的高分子增稠劑據(jù)認(rèn)為作為結(jié)構(gòu)成分給壁賦予強(qiáng)度和保形性。多孔干燥基質(zhì)制劑中的諸如羧甲基纖維素鹽的高分子增稠劑的含量(以不計(jì)水分占組合物的含量計(jì)算)，由表19，含量在約0.5%至約14%是合適的?？紤]到食感，更優(yōu)選地可舉出約0. 5%至約10%的范圍。還更優(yōu)選地，由表23，可舉出約0. 5%至約3. 7%的范圍。
在本說明書中，“賦形成分”沒有具體限定，只要它是起到支撐在水分蒸發(fā)后留下的空間中形成的孔的作用，且藥學(xué)上可口服攝取的物質(zhì)。作為優(yōu)選的實(shí)例，可舉出幾乎不溶于水的粉末。在本說明書中，“幾乎不溶于水”是指通常含義上的幾乎不溶于水；例如溶解度在3w/ 以下(IOOg冷水中溶解的溶質(zhì)的量在3g以下)稱為“幾乎不溶于水”。特別是，優(yōu)選溶解度在以下。關(guān)于幾乎不溶于水的粉末，作為無機(jī)粉末的實(shí)例，可舉出高嶺土(石膏)、硅藻土、滑石粉、水合二氧化硅、輕質(zhì)無水硅酸、硅酸鎂、硅酸鈣、磷酸鈣等，作為有機(jī)粉末的實(shí)例，可舉出纖維素和纖維素衍生物，例如結(jié)晶纖維素、乙基纖維素、乙酸-鄰苯二甲酸纖維素和羧甲基乙基纖維素，淀粉和淀粉衍生物，例如小麥淀粉、小麥麥芽粉、大米淀粉、玉蜀黍淀粉(玉米淀粉等)、馬鈴薯淀粉、部分預(yù)膠化淀粉、糊精和羥丙基淀粉，合成聚合物，例如聚苯乙烯磺酸-甲基丙烯酸共聚物、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物和交聯(lián)聚維酮，此外可舉出活性炭、硬脂酸鎂、酪蛋白等。這些賦形成分在必要時也可按需混合使用。本文中，聚苯乙烯磺酸鹽表示藥理學(xué)上可接受的聚苯乙烯磺酸鹽；例如可舉出鈣鹽、鈉鹽。作為優(yōu)選的鹽，可舉出鈣鹽。盡管上述聚苯乙烯磺酸鹽的粒徑可變動，但在本發(fā)明的多孔干燥基質(zhì)制劑中，憑借恒定的組成獲得穩(wěn)定的服用感；而且，聚苯乙烯磺酸鹽特有的粗糙感被食用油/脂很好地掩蓋，從而顯示出優(yōu)異的服用感。因此，在本發(fā)明中，從制劑化的角度，粒徑優(yōu)選盡可能小。作為更優(yōu)選的粒徑，可舉出5-130 μ m的粒徑。所述粒徑可用激光衍射粒徑分析儀明確測定出來。
上述“賦形成分”與高分子增稠劑(羧甲基纖維素鹽等)一起使用，形成多孔干燥基質(zhì)的結(jié)構(gòu)。具體的說，隨著包含賦形成分等的混合組合物中的水分在加熱干燥過程中的蒸發(fā)， 孔在水分蒸發(fā)后留下的空間中產(chǎn)生。如果形成壁的賦形成分和作為結(jié)構(gòu)成分的高分子增稠劑(例如羧甲基纖維素鹽)的含量足夠的話，這些孔可進(jìn)行干燥而不會發(fā)生明顯的體積縮小。但是，如果賦形成分和作為結(jié)構(gòu)成分的高分子增稠劑的含量不足，孔不能得到支撐，從而孔體積會縮小。這據(jù)認(rèn)為大體上與例如紙粘土干燥時大小發(fā)生收縮相同。因此，為保持在水分蒸發(fā)后留下的空間中的孔的形狀，需要相對于水分的足夠數(shù)量的賦形成分和高分子增稠劑(例如羧甲基纖維素鹽)。此外，從基質(zhì)結(jié)構(gòu)強(qiáng)度的角度出發(fā)，賦形成分和高分子增稠劑(例如羧甲基纖維素鹽)的含量比也是重要的。首先，由表23，考慮到保形性，賦形成分在多孔干燥基質(zhì)制劑中的含量(以不計(jì)水分占組合物的含量計(jì)算)適宜在約30%至約80%的范圍。更優(yōu)選地，約31%至約69%的范圍是合適的。同樣，賦形成分和羧甲基纖維素鹽的總含量適宜在約30%至約80%的范圍，更優(yōu)選在約34%至約71%的范圍。關(guān)于上述“賦形成分”和高分子增稠劑(例如羧甲基纖維素鹽)的添加數(shù)量比，存在適合于多孔干燥基質(zhì)的構(gòu)造的范圍。由表18，以保形性為指標(biāo)，這個添加數(shù)量比(以高分子增稠劑為1)適宜在約3至約100的范圍。更優(yōu)選地，由表23，可舉出約10至約100的范圍。
本發(fā)明多孔干燥基質(zhì)制劑中的水分含量優(yōu)選是0.以上和以下。更優(yōu)選的水分含量是0.以上和以下。這里，多孔干燥基質(zhì)制劑中的水分含量的測量可例如按Karl-Fischer方法進(jìn)行，或者按日本藥典中規(guī)定的干燥減量法進(jìn)行。在本說明書中，“水分活性”是指微生物生長和酶活性所需的水分，定義為裝著食物的密閉容器中的水蒸氣壓(P)與純水在該溫度下的蒸氣壓(PO)之比。因此，通過測量裝著樣品的密閉容器的內(nèi)部達(dá)到平衡時的濕度(平衡相對濕度，E. R. H.)，就測定出水分活性 (aw) ο如果水分活性變成0. 60aw以下，所有的微生物將不再能生長。因此，作為本發(fā)明多孔干燥基質(zhì)制劑的優(yōu)選水分活性的實(shí)例，可舉出0. 001以上、0. 60以下的水分活性。
在本說明書中，“空隙率”是指多孔干燥基質(zhì)制劑中所含的孔的容積率。一般來說，“空隙率”也稱“表觀氣孔率”，后者表示細(xì)孔或空隙的體積與材料和細(xì)孔或空隙構(gòu)成的多孔質(zhì)體的全部體積之比，用以下方程式計(jì)算(《多孔材料》第32頁，近藤連一編，技報堂，1973年刊)。“空隙率”(氣孔率)=(水飽和重量-干燥重量)+ (水飽和重量-水中重量)X100% 在計(jì)算本說明書所述的“空隙率”時，用中鏈脂肪酸甘油三酯(比重0. 943)代替水，這是因?yàn)楫?dāng)本發(fā)明制劑用水浸漬時，一些制劑有時會由于吸水膨脹或者變得容易塌陷而變得難以操作；表觀“空隙率”用以下所示的計(jì)算方程式進(jìn)行計(jì)算。本發(fā)明的“空隙率”=[(“在甘油三酯中減壓下浸漬5分鐘后的制劑重量”-“浸漬前的干制劑重量”)+0. 943] + ( “上述浸漬后的制劑重量”)X 100%所用的樣品具有大約3mm的樣品厚度；取大約Ig的樣品，測定樣品的空隙率。 在本發(fā)明中，空隙率與水分含量有正相關(guān)性。具體的說，當(dāng)混合組合物中的水分通過下文本發(fā)明第四方面中描述的熱干燥處理蒸發(fā)掉時，水分蒸發(fā)后所留下的空間變成干燥基質(zhì)中的孔(空隙)，雖然有一定程度的收縮。因此，空隙率的大致上限取決于混合組合物在干燥前的水分含量。故此，隨著水分含量的增加，空隙率也趨向于增加。但是，隨著水分含量的增加，會更可能形成粗糙的基質(zhì)，具有均勻孔的干燥基質(zhì)趨向于不太可能形成。在高水分含量情形下的干燥基質(zhì)中，會發(fā)生基質(zhì)開孔、基質(zhì)表面破裂等，外觀不好，且趨向于發(fā)生基質(zhì)塌陷等，從而保形性往往不好。例如，在水分含量超過約70%的情形中，保形性變差。另一方面，隨著水分含量的下降，空隙率下降得更多，服用感(牙齒觸感)趨向于變差。因此，本發(fā)明的空隙率與服用感有正相關(guān)性；已證明空隙率在約20%以上-約70%以下的干燥基質(zhì)顯示良好的服用感。更優(yōu)選的空隙率是約25%以上-約70%以下；已證明要獲得顯示最好的服用感的多孔干燥基質(zhì)制劑的話，需要約30%以上-約70%以下的空隙率。
本說明書中，“服用感”表示牙齒觸感、舌頭觸感和風(fēng)味三方面的綜合感覺。由于影響服用感的主要因素是賦形成分，有可能根據(jù)賦形成分的食感選擇適宜的添加劑，來改善服用感。例如，對于舌頭觸感不良的賦形成分，可添加給定量的食用油/脂來掩蓋該賦形成分。對于牙齒觸感不良的賦形成分，在確保給定的空隙率前提下，有可能添加糖和/或糖醇來增強(qiáng)良好的服用感。此外，為改善風(fēng)味，可酌情根據(jù)預(yù)定用途添加甜味劑、PH調(diào)節(jié)劑、抗氧化劑等。作為甜味劑的實(shí)例，可以一提的是阿斯巴甜、葡萄糖-果糖糖漿、還原麥芽糖糖漿、粉末還原麥芽糖糖漿、糖精、糖精鈉、甜菊糖、奇異果甜蛋白、赤蘚糖醇、山梨糖醇、山梨糖醇液體、甘露糖醇、葡萄糖、乳糖、白糖、果糖、蜂蜜、木糖醇、甘油、濃縮甘油、丙二醇、麥芽糖醇、 麥芽糖醇液體、海藻糖等，且甜味劑可以是以上各甜味劑的混合物。作為優(yōu)選的甜味劑，可以一提的是白糖、粉末還原麥芽糖糖漿、山梨糖醇、甘露糖醇、葡萄糖和糖精鈉。此外，為了改善風(fēng)味而賦予味道，可添加香料。作為香料，可使用常用的香料，如香草精和咖啡香料。
作為PH調(diào)節(jié)劑的實(shí)例，可以一提的是由有機(jī)酸如檸檬酸、酒石酸、乳酸、富馬酸或蘋果酸和它們的堿金屬鹽組成的緩沖劑，及無機(jī)酸如磷酸和其堿金屬鹽之類的緩沖劑。本發(fā)明多孔干燥基質(zhì)制劑如在下文本發(fā)明第四方面中所述，通常是這樣制造的將至少高分子增稠劑、賦形成分和水混合產(chǎn)生組合物，將該組合物成型和將該成型產(chǎn)品加熱干燥；混合組合物的液體性質(zhì)趨向于如所希望地具有酸性PH。例如，從液體性質(zhì)處在酸性一側(cè)的混合組合物得到的多孔干燥基質(zhì)制劑，趨向于作為具有更高強(qiáng)度的水合產(chǎn)品而獲得(通過將干燥基質(zhì)用水浸漬獲得的水合基質(zhì))。作為抗氧化劑，可以一提的是抗壞血酸、亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、異抗壞血酸、生育酚乙酸酯、二丁基羥基甲苯、生育酚、焦亞硫酸鈉、丁基羥基茴香醚、沒食子酸丙酯等。
在本說明書中，“糖”包括白糖、乳糖、葡萄糖、液體糖、果糖、葡萄糖-果糖糖漿、焦糖、粉末還原麥芽糖糖漿、黃糖、單糖漿、粉糖、淀粉糖漿、麥芽糖、粉末淀粉糖漿、蜂蜜、高葡萄糖糖漿等。不管什么種類的糖都可使用。本發(fā)明的“糖醇”包括但不具體限于山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇、甘油、赤蘚糖醇、麥芽糖醇等；可使用任何種類的糖醇。在本發(fā)明中，糖和糖醇不僅用作甜味劑來改善風(fēng)味，而且還認(rèn)為能有效地增加混合組合物在下文本發(fā)明第四方面中描述的混合組合物捏合過程中的延伸。因此，對于其中可能分散有賦形成分的混合組合物，可通過加入這些糖或糖醇有效地進(jìn)行捏合。發(fā)現(xiàn)在這些糖或糖醇的添加量方面，就保形性而言，可在占多孔干燥基質(zhì)制劑的含量為約8%至約42% 的廣泛范圍內(nèi)添加(根據(jù)表7)，且對空隙率的影響小。另一方面，發(fā)現(xiàn)對于如同小麥粉的其中賦形成分具有良好食感且容易聚集的制劑，如在61號樣品中那樣，不添加糖或糖醇也可制作出期望的多孔干燥基質(zhì)制劑。
在本說明書中，“食用油/脂”是指常溫下為液體或固體的脂肪酸三甘油酯系物質(zhì)或者它們的混合物；具體可舉出的有液體食用油(脂肪油)或甘油及在常溫下為固體的脂肪。 本發(fā)明多孔干燥基質(zhì)制劑所含的食用油/脂可包含但不具體限于以下油脂，只要它可用來掩蓋賦形成分的食感色拉油、芝麻油、棉籽油、紅花油、椰子油、中鏈脂肪酸三甘油酯、花生油、杏仁油、玉米油、橄欖油、卡諾拉菜籽油、大豆油、菜籽油、棕櫚油、油酸、向日葵油、小麥胚油等。作為本發(fā)明的固體脂肪，可舉出的有黃油、牛脂、硬脂酸等。作為本發(fā)明的食用油/脂，優(yōu)選的是食用油；例如可舉出中鏈脂肪酸三甘油酯、色拉油、芝麻油、棉籽油、紅花油、 玉米油、橄欖油、卡諾拉菜籽油、大豆油、菜籽油、棕櫚油、花生油。作為最優(yōu)選的油，可舉出中鏈脂肪酸三甘油酯和紅花油。作為甘油的實(shí)例，可舉出甘油溶液和濃縮甘油。這些油可按照預(yù)定用途單獨(dú)使用或組合使用。還發(fā)現(xiàn)食用油/脂的作用在于，不但賦形成分的食感得到掩蓋，而且分散于混合組合物中的食用油/脂能促進(jìn)熱干燥過程中熱量向混合組合物內(nèi)部的傳導(dǎo)，因此可加速混合組合物內(nèi)部水分的蒸發(fā)，以制作出具有連通孔的均勻基質(zhì)。發(fā)現(xiàn)這樣獲得的具有連通孔的均勻多孔干燥基質(zhì)制劑，用水再浸漬時吸水性良好，且趨向于在吸水后具有優(yōu)異的保形性。食用油/脂的添加量主要視賦形成分的食感質(zhì)量而變，發(fā)現(xiàn)空隙率隨添加量(的增加) 而降低。因此，作為食用油/脂的添加量，可添加不會使空隙率變成約20%以下的量。例如從表11發(fā)現(xiàn)，就服用感而言，食用油/脂可以在占多孔干燥基質(zhì)制劑的含量超過約33%的范圍使用。隨著食用油/脂的量增加，多孔干燥基質(zhì)制劑的內(nèi)部趨向于不斷被充實(shí)，結(jié)果空隙率下降。故此，宜調(diào)整食用油/脂的添加量，使得空隙率會在25%以上，更優(yōu)選30%以上。發(fā)現(xiàn)為了達(dá)到期望的空隙率、為了賦予風(fēng)味和為了覆蓋基質(zhì)結(jié)構(gòu)表面以改善服用感所添加的食用油/脂量，由于要取決于賦形成分的量，食用油/脂/ (賦形成分+CMCNa等)的數(shù)值在約0.5左右是足夠的。考慮到空隙率，認(rèn)為上述的添加量比例宜不超過約0.7。更優(yōu)選地，可舉出不超過約0. 6的添加量。此外，當(dāng)使用聚苯乙烯磺酸鹽作為賦形成分時，為使用食用油/脂來改善聚苯乙烯磺酸鹽特有的粉感，合宜的是對于1重量份的聚苯乙烯磺酸鹽，含有優(yōu)選至少0. 06重量份以上、更優(yōu)選0. 12重量份以上、最優(yōu)選0. 13重量份以上的食用油/脂。在《薬理i治療》(日本藥理學(xué)和治療)，Vol. 21，No. 6. 379 (199 中，為改善聚苯乙烯磺酸鹽的這個不良服用感，嘗試了將聚苯乙烯磺酸鹽與各種食物混合來掩蓋它的不適感。 例如，研究了包括瑪?shù)铝盏案?、饅頭、炸丸和小甜餅在內(nèi)的八種食物。但是證實(shí)難以實(shí)現(xiàn)服用感的改善，除非聚苯乙烯磺酸鹽的含量在約7至約9%以下，如本發(fā)明那樣其所含聚苯乙烯磺酸鹽超過60%者，超出了設(shè)想的范圍。另外，如上所述聚苯乙烯磺酸鹽的不適感被 0. 12重量份以上的少量的食用油/脂掩蓋的這個事實(shí)，也是本發(fā)明多孔干燥基質(zhì)制劑的一個特征。此外，為促進(jìn)食用油/脂和水等的混合以更均勻地分散食用油/脂，可添加乳化劑(表面活性劑)。這些表面活性劑的添加，有產(chǎn)生更小的孔大小從而有助于孔連通到內(nèi)部的這個趨向。因此有可能進(jìn)一步改善服用感。對所添加的乳化劑的選擇沒有具體限制，只要它在藥學(xué)上是可經(jīng)口攝取的；例如可使用食品用乳化劑、聚乙烯醇、乙二醇、丙二醇、聚山梨醇酯等。食品用乳化劑的實(shí)例包括甘油脂肪酸酯，例如乙酸單甘油酯、乳酸單甘油酯、檸檬酸單甘油酯、二乙酰酒石酸單甘油酯和琥珀酸單甘油酯；皂苷類，例如皂樹皮提取物、大豆皂苷和茶籽皂苷；例如通過乙酸、異丁酸、硬脂酸、棕櫚酸、油酸等與蔗糖的反應(yīng)獲得的蔗糖脂肪酸酯；和卵磷脂，例如來自大豆和油菜的植物卵磷脂和蛋黃卵磷脂。山梨醇酯的實(shí)例包括Tween 80、聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯等。
本發(fā)明的第二方面本發(fā)明的第二方面涉及含有期望的藥理學(xué)有效成分的多孔干燥基質(zhì)制劑。因此，這個方面對應(yīng)于其中上述第一方面的多孔干燥基質(zhì)制劑含有藥理學(xué)有效成分的情形。在本說明書種，“藥理學(xué)有效成分”是指可口服給予的藥物，并沒有具體限定，只要它是可口服攝取即可。在下文，術(shù)語“藥物”與“藥理學(xué)有效成分”作同義使用。對于能經(jīng)受140°C以上加熱干燥的穩(wěn)定藥物，如下文本發(fā)明第四和第五方面所述，該藥物可在加熱干燥前同時捏合到混合組合物中，然后可將捏合混合物原樣進(jìn)行加熱干燥處理，以獲得期望的多孔干燥基質(zhì)制劑。作為藥物的實(shí)例，可舉出氨基酸(如纈氨酸、亮氨酸和異亮氨酸)、茶堿、柳氮磺吡啶、吲哚美辛、雙氯芬酸鈉、洛索洛芬、鹽酸二甲雙胍等。此外， 藥物有時用作賦形成分；這種藥物包括聚苯乙烯磺酸鈣、聚苯乙烯磺酸鈉、活性炭、柳氮磺吡啶、中草藥、生藥等。另一方面，對于對加熱等不穩(wěn)定的藥物，如下文本發(fā)明第四和第五方面所述，可將該藥物溶于水和油之類的溶劑中后浸漬在多孔干燥基質(zhì)制劑中，蒸發(fā)掉溶劑等就制作出含有藥理學(xué)有效成分的多孔干燥基質(zhì)制劑。由于普通藥物的熱穩(wěn)定性不太高，合宜的是將它們?nèi)苡谌軇┎⒔n在多孔干燥基質(zhì)制劑中。對這個方法中使用的溶劑沒有具體限定，只要它是可口服使用的；例如可舉出純水，水溶液如經(jīng)PH調(diào)節(jié)的緩沖溶液，醇系溶劑如乙醇、乙二醇、丙醇、異丁醇、丙二醇、1，3_ 丁二醇和甘油，上述“食用油/脂”中提到的食用油如中鏈脂肪酸三甘油酯和玉米油，醚系溶劑如乙醚和1，2_ 二甲氧基乙烯，乙酸酯系溶劑如乙酸乙酯寸。此外，浸漬藥物后，為改善服用感，將甜味劑等的溶液噴灑在多孔干燥基質(zhì)制劑的表面或者進(jìn)一步進(jìn)行浸漬，由此可實(shí)現(xiàn)服用感的進(jìn)一步改善。對可用于上述方法的藥物沒有具體限定，作為優(yōu)選的例子，可舉出兒童用的藥物。作為合適的藥物，可舉出抗過敏藥劑如 Zyrtecjkistel和酮替芬，感冒藥，解熱鎮(zhèn)痛劑如酮洛芬、布洛芬、樂松和對乙酰氨基酚，止瀉藥物如鹽酸洛哌丁胺和鹽酸美普定，支氣管擴(kuò)張藥如鹽酸妥洛特羅和鹽酸丙卡特羅，祛痰藥物如羧甲半胱氨酸和鹽酸氨溴索，鎮(zhèn)咳藥物，抗蠕蟲藥等。本文用到的其他術(shù)語如上述各方面中所定義。
本發(fā)明的第三方面本發(fā)明的第三方面涉及上述第一方面或第二方面中的，具有特別好的吸水性從而在吸水時會變成服用感良好的多孔水合基質(zhì)(水合組合物)的干燥基質(zhì)制劑。在本說明書中，“水合組合物”是指因?yàn)槲兂蓛瞿z狀、質(zhì)地細(xì)膩和海綿狀的多孔干燥基質(zhì)制劑。在本說明書中，“水”意指水或者各種飲料。所用的飲料可酌情按照預(yù)定用途進(jìn)行選擇； 用水浸漬的多孔基質(zhì)制劑能提供更好的風(fēng)味和服用感。作為普通飲料，可使用諸如咖啡、紅茶、綠茶、烏龍茶、果汁和運(yùn)動飲料的普通飲料水。倘若賦形成分和藥物都是聚苯乙烯磺酸鈣，若考慮到與鉀的離子交換作為使用目的， 飲料是指水或者備種低鉀飲料，例如紅茶、綠茶、大麥水、烏龍茶、低鉀加工果汁、碳酸飲料、 可樂。由于可使用的普通飲料范圍廣，可由進(jìn)行浸漬的飲料將其中的特有風(fēng)味賦予濕制劑 (水合組合物)。在本說明書中，“高分子增稠劑”和“羧甲基纖維素鹽”如上所定義；關(guān)于其含量，以制劑用水再浸漬后的保形性為指標(biāo)，測定適當(dāng)含量(以不計(jì)水分占組合物的含量計(jì)算)，根據(jù)表19，認(rèn)為約0.5至約14%的范圍作為干燥基質(zhì)制劑的含量是適合的?？紤]到表23，更優(yōu)選的范圍是約0. 5至約3. 7的范圍。為制造這個方面的多孔干燥基質(zhì)制劑，通常優(yōu)選使用高粘度的高分子增稠劑，例如可舉出經(jīng)B型粘度計(jì)測定在水溶液中粘度為IOOOmPa · s 以上、更優(yōu)選在水溶液中粘度為3000mPa · s以上的高分子增稠劑。還有，關(guān)于高分子增稠劑(例如羧甲基纖維素鹽)與賦形成分(賦形成分/CMCNa等) 的量比，以用水再浸漬后的保形性為指標(biāo)，測定適當(dāng)?shù)牧勘?以高分子增稠劑為1)，根據(jù)表 17，合宜的是該比在約5至約100的范圍。考慮到孔容積維持率，根據(jù)表18，合宜的是該比在約10至約100的范圍。上述的“保形性”是指在所得的制劑中，成型形狀得到維持，沒有大的龜裂或大的孔開裂，且制劑在手中持著時不會變形的這么一個狀態(tài)。吸水后的保形性也一樣，是指制劑在手中持著時不會變形的這么一個狀態(tài)。保形性還指例如制劑用水再浸漬后能用手指捏住的這種程度的強(qiáng)度。由于隨著賦形成分的含量的增加，賦形成分對食感的影響也增加，可酌情添加甜味劑和食用油/脂，以改善所獲得的多孔干燥基質(zhì)制劑的服用感和吸水性。多種甜味劑和食用油/脂可進(jìn)行組合使用。此外，為提高吸水性，可添加PH調(diào)節(jié)劑等。在本說明書中，“吸水性”由水滲透到多孔干燥基質(zhì)制劑內(nèi)部所需的時間來評估。具體的說，從所指定的多孔干燥基質(zhì)制劑浸漬在水中的時間開始，測量浸漬后樣品達(dá)到用手指捏住時沒有察覺到樣品中有芯的這么一個狀態(tài)所需的時間；如果所測出的吸水時間在30 分鐘以內(nèi)，則判定樣品試驗(yàn)合格。更優(yōu)選的是指浸漬后吸水時間在15分鐘內(nèi)。還更優(yōu)選的是指浸漬后吸水時間在5分鐘內(nèi)。吸水時間趨向于受樣品厚度和大小的影響。在本發(fā)明中，制作了具有約3mm或約4mm 的幾乎恒定的樣品厚度的樣品，且試驗(yàn)是用大小較為恒定的樣品進(jìn)行。從物理性質(zhì)方面來說，由于均勻分散的孔連通到多孔干燥基質(zhì)制劑的內(nèi)部，吸水時間趨向于縮短。因此，吸水時間較短的多孔干燥基質(zhì)制劑，是其中孔微細(xì)均勻地分散到其內(nèi)部并互相連通的多孔干燥基質(zhì)制劑。這樣的多孔干燥基質(zhì)制劑當(dāng)用水再浸漬時，變成具有彈性凍膠樣觸感、服用感良好的制劑。因此，吸水時間趨向于與空隙率相關(guān)；隨著空隙率的增加，吸水時間趨向于縮短。所以， 就空隙率和服用感而言，優(yōu)選的是吸水時間在5分鐘以內(nèi)的多孔干燥基質(zhì)制劑。更優(yōu)選的是水吸收時間在1分鐘以內(nèi)的多孔干燥基質(zhì)制劑。從空隙率考慮，為使水在1分鐘內(nèi)滲透到多孔干燥基質(zhì)制劑的內(nèi)部，合宜的是空隙率在以下。本文用到的其他術(shù)語如上述各方面中所定義。
本發(fā)明的第四方面本發(fā)明的第四方面涉及多孔干燥基質(zhì)制劑的制造方法。本方面中所用的術(shù)語“高分子增稠劑”、“羧甲基纖維素鹽”和“賦形成分”等如上述各方面中所定義。在這個方面，“多孔干燥基質(zhì)制劑1Π上述第一方面所定義。也就是說，通過這個方面的制造方法制造的多孔干燥基質(zhì)制劑具體的說例如是上述第一至第三方面的多孔干燥基質(zhì)制劑。這個方面的制造方法包括使通過將至少高分子增稠劑、賦形成分和水混合和成型獲得的混合組合物進(jìn)行加熱干燥。關(guān)于高分子增稠劑(例如羧甲基纖維素鹽)和賦形成分兩者在干燥前的混合組合物中的總量(以不計(jì)水分占組合物的含量計(jì)算)，以保形性為指標(biāo)，由表^3，總量在約15%至約 60%的范圍是合適的。更優(yōu)選地，根據(jù)表21，總量在約20%至約45%的范圍。高分子增稠劑(例如羧甲基纖維素鹽)和賦形成分各自的干燥前含量(以不計(jì)水分占組合物的含量計(jì)算)，可為高分子增稠劑和賦形成分各自在所要制造的多孔干燥基質(zhì)制劑中的含量，這個含量在上述干燥前高分子增稠劑和賦形成分的合適總量的范圍內(nèi)。在本說明書中，“干燥前水分含量”是指干燥前的混合組合物中的計(jì)算水分含量?？紤]到上文所述的空隙率上限幾乎是取決于干燥前混合組合物中的水分含量的這個事實(shí)，由表13的結(jié)果，為滿足空隙率在約20%以上的數(shù)值要求，混合組合物中的水分含量必需在約 25%以上。在本說明書中，“成型”是指將捏合成粘土狀的混合組合物澆注成一定的構(gòu)造，或者將該組合物制造成具有一定厚度的團(tuán)塊并切成一定的形狀。由于干燥方法、干燥時間、干燥后的吸水性受這個成型尺寸的影響，可針對制造效率確定適當(dāng)成型尺寸的適當(dāng)厚度和長寬尺寸。在本發(fā)明中，由于設(shè)定成型條件以使得干燥可在30分鐘內(nèi)完成，例如約3-4mm的厚度和約6-7cm χ約2-3cm的長寬尺寸是合適的。關(guān)于干燥對初始成型尺寸的影響，初始成型尺寸趨向于在厚度方面得到維持，但長寬尺寸趨向于隨水分含量稍有變化。
在本說明書中，對“加熱干燥”沒有具體限定，只要它代表著蒸發(fā)水分的手段；但是，為實(shí)現(xiàn)干燥基質(zhì)制劑的有效制造，合宜的是加熱干燥在常壓下進(jìn)行。干燥溫度特別重要；在低的干燥溫度下，有不太可能制造出具有適當(dāng)空隙的基質(zhì)的趨向。為適當(dāng)?shù)卣舭l(fā)混合組合物內(nèi)部所含的水分，和為制備其中孔以良好形態(tài)互相連通到內(nèi)部的空隙，100°c或以上的溫度是必要的。優(yōu)選地，約120°c或以上的溫度是必要的，此外，合宜的是加熱干燥在不會造成組合物中各成分的熱分解和熱變性的溫度下進(jìn)行。因此，加熱溫度適合在約100°c至約200°C的范圍，更優(yōu)選約120°C _170°C，加熱干燥還更優(yōu)選地適合在約150°C左右的溫度下進(jìn)行。此外，在高水分含量的混合組合物的情形中，可進(jìn)行多次的加熱干燥處理；例如先在 600C -130°C的相對較低溫度下進(jìn)行相對短時間加熱干燥以一定程度地蒸發(fā)水分，然后在 140°C _150°C或更高的溫度下進(jìn)行加熱干燥。在賦形成分和其他添加劑很可能釋放水分的情形中，可以在較低的溫度下進(jìn)行干燥，例如可以在120°C或更高的溫度下進(jìn)行加熱。關(guān)于加熱手段，可使用普通的加熱手段；例如可以一提的有熱空氣干燥、熱板干燥等。 關(guān)于加熱的方向，單面干燥和雙面干燥都適用。對于用加熱板進(jìn)行的加熱，也是雙面加熱和單面加熱均可；可根據(jù)混合組合物的水分含量和尺寸，或者干燥時間和其他條件，選擇適當(dāng)?shù)姆椒?。此外，考慮到混合組合物的水分含量和尺寸或者干燥時間等，也有可能通過在 100°C左右、例如在約60°C至約120°C、優(yōu)選約80°C至約120°C對混合組合物進(jìn)行預(yù)加熱，然后進(jìn)行本發(fā)明的加熱干燥處理，來獲得期望的多孔干燥基質(zhì)制劑。加熱時間意指達(dá)到干燥終點(diǎn)的時間。干燥終點(diǎn)適宜地確定為所測水分活性變成0. 60 以下時的時間點(diǎn)，或者水分含量變成以下時的時間點(diǎn)。作為終點(diǎn)，更優(yōu)選地，可以一提的是水分活性變成0. 55以下時的時間點(diǎn)，或者水分含量變成8%以下時的時間點(diǎn)。
本發(fā)明的第五方面本發(fā)明的第五方面涉及利用多孔干燥基質(zhì)制造包含期望的藥理學(xué)有效成分的多孔干燥基質(zhì)制劑的方法。通過這個方面的制造方法制造的多孔干燥基質(zhì)制劑，例如是上述第二方面的多孔干燥基質(zhì)制劑。如在本發(fā)明第二方面中所示，藥理學(xué)有效成分可在干燥前加入，或者可在干燥后進(jìn)行浸漬等來摻入在多孔干燥基質(zhì)制劑中。方法的選擇取決于藥理學(xué)有效成分的穩(wěn)定性。對于即使在蒸發(fā)水分的加熱干燥溫度下也能熱穩(wěn)定的藥理學(xué)有效成分，可按與上述第四方面同樣的方式進(jìn)行制劑制作；也就是說，藥理學(xué)有效成分可與其他成分一起在干燥前在混合組合物中捏合成型，加熱干燥得到期望的多孔干燥基質(zhì)制劑。同時，對于在加熱溫度下熱不穩(wěn)定的藥理學(xué)有效成分，可這樣獲得期望的多孔干燥基質(zhì)制劑使用通過上述第四方面中所述的方法單獨(dú)獲得的多孔干燥基質(zhì)組合物，用藥理學(xué)有效成分的溶液對組合物進(jìn)行浸漬， 蒸發(fā)溶液的溶劑，使得水分活性或水分含量達(dá)到規(guī)定水平以下。作為藥理學(xué)有效成分的溶液，如果藥理學(xué)有效成分易溶于水中，該溶液用純水制備。同時，如果藥理學(xué)有效成分幾乎不溶于水，將其溶于高蒸發(fā)性的有機(jī)溶劑或藥學(xué)上可口服攝取的油狀介質(zhì)中來制備溶液。所用的有機(jī)溶劑的實(shí)例包括醇系溶劑如乙醇、醚系溶劑如乙醚和1，2_ 二甲氧基乙烯、酯系溶劑如乙酸乙酯等；可使用任何溶劑，只要它可容易蒸發(fā)，且即使痕量殘留也不會在藥學(xué)上有問題。這些溶劑也可進(jìn)行適當(dāng)組合使用。作為所用的油狀介質(zhì)的實(shí)例，可以一提的是上述的“食用油/脂”等。溶液中的藥理學(xué)有效成分濃度根據(jù)預(yù)定用途進(jìn)行適當(dāng)選擇。作為將藥理學(xué)有效成分的溶液浸漬到多孔干燥基質(zhì)組合物中的方法，可根據(jù)預(yù)定用途酌情選擇一般的方法。例如，可用注射器將一定量的溶液注入到多孔干燥基質(zhì)組合物的內(nèi)部或表面，以浸漬該組合物。另外，可用刷子、噴霧器等涂布一定量的溶液。如果由于藥理學(xué)有效成分有苦味等造成食感不良，推薦的做法是，當(dāng)該成分在溶液中時進(jìn)行諸如掩蓋苦味的改善，然后再將溶液注入、涂布或浸漬。在進(jìn)行溶液浸漬等之后，為蒸發(fā)掉多孔干燥基質(zhì)組合物中存在的溶液水分、有機(jī)溶劑或油，可適當(dāng)?shù)亟M合實(shí)施低溫干燥、減壓干燥等。干燥終點(diǎn)適宜地確定為所測水分活性變成0. 60以下時的時間點(diǎn)，或者水分含量變成以下時的時間點(diǎn)。作為終點(diǎn)，更優(yōu)選地，可以一提的是水分活性變成0. 55以下時的時間點(diǎn)，或者水分含量變成8 %以下時的時間點(diǎn)。 本文用到的其他術(shù)語如上述各方面中所定義。 實(shí)施例
以下通過實(shí)施例更具體的說明本發(fā)明，但本發(fā)明的范圍決不受以下實(shí)施例的限定。以下實(shí)施例中的摻合量全都以克質(zhì)量表示。實(shí)施例1 加熱干燥處理的研究如下進(jìn)行加熱干燥處理代替常規(guī)冷凍干燥處理的研究。首先，將l.Og羧甲基纖維素鈉、5g結(jié)晶纖維素、5g中鏈脂肪酸甘油三酯、4g白糖和15g純水混合捏合，得到粘土狀組合物。將此組合物拉長并成型為厚度約3mm和長寬尺寸約6. 6cm χ約2. 6cm的樣品。用這個樣品在以下所示的各個溫度下進(jìn)行加熱干燥。當(dāng)制劑的水分活性變成0. 55以下時，讓樣品冷卻下來，將多孔干燥基質(zhì)制劑保存在密封容器中。所得的多孔干燥基質(zhì)制劑維持約3mm的厚度。為對這個制劑進(jìn)行劑型評價，測定了制劑的保形性和空隙率。結(jié)果在下表1中顯示。
[表1]
權(quán)利要求
1.包含至少羧甲基纖維素鹽和賦形成分的多孔干燥基質(zhì)制劑，其中(1)羧甲基纖維素鹽的含量下限為0.5w/w%，上限為Hw/w%，(2)賦形成分的含量下限為30W/W%，上限為80W/W%，該賦形成分為除聚苯乙烯磺酸鹽之外的賦形成分，(3)空隙率在20%以上，且(4)水分活性在0.55以下，或者水分含量在以下。
2.權(quán)利要求1的制劑，其中羧甲基纖維素鹽是羧甲基纖維素鈉或羧甲基纖維素鈣。
3.權(quán)利要求1的制劑，其中賦形成分是幾乎不溶于水的粉末。
4.權(quán)利要求3的制劑，其中幾乎不溶于水的粉末的賦形成分是選自纖維素系聚合物、 淀粉、合成聚合物、活性炭及高嶺土中的一種，或者是兩種或更多種的混合物。
5.權(quán)利要求4的制劑，其中纖維素系聚合物是結(jié)晶纖維素。
6.權(quán)利要求4的制劑，其中淀粉是小麥粉或玉米淀粉。
7.權(quán)利要求1的制劑，其中所述制劑當(dāng)用水浸漬時，在15分鐘以內(nèi)完成吸水變成不會塌陷的水合組合物。
8.權(quán)利要求1的制劑，其中所述空隙率在25%以上。
9.權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)的制劑，所述制劑包含藥理學(xué)有效成分。
10.制造權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的多孔干燥基質(zhì)制劑的方法，所述方法包括使通過將至少羧甲基纖維素鹽、賦形成分和水混合和成型獲得的混合組合物進(jìn)行常壓加熱干燥，其中羧甲基纖維素鹽和賦形成分的總量為-60w/w%，且其中加熱干燥前的水分含量為25w/w%以上。
11.制造權(quán)利要求9的多孔干燥基質(zhì)制劑的方法，所述方法包括使通過將至少羧甲基纖維素鹽、賦形成分和水混合和成型獲得的混合組合物進(jìn)行常壓加熱干燥，產(chǎn)生出多孔干燥基質(zhì)組合物，其中羧甲基纖維素鹽和賦形成分的總量為-60w/w%，且其中加熱干燥前的水分含量為25W/W%以上，和將該干燥基質(zhì)組合物用藥理學(xué)有效成分的溶液浸漬，按需要將溶液的溶劑蒸發(fā)掉。
全文摘要
公開了口服給藥用的新劑型。具體公開的是，包含至少高分子增稠劑和賦形成分的多孔干燥基質(zhì)制劑，其中(1)高分子增稠劑的含量下限為0.5w/w％，上限為14w/w％，(2)賦形成分的含量下限為30w/w％，上限為80w/w％，(3)空隙率在20％以上，且(4)水分活性在0.55以下，或者水分含量在10w/w％以下。
文檔編號A61K47/38GK102526749SQ201210029640
公開日2012年7月4日 申請日期2007年12月25日 優(yōu)先權(quán)日2006年12月26日
發(fā)明者小林勝則, 浜本英利, 石橋賢樹 申請人:株式會社醫(yī)藥處方