專利名稱：一種呋喃類化合物及其制備方法與應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及呋喃類衍生物、制備方法與作為AI-2群體感應(yīng)抑制劑的應(yīng)用，屬于抗 AI-2型群體感應(yīng)藥物技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
細(xì)菌的群體感應(yīng)(Quorum Sensing)是細(xì)菌通過分泌的可溶性信號分子 (autoinducer,Al)來檢測群體密度,進(jìn)而協(xié)調(diào)細(xì)菌生物功能的一種信息交流機(jī)制。當(dāng)種群密度達(dá)到一定閾值時，細(xì)菌通過細(xì)胞內(nèi)受體感知Al的存在，隨著種群密度的增加，環(huán)境中積累的Al信號分子的濃度也相應(yīng)的升高，當(dāng)達(dá)到一定閾值時細(xì)菌做出反應(yīng)，因此對這些信號分子進(jìn)行檢測，在群體范圍內(nèi)就可調(diào)控一些相關(guān)基因的表達(dá)。[Waters, C.M. ；Bassler,
B.L. Quorum sensing Cell-to-cell communication in bacteria. Annu. Rev. Cell. Dev. Biol. 2005，21，319-346]。目前根據(jù)細(xì)菌合成的信號分子和感應(yīng)機(jī)制的差異，群體感應(yīng)自誘導(dǎo)劑主要分為3類(1)革蘭氏陰性菌常利用高絲氨酸內(nèi)酯類物質(zhì)(acyl-homoserine lactones，AHL，也稱AI-1)作為種內(nèi)交流的自誘導(dǎo)劑；(2)革蘭氏陽性菌則多利用自誘導(dǎo)肽 (autoinducing peptides, AIP)作為種內(nèi)交流的自誘導(dǎo)劑；(3)還有一種是革蘭氏陰性菌與革蘭氏陽性菌均存在的自誘導(dǎo)劑AI-2，其結(jié)構(gòu)是呋喃酮酰硼酸二酯，被應(yīng)用于細(xì)菌種間信息交流，另外還存在AI-3、PQS、DSF、PAME等自誘導(dǎo)劑。群體感應(yīng)系統(tǒng)與致病菌的致病機(jī)制有著重要關(guān)聯(lián)，比如分泌毒力因子、形成生物膜、產(chǎn)生耐藥性等。如果可以通過分子設(shè)計，化學(xué)合成一些特異性的群體感應(yīng)抑制劑干擾群體感應(yīng)系統(tǒng)，來抑制致病菌的生長代謝，從而達(dá)到治療或預(yù)防細(xì)菌性疾病的目的。這種方法有別于傳統(tǒng)的用抗生素來“殺死”細(xì)菌，不會有耐藥性產(chǎn)生等抗生素使用所帶來的種種弊端。因此，針對群體感應(yīng)機(jī)制的藥物研發(fā)代表著目前抗菌藥物研究的發(fā)展趨勢[Rasmussen, T. B. ；Givskov, M. Quorum sensing inhibitors a bargain of effects. Microbiology 2006，152,895-904.]。在諸多類型的細(xì)菌群體感應(yīng)中，目前最有新藥開發(fā)前途的是AI-2 型。如上所述，AI-2是一種革蘭氏陰性菌與革蘭氏陽性菌均存在的自誘導(dǎo)劑，涉及的菌種廣泛，現(xiàn)已證實，至少有40多種細(xì)菌能合成并識別AI-2。因此，通過對AI-2型群體感應(yīng)調(diào)控方式的研究，可以為抗菌藥物開發(fā)提供全新的作用靶標(biāo)和作用機(jī)制，使得發(fā)現(xiàn)廣譜和抗耐藥性抗菌藥的發(fā)現(xiàn)成為可能[Ni, N. ；Li,M. ；ffang, J. ；ffang, B. Inhibitors and antagonists of bacterial quorum sensing. Med Res Rev 2009,29,65-124·]。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是為克服上述現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種呋喃類化合物及其制備方法以及在制備AI-2型群體感應(yīng)抑制劑的藥物中的應(yīng)用。本專利選定AI-2型群體感應(yīng)的受體蛋白LuxPQ為靶標(biāo)，綜合運(yùn)用計算機(jī)輔助設(shè)計和電子等排體原理，同時結(jié)合藥物的類藥性原則和ADMET性質(zhì)等原則，設(shè)計、合成具有全新結(jié)構(gòu)類型的呋喃類AI-2型群體感應(yīng)抑制劑，并對其生物活性進(jìn)行系統(tǒng)評價，以獲得研究調(diào)控AI-2型群體感應(yīng)系統(tǒng)的工具藥分子，并獲得高選擇性、廣譜和抗耐藥的新型抗菌藥物先 導(dǎo)化合物，為進(jìn)一步的抗菌藥物研發(fā)奠定基礎(chǔ)。本發(fā)明針對LuxPQ蛋白，利用計算機(jī)輔助藥物設(shè)計原理設(shè)計合成出一系列新型呋 喃類及其鹽酸鹽，結(jié)構(gòu)通式如下為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用下述技術(shù)方案一種呋喃類化合物，具有結(jié)構(gòu)通式(I)或結(jié)構(gòu)通式(II)或其鹽酸鹽
權(quán)利要求
1.一種呋喃類化合物，具有結(jié)構(gòu)通式(I)，或結(jié)構(gòu)通式(II)或其鹽酸鹽
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種呋喃類化合物，其特征在于，其中Ar1為2，4-二氯苯基、 4-氯苯基或4-溴苯基;Ar2為苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、4-氯苯基或3-甲氧基苯基;Ar3 為吡啶、4-氯苯基或呋喃。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種呋喃類化合物，其特征在于，是下述化合物N- (5- (2，4- 二氯苯基)-2-呋喃甲基)-4-氯苯甲酰胺，N- (5- (4-氯苯基)-2-呋喃甲基)-4-氯苯甲酰胺，N- (5- (4-溴苯基)-2-呋喃甲基)-4-氯苯甲酰胺，N- (5- (2，4- 二氯苯基)-2-呋喃甲基)-糠酰胺，N- (5- (4-氯苯基)-2-呋喃甲基)-糠酰胺，N- (5- (4-溴苯基)-2-呋喃甲基)-糠酰胺，N- (5- (2,4- 二氯苯基)-2-呋喃甲基)-煙酰胺，N- (5- (4-氯苯基)-2-呋喃甲基)-煙酰胺，N- (5- (4-溴苯基)-2-呋喃甲基)-煙酰胺，N-芐基-5- (2,4- 二氯苯基)-2-呋喃甲胺鹽酸鹽，N-芐基-5- (4-氯苯基)-2-呋喃甲胺鹽酸鹽，N-芐基-5-(4-溴苯基)-2-呋喃甲胺鹽酸鹽，N-4-氟芐基-5- (2,4- 二氯苯基)-2-呋喃甲胺鹽酸鹽，N-4-氟芐基-5- (4-氯苯基)-2-呋喃甲胺鹽酸鹽，N-4-氟芐基-5-(4-溴苯基)-2-呋喃甲胺鹽酸鹽，N-2-氣節(jié)基-5- (2,4- 二氣苯基)-2-咲喃甲胺鹽酸鹽，N-2-氯芐基-5- (4-氯苯基)-2-呋喃甲胺鹽酸鹽，N-2-氯芐基-5-(4-溴苯基)-2-呋喃甲胺鹽酸鹽，N-4-氯芐基-5- (2,4- 二氯苯基)-2-呋喃甲胺鹽酸鹽，N-4-氯芐基-5- (4-氯苯基)-2-呋喃甲胺鹽酸鹽，N-4-氯芐基-5-(4-溴苯基)-2-呋喃甲胺鹽酸鹽，N-3-甲氧基芐基-5- (2,4- 二氯苯基)-2-呋喃甲胺鹽酸鹽，N-3-甲氧基芐基-5- (4-氯苯基)-2-呋喃甲胺鹽酸鹽，N-3-甲氧基芐基-5-(4-溴苯基)-2-呋喃甲胺鹽酸鹽。
4.權(quán)利要求I所述的一種呋喃類化合物的制備方法，其中通式I的制備方法包括以下步驟(1)以取代苯胺為原料，在酸性條件和NaNO2作用下生成重氮鹽，然后在氯化亞銅作用下與糠醛發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)生成苯基呋喃甲醛；(2)苯基呋喃甲醛與芳環(huán)取代的芐胺發(fā)生親核加成反應(yīng)得希弗堿，經(jīng)硼氫化鈉還原生成目標(biāo)化合物或繼續(xù)使之成鹽酸鹽；通式II的制備方法包括以下步驟(1)以取代苯胺為原料，在酸性條件和NaNO2作用下生成重氮鹽，然后在氯化亞銅作用下與糠胺發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)生成苯基呋喃甲胺鹽酸鹽；(2)將芳香甲酰氯溶于四氫呋喃中，再緩慢滴加于苯基呋喃甲胺鹽酸鹽和三乙胺的二氯甲烷溶液中，攪拌反應(yīng)，再經(jīng)常規(guī)手段分離純化得到目標(biāo)化合物。
5.如權(quán)利要求4所述的一種呋喃類化合物的制備方法，其中通式I的制備方法具體為(1)將10.Ommol取代苯胺加入25. OmL濃度為4. 8mol/L的鹽酸中，并加熱攪拌至溶解， 溶解后待反應(yīng)液自然降溫至室溫后，置于冰鹽浴中，有白色固體析出；向反應(yīng)瓶中逐漸滴加10.Oml lmol/L亞硝酸鈉溶液，溶液逐漸澄清，加畢繼續(xù)攪拌10分鐘，得取代苯胺重氮鹽； 向上述溶液中滴加15. Ommol糠醛及10mL，0. 2mol/L氯化亞銅水溶液，歷時O. 5小時；滴加完畢后，自然升至室溫；反應(yīng)10小時至不再有氮?dú)夥懦龊笸Ｖ狗磻?yīng)，過濾，濾餅用飽和碳酸鉀溶液、石油醚洗滌，最后用甲醇重結(jié)晶，即得到苯基呋喃甲醛；(2)將I.Ommol苯基呋喃甲醛加入到20mL甲醇中，超聲助溶，室溫條件下，向反應(yīng)瓶中緩慢滴加I. 4mmol芳環(huán)取代的芐胺，滴畢，移至40°C油浴中繼續(xù)反應(yīng)，反應(yīng)歷時3小時；然后，移出油浴自然降溫至室溫后，置于冰鹽浴中，冷卻至0°C以下，分次加入I. 5mmol硼氫化鈉，加畢，保持0°C以下繼續(xù)攪拌10分鐘，再移至室溫，繼續(xù)反應(yīng)10個小時，反應(yīng)完全，停止反應(yīng)；真空抽干，得黃色固體，柱層析得淡黃色油狀物，柱層析的固定相為硅膠，流動相為石油醚乙酸乙酯=20 I 2 I;向上述油狀物加入飽和氯化氫-乙醇溶液，析出白色固體；濾餅用乙酸乙酯洗滌得到通式I所示的目標(biāo)化合物；通式II的制備方法具體為(1)將10.Ommol取代苯胺加入25. OmL, 4. 8mol/L鹽酸中，并加熱攪拌至溶解，溶解后待反應(yīng)液自然降溫至室溫后，置于冰鹽浴中，冷卻至0°C以下，有白色固體析出；向反應(yīng)瓶中逐漸滴加10. 0ml, lmol/L亞硝酸鈉溶液，溶液逐漸澄清，加畢，保持0°C以下繼續(xù)攪拌10 分鐘，得重氮鹽；向上述溶液中滴加13. Ommol糠胺,及IOmL, O. 2mol/L氯化亞銅水溶液,歷時O. 5小時；滴加完畢后，自然升至室溫；反應(yīng)過程中不斷有氮?dú)猱a(chǎn)生，有棕色物質(zhì)生成，反應(yīng)30小時至不再有氮?dú)猱a(chǎn)生，反應(yīng)完全，停止反應(yīng)；過濾，濾餅用飽和碳酸鉀溶液、石油醚洗滌，最后用甲醇重結(jié)晶，即得到苯基呋喃甲胺鹽酸鹽；(2)將O.66mmol苯基呋喃甲胺鹽酸鹽加入到20mL無水四氫呋喃中，置于冰浴中使其溫度低于(TC，攪拌溶解，向反應(yīng)瓶中滴加ImL三乙胺，溶液呈白色混濁狀；向上述溶液緩慢滴加O. 91mmol芳香甲酰氯，滴畢，保持0°C以下繼續(xù)攪拌10分鐘，再移至室溫，反應(yīng)10小時， 反應(yīng)完全，停止反應(yīng)；加入50mL水，溶液由混濁變澄清，隨后又變混濁，過濾得黃色固體，用甲醇重結(jié)晶，即為通式II所示的目標(biāo)化合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的一種呋喃類化合物的制備方法，其特征在于，所述取代苯胺選自2,4-二氯苯胺、4-氯苯胺或4-溴苯胺。
7.根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的一種呋喃類化合物的制備方法，其特征在于，所述芳環(huán)取代的芐胺選自芐胺、4-氟芐胺、2-氯芐胺、4-氯芐胺或3-甲氧基芐胺。
8.根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的一種呋喃類化合物的制備方法，其特征在于，所述芳香甲酰氯選自對氯苯甲酰氯、糠酰氯或煙酰氯。
9.權(quán)利要求1-3任一項所述的一種呋喃類化合物在制備抗AI-2群體感應(yīng)的藥物中的應(yīng)用。
10.一種抗AI-2群體感應(yīng)藥物組合物，包括如權(quán)利要求1-3任一項所述的呋喃類化合物，和一種或多種藥學(xué)上可接受載體或賦形劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種呋喃類化合物及其制備方法與應(yīng)用。該化合物通式(I)和(II)所述化合物或其藥用鹽，式中，Ar1為各種取代的芳環(huán)，優(yōu)先為2，4-二氯苯基、4-氯苯基或4-溴苯基；Ar2為各種取代的芳環(huán)取代基，優(yōu)先為苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、4-氯苯基或3-甲氧基苯基。Ar3為各種取代的芳環(huán)，優(yōu)先為吡啶，4-氯苯基和呋喃。該化合物可用于抗AI-2群體感應(yīng)的藥物，該化合物制備方法反應(yīng)條件溫和，原料便宜易得，操作及后處理簡單。
文檔編號A61P31/04GK102603683SQ20121003068
公開日2012年7月25日 申請日期2012年2月10日 優(yōu)先權(quán)日2012年2月10日
發(fā)明者朱鵬, 李敏勇 申請人:山東大學(xué)