專利名稱：一種治療肝病的藏藥組合物的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種藏藥組合物的制備方法，特別涉及一種用于治療肝病的藏藥組合物的制備方法，屬于藏藥制劑領域。
背景技術：
肝臟是人體的代謝中心，為維持生命的重要臟器之一，它的機能狀態(tài)密切關系人體的健康，肝臟細胞受到破壞，肝臟的功能受到損害，可能引起身體的系列不適應癥狀。肝炎屬中醫(yī)“肝病”范疇，肝病多由感受時疫濕濁之毒；或飲食不節(jié)，損傷脾胃，以致水谷之氣運化失常，濕濁內(nèi)阻，郁蒸化熱而使?jié)駸嵯嗷?，脾胃壅阻，肝氣郁結(jié)，不能疏泄；或由七情內(nèi)傷，肝失疏運；或氣郁化火，肝絡瘀阻；或陰血不足，肝陽偏亢，以及濕熱內(nèi)蘊，寒滯肝脈而成此?。换驘崞饶懼庑?；或肝氣郁結(jié)，日久傷絡，血瘀阻滯，致膽汁排泄不暢，膽汁外泄， 溢于肌膚為黃疸。臨床主要表現(xiàn)右肋脹痛，據(jù)按、食欲不振，四肢無力，嘔吐、頭痛、眩暈、耳鳴，目赤，易怒，全身發(fā)黃，肝臟腫大等。據(jù)統(tǒng)計，全球攜帶乙型肝炎表面抗原的人數(shù)超過2. 8 億，我國是肝炎大國，目前我國人群中有8-10%為乙肝病毒攜帶者，且每年仍有相當數(shù)量的新增患者。肝暢膠囊為金訶藏藥股份有限公司獨家產(chǎn)品，收載于中成藥地方標準上升國家標準部分，標準編號WS-10927(ZD-0927)-2002。肝暢膠囊制劑是由如下重量配比的藥材制成的松石20. lg、天竺黃20. lg、紅花40. 0g、西紅花8. 0g、綠絨蒿59. 6g、甘青青蘭40. lg、 塞北紫堇40. lg、巖精膏40. lg、丁香20. lg、人工牛黃4. 0g、印度獐牙菜20. lg、波棱瓜子 12. 0g、木香馬兜鈴12. 0g、石花4. 0g、麝香I. 6g、銀朱I. 7g。肝暢膠囊由于效果良好，且綜合考慮了患者的生理、病理特點，經(jīng)臨床驗證，療效顯著。然而，現(xiàn)有技術關于肝暢藥物的制備方法均采用原料藥材粉碎、混合的簡單物理處理，原料藥的有效成分釋放緩慢，嚴重影響到藥物有效成分的吸收利用，亟需引進現(xiàn)代的制備方法，提供快速溶出、起效，吸收利用更好的肝暢制劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明針對現(xiàn)有技術的不足，提供一種治療肝病的藏藥組合物制劑的制備方法。本發(fā)明的技術方案如下—種治療肝病的藏藥組合物制劑的制備方法，所述藥物組合物的原料藥重量份組成為松石10-30份，天竺黃10-30份，紅花20-60份，西紅花4_10份，綠絨蒿25-75份，甘青青蘭15-50份，塞北紫堇15-50份，巖精膏15-50份，丁香10-30份，人工牛黃2_5份，印度獐牙菜10-30份，波棱瓜子5-15份，石花2-5份，人工麝香1_3份；包括以下步驟(I)按原料藥組成配比取丁香，加水4-10倍重量，采用水蒸汽蒸餾法，提取揮發(fā)油 3_6h，收集揮發(fā)油，藥液濾過，得提取液A’和藥渣A ;將收集得到的揮發(fā)油加入重量體積百分比3-4%的β環(huán)糊精飽和水溶液中，揮發(fā)油與β環(huán)糊精的體積重量比為Iml 3-5g，攪拌條件下，保持溫度40°C-60°C，攪拌3 4h，-4°C _4°C冷藏過夜，抽濾，沉淀，40°C -60°C真空干燥，得揮發(fā)油包合物；(2)按原料藥組成配比取甘青青蘭、紅花、綠絨蒿、塞北紫堇、印度獐牙菜、波棱瓜子、石花共7味藥材，與步驟(I)提取揮發(fā)油后的藥渣A混合，加入體積濃度30% 100% 的乙醇溶液B提取2-3次，溫度50°C -IOO0C，每次加乙醇溶液B的量是所述7味藥材與藥渣A總重量的8-10倍，提取2-3h，濾過，與步驟(I)提取揮發(fā)油后的提取液A’合并，減壓濃縮，濃縮至25°C條件下相對密度為I. 06-1. 12的藥液或60°C條件下相對密度為I. 20-1. 40 的流浸膏；或者，按原料藥組成配比取甘青青蘭、紅花、綠絨蒿、塞北紫堇、印度獐牙菜、波棱瓜子、 石花共7味藥材，混勻，粉碎成O.細粉，與丁香提取揮發(fā)油后的藥渣A混合，加入體積濃度30 % 100 %的乙醇溶液B，浸泡6-12h，用乙醇溶液B滲漉提取，所用量是所述7味藥材與藥渣A總重量的10-30倍，收集滲漉藥液，與丁香提取揮發(fā)油后的提取液A’合并，溫度低于60°C條件下，減壓濃縮，濃縮至25°C條件下相對密度為1.06-1. 12的藥液或60°C條件下相對密度為I. 20-1. 40的流浸膏；或者，按原料藥組成配比取甘青青蘭、紅花、綠絨蒿、塞北紫堇、印度獐牙菜、波棱瓜子、石花共7味藥材，與步驟(I)提取揮發(fā)油后的藥渣A混合，加入水提取2-3次，溫度 500C -IOO0C，每次加水的量是所述7味藥材與藥渣A總重量的8-10倍，提取2_3h，濾過， 與步驟(I)提取揮發(fā)油后的提取液A’合并，減壓濃縮，濃縮至25°C條件下相對密度為
I.06-1. 12的藥液或60°C條件下相對密度為I. 20-1. 40的流浸膏；(3)取步驟(2)所得60°C條件下相對密度為I. 20-1. 40的流浸膏，干燥，得乙醇提取物C ;或者，取步驟(2)所得的25°C條件下相對密度為I. 06-1. 12的藥液，濾過，用藥液重量 O. 2 I倍的大孔樹脂吸附2 12h，然后用大孔樹脂體積2 8倍量的水洗脫，再依次用大孔樹脂體積2 8倍的不同濃度的乙醇洗脫，洗脫用乙醇的體積濃度分別為10%乙醇、 30 %乙醇、50 %乙醇、70 %乙醇、95 %乙醇洗脫，分別收集洗脫液，合并備用，合并后的洗脫液減壓濃縮回收乙醇，收集濃縮至60°C條件下相對密度I. 20-1. 40的流浸膏，干燥，得大孔樹脂純化提取物D ；(4)按原料藥組成配比取松石、天竺黃、西紅花、巖精膏、人工牛黃、人工麝香，共6 味藥材，粉碎成1-200 μ m，得藥材細粉；或者，按原料藥組成配比取松石、天竺黃、西紅花、巖精膏、人工牛黃、人工麝香，共6味藥材，加入體積濃度30% 100%的乙醇溶液B，浸泡6-12h，用乙醇溶液B滲漉提取，所用量是所述6味藥材總重量的10-30倍，收集滲漉藥液，溫度低于60°C條件下，減壓濃縮，干燥，得提取物E ;或者，按原料藥組成配比取松石、天竺黃、西紅花、巖精膏、人工牛黃、人工麝香，共6味藥材，加入體積濃度30% 100%的乙醇溶液B提取2-3次，溫度50°C -100°C,每次加乙醇溶液B的量是所述6味藥材總重量的8-10倍，提取2-3h，濾過，藥液減壓濃縮，干燥，得提取物F ;(5)將上述步驟(I)制得的揮發(fā)油包合物、步驟(3)制得的乙醇提取物C或大孔樹脂純化提取物D、步驟(4)制得的藥材細粉或提取物E或提取物F混勻，加入常規(guī)輔料，按照常規(guī)工藝制備成藥學上可接受的任何一種劑型。
上述步驟(3)中吸附用大孔樹脂優(yōu)選HPD600、LSA-21、LSA-40、DMl30型。根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，所述藥物組合物的原料藥重量份組成為松石15-20份，天竺黃15-20份，紅花42-47份，西紅花4_7份，綠絨蒿50-55份，甘青青蘭30-37份，塞北紫堇 30-37份，巖精膏30-39份，丁香10-18份，人工牛黃2-3. 5份，印度獐牙菜15-18份，波棱瓜子5-11份，石花2-3. 5份，人工麝香1-1. 5份。進一步優(yōu)選的，所述藥物組合物的原料藥重量份組成為松石17. 6份，天竺黃
17.6份，紅花43. 7份，西紅花7份，綠絨蒿52份，甘青青蘭35份，塞北紫堇35份，巖精膏 38. 2份，丁香17. 6份，人工牛黃3. 5份，印度獐牙菜17. 6份，波棱瓜子10. 5份，石花3. 5 份，人工麝香I. 4份。根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，本發(fā)明治療治療肝病的藏藥組合物膠囊劑的制備方法，包括以下步驟(I)按原料藥組成配比取丁香，加水6倍重量，采用水蒸汽蒸餾法，提取揮發(fā)油4h， 收集揮發(fā)油，得揮發(fā)油，藥液濾過，得提取液A’和藥渣A ；將收集得到的揮發(fā)油加入重量體積百分比4%的β環(huán)糊精飽和水溶液中，揮發(fā)油與β環(huán)糊精的體積重量比為Iml 4g，攪拌條件下，保持溫度50°C，攪拌4h，_4°C冷藏過夜，抽濾，沉淀，5°C真空干燥，得揮發(fā)油包合物；(2)按原料藥組成配比取甘青青蘭、紅花、綠絨蒿、塞北紫堇、印度獐牙菜、波棱瓜子、石花共7味藥材，混勻，粉碎成200 μ m細粉，與丁香提取揮發(fā)油后的藥渣A混合，加入體積濃度50%的乙醇溶液B，浸泡8h，用乙醇溶液B滲漉提取，所用量是所述7味藥材與藥渣 A總重量的25倍，收集滲漉藥液，與丁香提取揮發(fā)油后的提取液A’合并，溫度低于60°C條件下，減壓濃縮，濃縮至25°C條件下相對密度為I. 10的藥液；(3)取步驟⑵所得的25°C條件下相對密度為I. 10的藥液，濾過，用藥液重量1/3 倍的HPD600型大孔樹脂吸附6h，然后用HPD600型大孔樹脂體積5倍量的水洗脫，再依次用 HPD600型大孔樹脂體積5倍量的不同濃度的乙醇洗脫，洗脫用乙醇的體積濃度分別為10% 乙醇、30 %乙醇、50 %乙醇、70 %乙醇、95 %乙醇洗脫，分別收集洗脫液，合并，合并后的洗脫液減壓濃縮回收乙醇，收集濃縮至60°C條件下相對密度1.20的流浸膏，干燥，得大孔樹脂純化提取物D ；(4):按原料藥組成配比取松石、天竺黃、西紅花、巖精膏、人工牛黃、人工麝香，共 6味藥材，粉碎成50 μ m細粉，加入體積濃度80 %的乙醇溶液B，浸泡12h，用乙醇溶液B滲漉提取，所用量是所述6味藥材總重量的30倍，收集滲漉藥液，溫度低于60°C條件下，減壓濃縮，干燥，得提取物E ;(5):將上述步驟⑴制得的揮發(fā)油包合物、步驟⑶制得的大孔樹脂純化提取物 D、步驟(4)制得的提取物E混勻，加入常規(guī)輔料，按照常規(guī)工藝制備成膠囊劑。本發(fā)明重量份和體積份的關系為g/ml或kg/1。本發(fā)明具有如下優(yōu)點I、本發(fā)明的特點是以植化成分為物質(zhì)基礎，以藥效活性為指導，充分考慮藥物成分的性質(zhì)、臨床病癥需要，以及用藥對象的生理情況等，采用新的提取制備方法，制備而成， 與傳統(tǒng)制劑相比，本發(fā)明的方法制備的藥物組合物在保留原制劑藥效的前提下，可實現(xiàn)有效成分快速溶出，吸收，集中到達病灶部位，提高了利用度。具體見試驗例數(shù)據(jù)說明。
2、本發(fā)明對處方藥材的揮發(fā)油成分，進行了提取保護，采用β環(huán)糊精包合工藝有效的保證了揮發(fā)油類藥效成分的穩(wěn)定。具體見試驗例數(shù)據(jù)說明。3、本發(fā)明中采用的滲漉提取的制備方法，可有效保護熱不穩(wěn)定成分。4、本發(fā)明中松石、天竺黃、西紅花、巖精膏、人工牛黃、人工麝香等采用的超微粉碎的制備方法，可實現(xiàn)藥效成分的快速溶出，充分吸收利用。具體見試驗例數(shù)據(jù)說明。5、本發(fā)明中采用的大孔樹脂純化藥效成分的制備方法，可實現(xiàn)有效成分的有效富集，提高給藥濃度，使藥效成分便于快速集中到達病灶部位。具體見試驗例數(shù)據(jù)說明。6、本發(fā)明制備的藥物組合物，克服了現(xiàn)有技術均為原藥材粉碎入藥，不適合現(xiàn)代劑型的缺點，采用現(xiàn)代技術所得的藥物組合物可用于膠囊、顆粒、口服液、滴丸、分散片等多種現(xiàn)代劑型。
具體實施例方式下述實施例和實驗例用于進一步說明但不限于本發(fā)明。實驗例中所使用的肝暢組合物即本發(fā)明方法制備的治療肝病的藥物組合物。實施例1-5藥物組合物的原料藥重量份配比如下松石17. 6份、天竺黃17. 6份、紅花43. 7份、西紅花7份、綠絨蒿52份、甘青青蘭 35份、塞北紫堇35份、巖精膏38. 2份、丁香17. 6份、人工牛黃3. 5份、印度獐牙菜17. 6份、 波棱瓜子10. 5份、石花3. 5份、人工麝香I. 4份。作為對比用的原市售肝暢膠囊為金訶藏藥藥業(yè)股份有限公司產(chǎn)品。實驗例I所用肝暢藥物組合物為實施例1-5制備得到的藥物組合物。實施例和實驗例中所使用的DM130型號樹脂安徽三星樹脂科技有限公司有售； HPD600,YffD-OI型號樹脂滄州寶恩化工有限公司有售；X-5、NKA、ADS-F8、LS_300、D101型號樹脂南開大學化工廠有售；LSA-21LSA-40型號樹脂西安藍曉科技有限公司有售。實施例I、一種治療肝病的藥物組合物膠囊的制備(I)按原料藥組成配比取丁香，加水6倍重量，采用水蒸汽蒸餾法，提取揮發(fā)油4h， 收集揮發(fā)油，得揮發(fā)油，藥液濾過，得提取液A’和藥渣A ；將收集得到的揮發(fā)油加入重量體積百分比4%的β環(huán)糊精飽和水溶液中，揮發(fā)油與β環(huán)糊精的體積重量比為Iml 4g，攪拌條件下，保持溫度50°C，攪拌4h，_4°C冷藏過夜，抽濾，沉淀，5°C真空干燥，得揮發(fā)油包合物；(2)按原料藥組成配比取甘青青蘭、紅花、綠絨蒿、塞北紫堇、印度獐牙菜、波棱瓜子、石花共7味藥材，混勻，粉碎成200 μ m細粉，與丁香提取揮發(fā)油后的藥渣A混合，加入體積濃度50%的乙醇溶液B，浸泡8h，用乙醇溶液B滲漉提取，所用量是所述7味藥材與藥渣 A總重量的25倍，收集滲漉藥液，與丁香提取揮發(fā)油后的提取液A’合并，溫度低于60°C條件下，減壓濃縮，濃縮至25°C條件下相對密度為I. 10的藥液；(3)取步驟⑵所得的25°C條件下相對密度為I. 10的藥液，濾過，用藥液重量1/3 倍的HPD600型大孔樹脂吸附6h，然后用HPD600型大孔樹脂體積5倍量的水洗脫，再依次用 HPD600型大孔樹脂體積5倍量的不同濃度的乙醇洗脫，洗脫用乙醇的體積濃度分別為10% 乙醇、30 %乙醇、50 %乙醇、70 %乙醇、95 %乙醇洗脫，分別收集洗脫液，合并，將合并后的洗脫液減壓濃縮回收乙醇，收集濃縮至60°C條件下相對密度I. 3的流浸膏，干燥，得大孔樹脂
8純化提取物D ；(4)按原料藥組成配比取松石、天竺黃、西紅花、巖精膏、人工牛黃、人工麝香，共6 味藥材，粉碎成50 μ m細粉，加入體積濃度80%的乙醇溶液B，浸泡12h，用乙醇溶液B滲漉提取，所用量是所述6味藥材總重量的30倍，收集滲漉藥液，溫度低于60°C條件下，減壓濃縮，干燥，得提取物E ;(5)將上述步驟⑴制得的揮發(fā)油包合物、步驟⑶制得的大孔樹脂純化提取物 D、步驟(4)制得的提取物E混勻，加入常規(guī)輔料，按照常規(guī)工藝制備成膠囊劑。實施例2、一種治療肝病的藥物組合物顆粒劑的制備 (I)按原料藥組成配比取丁香，加水8倍重量，采用水蒸汽蒸餾法，提取揮發(fā)油6h， 收集揮發(fā)油，得揮發(fā)油，藥液濾過，得提取液A’和藥渣A ；將收集得到的揮發(fā)油加入重量體積百分比3%的β環(huán)糊精飽和水溶液中，揮發(fā)油與β環(huán)糊精的體積重量比為Iml 5g，攪拌條件下，保持溫度60°C，攪拌4h，_4°C冷藏過夜，抽濾，沉淀，40°C真空干燥，得揮發(fā)油包合物；(2)按原料藥組成配比取甘青青蘭、紅花、綠絨蒿、塞北紫堇、印度獐牙菜、波棱瓜子、石花共7味藥材，與步驟(I)提取揮發(fā)油后的藥渣A混合，加入體積濃度80%的乙醇溶液B提取3次，溫度80°C，每次加乙醇溶液B的量是所述7味藥材與藥渣A總重量的8倍， 提取3h，濾過，與步驟(I)提取揮發(fā)油后的提取液A’合并，減壓濃縮，濃縮至60°C條件下相對密度為I. 40的流浸膏；(3)取步驟(2)所得60°C條件下相對密度為I. 40的流浸膏，干燥，得乙醇提取物 C；(4)按原料藥組成配比取松石、天竺黃、西紅花、巖精膏、人工牛黃、人工麝香，共6 味藥材，粉碎成O. 5mm細粉，加入體積濃度80%的乙醇溶液B，浸泡8h，用乙醇溶液B滲漉提取，所用量是所述6味藥材總重量的30倍，收集滲漉藥液，溫度低于60°C條件下，減壓濃縮，干燥，得提取物E ;(5)將上述步驟(I)制得的揮發(fā)油包合物、步驟(3)制得的乙醇提取物C、步驟(4) 制得的提取物E混勻，加入常規(guī)輔料，按照常規(guī)工藝制備成顆粒劑。實施例3、一種治療肝病的藥物組合物片劑的制備(I)按原料藥組成配比取丁香，加水5倍重量，采用水蒸汽蒸餾法，提取揮發(fā)油3h， 收集揮發(fā)油，得揮發(fā)油，藥液濾過，得提取液A’和藥渣A ；將收集得到的揮發(fā)油加入重量體積百分比3%的β環(huán)糊精飽和水溶液中，揮發(fā)油與β環(huán)糊精的體積重量比為Iml 4g，攪拌條件下，保持溫度60°C，攪拌4h，4°C冷藏過夜， 抽濾，沉淀，60°C真空干燥，得揮發(fā)油包合物；(2)按原料藥組成配比取甘青青蘭、紅花、綠絨蒿、塞北紫堇、印度獐牙菜、波棱瓜子、石花共7味藥材，與步驟(I)提取揮發(fā)油后的藥渣A混合，加入水回流提取3次，，每次加水的量是所述7味藥材與藥渣A總重量的10倍，提取2h，濾過，與步驟(I)提取揮發(fā)油后的提取液A’合并，減壓濃縮，濃縮至25°C條件下相對密度為I. 10的藥液；(3)取步驟(2)所得的25°C條件下相對密度為I. 10的藥液，濾過，用藥液重量1/6 倍的LSA-21型大孔樹脂吸附8h，然后用LSA-21型大孔樹脂體積8倍量的水洗脫，再依次用 LSA-21型大孔樹脂體積8倍的不同濃度的乙醇洗脫，洗脫用乙醇的體積濃度分別為10%乙醇、30 %乙醇、50 %乙醇、70 %乙醇、95 %乙醇洗脫，分別收集洗脫液，合并備用，將合并后的洗脫液減壓濃縮回收乙醇，收集濃縮至60°C條件下相對密度1.40的流浸膏，干燥，得大孔樹脂純化提取物D ；(4)按原料藥組成配比取松石、天竺黃、西紅花、巖精膏、人工牛黃、人工麝香，共6 味藥材，粉碎成50 μ m,得藥材細粉；(5)將上述步驟⑴制得的揮發(fā)油包合物、步驟⑶制得的大孔樹脂純化提取物 D、步驟(4)制得的藥材細粉混勻，加入常規(guī)輔料，按照常規(guī)工藝制備成片劑。實施例4、一種治療肝病的藥物組合物丸劑的制備(I)按原料藥組成配比取丁香，加水6倍重量，采用水蒸汽蒸餾法，提取揮發(fā)油4h， 收集揮發(fā)油，得揮發(fā)油，藥液濾過，得提取液A’和藥渣A ；將收集得到的揮發(fā)油加入重量體積百分比4%的β環(huán)糊精飽和水溶液中，揮發(fā)油與β環(huán)糊精的體積重量比為Iml 4g，攪拌條件下，保持溫度50°C，攪拌4h，_4°C冷藏過夜，抽濾，沉淀，50°C真空干燥，得揮發(fā)油包合物；(2)按原料藥組成配比取甘青青蘭、紅花、綠絨蒿、塞北紫堇、印度獐牙菜、波棱瓜子、石花共7味藥材，與步驟(I)提取揮發(fā)油后的藥渣A混合，加入體積濃度60%的乙醇溶液B回流提取3次，每次加60%乙醇溶液B的量是所述7味藥材與藥渣A總重量的10倍， 提取2h，濾過，與步驟(I)提取揮發(fā)油后的提取液A’合并，減壓濃縮，濃縮25°C條件下相對密度為I. 10的藥液；(3)取步驟⑵所得的25°C條件下相對密度為I. 10的藥液，濾過，用1/3倍重量的DM130型大孔樹脂吸附6h，然后用DM-130型大孔樹脂體積8倍量的水洗脫，再依次用 DM130型大孔樹脂體積8倍的不同濃度的乙醇洗脫，洗脫用乙醇的體積濃度分別為10%乙醇、30%乙醇、50%乙醇、70%乙醇、95%乙醇洗脫，分別收集洗脫液，合并備用，將合并后的洗脫液減壓濃縮回收乙醇，收集濃縮至60°C條件下相對密度I. 20-1. 40的流浸膏，干燥，得大孔樹脂純化后的不同濃度乙醇提取物D ；(4)按原料藥組成配比取松石、天竺黃、西紅花、巖精膏、人工牛黃、人工麝香，共6 味藥材，粉碎成I. 4mm細粉，加入體積濃度90%的乙醇溶液B，浸泡12h，用乙醇溶液B滲漉提取，所用量是所述6味藥材總重量的30倍，收集滲漉藥液，溫度低于60°C條件下，減壓濃縮，干燥，得提取物E。(5)將上述步驟⑴制得的揮發(fā)油包合物、步驟⑶制得的大孔樹脂純化提取物 D、步驟(4)制得的提取物E混勻，加入常規(guī)輔料，按照常規(guī)工藝制備成丸劑。實施例5、一種治療肝病的藥物組合物滴丸的制備 (I)按原料藥組成配比取丁香，加水6倍重量，采用水蒸汽蒸餾法，提取揮發(fā)油4h， 收集揮發(fā)油，得揮發(fā)油，藥液濾過，得提取液A’和藥渣A ；將收集得到的揮發(fā)油加入重量體積百分比4%的β環(huán)糊精飽和水溶液中，揮發(fā)油與β環(huán)糊精的體積重量比為Iml 4g，攪拌條件下，保持溫度50°C，攪拌4h，_4°C冷藏過夜，抽濾，沉淀，50°C真空干燥，得揮發(fā)油包合物；(2)按原料藥組成配比取甘青青蘭、紅花、綠絨蒿、塞北紫堇、印度獐牙菜、波棱瓜子、石花共7味藥材，與步驟(I)提取揮發(fā)油后的藥渣A混合，加入體積濃度60%的乙醇溶液B回流提取3次，每次加60%乙醇溶液B的量是所述7味藥材與藥渣A總重量的10倍，提取2h，濾過，與步驟(I)提取揮發(fā)油后的提取液A’合并，減壓濃縮，濃縮60°C條件下相對密度為I. 3的流浸膏；(3)取步驟⑵所得60°C條件下相對密度為I. 3的流浸膏，干燥，得乙醇提取物C ;(4)按原料藥組成配比取松石、天竺黃、西紅花、巖精膏、人工牛黃、人工麝香，共6 味藥材，加入體積濃度80 %的乙醇溶液B，加入體積濃度80 %的乙醇溶液B提取2-3次，溫度60°C，每次加乙醇溶液B的量是所述6味藥材總重量的10倍，提取3h，濾過，藥液減壓濃縮，干燥，得提取物F。(5)將上述步驟(I)制得的揮發(fā)油包合物、步驟(3)制得的不同乙醇提取物C、步驟(4)制得的提取物F混勻，加入常規(guī)輔料，按照常規(guī)工藝制備成滴丸。實驗例I、以抗乙肝病毒作用為目標，利用鴨乙肝模型進行肝暢藥物組合物的藥理作用觀察。動物模型制備雄性I日齡麻鴨，體重40_50g，經(jīng)腿脛脈注射鴨DHBV-DNA強陽性血清，O. 2ml/只，飼養(yǎng)至2周齡作為鴨乙肝實驗動物模型。試驗方法先天感染DHBV鴨140只，隨機分為7組，每組20只陽性對照組、病毒對照組、肝暢組合物1-5。給藥組的肝暢藥物組合物，劑量均為100mg/kg/d，病毒對照組用淀粉溶液，陽性對照組用肝暢膠囊，劑量為100mg/kg/d ;每日灌服I次，10天為一個療程。 分別與用藥前、用藥IOd頸外靜脈取血，分離血清-20°C保存待檢。取上述鴨血請，每批同時點膜，用P標記DHBV-DNA探針，并作鴨血請斑點雜交，放射自顯影膜片斑點，于酶標儀上測 OD值(490nm)，計算血清DHBV-DNA密度。結(jié)果見表I。表I體肝暢藥物組合物對DHBV-DNA的抑制作用
組別DHBV-DNA 抑制率(％)給藥前給藥5d給藥IOd病毒對照O2. 852. 56肝暢藥物組合物IO70.53*80. 25*肝暢藥物組合物2O66.32*75. 43*肝暢藥物組合物3O58. 45*68. 96*肝暢藥物組合物4O60. 56*71. 45*肝暢藥物組合物5O61. 23*72. 22*肝暢膠囊對照組O55. 46*67. 38*(注與本組用藥前比較，*P< O. 01)結(jié)果表明，體內(nèi)抗鴨乙肝病毒試驗中，肝暢藥物組合物1-5均能顯著降低DHBV感染鴨血清DHBV-DNA水平，且優(yōu)于肝暢膠囊對照組，提示肝暢藥物組合物的抗乙肝效果優(yōu)于原肝暢膠囊制劑，且肝暢藥物組合物I效果最優(yōu)。實驗例2、穩(wěn)定性試驗以丁香揮發(fā)油為指標，考察揮發(fā)油β環(huán)糊精包合技術優(yōu)點。按實施例I的方法提取揮發(fā)油，并包合，同時制備肝暢組合物膠囊；按原肝暢膠囊的制備方法制備肝暢膠囊；同一條件下放置O、1、2、3、6個月，檢測揮發(fā)油含量，結(jié)果見表2。表2β環(huán)糊精包合對揮發(fā)油穩(wěn)定性的考察結(jié)果
1權利要求
1.一種治療肝病的藏藥組合物制劑的制備方法，所述藥物組合物的原料藥重量份組成為松石10-30份，天竺黃10-30份，紅花20-60份，西紅花4_10份，綠絨蒿25-75份，甘青青蘭15-50份，塞北紫堇15-50份，巖精膏15-50份，丁香10-30份，人工牛黃2_5份，印度獐牙菜10-30份，波棱瓜子5-15份，石花2-5份，人工麝香1_3份；其特征在于，包括以下步驟(1)按原料藥組成配比取丁香，加水4-10倍重量，采用水蒸汽蒸餾法，提取揮發(fā)油36h， 收集揮發(fā)油，藥液濾過，得提取液A’和藥渣A ；將收集得到的揮發(fā)油加入重量體積百分比3-4%的β環(huán)糊精飽和水溶液中，揮發(fā)油與β環(huán)糊精的體積重量比為Iml 3-5g，攪拌條件下，保持溫度40°C-60°C，攪拌3 4h，-4°C _4°C冷藏過夜，抽濾，沉淀，40°C -60°C真空干燥，得揮發(fā)油包合物；(2)按原料藥組成配比取甘青青蘭、紅花、綠絨蒿、塞北紫堇、印度獐牙菜、波棱瓜子、石花共7味藥材，與步驟(I)提取揮發(fā)油后的藥渣A混合，加入體積濃度30% 100%的乙醇溶液B提取2-3次，溫度50°C -IOO0C，每次加乙醇溶液B的量是所述7味藥材與藥渣A總重量的8-10倍，提取2-3h，濾過，與步驟(I)提取揮發(fā)油后的提取液A’合并，減壓濃縮，濃縮至25°C條件下相對密度為I. 06-1. 12的藥液或60°C條件下相對密度為I. 20-1. 40的流浸膏；或者，按原料藥組成配比取甘青青蘭、紅花、綠絨蒿、塞北紫堇、印度獐牙菜、波棱瓜子、石花共7味藥材，混勻，粉碎成O. 5mm-2mm細粉，與丁香提取揮發(fā)油后的藥渣A混合，加入體積濃度30 % 100 %的乙醇溶液B，浸泡6-12h，用乙醇溶液B滲漉提取，所用量是所述7味藥材與藥渣A總重量的10-30倍，收集滲漉藥液，與丁香提取揮發(fā)油后的提取液A’合并，溫度低于60°C條件下，減壓濃縮，濃縮至25°C條件下相對密度為1.06-1. 12的藥液或60°C條件下相對密度為I. 20-1. 40的流浸膏；或者，按原料藥組成配比取甘青青蘭、紅花、綠絨蒿、塞北紫堇、印度獐牙菜、波棱瓜子、石花共7味藥材，與步驟(I)提取揮發(fā)油后的藥渣A混合，加入水提取2-3次，溫度50°C-100°C， 每次加水的量是所述7味藥材與藥渣A總重量的8-10倍，提取2-3h，濾過，與步驟(I)提取揮發(fā)油后的提取液A’合并，減壓濃縮，濃縮至25°C條件下相對密度為I. 06-1. 12的藥液或 60°C條件下相對密度為I. 20-1. 40的流浸膏；(3)取步驟(2)所得60°C條件下相對密度為I.20-1. 40的流浸膏，干燥，得乙醇提取物 C ;或者，取步驟(2)所得的25°C條件下相對密度為I. 06-1. 12的藥液，濾過，用藥液重量O. 2 I倍的大孔樹脂吸附2 12h，然后用大孔樹脂體積2 8倍量的水洗脫，再依次用大孔樹脂體積2 8倍的不同濃度的乙醇洗脫，洗脫用乙醇的體積濃度分別為10%乙醇、30%乙醇、 50 %乙醇、70 %乙醇、95 %乙醇洗脫，分別收集洗脫液,合并備用，將合并后的洗脫液減壓濃縮回收乙醇，收集濃縮至60°C條件下相對密度I. 20-1. 40的流浸膏，干燥，得大孔樹脂純化提取物D ；(4)按原料藥組成配比取松石、天竺黃、西紅花、巖精膏、人工牛黃、人工麝香，共6味藥材，粉碎成1-200 μ m，得藥材細粉；或者，按原料藥組成配比取松石、天竺黃、西紅花、巖精膏、人工牛黃、人工麝香，共6味藥材， 加入體積濃度30 % 100 %的乙醇溶液B，浸泡6-12h，用乙醇溶液B滲漉提取，所用量是所述6味藥材總重量的10-30倍，收集滲漉藥液，溫度低于60°C條件下，減壓濃縮，干燥，得提取物E ;或者，按原料藥組成配比取松石、天竺黃、西紅花、巖精膏、人工牛黃、人工麝香，共6味藥材， 加入體積濃度30% 100%的乙醇溶液B提取2-3次，溫度50°C -100°C,每次加乙醇溶液B 的量是所述6味藥材總重量的8-10倍，提取2-3h，濾過，藥液減壓濃縮，干燥，得提取物F ；(5)將上述步驟⑴制得的揮發(fā)油包合物、步驟(3)制得的乙醇提取物C或大孔樹脂純化提取物D、步驟(4)制得的藥材細粉或提取物E或提取物F混勻，加入常規(guī)輔料，按照常規(guī)工藝制備成藥學上可接受的任何一種劑型。
2.如權利要求I所述的一種治療治療肝病的藏藥組合物制劑的制備方法，其特征在于，步驟(3)中吸附用大孔樹脂為即0600、1^4-21、1^4-40或011130型。
3.如權利要求I所述的一種治療治療肝病的藏藥組合物制劑的制備方法，其特征在于，所述藥物組合物的原料藥重量份組成為松石15-20份，天竺黃15-20份，紅花42-47 份，西紅花4-7份，綠絨蒿50-55份，甘青青蘭30-37份，塞北紫堇30-37份，巖精膏30-39 份，丁香10-18份，人工牛黃2-3. 5份，印度獐牙菜15-18份，波棱瓜子5_11份，石花2-3. 5 份，人工麝香1-1. 5份。
4.如權利要求3所述的一種治療治療肝病的藏藥組合物制劑的制備方法，其特征在于，所述藥物組合物的原料藥重量份組成為松石17. 6份，天竺黃17. 6份，紅花43. 7份，西紅花7份，綠絨蒿52份，甘青青蘭35份，塞北紫堇35份，巖精膏38. 2份，丁香17. 6份，人工牛黃3. 5份，印度獐牙菜17. 6份，波棱瓜子10. 5份，石花3. 5份，人工麝香I. 4份。
5.如權利要求4所述的一種治療治療肝病的藏藥組合物制劑的制備方法，其特征在于，包括以下步驟(1)按原料藥組成配比取丁香，加水6倍重量，采用水蒸汽蒸餾法，提取揮發(fā)油4h，收集揮發(fā)油，得揮發(fā)油，藥液濾過，得提取液A’和藥渣A;將收集得到的揮發(fā)油加入重量體積百分比4%的β環(huán)糊精飽和水溶液中，揮發(fā)油與β 環(huán)糊精的體積重量比為Iml 4g，攪拌條件下，保持溫度50°C，攪拌4h，-4°C冷藏過夜，抽濾，沉淀，5°C真空干燥，得揮發(fā)油包合物；(2)按原料藥組成配比取甘青青蘭、紅花、綠絨蒿、塞北紫堇、印度獐牙菜、波棱瓜子、石花共7味藥材，混勻，粉碎成200 μ m細粉，與丁香提取揮發(fā)油后的藥渣A混合，加入體積濃度50%的乙醇溶液B，浸泡8h，用乙醇溶液B滲漉提取，所用量是所述7味藥材與藥渣A總重量的25倍，收集滲漉藥液，與丁香提取揮發(fā)油后的提取液A’合并，溫度低于60°C條件下， 減壓濃縮，濃縮至25°C條件下相對密度為I. 10的藥液；(3)取步驟(2)所得的25°C條件下相對密度為I.10的藥液，濾過，用藥液重量1/3倍的HPD600型大孔樹脂吸附6h，然后用HPD600型大孔樹脂體積5倍量的水洗脫，再依次用 HPD600型大孔樹脂體積5倍量的不同濃度的乙醇洗脫，洗脫用乙醇的體積濃度分別為10% 乙醇、30%乙醇、50%乙醇、70%乙醇、95%乙醇洗脫，分別收集洗脫液，合并備用，合并后的洗脫液減壓濃縮回收乙醇，收集濃縮至60°C條件下相對密度I. 3的流浸膏，干燥，得大孔樹脂純化提取物D ；(4)按原料藥組成配比取松石、天竺黃、西紅花、巖精膏、人工牛黃、人工麝香，共6味藥材，粉碎成50 μ m細粉，加入體積濃度80%的乙醇溶液B，浸泡12h，用乙醇溶液B滲漉提取，所用量是所述6味藥材總重量的30倍，收集滲漉藥液，溫度低于60°C條件下，減壓濃縮，干燥，得提取物E ;(5)將上述步驟(I)制得的揮發(fā)油包合物、步驟(3)制得的大孔樹脂純化提取物D、步驟(4)制得的提取物E混勻，加入常規(guī)輔料，按照常規(guī)工藝制備成膠囊劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種治療肝病的藏藥組合物制劑的制備方法。該方法包括揮發(fā)油提取及包合、乙醇提取、藥材細粉粉碎、制劑成型等步驟。與傳統(tǒng)制劑相比，病人的用藥順應性會明顯提高；本發(fā)明的方法制備的藥物制劑在保留原制劑藥效的前提下，可實現(xiàn)吸收快，有效成分集中到達病灶部位，起效快，生物利用度高；所得藥物制劑療效好。
文檔編號A61P1/16GK102579869SQ20121004679
公開日2012年7月18日 申請日期2012年2月28日 優(yōu)先權日2012年2月28日
發(fā)明者劉玉芹, 孫泰俊, 張本永, 李麗, 邵成雷 申請人:山東阿如拉藥物研究開發(fā)有限公司