專利名稱：一種乳酸米力農(nóng)注射液及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種乳酸米力農(nóng)注射液及其制備方法，屬于藥物的技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
米力農(nóng)，化學(xué)名為2-甲基-6-氧-1，6-二氫_3，4’雙吡啶-5甲腈，是磷酸二酯酶抑制劑，為氨力農(nóng)的同類藥物，作用機(jī)理與氨力農(nóng)相同。口服和靜注均有效，兼有正性肌力作用和血管擴(kuò)張作用。但其作用較氨力農(nóng)強(qiáng)10 30倍。耐受性較好。米力農(nóng)正性肌力作用主要是通過抑制磷酸二酯酶，使心肌細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷(CAMP)濃度增高，細(xì)胞內(nèi)鈣增加，心肌收縮力加強(qiáng)，心排血量增加。而與腎上腺素受體或心肌細(xì)胞Na+、K+-ATP酶無關(guān)。 其血管擴(kuò)張作用可能是直接作用于小動脈或所致，從而可降低心臟前、后負(fù)荷，降低左心室充盈壓，改善左室功能，增加心臟指數(shù)，但對平均動脈壓和心率無明顯影響。米力農(nóng)的心血管效應(yīng)與劑量有關(guān)，小劑量時主要表現(xiàn)為正性肌力作用，當(dāng)劑量加大，逐漸達(dá)到穩(wěn)態(tài)的最大正性肌力效應(yīng)時，其擴(kuò)張血管作用也可隨劑量的增加而逐漸加強(qiáng)。米力農(nóng)對伴有傳導(dǎo)阻滯的患者較安全。在臨床上，米力農(nóng)適用于對洋地黃、利尿劑、血管擴(kuò)張劑治療無效或效果欠佳的各種原因引起的急、慢性頑固性充血性心力衰竭。但是將米力農(nóng)制成注射液，需要解決兩個問題一是如何使米力農(nóng)充分溶解，二是如何防止采用鹽酸等pH調(diào)節(jié)劑所帶來的Cr過高等可能引發(fā)的高氯血癥?，F(xiàn)有解決第一個問題的方法一般是加入乳酸、醋酸、磷酸或硫酸。其中加入乳酸的效果最好，但是穩(wěn)定性較差，長期儲存后，澄明度不理想；而使用醋酸、磷酸或硫酸，助溶效果不及乳酸，但是穩(wěn)定性略優(yōu)。鑒于這些情況，開發(fā)一種處方科學(xué)，工藝合理的米力農(nóng)注射液就成了人們急需解決的事情。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種米力農(nóng)注射液及其制法；本發(fā)明針對現(xiàn)有技術(shù)存在的問題，提供了一種療效好、處方合理、制備方法科學(xué)的產(chǎn)品。為解決使用乳酸助溶時穩(wěn)定性及澄明度差的問題，加入了最佳劑量的維生素C及葡甲胺，效果理想。本發(fā)明采用乳酸助溶并且調(diào)整PH值，從而防止了采用鹽酸等PH調(diào)節(jié)所帶來的Cr過高等可能引發(fā)的高氯血癥。載體等滲劑是氯化鈉或平衡鹽溶液，采用滴定方法進(jìn)行嚴(yán)格定量。本產(chǎn)品處方和工藝路線合理，配方簡明科學(xué)，質(zhì)量更為可控。本發(fā)明是這樣構(gòu)成的所述的乳酸米力農(nóng)注射液由活性原料藥米力農(nóng)與含有助溶劑、等滲劑、緩沖劑、抗氧化劑、注射用水的藥用載體組成，其中米力農(nóng)的含量為O. 8-1. 5mg/ mL。所述的助溶劑和緩沖劑是含量為I. 20-1. 60mg/mL的乳酸(乳酸為折干量計算)。所述的助溶劑還包括含量為I. 0-1. 2mg/mL的葡甲胺。該所述的等滲劑為氯化鈉或平衡鹽溶液， 含量為7. 0-12. Omg/mL。該所述的抗氧化劑為維生素C，含量為I. 0-2. Omg/mL。所述的乳酸米力農(nóng)注射液的制備方法取O. 8-1. 5g活性原料藥米力農(nóng)，I. 0-1. 2g葡甲胺，加入適量注射用水?dāng)嚢枞芙?；?. 0-12. Og氯化鈉、I. 0-2. Og維生素C、I. 20-1. 60g 乳酸(乳酸為折干量計算)與制得的米力農(nóng)溶液混合，再用活性炭濾除熱原，加注射用水至 IOOOmL,并用乳酸調(diào)節(jié)藥液pH值至2. 9-3. 4范圍內(nèi)，分裝后，高壓滅菌，檢驗包裝，即得。進(jìn)一步說取I. Ig活性原料藥米力農(nóng)，I. Ig葡甲胺，加入適量注射用水?dāng)嚢枞芙鈊f9g氯化鈉、L 65g維生素C、l. 44g乳酸(乳酸為折干量計算)與制得的米力農(nóng)溶液混合，再用活性炭濾除熱原，加注射用水至IOOOmL,并用乳酸調(diào)節(jié)藥液pH值至2. 9-3. 4范圍內(nèi)，分裝后，高壓滅菌，檢驗包裝，即得。優(yōu)選工藝(I)準(zhǔn)備安瓿、配液容器等照注射劑常規(guī)清洗，先粗洗后精洗，精洗時的注射用水需經(jīng)O. 45 μ m微孔濾膜過濾，然后烘干、滅菌備用；(2)稱量按處方量準(zhǔn)確稱取米力農(nóng)原料藥I. 10g、氯化鈉9. 0g、維生素C I. 65g、葡甲胺I. lg，做好標(biāo)記備用；(3)配液 將米力農(nóng)、葡甲胺置潔凈的配液罐內(nèi)，加入適量的注射用水，攪拌使米力農(nóng)充分溶解；加入處方量的氯化鈉、維生素C、再加入I. 61g濃度為89. 5%乳酸溶液(即按折干量計算乳酸為
I.44g)，補(bǔ)加注射用水至總體積的80%; (4)活性炭吸附加0. 05%的針用炭，攪拌30分鐘， 粗濾脫炭；補(bǔ)加注射用水至IOOOmL,攪拌15分鐘，檢測藥液的pH值，并用乳酸調(diào)節(jié)藥液pH 值至2. 9-3. 4范圍內(nèi)；(5)中間體測定取樣，中間體檢測pH值、含量；(6)精濾含量、pH 值合格后，用0. 22 μ m微孔濾膜精濾，檢查藥液澄明度，合格后，分裝；(7)熔封；(8)滅菌 121°C高壓滅菌15分鐘；(9)燈檢，包裝，全驗，入庫。米力農(nóng)原料藥藥為類白色結(jié)晶性粉末，在水或乙醇中幾乎不溶，在酸性溶液中有較好的溶解性。申請人針對其性質(zhì)進(jìn)行了一系列實驗，對配方進(jìn)行了實驗研究，優(yōu)選了配比。本發(fā)明制劑的制備方法合理可控，使本發(fā)明工業(yè)大生產(chǎn)切實可行。I、處方篩選試驗(I)預(yù)實驗稱取米力農(nóng)原料藥藥0. 5g，加入70°C左右的注射用水400ml，攪拌溶解，米力農(nóng)未能完全溶解。稱取米力農(nóng)原料藥藥0. 5g，加入70°C左右的注射用水400ml、分別相同量的醋酸、
硫酸、磷酸、乳酸，攪拌，米力農(nóng)在乳酸中溶解完全。(2)葡甲胺用量稱取米力農(nóng)原料藥藥0. 5g，加入注射用水400ml，攪拌，加入不同
量的葡甲胺，攪拌。
權(quán)利要求
1.一種乳酸米力農(nóng)注射液，其特征在于所述的乳酸米力農(nóng)注射液由活性原料藥米力農(nóng)與含有助溶劑、等滲劑、緩沖劑、抗氧化劑、注射用水的藥用載體組成，其中米力農(nóng)的含量為 O. 8-1. 5mg/mL。
2.按照權(quán)利要求I所述的乳酸米力農(nóng)注射液，其特征在于所述的助溶劑和緩沖劑為含量為I. 20-1. 60mg/mL的乳酸。
3.按照權(quán)利要求I所述的乳酸米力農(nóng)注射液，其特征在于所述的助溶劑還包括含量為I. 0-1. 2mg/mL的葡甲胺。
4.按照權(quán)利要求I所述的乳酸米力農(nóng)注射液，其特征在于該所述的等滲劑為氯化鈉或平衡鹽溶液，含量為7. 0-12. Omg/mL。
5.按照權(quán)利要求I所述的乳酸米力農(nóng)注射液，其特征在于該所述的抗氧化劑為維生素 C，含量為 I. 0-2. Omg/mL。
6.按照權(quán)利要求或I或2或3或4或5所述的乳酸米力農(nóng)注射液的制備方法，其特征在于取O. 8-1. 5g活性原料藥米力農(nóng)，I. 0-1. 2g葡甲胺，加入適量注射用水?dāng)嚢枞芙猓粚?.0-12. Og氯化鈉、I. 0-2. Og維生素C、l. 20-1. 60g乳酸與制得的米力農(nóng)溶液混合，再用活性炭濾除熱原，加注射用水至IOOOmL,并用乳酸調(diào)節(jié)藥液pH值至2. 9-3. 4范圍內(nèi)，分裝后， 高壓滅菌，檢驗包裝，即得。
7.按照權(quán)利要求6所述的乳酸米力農(nóng)注射液的制備方法，其特征在于取I.Ig活性原料藥米力農(nóng)，I. Ig葡甲胺，加入適量注射用水?dāng)嚢枞芙猓粚?g氯化鈉、I. 65g維生素C、 1.44g乳酸與制得的米力農(nóng)溶液混合，再用活性炭濾除熱原，加注射用水至IOOOmL,并用乳酸調(diào)節(jié)藥液PH值至2. 9-3. 4范圍內(nèi)，分裝后，高壓滅菌，檢驗包裝，即得。
8.按照權(quán)利要求7所述的乳酸米力農(nóng)注射液的制備方法，其特征在于(1)準(zhǔn)備安瓿、配液容器等照注射劑常規(guī)清洗，先粗洗后精洗，精洗時的注射用水需經(jīng)0. 45 μ m微孔濾膜過濾，然后烘干、滅菌備用；(2)稱量按處方量準(zhǔn)確稱取米力農(nóng)原料藥I.10g、氯化鈉9. 0g、維生素CL 65g、葡甲胺I.lg，做好標(biāo)記備用；(3)配液將米力農(nóng)、葡甲胺置潔凈的配液罐內(nèi)，加入適量的注射用水，攪拌使米力農(nóng)充分溶解；加入處方量的氯化鈉、維生素C，再加入I. 61g濃度為89. 5%的乳酸溶液，補(bǔ)加注射用水至總體積的80% ；(4)活性炭吸附加0.05%的針用炭，攪拌30分鐘，粗濾脫炭；補(bǔ)加注射用水至 IOOOmL,攪拌15分鐘，檢測藥液的pH值，并用乳酸調(diào)節(jié)藥液pH值至2. 9-3. 4范圍內(nèi)；(5)中間體測定取樣，中間體檢測pH值、含量；(6)精濾含量、pH值合格后，用0.22 μ m微孔濾膜精濾，檢查藥液澄明度，合格后，分裝(7)熔封；(8)滅菌121°C高壓滅菌15分鐘；(9)燈檢,包裝,全驗,入庫。
全文摘要
本發(fā)明公開一種乳酸米力農(nóng)注射液及其生產(chǎn)方法。本發(fā)明采用乳酸助溶并且調(diào)整pH值，從而防止了采用鹽酸等pH調(diào)節(jié)所帶來的Cl-過高等可能引發(fā)的高氯血癥。載體等滲劑是氯化鈉或平衡鹽溶液，采用滴定方法進(jìn)行嚴(yán)格定量。本工藝路線合理，簡單，質(zhì)量更為可控。
文檔編號A61K47/04GK102579329SQ20121005530
公開日2012年7月18日 申請日期2012年3月6日 優(yōu)先權(quán)日2012年3月6日
發(fā)明者蔡翔 申請人:北京六盛合醫(yī)藥科技有限公司, 朗天藥業(yè)(湖北)有限公司