專利名稱：可用作p38激酶抑制劑的雜二環(huán)化合物的制作方法
可用作P38激酶抑制劑的雜二環(huán)化合物 本申請是申請?zhí)枮椤?00680029321. 8”，發(fā)明名稱為“可用作p38激酶抑制劑的雜二環(huán)化合物”的發(fā)明專利申請的分案申請。
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及抑制p38促分裂原活化蛋白激酶活性的雜二環(huán)化合物，p38激酶是涉 及細胞增殖、對刺激的細胞應答和細胞死亡的哺乳動物蛋白激酶。特別的，本發(fā)明涉及雜二環(huán)化合物，其為P38促分裂原活化蛋白激酶的選擇性和有效的抑制劑。本發(fā)明還涉及包含該抑制P38促分裂原活化蛋白激酶的雜二環(huán)化合物的藥物組合物。相關(guān)背景促分裂原活化蛋白(“MAP”)激酶在細胞中介導表面到細胞核的信號傳導。激活和磷酸化MAP的蛋白激酶被稱作促分裂原活化蛋白激酶(“MKK”)。其中一種MKK專門磷酸化和活化p38 MAP激酶(“p38”)，被稱為MKK3。美國專利US5，736，381和5，804, 427描述了人類促細胞原活化激酶同工酶。國際公開No. 98/00539描述了編碼MKK3-相互作用蛋白的人類基因。Xia等人，Science，270，1326-1331 (1995)描述了通過促炎細胞因子和環(huán)境應力激活的P38信號傳導途徑。描述了 MKK3涉及傳導應力信號例如在PC12細胞中神經(jīng)生長因子介導的凋亡。人們相信P38的活性抑制可以通過阻滯細胞因子例如IL-I和TNF的產(chǎn)生、由此抑制促炎細胞因子例如IL-6和IL-8的產(chǎn)生來減輕急性和慢性炎癥。特別的，人們相信p38抑制劑阻滯TNFa和IL_1 P細胞因子的合成，由此減輕炎癥疾病例如關(guān)節(jié)炎的癥狀。因此，提供選擇性和有效性的P38活性抑制劑的新穎化合物是合乎需要的。國際公開No. 97/22704描述了促分裂原活化蛋白激酶MEK6，其能夠刺激p38底物的磷酸化作用和活化作用。國際公開Nos. 95/31451、99/00357和98/27098描述了多種p38抑制劑。盡管如此，仍極需發(fā)展P38活性抑制劑以用于多方面的藥學和治療學應用。發(fā)明概述化學式(I)的化合物或其藥學可接受的鹽
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(I)是p38抑制劑。發(fā)明詳述本發(fā)明提供化學式(I)的p38抑制劑化合物
權(quán)利要求
1.由化學式(I)表示的化合物或其藥學上可接受的鹽
2.由化學式(Ia)表示的化合物或其藥學上可接受的鹽
3.由化學式(Ib)表示的化合物或其藥學上可接受的鹽
4.由化學式(Ic)表示的化合物或其藥學上可接受的鹽
5.由化學式(Id)表示的化合物或其藥學上可接受的鹽
6.由如下結(jié)構(gòu)表示的根據(jù)權(quán)利要求I的化合物
7.藥物組合物，其包含惰性載體和有效量的根據(jù)權(quán)利要求I的化合物。
8.權(quán)利要求7的組合物在制備用于治療疼痛的藥物中的應用。
9.權(quán)利要求7的組合物在制備用于治療類風濕性關(guān)節(jié)炎、類風濕性脊椎炎、骨關(guān)節(jié)炎或者痛風性關(guān)節(jié)炎的藥物中的應用。
10.權(quán)利要求I的化合物在制備用于治療膿毒病、膿毒性休克、內(nèi)毒素性休克、革蘭氏陰性膿毒病、毒性休克綜合癥、成人呼吸窘迫綜合征、腦型瘧疾、慢性肺炎性疾病、硅肺病、 肺類肉狀瘤病、骨吸收疾病、骨質(zhì)疏松癥、再灌注損害、移植物抗寄主排斥、同種異體移植物排斥、發(fā)燒、由于感染導致的肌痛、繼發(fā)于感染或者惡性腫瘤的惡病質(zhì)、繼發(fā)于獲得性免疫缺損綜合癥(AIDS)的惡病質(zhì)、八10541^(4108相關(guān)綜合癥)、瘢痕瘤形成、疤痕組織形成、克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、pyresis、或者病毒感染的藥物中的應用。
11.權(quán)利要求I的化合物在制備用于治療發(fā)炎關(guān)節(jié)、濕疹、牛皮癬、炎癥性皮膚病況、炎癥性眼部病況或者pyresis的藥物中的應用
全文摘要
化學式(I)所表示的化合物或其藥學可接受的鹽(I)是p38抑制劑并可用于治療炎癥，如治療類風濕性關(guān)節(jié)炎、類風濕性脊椎炎、骨關(guān)節(jié)炎、痛風性關(guān)節(jié)炎及其他關(guān)節(jié)炎病況；發(fā)炎關(guān)節(jié)、濕疹、牛皮癬或者其他炎癥性皮膚病況例如曬傷；炎癥性眼部病況，包括結(jié)膜炎；pyresis、疼痛及其他與炎癥相關(guān)聯(lián)的病況。
文檔編號A61P25/00GK102627640SQ20121005769
公開日2012年8月8日 申請日期2006年8月8日 優(yōu)先權(quán)日2005年8月12日
發(fā)明者J·B·多赫爾蒂, R·泰恩博爾, S·P·薩霍, S·R·納塔拉彥, Z·李, 陳孟炘 申請人:默沙東公司