專利名稱：一種治療陰道炎的中藥制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療陰道炎的中藥制劑及其制備方法，屬于醫(yī)藥制劑技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
陰道炎是婦女生殖系統(tǒng)炎癥中的常見多發(fā)病，主要癥狀為帶下增多，陰癢或伴有陰部灼熱，屬于祖國醫(yī)學(xué)帶下及陰癢的范圍。究其病因多為忽視衛(wèi)生、感染陰蟲，或濕熱下注、蘊(yùn)郁生蟲，或脾虛濕阻、濕濁流溢下焦，傷及任帶二脈，或肝腎陰虛、化燥生風(fēng)，或心肝氣郁，郁久化火循經(jīng)下擾而致?，F(xiàn)代西醫(yī)學(xué)認(rèn)為，陰道炎是陰道粘膜及粘膜下結(jié)締組織的炎癥，常見的有細(xì)菌性陰道炎、滴蟲性陰道炎及霉菌性陰道炎等，臨床上以白帶的性狀發(fā)生改變以及外陰瘙癢灼痛為主要臨床特點(diǎn)，感染累及尿道時(shí)，可有尿痛、尿急等癥狀。山楂核在我國的醫(yī)藥經(jīng)籍中早有記載，如《本草綱目》中稱“吞之化食磨積，治癲疝”，《本草從新》中稱“治疝，催生?！蹦壳艾F(xiàn)有的技術(shù)信息中有關(guān)山楂核的研究報(bào)道較少， 尤其是關(guān)于山楂核單味藥材提取工藝的技術(shù)方案幾乎沒有報(bào)道。我們?cè)趯?shí)際的實(shí)驗(yàn)研究過程中發(fā)現(xiàn)，山楂核單味藥材對(duì)于各種原因引起的陰道炎疾病，具有意想不到的治療效果，介于此，我們于2003年6月沈日申請(qǐng)了申請(qǐng)?zhí)枮?3139655. 0的發(fā)明專利，此后并獲得了授權(quán)，該專利文件主要是從處方配比和洗劑等方面進(jìn)行保護(hù)，然而，由于陰道洗液劑型本身屬于局部用藥，存在使用不便、藥液損失大，不能保持速效、長(zhǎng)效，疾病難以徹底根治等缺點(diǎn)， 從而導(dǎo)致其在一定程度上影響藥物本身的推廣使用。因此本發(fā)明是在此基礎(chǔ)上進(jìn)行大量的實(shí)驗(yàn)研究，擬改變藥物的給藥途徑，擴(kuò)大藥物的使用范圍，變外用藥為內(nèi)服藥，并且創(chuàng)新性的摸索出方中山楂核的提取純化方法以及制劑成型工藝，以提高藥物穩(wěn)定性，增強(qiáng)藥物的起效速度和藥物療效為目的，而創(chuàng)造性的研制成功的一種治療陰道炎的中藥口服制劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于提供一種質(zhì)量穩(wěn)定，療效可靠，生物利用度高，療效穩(wěn)定持久的治療陰道炎的中藥制劑。該制劑能夠迅速起效且療效持久，患者方便用藥，從而克服一般外用婦科制劑的缺點(diǎn)。本發(fā)明的另一目的在于提供該治療陰道炎的中藥制劑的制備方法，該方法的工藝簡(jiǎn)便、穩(wěn)定，制得的中藥制劑經(jīng)過相應(yīng)的療效試驗(yàn)研究，結(jié)果表明該中藥制劑療效穩(wěn)定、有
效、可靠。本發(fā)明技術(shù)方案是由下述步驟實(shí)現(xiàn)的(1)取山楂核1170份，粉碎，加入乙醇加熱回流提取，濾過，乙醇液留用；藥渣中加水浸泡后，加熱煎煮提取，濾過，水液留用；(2)將上述(1)中的水液加入乙醇，冷藏后離心分離，離心液與上述(1)中的乙醇液合并后，減壓回收乙醇并濃縮干燥、粉碎成干膏粉，備用；(3)選用藥劑學(xué)上適宜的基質(zhì)、助溶劑，與(2)中所得的干膏粉混合后，選用適宜的冷凝劑及滴制條件，滴制而成。
本發(fā)明技術(shù)方案具體是由以下步驟實(shí)現(xiàn)的(1)取山楂核1170份，粉碎成粗顆粒，加入與藥材重量比為8 12倍量、濃度為 60% 90%乙醇加熱回流提取1 3次，每次1 2h，濾過，合并濾液，藥液留用；藥渣中加入與藥材重量比為6 10倍量的水，加熱煎煮提取1 3次，每次1 池，濾過，合并濾液， 水液留用；(2)將上述(1)中的水液加入乙醇使含醇量達(dá)60% -80%，冷藏12-36h、以 IOOOi 3000r/min離心分離，離心液與(1)中的乙醇液合并后，減壓回收乙醇并濃縮干燥、
粉碎成干膏粉，備用；(3)選用藥劑學(xué)上適宜的基質(zhì)、助溶劑，與(2)中所得的干膏粉混合后，選用適宜的冷凝劑及滴制條件，滴制而成。本發(fā)明制劑最終優(yōu)選的技術(shù)方案如下(1)取山楂核1170份，粉碎成粗顆粒，加入與藥材重量比為10倍量、70%乙醇加熱回流提取2次，每次1. 5h,濾過，合并濾液，藥液留用；藥渣中加入與藥材重量比為8倍量的水，加熱煎煮提取2次，每次lh，濾過，合并濾液，水液留用；(2)將上述(1)中的水液加入乙醇使含醇量達(dá)70%，冷藏Mh、以2000r/min離心分離，離心液與(1)中的乙醇液合并后，減壓回收乙醇并濃縮干燥、粉碎成干膏粉，備用；(3)選用藥劑學(xué)上適宜的基質(zhì)、助溶劑，與(2)中所得的干膏粉混合后，選用適宜的冷凝劑及滴制條件，滴制而成。上述中藥制劑基質(zhì)是聚乙二醇類、泊洛沙姆、卡波姆、硬脂酸鈉、甘油明膠、硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、十六醇、十八醇、蟲蠟、氫化植物油中的一種或者幾種的混合物；助溶劑是丙二醇或聚山梨酯類；冷凝劑是液體石蠟、二甲基硅油、植物油、水、不同濃度的乙醇溶液中的一種或者幾種的混合物。在上述中藥制劑的技術(shù)方案(3)中其具體的步驟如下所選用的基質(zhì)為聚乙二醇2000 聚乙二醇4000 聚乙二醇6000 = 20% 50% 30%，助溶劑是丙二醇，滴制條件為滴制溫度為78°C，滴頭直徑為2. 5mm，二甲基硅油為冷凝劑，冷凝溫度0°C，滴速為40滴/分鐘，滴距為6cm。本發(fā)明的中藥制劑具有解毒祛濕，殺蟲止癢之功效。用于濕毒下注之陰癢、帶下， 霉菌性陰道炎和非特異性陰道炎見上述證侯者。我們?cè)趯?shí)際的研究過程當(dāng)中，相比于在先申請(qǐng)的專利03139655. 0，藥材的提取純化、成型工藝及給藥途徑均有巨大的區(qū)別，屬于采取了不同的技術(shù)手段，由此將帶來全新的技術(shù)效果，具體的有益效果如下。本發(fā)明的中藥制劑僅由山楂核單味藥材制成，其組方精簡(jiǎn)、高效；自古以來，山楂即可入藥，具有消食健胃、行氣散瘀、健脾益氣的功效，然而關(guān)于山楂核的研究報(bào)道較少，我們首先對(duì)其功效和制備進(jìn)行了大量的探索性研究，于先前的申請(qǐng)文件03139655.0中，對(duì)山楂核通過高溫干餾技術(shù)來收集干餾液和干餾油，并且將二者按照一定的組成配比制成一種治療陰道炎、皮膚病的藥物進(jìn)行了公開報(bào)道，并由此得到保護(hù)。但我們?cè)陂L(zhǎng)期的應(yīng)用實(shí)踐中，發(fā)現(xiàn)該技術(shù)方案生產(chǎn)成本較高，且療效和給藥途徑均受限，有必要改變藥物基礎(chǔ)及制備工藝，拓展臨床運(yùn)用范圍及降低生產(chǎn)成本。因此本發(fā)明申請(qǐng)的技術(shù)方案則是將粉碎成粗顆粒的山楂核進(jìn)行醇提后，藥渣再進(jìn)行水提醇沉，然后合并乙醇液并回收乙醇、干燥粉碎成干膏粉，再結(jié)合提取液的理化性質(zhì)及其陰道炎類疾病的臨床應(yīng)用特點(diǎn)，我們創(chuàng)造性的最終將其制成速效滴丸制劑，使技術(shù)方案相比于03139655. 0得到了極大的改進(jìn)。將03139655. 0 的專利方案與本發(fā)明的技術(shù)內(nèi)容比較可知，前者是一種將大分子物質(zhì)通過化學(xué)方法裂解成小分子物質(zhì)的技術(shù)，所得化學(xué)成分單一，主要成分為糠醛、愈創(chuàng)木酚類物質(zhì)，適合局部給藥， 由于是裂解所得，因此其最終制成的藥物制劑起效的物質(zhì)基礎(chǔ)是山楂核中本沒有的化學(xué)物質(zhì)，并且對(duì)生產(chǎn)設(shè)備的材質(zhì)和性能均有較高的要求，從而會(huì)引起裂解效率不易控制。此外， 糠醛、愈創(chuàng)木酚這一類小分子物質(zhì)在儲(chǔ)存過程易氧化變質(zhì)，導(dǎo)致藥物療效難以保證。本發(fā)明的技術(shù)中對(duì)山楂核的藥物利用采取全新的思維理念，采用物理的溶劑法提取山楂核中的有效化學(xué)成分，所得的有效物質(zhì)為多種化合物組成的混合物，并對(duì)其進(jìn)行一定精制純化工藝， 最終將其制成療效顯著的滴丸制劑。由此，我們可以明顯的得出二者技術(shù)方案和技術(shù)思路具有質(zhì)的差異性，并且由此而制成的藥物制劑不僅具有各異的成型工藝，而且具有完全不同的療效作用基礎(chǔ)，這一點(diǎn)正是本發(fā)明申請(qǐng)的突出的實(shí)質(zhì)性特點(diǎn)之一。此外，我們還在本發(fā)明藥物的提取純化工藝的研究中，對(duì)于僅僅采取醇提、水煎煮等其他的提取方法所制得的制劑的有效成分含量、化學(xué)成分的種類，制劑的穩(wěn)定性和均一性等等質(zhì)量評(píng)價(jià)參數(shù)進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)其結(jié)果與本發(fā)明的技術(shù)方案所制得的藥品的上述評(píng)價(jià)指標(biāo)具有較大的差異性，特別是有效物質(zhì)的種類和含量更是差異巨大；并且我們亦通過下述“藥效學(xué)研究”實(shí)驗(yàn)進(jìn)行療效比較，發(fā)現(xiàn)其在抑菌抗菌、止癢、抗炎和臨床療效等方面均不如本發(fā)明技術(shù)方案?？傊景l(fā)明的提取純化、成型的技術(shù)方案是我們?cè)趯?shí)際的研究過程中，通過不懈的摸索和偶然的發(fā)現(xiàn)，并全面的考究了該制劑的臨床應(yīng)用需求，合理的統(tǒng)籌、比對(duì)而得出的工藝路線，從而保證了最終制成的中藥制劑的科學(xué)性、高效性。以下是對(duì)本發(fā)明內(nèi)容詳細(xì)的藥效學(xué)試驗(yàn)研究，在此僅提供以最佳技術(shù)方案為代表的研究結(jié)果，以有助于本領(lǐng)域技術(shù)人員對(duì)本發(fā)明技術(shù)效果的認(rèn)識(shí)，然而本發(fā)明技術(shù)內(nèi)容的決不限于此范圍。1試驗(yàn)材料及結(jié)果處理方法1. 1本發(fā)明試驗(yàn)藥物組的制備(1)取山楂核1170g，粉碎成粗顆粒，加入與藥材重量比為10倍量、70%乙醇加熱回流提取2次，每次1. 5h,濾過，合并濾液，藥液留用；藥渣中加入與藥材重量比為8倍量的水，加熱煎煮提取2次，每次lh，濾過，合并濾液，水液留用；(2)將上述(1)中的水液加入乙醇使含醇量達(dá)70%，冷藏Mh、以2000r/min離心分離，離心液與(1)中的乙醇液合并后，減壓回收乙醇并濃縮干燥、粉碎成干膏粉，備用；(3)選用的基質(zhì)為聚乙二醇2000 聚乙二醇4000 聚乙二醇6000 = 20% 50% 30%，加熱熔融后，加入助溶劑丙二醇和與O)中所得的干膏粉，攪拌均勻， 以二甲基硅油為冷凝劑，滴制溫度為78°C，滴頭直徑為2. 5mm,冷凝溫度0°C，滴速為40滴/ 分鐘，滴距為6cm，滴制成lOOOg，即得本發(fā)明藥物組，臨用前碾碎滴丸劑并用蒸餾水配成Ig 生藥量/ml溶液備用。1. 2實(shí)驗(yàn)動(dòng)物豚鼠，昆明種小白鼠，由第四軍醫(yī)大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供。1. 3菌株、滴蟲和培養(yǎng)基陰道嗜血桿菌，大腸埃希菌ATCC25922株，金黃色葡萄球菌ATCC25925株，白色念珠菌ATCC10231 ；陰道滴蟲；CPLM培養(yǎng)基，改良Sabourad培養(yǎng)基，營
養(yǎng)肉湯培養(yǎng)基。
1. 4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理實(shí)驗(yàn)結(jié)果以 士s表示，采用t檢驗(yàn)測(cè)定組間差異的顯著性。2試驗(yàn)方法與結(jié)果2. 1體外抗菌作用(1)藥液的配制移取本發(fā)明藥物及陽性對(duì)照物甲硝唑溶液(0. 01mg/ml)各20ml， 分別于80ml肉湯混勻后，用孔徑0. 22 μ m超微濾器過濾除菌，無菌藥液置4°C冰箱保存?zhèn)溆谩?2)菌液配制將37°CJ4小時(shí)培養(yǎng)的實(shí)驗(yàn)菌接種于肉湯，置普通培養(yǎng)箱37°C、24 小時(shí)培養(yǎng)，比濁法進(jìn)行細(xì)菌計(jì)數(shù)，用肉湯調(diào)配成106CFU/ml菌液備用。(3)MIC、MBC測(cè)定將藥液用肉湯由10%為起點(diǎn)進(jìn)行連續(xù)二倍梯度稀釋，依次加到 96孔細(xì)胞培養(yǎng)板上，再加入濃度為106CFU/ml的實(shí)驗(yàn)菌液，同時(shí)設(shè)立細(xì)菌以及培養(yǎng)基對(duì)照， 置4°C作用12小時(shí)，于普通培養(yǎng)箱37°C、48小時(shí)培養(yǎng)，觀察結(jié)果。無細(xì)菌生長(zhǎng)孔最小藥物濃度為最小抑菌濃度(MIC)(單位g生藥/ml)。再依次將各無細(xì)菌生長(zhǎng)孔的培養(yǎng)物用無菌蒸餾水稀釋10倍，吸取0. Olml點(diǎn)種于普通瓊脂平板，置培養(yǎng)箱37°C、48小時(shí)培養(yǎng)，無細(xì)菌生長(zhǎng)點(diǎn)種區(qū)域所對(duì)應(yīng)的藥物最小濃度為最小殺菌濃度(MBC)(單位g生藥/ml)，結(jié)果見表1、 2。表1對(duì)菌株的MIC的測(cè)定( 士 SD，η = 20)
權(quán)利要求
1.一種治療陰道炎的中藥制劑，其特征在于它是由下述工藝制備而成(1)取山楂核1170份，粉碎，加入乙醇加熱回流提取，濾過，乙醇液留用；藥渣中加水浸泡后，加熱煎煮提取，濾過，水液留用；(2)將上述(1)中的水液加入乙醇，冷藏后離心分離，離心液與上述(1)中的乙醇液合并后，減壓回收乙醇并濃縮干燥、粉碎成干膏粉，備用；(3)選用藥劑學(xué)上適宜的基質(zhì)、助溶劑，與O)中所得的干膏粉混合后，選用適宜的冷凝劑及滴制條件，滴制而成。
2.如權(quán)利要求1所述的治療陰道炎的中藥制劑，其特征在于它是由下述工藝制備而成(1)取山楂核1170份，粉碎成粗顆粒，加入與藥材重量比為8 12倍量、濃度為60% 90%乙醇加熱回流提取1 3次，每次1 池，濾過，合并濾液，藥液留用；藥渣中加入與藥材重量比為6 10倍量的水，加熱煎煮提取1 3次，每次1 池，濾過，合并濾液，水液留用；(2)將上述(1)中的水液加入乙醇使含醇量達(dá)60%-80%，冷藏12-36h、以IOOOr 3000r/min離心分離，離心液與(1)中的乙醇液合并后，減壓回收乙醇并濃縮干燥、粉碎成干膏粉，備用；(3)選用藥劑學(xué)上適宜的基質(zhì)、助溶劑，與O)中所得的干膏粉混合后，選用適宜的冷凝劑及滴制條件，滴制而成。
3.如權(quán)利要求2所述的治療陰道炎的中藥制劑，其特征在于它是由下述工藝制備而成(1)取山楂核1170份，粉碎成粗顆粒，加入與藥材重量比為10倍量、70%乙醇加熱回流提取2次，每次1. 5h，濾過，合并濾液，藥液留用；藥渣中加入與藥材重量比為8倍量的水， 加熱煎煮提取2次，每次lh，濾過，合并濾液，水液留用；(2)將上述(1)中的水液加入乙醇使含醇量達(dá)70%，冷藏Mh、以2000r/min離心分離， 離心液與(1)中的乙醇液合并后，減壓回收乙醇并濃縮干燥、粉碎成干膏粉，備用；(3)選用藥劑學(xué)上適宜的基質(zhì)、助溶劑，與O)中所得的干膏粉混合后，選用適宜的冷凝劑及滴制條件，滴制而成。
4.如權(quán)利要求1所述的治療陰道炎的中藥制劑的制備方法，其特征在于(1)取山楂核1170份，粉碎，加入乙醇加熱回流提取，濾過，乙醇液留用；藥渣中加水浸泡后，加熱煎煮提取，濾過，水液留用；(2)將上述(1)中的水液加入乙醇，冷藏后離心分離，離心液與上述(1)中的乙醇液合并后，減壓回收乙醇并濃縮干燥、粉碎成干膏粉，備用；(3)選用藥劑學(xué)上適宜的基質(zhì)、助溶劑，與O)中所得的干膏粉混合后，選用適宜的冷凝劑及滴制條件，滴制而成。
5.如權(quán)利要求4所述的治療陰道炎的中藥制劑的制備方法，其特征在于(1)取山楂核1170份，粉碎成粗顆粒，加入與藥材重量比為8 12倍量、濃度為60% 90%乙醇加熱回流提取1 3次，每次1 2h，濾過，合并濾液，藥液留用；藥渣中加入與藥材重量比為6 10倍量的水，加熱煎煮提取1 3次，每次1 池，濾過，合并濾液，水液留用；(2)將上述(1)中的水液加入乙醇使含醇量達(dá)60%-80%，冷藏12-36h、以IOOOr 3000r/min離心分離，離心液與(1)中的乙醇液合并后，減壓回收乙醇并濃縮干燥、粉碎成干膏粉，備用；(3)選用藥劑學(xué)上適宜的基質(zhì)、助溶劑，與O)中所得的干膏粉混合后，選用適宜的冷凝劑及滴制條件，滴制而成。
6.如權(quán)利要求5所述的治療陰道炎的中藥制劑的制備方法，其特征在于(1)取山楂核1170份，粉碎成粗顆粒，加入與藥材重量比為10倍量、70%乙醇加熱回流提取2次，每次1. 5h，濾過，合并濾液，藥液留用；藥渣中加入與藥材重量比為8倍量的水， 加熱煎煮提取2次，每次lh，濾過，合并濾液，水液留用；(2)將上述(1)中的水液加入乙醇使含醇量達(dá)70%，冷藏Mh、以2000r/min離心分離， 離心液與(1)中的乙醇液合并后，減壓回收乙醇并濃縮干燥、粉碎成干膏粉，備用；(3)選用藥劑學(xué)上適宜的基質(zhì)、助溶劑，與O)中所得的干膏粉混合后，選用適宜的冷凝劑及滴制條件，滴制而成。
7.如權(quán)利要求4、5或6所述的治療陰道炎的中藥制劑的制備方法，其特征在于所選用的基質(zhì)是聚乙二醇類、泊洛沙姆、卡波姆、硬脂酸鈉、甘油明膠、硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、 十六醇、十八醇、蟲蠟、氫化植物油中的一種或者幾種的混合物。
8.如權(quán)利要求4、5或6所述的治療陰道炎的中藥制劑的制備方法，其特征在于所選用的助溶劑是丙二醇或聚山梨酯類。
9.如權(quán)利要求4、5或6所述的治療陰道炎的中藥制劑的制備方法，其特征在于所選用的冷凝劑是液體石蠟、二甲基硅油、植物油、水、不同濃度的乙醇溶液中的一種或者幾種的混合物。
10.如權(quán)利要求4、5或6所述的治療陰道炎的中藥制劑的制備方法，其特征在于所選用的基質(zhì)為聚乙二醇2000 聚乙二醇4000 聚乙二醇6000 = 20% 50% 30%，助溶劑是丙二醇，滴制條件為滴制溫度為78°C，滴頭直徑為2. 5mm，二甲基硅油為冷凝劑，冷凝溫度0°C，滴速為40滴/分鐘，滴距為6cm。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種治療陰道炎的中藥制劑及其制備方法，它是以山楂核作為藥物原料，按照一定的工藝進(jìn)行提取純化后，與藥劑學(xué)上可接受的輔料而制成的一種中藥制劑。本發(fā)明所述的中藥制劑具有制備工藝簡(jiǎn)單可行、安全有效、藥理藥效作用顯著的特點(diǎn)。
文檔編號(hào)A61K9/20GK102526266SQ20121007127
公開日2012年7月4日 申請(qǐng)日期2012年3月16日 優(yōu)先權(quán)日2012年3月16日
發(fā)明者盧露, 謝偉, 趙濤 申請(qǐng)人:陜西步長(zhǎng)制藥有限公司