專利名稱：麻醉蘇醒促進(jìn)劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及促進(jìn)從麻醉中蘇醒的麻醉蘇醒促進(jìn)劑，特別涉及促進(jìn)從圍手術(shù)期的麻醉中蘇醒的麻醉蘇醒促進(jìn)劑。本發(fā)明進(jìn)一步涉及通過給予該蘇醒促進(jìn)劑來管理、促進(jìn)從麻醉中蘇醒的方法。本發(fā)明還涉及酸中毒糾正劑，又涉及使血液pH保持接近于正常值的值、管理并促進(jìn)從麻醉中蘇醒的方法。
背景技術(shù)：
在進(jìn)行各種手術(shù)時(shí)，都需在麻醉下對(duì)患者進(jìn)行手術(shù)，S卩，在圍手術(shù)期內(nèi)、在使患者麻醉的情況下進(jìn)行手術(shù)。這種情形下，手術(shù)時(shí)的麻醉大致分為全身麻醉和局部麻醉。全身麻醉是在實(shí)施較大的、復(fù)雜的手術(shù)時(shí)進(jìn)行，全身麻醉有吸入麻醉(氣體麻醉) 和靜脈麻醉。吸入麻醉中，使用乙醚、氟烷、恩氟烷、異氟烷、甲氧氟烷、七氟烷等吸入麻醉劑。吸入麻醉具有通常容易氣化，從肺部吸收、由肺部排泄的大的優(yōu)點(diǎn)，其特征在于麻醉的導(dǎo)入和從麻醉中蘇醒快。但是，吸入麻醉(氣體麻醉)對(duì)呼吸、心血管系統(tǒng)的抑制作用(副作用)大。與此相對(duì)，靜脈麻醉是使用戊巴比妥、硫噴妥、美索比妥、丙泊酚等靜脈麻醉藥。靜脈麻醉藥具有通過靜脈內(nèi)注射快速地到達(dá)目標(biāo)器官(腦)、使意識(shí)消失的特征，根據(jù)其種類，有短時(shí)間作用型、長(zhǎng)時(shí)間作用型等各種種類，目前在日本主要采用持續(xù)給予型的靜脈麻醉藥丙泊酚，市場(chǎng)上銷售的有I %得普利麻得普利麻注射劑(AstraZeneca公司)、1%丙泊酚注射劑(丸石制藥公司)等。日本一直是以吸入麻醉為主，但目前，伴隨著持續(xù)型靜脈麻醉藥的普及，吸入麻醉的使用頻率有減少傾向，還可以將吸入麻醉和靜脈麻醉結(jié)合使用。在大型且復(fù)雜的手術(shù)中需在全身麻醉下實(shí)施手術(shù)，關(guān)于該麻醉，全身麻醉的持續(xù)和蘇醒的控制較為困難，因此手術(shù)時(shí)除執(zhí)刀的外科醫(yī)生之外，還需要由管理、控制接受手術(shù)的患者的麻醉狀態(tài)的、麻醉經(jīng)驗(yàn)豐富的麻醉科專業(yè)醫(yī)生參與到團(tuán)隊(duì)中實(shí)施手術(shù)。但是，全身麻醉作用于中樞(腦)，通過使中樞功能低下來進(jìn)行麻醉。腦是掌管全身代謝的重要的器官，因此，腦功能的低下導(dǎo)致全身代謝功能低下。因此，麻醉蘇醒的延遲會(huì)抑制代謝功能的恢復(fù)，使自主呼吸的恢復(fù)延遲或組織和器官的功能低下持續(xù)，結(jié)果，產(chǎn)生機(jī)體防御反應(yīng)的延遲或免疫力下降，引發(fā)并發(fā)癥的危險(xiǎn)率增高。因此，在全身麻醉下完成目標(biāo)手術(shù)后，優(yōu)選迅速?gòu)穆樽碇刑K醒。實(shí)際上在醫(yī)療現(xiàn)場(chǎng)，患者發(fā)生蘇醒延遲時(shí)，對(duì)ICU (重癥監(jiān)護(hù)病房)患者的護(hù)理花費(fèi)大量時(shí)間和勞力，由此可以認(rèn)為，給予麻醉結(jié)束后的迅速蘇醒不僅可以減輕醫(yī)療現(xiàn)場(chǎng)工作人員的作業(yè)量，對(duì)于良好保持患者術(shù)后恢復(fù)過程也是非常重要的。但是，目前加快從麻醉中蘇醒的方法是觀察手術(shù)時(shí)的手術(shù)實(shí)施動(dòng)態(tài)、以及配合該動(dòng)態(tài)對(duì)患者麻醉的深度(全身狀態(tài))，通過給予速度來控制麻醉的維持，這依賴于麻醉科專業(yè)醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)，除此之外并無(wú)它法。專利文獻(xiàn)I :日本特開2004-14949
發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明所要解決的課題本發(fā)明針對(duì)上述現(xiàn)狀，其課題在于提供關(guān)于術(shù)后從麻醉中的蘇醒可以在無(wú)需依賴麻醉科專業(yè)醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)的情況下而促進(jìn)蘇醒的方法，以及其中所使用的麻醉蘇醒促進(jìn)劑。為解決上述課題，本發(fā)明人等進(jìn)行了深入的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)對(duì)于圍手術(shù)期(手術(shù)中)的患者，使用配合有碳酸氫根離子的圍手術(shù)期輸液時(shí)，與使用配合有乙酸離子或乳酸離子的圍手術(shù)期輸液的情形相比，從麻醉中的蘇醒得到促進(jìn)。解決課題的手段S卩，本發(fā)明的方案涉及(I)麻醉蘇醒促進(jìn)劑，其特征在于含有碳酸氫根離子；(2)上述⑴的麻醉蘇醒促進(jìn)劑，其特征在于含有碳酸氫根離子作為電解質(zhì)；(3)上述⑴或⑵的麻醉蘇醒促進(jìn)劑，其特征在于以作為碳酸氫根離子的碳酸氫鈉作為主要成分，進(jìn)一步將其它的電解質(zhì)、葡萄糖、氨基酸單獨(dú)或多種組合；更具體地說，本發(fā)明涉及(4)上述(I)、(2)或(3)的麻醉蘇醒促進(jìn)劑，其特征在于該麻醉蘇醒促進(jìn)劑是林格氏溶液的形式。本發(fā)明的其它方案涉及(5)酸中毒糾正劑，其特征在于該糾正劑含有碳酸氫根離子；(6)上述(5)的酸中毒糾正劑，其特征在于該糾正劑含有碳酸氫根離子作為電解質(zhì)；(7)上述(5)或(6)的酸中毒糾正劑，其特征在于以作為碳酸氫根離子的碳酸氫鈉作為主要成分，進(jìn)一步將其它電解質(zhì)、葡萄糖、氨基酸單獨(dú)或者多種組合；更具體地說，涉及(8)上述(5)、(6)或(7)的酸中毒糾正劑，該糾正劑是林格氏溶液的形式。本發(fā)明的其它方案還涉及(9)管理、促進(jìn)從麻醉中蘇醒的方法，其特征在于對(duì)圍手術(shù)期的麻醉患者給予上述(I) (8)中任一項(xiàng)的麻醉蘇醒促進(jìn)劑或酸中毒糾正劑。發(fā)明效果本發(fā)明所提供的麻醉蘇醒促進(jìn)劑的根本是含有碳酸氫根離子，更具體地說，是含有作為電解質(zhì)的、為碳酸氫根離子的碳酸氫鈉作為主要成分的輸液，可以促進(jìn)術(shù)后全身麻醉的早期蘇醒。S卩，本發(fā)明所提供的含有作為電解質(zhì)的、為碳酸氫根離子的碳酸氫鈉作為主要成分的輸液可以迅速糾正酸中毒，使血液PH保持正常值或接近正常值的值，由此可提高所給予的麻醉藥與蛋白的結(jié)合率，可以促進(jìn)術(shù)后全身麻醉的早期蘇醒。因此，不會(huì)抑制由于麻醉蘇醒的延遲而導(dǎo)致的代謝功能的恢復(fù)，盡早恢復(fù)自主呼吸，保持組織和器官的功能，結(jié)果，可以避免由于機(jī)體防御反應(yīng)的延遲，免疫力低下等而導(dǎo)致的引發(fā)并發(fā)癥的危險(xiǎn)性。還可以減少由于患者的蘇醒延遲導(dǎo)致的對(duì)ICU患者的護(hù)理等，由此可以減輕醫(yī)療現(xiàn)場(chǎng)中工作人員的作業(yè)量。并且，通過給予碳酸氫鹽林格氏溶液，可以進(jìn)行以往依賴于麻醉科專業(yè)醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)的術(shù)后全身麻醉的蘇醒，具有可確保不受麻醉科醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)的左右的、穩(wěn)定的全身麻醉的早期蘇醒的優(yōu)點(diǎn)。附圖
簡(jiǎn)述圖I是表示實(shí)施例6的結(jié)果的圖。實(shí)施發(fā)明的最佳方式如上所述，本發(fā)明所提供的麻醉蘇醒促進(jìn)劑或酸中毒糾正劑(以下簡(jiǎn)稱為麻醉蘇醒促進(jìn)劑)，其特征在于含有具有促進(jìn)從麻醉中蘇醒的作用的碳酸氫根離子。更具體地說，是以作為電解質(zhì)的、碳酸氫根離子形式的碳酸氫鈉為主要成分，再將其它電解質(zhì)、葡萄糖、氨基酸單獨(dú)或多種組合配合的制劑，優(yōu)選為輸液，是林格氏溶液、維持液、起始液、脫水補(bǔ)充液或術(shù)后恢復(fù)液形式的麻醉蘇醒促進(jìn)劑，特別是林格氏溶液形式的麻醉蘇醒促進(jìn)劑。這種情形中，本發(fā)明中提供的含有碳酸氫根離子的麻醉蘇醒促進(jìn)劑如果是作為細(xì)胞外液補(bǔ)充液的林格氏溶液制劑的形式，則是配合有優(yōu)選20 40mEq/L、更優(yōu)選22 30mEq/L碳酸氫根離子濃度的輸液，同時(shí)，作為其它電解質(zhì)，優(yōu)選含有130 145mEq/L鈉離子、2 5mEq/L鐘離子、90 130mEq/L氣離子、2 5mEq/L隹丐離子、O. 5 2. 5mEq/L鎂離子、O 7mEq/L朽1檬酸離子和O 5g/L葡萄糖。本發(fā)明中提供的含有碳酸氫根離子的麻醉蘇醒促進(jìn)劑如果是維持液的形式，則是配合有優(yōu)選15 30mEq/L、更優(yōu)選18 25mEq/L碳酸氫根離子濃度的輸液，同時(shí),作為其它電解質(zhì)，優(yōu)選含有30 40mEq/L鈉離子、15 25mEq/L鉀離子、30 40mEq/L氯離子、40 80g/L葡萄糖。本發(fā)明中提供的含有碳酸氫根離子的麻醉蘇醒促進(jìn)劑如果是起始液、脫水補(bǔ)充液或術(shù)后恢復(fù)液的形式，則可以配合目標(biāo)碳酸氫根離子濃度和各種電解質(zhì)成分。具體來說，如果是起始液，則優(yōu)選含有30 90mEq/L鈉離子、35 80mEq/L氯離子、20 30mEq/L碳酸氫根離子、25 40g/L葡萄糖。如果是脫水補(bǔ)充液，則優(yōu)選含有60 90mEq/L鈉離子、20 30mEq/L鉀離子、O 5mEq/L鎂離子、45 70mEq/L氯離子、5 10mmol/L磷、20 50mEq/L碳酸氫根離子、10 35g/L葡萄糖。如果是術(shù)后恢復(fù)液,則優(yōu)選含有30mEq/L鈉離子、5 10mEq/L鉀離子、20 30mEq/L氯離子、10 20mEq/L碳酸氫根離子、30 50g/L葡萄糖。這些電解質(zhì)成分可以根據(jù)需要沒有特別限制地使用。例如可以使用氯化鈉、檸檬酸鈉、乙酸鈉、乳酸鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、葡糖酸鈉、甘油磷酸鈉、蘋果酸鈉、氯化鉀、 磷酸氫二鉀、乙酸鉀、檸檬酸鉀、乳酸鉀、甘油磷酸鉀、蘋果酸鉀、氯化鈣、乳酸鈣、葡糖酸鈣、 甘油磷酸鈣、磷酸氫鈣、蘋果酸鈣、氯化鎂，葡糖酸鎂、甘油磷酸鎂等。特別優(yōu)選的成分是氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、氯化鎂、碳酸氫鈉、檸檬酸鈉、葡萄糖等。本發(fā)明所提供的作為含有碳酸氫根離子的麻醉蘇醒促進(jìn)劑的輸液中，掌管細(xì)胞外液酸堿平衡的重要的堿一作為碳酸氫根離子供給源的碳酸氫鈉與鈣或鎂反應(yīng)，產(chǎn)生不溶性的碳酸鈣或碳酸鎂沉淀，另外，如果將碳酸氫鈉水溶液放置或加熱，則釋放二氧化碳，pH 升高，由此，在制劑方面難以獲得含有碳酸氫鈉離子的穩(wěn)定制劑。因此，本發(fā)明的含有碳酸氫根離子的輸液可以是在使用時(shí)調(diào)制，或者是制成碳酸氫鈉溶液與電解質(zhì)溶液雙劑的組合，或者是將它們填充在雙室容器中的制劑等，特別是制成單液形式，則從使用時(shí)的方便性考慮優(yōu)選。本發(fā)明所提供的作為含有碳酸氫根離子的麻醉蘇醒促進(jìn)劑的輸液，其制劑穩(wěn)定， 通過給予圍手術(shù)期的患者，與其它的配合有乙酸的輸液或配合有乳酸的輸液相比，可以促進(jìn)全身麻醉的早期蘇醒。保存穩(wěn)定性試驗(yàn)中，即使空間部的二氧化碳濃度在保存前后也未見變化，沒有成分的分解或沉淀，較為穩(wěn)定。本發(fā)明所提供的作為含有碳酸氫根離子的麻醉蘇醒促進(jìn)劑的輸液優(yōu)選給予圍手術(shù)期的麻醉患者，即，以圍手術(shù)期輸液的形式給予，由此可促進(jìn)從麻醉中的蘇醒。具體來說， 在圍手術(shù)期輸液中，以林格氏溶液的形式給予時(shí)具體如下使用。即，對(duì)于實(shí)施了全身麻醉的患者，在手術(shù)時(shí)以細(xì)胞外液補(bǔ)充液一血液補(bǔ)充輸液的形式給予。術(shù)后適當(dāng)給予該補(bǔ)充液，則可以使全身麻醉的早期蘇醒得到促進(jìn)。因此，從上述觀點(diǎn)看，作為另一種方案，本發(fā)明還可以通過對(duì)圍手術(shù)期的麻醉患者給予本發(fā)明的麻醉蘇醒促進(jìn)劑，管理并促進(jìn)從麻醉中的蘇醒。本發(fā)明人等的研究表明血液pH和蘇醒時(shí)間存在相關(guān)關(guān)系。即，血液pH越低則蘇醒時(shí)間越延遲。事實(shí)上，在使用人血清白蛋白進(jìn)行的丙泊酚的蛋白結(jié)合率的研究中，pH越低則丙泊酚的蛋白結(jié)合率越低。由此顯示，血液pH低，則蛋白非結(jié)合型的丙泊酚比例增高，麻醉效果增強(qiáng)。因此，如果將低值的血液pH提高，則可以使麻醉劑的蛋白結(jié)合率提高，麻醉蘇醒提前。本發(fā)明的麻醉蘇醒促進(jìn)劑的酸中毒糾正效果優(yōu)異，因此，可以將血液pH保持正常值或接近正常值的值。結(jié)果麻醉蘇醒提前。本發(fā)明的作為含有碳酸氫根離子的麻醉蘇醒促進(jìn)劑的林格氏溶液在大鼠部分肝切除模型中與乳酸林格氏相比，可顯著加快蘇醒，在STZ誘發(fā)糖尿病性酮癥酸中毒模型中與乙酸林格氏比較，可顯著加快蘇醒。碳酸氫鈉與乙酸鈉或乳酸鈉不同，不經(jīng)由代謝即可以供給碳酸氫根離子，因此，即使在有代謝障礙或器官障礙的情況下也可以發(fā)揮堿化效果，與使用其它林格氏溶液的情形相比，可以使血液的PH保持高值。因此，本發(fā)明的麻醉蘇醒促進(jìn)劑通過在圍手術(shù)期(手術(shù)中)給予，可以使麻醉結(jié)束后從麻醉中的蘇醒得到促進(jìn)。
實(shí)施例以下給出實(shí)施例，進(jìn)一步詳細(xì)說明本發(fā)明。實(shí)施例I :保存穩(wěn)定件
制備碳酸氫根離子(HCO3-)的濃度分別為20. O、22. 5、25. O、27. 5和30. OmEq/L的林格氏溶液。即，按照下述表I的配比制備輸液制劑。將各配合成分溶解于水，制成IOL (pH實(shí)測(cè)值8· O)，鼓入二氧化碳，調(diào)節(jié)至pH 6. 5，過濾后填充到500mL玻璃安瓿瓶中，將其在115°C 下高壓蒸氣滅菌15分鐘，由此制備碳酸氫根離子(HC03_)濃度調(diào)節(jié)至20. 0,22. 5,25. 0,27. 5 和30. OmEq/L的5種林格氏溶液。[表I]
權(quán)利要求
1.麻醉蘇醒促進(jìn)劑，其特征在于含有碳酸氫根離子。
2.權(quán)利要求I的麻醉蘇醒促進(jìn)劑，其特征在于含有碳酸氫根離子作為電解質(zhì)。
3.權(quán)利要求I或2的麻醉蘇醒促進(jìn)劑，其特征在于以作為碳酸氫根離子的碳酸氫鈉為主要成分，進(jìn)一步將其它的電解質(zhì)、葡萄糖、氨基酸單獨(dú)或多種組合。
4.權(quán)利要求1、2或3的麻醉蘇醒促進(jìn)劑，其特征在于該麻醉蘇醒促進(jìn)劑是林格氏溶液的形式。
5.酸中毒糾正劑，其特征在于該糾正劑含有碳酸氫根離子。
6.權(quán)利要求5的酸中毒糾正劑，其特征在于該糾正劑含有碳酸氫根離子作為電解質(zhì)。
7.權(quán)利要求5或6的酸中毒糾正劑，其特征在于以作為碳酸氫根離子的碳酸氫鈉為主要成分，進(jìn)一步將其它電解質(zhì)、葡萄糖、氨基酸單獨(dú)或多種組合。
8.權(quán)利要求5、6或7的酸中毒糾正劑，該糾正劑是林格氏溶液的形式。
9.管理、促進(jìn)從麻醉中蘇醒的方法，其特征在于對(duì)圍手術(shù)期的麻醉患者給予權(quán)利要求I 8中任一項(xiàng)的麻醉蘇醒促進(jìn)劑或酸中毒糾正劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及麻醉蘇醒促進(jìn)劑。本發(fā)明提供關(guān)于術(shù)后從麻醉中的蘇醒可以在無(wú)需依賴麻醉科專業(yè)醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)的情況下而促進(jìn)蘇醒的方法、以及其中所使用的麻醉蘇醒促進(jìn)劑，該麻醉蘇醒促進(jìn)劑是含有具有促進(jìn)麻醉蘇醒的作用的碳酸氫根離子的制劑，具體來說，是采取輸液形式的麻醉蘇醒促進(jìn)劑，以及管理、促進(jìn)麻醉蘇醒的方法，該方法包含給予該麻醉蘇醒促進(jìn)劑，該麻醉蘇醒促進(jìn)劑以及酸中毒糾正劑的特征在于優(yōu)選以作為碳酸氫根離子的碳酸氫鈉為主要成分，再將其它電解質(zhì)、葡萄糖、氨基酸單獨(dú)或多種組合。
文檔編號(hào)A61P3/12GK102600202SQ20121007351
公開日2012年7月25日 申請(qǐng)日期2006年5月29日 優(yōu)先權(quán)日2005年11月8日
發(fā)明者佐藤和紀(jì), 小川隆, 森砂織, 神山哲哉 申請(qǐng)人:味之素株式會(huì)社