專利名稱：一種皮膚外用微乳溫敏凝膠劑及其制法的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，是一種用于皮膚創(chuàng)面愈合的外用微乳溫敏凝膠劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
燒燙傷、機(jī)械性外傷、化學(xué)物質(zhì)腐蝕或疾病(如糖尿病壞疽、嚴(yán)重皮膚疾病、手術(shù)刀口)等所造成的皮膚創(chuàng)面損傷是臨床常見病與多發(fā)病。目前臨床對于這類疾病治療方法不多，一是讓病人靜養(yǎng)，等待創(chuàng)面自行愈合，同時(shí)使用抗感染藥物，預(yù)防創(chuàng)面感染；二是使用一些具有促進(jìn)表皮細(xì)胞生長作用的生物類藥物，如重組牛堿性成纖維細(xì)胞生長因子外用溶液(商品名貝復(fù)濟(jì))等，用紗布外敷于患處，促進(jìn)創(chuàng)面愈合。這些治療方法均存在著較大問題，對于糖尿病等病人，靠機(jī)體自身能力創(chuàng)面愈合的周期相當(dāng)長，幾個(gè)月甚至半年都難以愈合；外用生物類藥物，藥品自身價(jià)格昂貴且使用不便，貝復(fù)濟(jì)等藥物為溶液態(tài)，流動(dòng)性大， 用于創(chuàng)面皮膚后與皮膚的接觸時(shí)間短，藥物難以在創(chuàng)面充分發(fā)揮療效；以紗布為載體，紗布本身吸收了大量溶液，雖然可以部分延長藥物與皮膚的接觸時(shí)間，但又造成了藥液的浪費(fèi)， 而且頻繁換藥也造成了醫(yī)生和患者雙方共同的不便。雖然目前已有堿性成纖維細(xì)胞生長因子噴霧劑上市，解決了以紗布為載體的問題，但噴霧劑液體在皮膚表面保留時(shí)間短，生物利用度低的問題依然沒有解決。因此，臨床醫(yī)生和患者均迫切需要新的用于皮膚創(chuàng)面愈合治療的藥物及新型載體。微乳是一種粒徑在IO-IOOnm之間的熱力學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定、各向同性、外觀澄明的膠體分散體系。微乳的優(yōu)點(diǎn)為1)可以增加藥物的溶解度，提高包封藥物的穩(wěn)定性；2)微乳具有較低的表面張力，易于潤濕皮膚，使角質(zhì)層的結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，因而可促進(jìn)藥物經(jīng)皮吸收； 3)與其它微粒給藥系統(tǒng)如納米粒、脂質(zhì)體等相比，微乳具有制備工藝簡單，性質(zhì)穩(wěn)定、載藥量大等優(yōu)點(diǎn)。但是，微乳存在粘度低、流動(dòng)性強(qiáng)、藥物在皮膚表面保留時(shí)間短的缺點(diǎn)。微乳凝膠是在微乳中加入明膠、纖維素、卡波姆、泊洛沙姆等水溶性高分子材料， 形成透明、穩(wěn)定的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)膠體。微乳凝膠可以提高微乳的粘度，改善微乳與皮膚的粘附性和涂展性，并且由于體系粘度的增大，藥物在凝膠中的擴(kuò)散受阻，有效擴(kuò)散系數(shù)減小，因此可以使藥物維持更長的作用時(shí)間。
溫敏凝膠是一種溫度敏感型智能凝膠，制劑形態(tài)因溫度的變化而改變。通常選擇具有溫敏效果的高分子材料為載體，當(dāng)溫度低于某個(gè)膠凝溫度(如30°C)時(shí)，制劑形態(tài)為液體，當(dāng)溫度高于膠凝溫度時(shí)，如其接觸皮膚(32°C )或進(jìn)入機(jī)體(37°C )后，其迅速在用藥部位發(fā)生相轉(zhuǎn)變，成為半固體的凝膠狀態(tài)。與普通凝膠相比，溫敏凝膠與皮膚或粘膜具有更好的耦合和水化效應(yīng)，生物相容性好，可較長時(shí)間與作用部位緊密粘附，分散均勻，有利于藥物的充分吸收，從而提高了藥物的生物利用度，并且用藥方便、衛(wèi)生，不易污染衣物，患者的順應(yīng)性較好。但至今未見有關(guān)可以促進(jìn)皮膚創(chuàng)面愈合的微乳溫敏凝膠劑的報(bào)道
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種用于皮膚創(chuàng)面愈合的外用微乳溫敏凝膠劑及其制備方法。本發(fā)明首先將藥物制備成0/W型微乳，這樣既可以提高藥物的溶解性，又可以隔離外界與藥物的接觸，提高穩(wěn)定性，增加透皮吸收的效果；鑒于微乳存在粘度低、流動(dòng)性強(qiáng)、 藥物在皮膚表面保留時(shí)間短的缺點(diǎn)，所以本發(fā)明進(jìn)一步將微乳制備成微乳凝膠，從而提高微乳的粘度，改善微乳與皮膚的粘附性和涂展性，并且由于體系粘度的增大，藥物在凝膠中的擴(kuò)散受阻，有效擴(kuò)散系數(shù)減小，因此可以使藥物維持更長的作用時(shí)間。本發(fā)明又在微乳凝膠中加入具有溫敏效果的高分子材料即泊洛沙姆407與泊洛沙姆188的組合物，制成具有促進(jìn)皮膚創(chuàng)面愈合的外用微乳溫敏凝膠劑。本發(fā)明微乳溫敏凝膠劑制備方法如下I、各組分及其重量百分比為A液(藥物微乳液)
藥物0.04-0.12%
油相5 15%
表面活性劑 10 25%
助表面活性劑 5 30%
水余量；B液凝膠基質(zhì)15 40%
水余量；所說的藥物選自白藜蘆醇、丹皮酚、苦參堿；所說的油相選自三乙酸甘油酯、橄欖油、油酸、肉豆蘧酸異丙酯、油酸乙酯中的一種；所說的表面活性劑選自卵磷脂、烷基葡萄糖苷、聚山梨酯、聚氧乙烯蓖麻油EL、聚氧乙烯辛基苯基醚中的一種或兩種，其中聚山梨酯選自吐溫-20、吐溫-40、吐溫-60、吐溫-80中的一種；所說的助表面活性劑選自甘油、1，2_丙二醇、正丁醇、正辛醇、聚乙二醇400中的一種；所說的凝膠基質(zhì)為泊洛沙姆407 泊洛沙姆188 = 15-25% 0. 1_15%的組合物。2、操作步驟為(I)制備 A 液:按配比將藥物溶于油相，加入表面活性劑和助表面活性劑，采用攪拌、超聲或渦旋等方式混合均勻，得到含藥內(nèi)相；再在室溫下放置于磁力攪拌器上，以300r/min恒速攪拌， 邊攪拌邊緩慢滴加去離子水到含藥內(nèi)相中，形成澄清透明的微乳液，即A液；
(2)制備 B 液
按配比將泊洛沙姆407和泊洛沙姆188加入水中，攪拌均勻后靜置，使其充分溶脹，分散均勻，即得B液；(3)制備微乳溫敏凝膠劑將A液緩慢加入B液中，攪拌均勻，得微乳溫敏凝膠液，將微乳溫敏凝膠液放入冰箱中冷藏過夜，即得微乳溫敏凝膠劑。本發(fā)明所選用的油相、表面活性劑、助表面活性劑、凝膠基質(zhì)均為藥劑學(xué)上廣泛應(yīng)用的藥用輔料，具有無毒、無刺激性的特性。特別是烷基葡萄糖苷，其是一種新型的天然非離子表面活性劑，具有很高的生物可降解性和良好的皮膚耐受性。泊洛沙姆為目前唯一通過國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)的具有溫敏效果的凝膠基質(zhì)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，本發(fā)明所制備的微乳溫敏凝膠劑對皮膚幾乎無刺激性，使用安全，經(jīng)皮滲透量大，經(jīng)皮滲透速率高，微乳凝膠在皮膚內(nèi)的保留時(shí)間長，皮膚內(nèi)的藥物濃度高，并具有良好的緩釋效果，對于11°燙傷所致的皮膚創(chuàng)面損傷具有良好的促進(jìn)愈合作用。本發(fā)明制備方法簡單，成本低廉，使用方便安全，能有效促進(jìn)皮膚創(chuàng)面愈合。本發(fā)明為治療皮膚創(chuàng)面提供了一種新的藥物劑型。


圖I為本發(fā)明的白藜蘆醇微乳透射電鏡照片(X 50000)。圖2為本發(fā)明的白藜蘆醇微乳粒徑圖。圖3為本發(fā)明的白藜蘆醇3種不同劑型皮膚內(nèi)藥物濃度-時(shí)間曲線圖。圖4為本發(fā)明的白藜蘆醇微乳溫敏凝膠藥效圖。圖5為本發(fā)明的白藜蘆醇微乳溫敏凝膠粘度隨溫度變化的曲線圖。
具體實(shí)施例方式現(xiàn)以白藜蘆醇為例，對本發(fā)明作詳細(xì)描述。白黎蘆醇(Resveratrol),化學(xué)名為3,4’，5-三輕基二苯乙烯,存在于葡萄科、百合科、豆科等70多種植物中。白黎蘆醇屬于非黃酮類多酚化合物，具有廣泛的藥理作用，如抗腫瘤、抗心血管疾病、抗炎、免疫調(diào)節(jié)、抗菌抗病毒、抗衰老及雌激素樣活性等。白黎蘆醇具有順、反式兩種結(jié)構(gòu)，反式異構(gòu)體的生理活性大于順式異構(gòu)體，在光照下不穩(wěn)定，反式異構(gòu)體能夠轉(zhuǎn)化為順式異構(gòu)體，使其活性降低，且白黎蘆醇難溶于水。至今未見將白黎蘆醇用于制備皮膚創(chuàng)面愈合的微乳溫敏凝膠劑的報(bào)道。實(shí)施例I.制備白藜蘆醇微乳溫敏凝膠劑(I)制備 A 液將0. 04g白藜蘆醇溶于4g三乙酸甘油酯中，混合均勻，加入3. 5g聚氧乙烯蓖麻油 EL, 7g烷基葡糖糖苷和5. 5gl，2-丙二醇，超聲混合均勻，得到含藥內(nèi)相；再在室溫下放置于磁力攪拌器上，以300r/min恒速攪拌，邊攪拌邊緩慢滴加去離子水到含藥內(nèi)相中，至總重 50g，形成澄清透明的白藜蘆醇微乳液，即A液；(2)制備 B 液取泊洛沙姆407 19. 5g和泊洛沙姆188 0. 5g，加水至50g，攪拌均勻后靜置，使其充分溶脹，分散均勻，即得B液；(3)制備白藜蘆醇微乳溫敏凝膠劑將A液緩慢加入B液中，攪拌均勻，得白藜蘆醇微乳溫敏凝膠液，將白藜蘆醇微乳溫敏凝膠液放入冰箱中冷藏過夜，即得白藜蘆醇微乳溫敏凝膠劑。溫敏膠凝劑的膠凝溫度測定方法采用轉(zhuǎn)子法測定膠凝溫度。取實(shí)施例I配置的白藜蘆醇微乳溫敏凝膠液置于燒杯中，將溫度計(jì)插入凝膠溶液中，燒杯置于可加熱的磁力攪拌器上，緩慢升溫，升溫速率為1°C /min,磁性轉(zhuǎn)子(6mmX3mm)攪拌速率為100r/min,以該磁性轉(zhuǎn)子停止轉(zhuǎn)動(dòng)時(shí)的內(nèi)部溫度作為膠凝溫度，平行測定3次，該溫敏凝膠劑的膠凝溫度為30. 8°C。亦即實(shí)施例I所制備的白藜蘆醇微乳溫敏凝膠劑在低于30. 8°C時(shí)為液態(tài)，當(dāng)溫度達(dá)到30. 8°C時(shí)發(fā)生相轉(zhuǎn)變，變?yōu)槟z態(tài)。實(shí)施例2、制備白藜蘆醇微乳溫敏凝膠劑
(I)制備 A 液將0. 06g白藜蘆醇溶于5g油酸乙酯中，混合均勻，加入Sg聚氧乙烯蓖麻油EL和 IOgl, 2-丙二醇，超聲混合均勻，得到含藥內(nèi)相；再在室溫下放置于磁力攪拌器上，以300r/ min恒速攪拌，邊攪拌邊緩慢滴加去離子水到含藥內(nèi)相中，至總重50g，形成澄清透明的白藜蘆醇微乳液，即A液；(2)制備 B 液取泊洛沙姆407 19g和泊洛沙姆188 0. Ig,加水至50g，攪拌均勻后靜置，使其充分溶脹，分散均勻，即得B液；(3)制備白藜蘆醇微乳溫敏凝膠劑將A液緩慢加入B液中，攪拌均勻，得白藜蘆醇微乳溫敏凝膠液，將白藜蘆醇微乳溫敏凝膠液放入冰箱中冷藏過夜，即得白藜蘆醇微乳溫敏凝膠劑。 溫敏膠凝劑的膠凝溫度測定方法同上，本溫敏凝膠劑的膠凝溫度為32 °C。實(shí)施例3.制備白藜蘆醇微乳溫敏凝膠(I)制備 A 液將0. 02g白藜蘆醇溶于6g肉豆蘧酸異丙酯中，混合均勻，加入7. 5g卵磷脂和12g 聚乙二醇400，超聲混合均勻，得到含藥內(nèi)相；再在室溫下放置于磁力攪拌器上，以300r/ min恒速攪拌，邊攪拌邊緩慢滴加去離子水到含藥內(nèi)相中，至總重50g，形成澄清透明的白藜蘆醇微乳液，即A液；(2)制備 B 液取泊洛沙姆407 17g和泊洛沙姆188 0. Ig,加水至50g，攪拌均勻后靜置，使其充分溶脹，分散均勻，即得B液；(3)制備白藜蘆醇微乳溫敏凝膠劑將A液緩慢加入B液中，攪拌均勻，得白藜蘆醇微乳溫敏凝膠液，將白藜蘆醇微乳溫敏凝膠液放入冰箱中冷藏過夜，即得白藜蘆醇微乳溫敏凝膠劑。溫敏膠凝劑的膠凝溫度測定方法同上，本溫敏凝膠劑的膠凝溫度為25. 6°C。本發(fā)明制備的白藜蘆醇微乳溫敏凝膠劑的粘度隨溫度而變化的曲線見圖5。由圖 5可見，微乳凝膠在30 32°C之間發(fā)生相轉(zhuǎn)變，粘度隨著溫度升高而明顯增大。實(shí)施例4、白藜蘆醇微乳溫敏凝膠劑的微乳形態(tài)觀察及粒徑測定
采用透射電鏡磷鎢酸負(fù)染法觀察白藜蘆醇微乳溫敏凝膠劑的微乳形態(tài)。取一滴微乳滴于覆有Formvar膜的銅網(wǎng)上，I 2min后取出銅網(wǎng)，用濾紙從銅網(wǎng)邊緣吸干多余液體， 再將銅網(wǎng)放置于I %磷鎢酸中負(fù)染I 2min，吸干多余液體，晾干后置透射電子顯微鏡下觀察形態(tài)。透射電鏡照片(X50000)顯示，白藜蘆醇微乳溫敏凝膠劑的微乳外觀圓整，粒徑大小均勻，見圖I。采用激光散射測定白藜蘆醇微乳溫敏凝膠劑的微乳和空白微乳的粒徑和粒度分布(測定條件波長633nm，溫度25°C，激光檢測角度90° )，結(jié)果見圖2。其平均粒徑為
9.2± I. 6nm,呈正態(tài)分布,多分散系數(shù)為0. 168?？瞻孜⑷榕c載藥微乳的粒徑無明顯差異,表明本發(fā)明制劑粒徑大小符合微乳要求且均勻性良好。動(dòng)物實(shí)驗(yàn) I、離體透皮實(shí)驗(yàn)取昆明種小鼠腹部脫毛后靜養(yǎng)24h，處死后剝離腹部皮膚，去除皮下脂肪和組織， 用水和生理鹽水洗凈，置_80°C保存待用。采用Franz擴(kuò)散池，有效滲透面積A為0. 85cm2，接收介質(zhì)為生理鹽水，接收池體積為5mL。取白藜蘆醇飽和水溶液、白藜蘆醇微乳各0. 5mL,白藜蘆醇微乳溫敏凝膠劑0. 5g，分別置于供給池中于(37± I) °C,600r/min進(jìn)行透皮實(shí)驗(yàn)，分別于0. 5、1、2、4、6、8、10和12h將全部接收液取出(同時(shí)補(bǔ)充同溫等量生理鹽水)，IOOOOr/ min離心lOmin，取上清液，采用高效液相色譜法測定其中白藜蘆醇的含量。計(jì)算單位面積累積經(jīng)皮滲透量Qn。經(jīng)皮滲透實(shí)驗(yàn)的單位面積累積經(jīng)皮滲透量的計(jì)算公式Qn= (CnVn+ E CiVi)/A公式中Cn為第n個(gè)取樣點(diǎn)藥物的校正濃度，Ci是第i個(gè)取樣點(diǎn)測得的藥物濃度，Vn 和Vi分別是接收池的體積(5mL)和取樣體積(5mL)。A是擴(kuò)散池的擴(kuò)散面積(A = 0. 85cm2)。 以Qn對時(shí)間t作圖，并對曲線中的直線部分線性回歸，所得直線斜率即穩(wěn)態(tài)滲透速率Js。結(jié)果見表I。表I各體系體外透皮吸收的比較(n = 3)
體系回歸方程Qn/^ig-cm2 J^igxnT2-Ir1
Q=52.8c+ 132.4
飽和水溶液318.2±13.752.8
r= 0.9486>0=121.3C+37.2
微乳1056.1±112.4121.3
r= 0.9953
>0=lOO.4c+23.5
微乳凝膠837.25 土 8.2100.4
r= 0.9982
......................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................Qn :累積經(jīng)皮滲透量；JS :經(jīng)皮滲透速率由表I可見，經(jīng)皮滲透量和經(jīng)皮滲透速率白藜蘆醇微乳> 白藜蘆醇微乳溫敏凝膠劑> 白藜蘆醇飽和水溶液，說明將白藜蘆醇制備成微乳或微乳溫敏凝膠劑后，白藜蘆醇的透皮效果顯著增加。2、藥代動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)采用微透析方法研究藥物在皮膚內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)過程。取SD大鼠(第二軍醫(yī)大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供)9只，隨機(jī)均分為3組，分別為白藜蘆醇微乳組、微乳溫敏凝膠劑組和白藜蘆醇飽和水溶液組，白藜蘆醇微乳和微乳溫敏凝膠劑由實(shí)施例I制備。實(shí)驗(yàn)前一天用脫毛膏去腹部毛。用25%烏拉坦按體重(0.4mL/100g，ip)麻醉，將大鼠腹部朝上固定于保溫墊上，使其體溫保持在37. 5°C左右。將線性微透析探針(膜長20mm，截留相對分子質(zhì)量 5000道爾頓)用18G穿刺針引導(dǎo)平行植入皮下，引導(dǎo)針抽回而線性微透析探針膜管留于大鼠皮下組織中。以空白PBS為灌流液，灌流速度為5 u L/min, 平衡Ih后，各組動(dòng)物腹部分別給予白藜蘆醇微乳、白藜蘆醇微乳溫敏凝膠劑、白藜蘆醇飽和水溶液，給藥面積為3 X 4cm2， 給藥區(qū)鼠皮表面用聚乙烯薄膜覆蓋。自給藥后每隔20min收集I次透析液，收集量為每次 100 u L，共連續(xù)收集llh。采用LC-MS法測定透析液中白藜蘆醇的濃度，并繪制藥動(dòng)學(xué)曲線， 白藜蘆醇3種不同劑型皮膚內(nèi)藥物濃度-時(shí)間曲線見圖3。由圖3可見，微乳溫敏凝膠的白藜蘆醇在皮膚內(nèi)的保留時(shí)間和藥物濃度明顯高于白藜蘆醇微乳或白藜蘆醇飽和水溶液，并具有良好的緩釋效果。3、藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)取SD大鼠(第二軍醫(yī)大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供)20只，雌雄各半，體重200 250g， 隨機(jī)分成2組，空白對照組和白藜蘆醇微乳溫敏凝膠劑組，每組10只。白藜蘆醇微乳溫敏凝膠劑由實(shí)施例I制備。造模方法為大鼠背部脫毛，采用高溫?zé)岚宸ㄔ斐纱笫竺撁课黄つw燙傷，燙傷面積為2 X 2cm2，于燙傷處涂抹白藜蘆醇溫敏凝膠劑，空白對照組涂抹不含藥物的空白凝膠，每次用量為Ig凝膠，每日2次，觀察記錄創(chuàng)面愈合情況，并取部分皮膚做病理分析。連續(xù)給藥14天后，白藜蘆醇微乳溫敏凝膠劑組皮膚創(chuàng)面達(dá)到完整無瘢痕愈合，見圖
4。由圖4可見，造模前，對照組和給藥組皮膚均光滑完整；造模給藥后3天，空白對照組皮膚呈現(xiàn)病理壞死，而白藜蘆醇微乳溫敏凝膠劑組皮膚呈現(xiàn)水腫等炎癥癥狀；給藥后14天， 空白對照組皮膚部分愈合，但出現(xiàn)瘢痕，而白藜蘆醇微乳溫敏凝膠劑組皮膚完全愈合，并且有新的毛發(fā)長出?？梢?，白藜蘆醇微乳溫敏凝膠劑具有顯著的促進(jìn)皮膚創(chuàng)面愈合的作用。4、體外皮膚刺激性實(shí)驗(yàn)取成年健康白色家兔6只(第二軍醫(yī)大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供)，雌雄各半，體重
2.2-2. 3kg，將家兔背部脊柱兩側(cè)毛脫掉，脫毛面積每側(cè)約為20cm2。隨機(jī)分為2組，完整皮膚組與破損皮膚組。破損皮膚組用手術(shù)刀在左側(cè)脫毛區(qū)皮膚上劃出“井”切口，深度為2-3mm， 以不傷皮下組織并有輕度滲血為止，采用同體左右兩側(cè)自身對比，左側(cè)去毛區(qū)涂白藜蘆醇微乳溫敏凝膠劑(由實(shí)施例I制備)lg，右側(cè)去毛區(qū)涂不含藥物的空白凝膠劑作為對照，每日給藥I次，連續(xù)給藥7日，第7天給藥后于去除受試藥物后l、24、48、72h內(nèi)觀察去毛區(qū)貼藥部位有無紅斑和水腫等癥狀，以及上述變化的恢復(fù)情況與時(shí)間。按表2進(jìn)行評分，結(jié)果見表3。表2皮膚刺激反應(yīng)評分標(biāo)準(zhǔn)
權(quán)利要求
1.一種皮膚外用微乳溫敏凝膠劑，其特征在于組分及其重量百分比如下A液 藥物0.04-0.12%油相5 15%表面活性劑 10 25%助表面活性劑 5 30%水余量；B液凝膠基質(zhì)15 40%水余量；所說的藥物選自白藜蘆醇、丹皮酚或苦參堿；所說的油相選自三乙酸甘油酯、橄欖油、油酸、肉豆蘧酸異丙酯、油酸乙酯中的一種； 所說的表面活性劑選自卵磷脂、烷基葡萄糖苷、聚山梨酯、聚氧乙烯蓖麻油EL、聚氧乙烯辛基苯基醚中的一種或兩種，其中聚山梨酯選自吐溫-20、吐溫-40、吐溫-60、吐溫-80 中的一種；所說的助表面活性劑選自甘油、1，2_丙二醇、正丁醇、正辛醇、聚乙二醇400中的一種； 所說的凝膠基質(zhì)為泊洛沙姆407 泊洛沙姆188 = 15-25% 0. 1_15%的組合物。
2.按權(quán)利要求I所述皮膚外用微乳溫敏凝膠劑，其特征在于所說的藥物為白藜蘆醇。
3.按權(quán)利要求2所述皮膚外用微乳溫敏凝膠劑，其特征在于組分及其重量百分比如下A液白藜蘆醇0.08%三乙酸甘油酯8% 聚氧乙烯蓖麻油EL 7% 烷基葡糖糖苷 14%1,2-丙二醇11%水余量；B液泊洛沙姆407 19%泊洛沙姆188 0. 5%水余量。
4.權(quán)利要求1、2或3所述皮膚外用微乳溫敏凝膠劑的制備方法，步驟如下(1)制備A液按配比將藥物溶于油相，加入表面活性劑和助表面活性劑，采用攪拌、超聲或渦旋等方式混合均勻，得到含藥內(nèi)相；再在室溫下放置于磁力攪拌器上，以300r/min恒速攪拌，邊攪拌邊緩慢滴加去離子水到含藥內(nèi)相中，形成澄清透明的微乳液，即A液；(2)制備B液按配比將泊洛沙姆407和泊洛沙姆188加入水中，攪拌均勻后靜置，使其充分溶脹，分散均勻，即得B液；(3)制備微乳溫敏凝膠劑將A液緩慢加入B液中，攪拌均勻，得微乳溫敏凝膠液，將微乳溫敏凝膠液放入冰箱中冷藏過夜，即得微乳溫敏凝膠劑。
5.權(quán)利要求I或2或3所述皮膚外用微乳溫敏凝膠劑在制備皮膚創(chuàng)面愈合藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，是一種用于皮膚創(chuàng)面愈合的微乳溫敏凝膠劑及其制備方法。本發(fā)明微乳溫敏凝膠劑由藥物、油相、表面活性劑、助表面活性劑、凝膠基質(zhì)和水組成。所說藥物選自白藜蘆醇、丹皮酚、苦參堿。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，本發(fā)明所制備的微乳溫敏凝膠劑對皮膚幾乎無刺激性，使用安全，經(jīng)皮滲透量大，經(jīng)皮滲透速率高，微乳凝膠在皮膚內(nèi)的保留時(shí)間長，皮膚內(nèi)的藥物濃度高，并具有良好的緩釋效果，對于皮膚創(chuàng)面損傷具有良好的促進(jìn)愈合作用。本發(fā)明制備方法簡單，成本低廉，使用方便安全，能有效促進(jìn)皮膚創(chuàng)面愈合。本發(fā)明為治療皮膚創(chuàng)面提供了一種新的藥物劑型。
文檔編號A61K31/4375GK102614107SQ201210082278
公開日2012年8月1日 申請日期2012年3月26日 優(yōu)先權(quán)日2012年3月26日
發(fā)明者劉繼勇, 吳建華, 尤本明, 房儼, 朱全剛, 楊帝順, 潘勇華, 王崢濤, 郝天龍, 高申 申請人:中國人民解放軍第二軍醫(yī)大學(xué)